Nerlynx 40 mg - Film-coated tablet

Nerlynx е показан за продължително адювантно лечение на възрастни пациенти с ранен стадий на хормон-рецептор-позитивен рак на гърдата със свръхекспресия/амплификация на HER2, които са завършили адювантна терапия на базата на трастузумаб преди по-малко от година.

Лечението с Nerlynx трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.

Дозировка

Препоръчителната доза Nerlynx е 240 mg (шест таблетки по 40 mg), приемани перорално веднъж дневно, без прекъсване в продължение на една година. Nerlynx трябва да се приема с храна, за предпочитане сутрин. Пациентите трябва да започнат лечението в рамките на 1 година след завършване на лечението с трастузумаб.

Промени на дозата при нежелани реакции

Промяна на дозата Nerlynx се препоръчва на базата на индивидуалната безопасност и поносимост. Овладяването на някои нежелани реакции може да наложи прекъсване на дозата и/или намаляване на дозата, както е показано в таблица 1, таблица 2, таблица 3 и таблица 4.

Nerlynx трябва да бъде прекратен при пациенти, които:

• не могат да се възстановят до степен 0 до 1 от свързана с лечението токсичност,

• при токсичност, която води до забавяне на лечението > 3 седмици, или

• при пациенти, които не са способни да понасят доза 120 mg дневно

Допълнителните клинични ситуации могат да доведат до коригиране на дозата, както е клинично показано (напр. непоносима токсичност, персистиращи нежелани реакции степен 2 и т.н.).

Таблица 1: Промени на дозата Nerlynx при нежелани реакции

Таблица 2: Промени на дозата Nerlynx и лечение — обща токсичност^*

* Вижте таблица 3 и таблица 4 по-долу за лечение на диария и хепатотоксичност

† По CTCAE v4.0

Промени на дозата при диария

Лечението на диария изисква правилна употреба на противодиариен лекарствен продукт, промени в хранителния прием и подходящи промени на дозата Nerlynx. Указания за коригиране на дозите Nerlynx при настъпване на диария са дадени в таблица 3.

Таблица 3: Промени на дозата при диария

• Диария степен 1 [увеличен брой изхождания до < 4 на ден спрямо изходното ниво]

• Диария степен 2 [увеличен брой изхождания до 4-6 на ден спрямо изходното ниво] с продължителност

• Диария степен 3 [увеличен брой изхождания до ≥ 7 пъти на ден спрямо изходното ниво; инконтиненция; показание за хоспитализация; ограничаване на ежедневните дейности на самообслужване] с

• Коригирайте противодиарийното лечение

• Промени в хранителния прием

• Приемът на течности от ~2 l/ден трябва да се поддържа, за да се избегне дехидратация

• След като събитието отшуми до степен ≤ 1 или до изходно ниво, обмислете повторно започване на профилактично лечение за диария, ако е необходимо при всяко следващо приложение на Nerlynx (вж. точка 4.4).

• Всяка степен с усложнения^†

• Диария степен 2 с продължителност 5 дни или повече^‡

• Диария степен 3 с продължителност между 2 дни и 3 седмици^‡

• Прекъснете лечението с Nerlynx

• Промени в хранителния прием

• Приемът на течности от ~2 l/ден трябва да се поддържа, за да се избегне дехидратация

• Ако диарията достигне до степен ≤ 1 в рамките на една седмица или по-малко, подновете лечението с Nerlynx със същата доза.

• Ако диарията отшуми до степен ≤ 1 за повече от една седмица, подновете лечението с Nerlynx при намалена доза (вж. таблица 1).

• След като събитието отшуми до степен ≤ 1 или до изходно ниво, обмислете повторно започване на профилактично лечение за диария, ако е необходимо при всяко следващо приложение на Nerlynx (вж. точка 4.4).

• Ако диария степен 3 продължава повече от 3 седмици, прекратете окончателно лечението с Nerlynx.

• Диария степен 4 [животозастрашаващи последици; показание за спешна намеса]

• Прекратете окончателно лечението с

• Диарията се възобновява до степен 2 или по-високапри прием на 120 mg дневно

• Прекратете окончателно лечението с

• По CTCAE v4.0

  † Усложнените симптоми включват дехидратация, повишена температура, хипотония, бъбречна недостатъчност или неутропения степен 3 или 4

  ‡ Въпреки че се лекува с оптимално медицинско лечение

  Промени на дозата при хепатотоксичност

  Указания за коригиране на дозата Nerlynx при събитие на чернодробна токсичност са посочени в таблица 4 (вж. точка 4.4).

  Таблица 4: Промени на дозата при хепатотоксичност

  Тежест на хепатотоксичност*	Действия
  10 x ГГН)	прекратете Nerlynx за постоянно
  	Nerlynx

  • Степен 3 AЛАТ (> 5-20 x ГГН) ИЛИ

  • Степен 3 билирубин (> 3-

  • Спрете приема на Nerlynx до възстановяване до степен ≤ 1

  • Оценете алтернативните причини

  • Подновете лечението с Nerlynx на следващото по-ниско дозово ниво, ако възстановяването до степен ≤ 1 настъпва в рамките на 3 седмици. Ако въпреки намалението с една доза степен 3 AЛАТ или билирубин настъпи отново, прекратете окончателно лечението с Nerlynx.

  • Ако хепатотоксичността от степен 3 продължава повече от 3 седмици,

  • Степен 4 AЛАТ (> 20 x ГГН) ИЛИ

  • Степен 4 билирубин (> 10 x ГГН)

  • Прекратете окончателно лечението с

  • Оценете алтернативните причини

  ГГН = горна граница на нормата; АЛАТ = аланин аминотрансфераза

• По CTCAE v4.0

Пропусната доза

Пропуснатите дози не трябва да се заменят и лечението трябва да се възобнови при следващата планирана дневна доза (вж. точка 4.9).

Грейпфрут и нар

Съпътстващо приложение на нератиниб с грейпфрут или нар/сок от грейпфрут или нар не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 4.5).

Употреба на инхибитори на CYP3A4/P-gp

Ако употребата на инхибитор не може да се избегне, намалете дозата Nerlynx

• до 40 mg (една таблетка 40 mg), която да се приема веднъж дневно със силен инхибитор на CYP3A4/P-gp.

• до 40 mg (една таблетка), която да се приема веднъж дневно с умерен инхибитор на CYP3A4/P-gp. Ако се понася добре, увеличете до 80 mg за поне 1 седмица, след това до 120 mg за най-малко 1 седмица и до 160 mg като максимална дневна доза. Пациентът трябва да се наблюдава внимателно, особено по отношение на влиянията върху стомашно-чревния тракт, включително диария и хепатотоксичност

След преустановяване на приема на силния или умерения инхибитор на CYP3A4/P-gp възобновете предишната доза Nerlynx 240 mg (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

H2-рецепторни антагонисти и антиациди

Ако се използват H2-рецепторни антагонисти, Nerlynx трябва да се приема поне 2 часа преди или 10 часа след приема на H2-рецепторния антагонист. Прилагането на Nerlynx и антиацида трябва да бъде с интервал от най-малко 3 часа между приема (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Специални популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Nerlynx не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително пациенти на диализа. Лечението при пациенти с тежко бъбречно увреждане или на диализа не се препоръчва (вж. точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с клас А или В по Child Pugh (леко до умерено) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Старческа възраст

Не се изисква коригиране на дозата. Липсват данни при пациенти на възраст ≥85 години.

Педиатрична популация

Липсва съответно приложение на Nerlynx в педиатричната популация за показанието за рак на гърдата.

Начин на приложение

Nerlynx е показан за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели, за предпочитане с вода, не трябва да се разтрошават или разтварят. Таблетките трябва да се приемат с храна, за предпочитане сутрин (вж. точка 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременно приложение със следните лекарствени продукти, които са силни индуктори на изоформата CYP3A4/P-gp на цитохром Р450, като (вж. точки 4.5 и 5.2):

• карбамазепин, фенитоин (антиепилептици)

• жълт кантарион (Hypericum perforatum) (растителен продукт)

• рифампицин (антимикобактериално средство)

  Тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) (вж. точка 5.2).

Диария

По време на лечението с Nerlynx се съобщава за диария (вж. точки 4.2 и 4.8). Диарията може да бъде тежка и свързана с дехидратация.

Диария обикновено се появява рано през първата или втората седмица от лечението с Nerlynx и може да се появява повторно.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да започнат профилактично лечение с противодиариен лекарствен продукт още с първата доза Nerlynx и да поддържат редовно прилагане на противодиарийния лекарствен продукт през първите 1-2 месеца на лечение с Nerlynx, като се титрира до 1-2 изхождания на ден.

Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (≥65 години) са изложени на по-висок риск от бъбречна недостатъчност и дехидратация, което може да е усложнение на диарията, и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Пациенти със значимо хронично стомашно-чревно нарушение

Пациентите със значимо хронично стомашно-чревно нарушение, при които диариятае основен симптом не са включени в основното проучване и трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Бъбречно увреждане

Пациентите с бъбречно увреждане са с по-висок риск от дехидратация като усложнение, ако развият диария, и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробна функция

Съобщава се за хепатотоксичност при пациенти, лекувани с Nerlynx. Чернодробните функционални показатели, включващи аланин аминотрансфераза (АЛАТ), аспартат аминотрансфераза (AСАТ) и общ билирубин, трябва да се проследяват на седмица 1, след това ежемесечно през първите 3 месеца и на всеки 6 седмици след това, по време на лечението или както е клинично показано (вж. точка 4.2)

Пациентите, които страдат от диария степен 3, налагаща лечение с интравенозно вливане на разтвори или с признаци или симптоми на хепатотоксичност, например засилване на умората, гадене, повръщане, жълтеница, болка или чувствителност в горния десен квадрант, висока температура, обрив или еозинофилия, трябва да се изследват за промени в чернодробните функционални показатели. Фракционираният билирубин и протромбиновото време също трябва да се отчитат при оценка на хепатотоксичността.

Функция на лявата камера

Левокамерната дисфункция се свързва с инхибиране на HER2. Nerlynx не е проучван при пациенти с по-ниска от долната граница на нормалната левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) или с анамнеза за значимо сърдечно заболяване. При пациенти с известни рискови фактори за развитие на сърдечно заболяване, следва да се извършва наблюдение на сърдечната дейност, включително оценка на LVEF, както е клинично показано.

Инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти и антиациди

Лечения, които повишават pH на стомашно-чревния тракт, могат да понижат абсорбцията на нератиниб, водейки до понижаване на системната експозиция. Не се препоръчва едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа (PPIs) (вж. точки 4.5 и 5.2). В случай че се използват H2-рецепторни антагонисти или антиациди, начините на приложение трябва да се адаптират (вж. точки 4.2, 4.5 и 5.2).

Бременност

Нератиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени (вж. точка 4.6).

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Nerlynx се свързва с нарушения на кожата и подкожната тъкан. Пациентите със симптоми на нарушения на кожата и подкожната тъкан трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точка 4.8).

Съпътстващо лечение с инхибитори на CYP3A4 и P-gp

Съпътстващото лечение със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 и P-gp не се препоръчва поради риск от повишена експозиция на нератиниб. Ако приемът на инхибитор не може да се избегне, трябва да се приложи коригиране на дозата на Nerlynx (вж. точки 4.2, 4.5 и 5.2).

Грейпфрут и нар

Приемът на сок от грейпфрут или нар може да инхибира CYP3A4 и/или P-gp и трябва да се избягва по време на лечението с Nerlynx (вж. точки 4.2 и 4.5).

Съпътстващо лечение с умерени индуктори на CYP3A4 и P-gp

Съпътстващото лечение с умерени индуктори на CYP3A4 и P-gp не се препоръчва, тъй като може да доведе до загуба на ефикасността на нератиниб (вж. точки 4.5 и 5.2).

Съпътстващо лечение със субстрати на P-gp

Пациентите, които се лекуват едновременно с терапевтични средства с тесен терапевтичен прозорец, при абсорбцията, на които участват P-gp транспортери в стомашно-чревния тракт, трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точки 4.5 и 5.2).

Ефекти на други вещества върху нератиниб

Нератиниб се метаболизира основно от CYP3A4 и е субстрат на P-gp.

Индуктори на CYP3A4/P-gp

Клиничнo проучване показва, че съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4/P-gp значително намаляват експозицията на нератиниб, затова едновременната употреба на нератиниб със силни индуктори на CYP3A4/P-gp е противопоказна (напр. силни индуктори: фенитоин, карбамазепин, рифампицинили растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum)).Едновременната употреба на нератиниб с умерени индуктори на CYP3A4/P-gp не се препоръчва, тъй като може също да доведе до загуба на ефикасност (напр. умерени индуктори: бозентан, ефавиренц, етравирин, фенобарбитал, примидон, дексаметазон) (вж. точки 4.3 и 5.2).

Инхибитори на CYP3A4/P-gp

Клинично проучване и прогнози, базирани на модели, показват, че съпътстващата употреба на силни или умерени инхибитори на CYP3A4/P-gp значително повишават системната експозиция на нератиниб, затова съпътстващата употреба на силни и умерени инхибитори на CYP3A4/P-gp не се препоръчва (напр. силни инхибитори: атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, лопинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин,

тролеандомицин, вориконазол и кобицистат; умерени инхибитори: ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, флуконазол, еритромицин, флувоксамин, и верапамил). Ако приемът на инхибитор не може да се избегне, трябва да се приложи коригиране на дозата на Nerlynx (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).

Приемът на грейпфрут/нар или сок от грейпфрут/нар също може да повиши плазмените концентрации на нератиниб и трябва да се избягва (вж. точки 4.2 и 4.4).

Инхибитори на протонната помпа, H2-рецепторни антагонисти и антиациди

Разтворимостта на нератиниб in vitro зависи от рН. Съпътстващото лечение с вещества, повишаващи рН на стомахаможе да понижи абсорбцията на нератиниб, водейки до понижаване на системната експозиция. Не се препоръчва едновременно приложение с инхибитори на протонната помпа (PPIs) (напр. омепразол или лансопразол) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Nerlynx трябва да се приема поне 2 часа преди или 10 часа след приема на H2-рецепторния антагонист (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).

Дозите на Nerlynx и антиацидите трябва да се приемат с интервал от най-малко 3 часа между тях (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).

Противодиариен лоперамид

Клинично проучване показва, че в експозицията на нератиниб при участници със или без едновременно прилагане с лоперамид няма клинично значими разлики (вж. точка 5.2).

Ефекти на нератиниб върху други вещества

Хормонални контрацептиви

Понастоящем не е известно дали Nerlynx намалява ефективността на хормоналните контрацептиви със системно действие. Поради това жените, които използват хормонални контрацептиви със системно действие, трябва да добавят бариерен метод (вж. точка 4.6).

P-гликопротеин ефлуксни транспортери

In-vitro проучвания показват, че нератиниб е инхибитор на P-гликопротеин (P-gp) ефлуксните транспортери. Това е потвърдено от клинично проучване, използващо дигоксин като пробен субстрат, довеждащ до повишаване на Cmax и AUC съответно с 54 % и 32 %. Това може да е от клинично значение за пациентите, които се лекуват едновременно с терапевтични средства с тесен терапевтичен прозорец, при абсорбцията, на които участват P-gp транспортери в стомашно-чревния тракт (напр. дигоксин, колхицин, дабигатран, фенитоин, статини, циклоспорин, еверолимус, сиролимус, такролимус). Те трябва да се наблюдават внимателно (вж. точки 4.4 и 5.2).

Ефлуксен транспортер – протеин на резистентност на рака на гърдата

Нератиниб може да инхибира протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP) на ниво стомашно-чревен тракт, както се предполага от in vitro проучванията. Няма проведено клинично проучване със субстрати на BCRP. Тъй като едновременното прилагане на нератиниб със субстрати на BCRP може да доведе до повишаване на експозицията им, пациентите, лекувани със субстрати на BCRP (напр. розувастатин, и сулфасалазин и иринотекан), трябва да се наблюдават внимателно (вж. точка 5.2).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Въз основа на находките при животни нератиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. Жените трябва да избягват забременяване по време на приема на Nerlynx и до 1 месец след края на лечението. Поради това жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни контрацептивни методи докато приемат Nerlynx и в продължение на 1 месец след спиране на лечението.

Понастоящем не е известно дали нератиниб може да намали ефективността на хормонални контрацептиви със системно действие, затова жените, които ги използват, трябва да добавят бариерен метод.

Мъжете трябва да използват бариерен метод за контрацепция по време на лечението и 3 месеца след спиране на лечението.

Бременност

Липсват данни от употребата на Nerlynx при бременни жени. Проучванията при животни показват ембриофетален леталитет и фетални морфологични аномалии (вж. точка 5.3).

Потенциалният риск при хора не е известен. Nerlynx не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с нератиниб.

Ако нератиниб се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема Nerlynx, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали нератиниб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови лечението с Nerlynx, като се вземат предвид значението на Nerlynx за майката и ползата от кърменето за детето.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания върху фертилитета при жени или мъже. При дози до

12 mg/kg/ден не са установени значими промени в параметрите на фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

Nerlynx повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Умора, замаяност, дехидратация и синкоп са съобщавани като нежелани реакции при употреба на нератиниб. Клиничният статус на пациента трябва да се има предвид при оценката на способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват преценка, моторни или когнитивни умения.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции от която и да е степен са диария (93,6 %), гадене (42,5 %), умора (27,3 %), повръщане (26,8 %), коремна болка (22,7 %), обрив (15,4 %), намален апетит (13,7 %), болка в горната част на корема (13,2 %), стоматит (11,2 %) и мускулни спазми (10,0 %).

Най-честите нежелани реакции степен 3-4 са диария (степен 3 - 36,9 % и степен 4 - 0,2 %) и повръщане (степен 3 - 3,4 % и степен 4 - 0,1 %).

Нежеланите реакции, съобщавани като сериозни, включват диария (1,9 %), повръщане (1,3 %), дехидратация (1,1 %), гадене (0,5 %), повишена аланин аминотрансфераза (0,4 %), повишена аспартат аминотрансфераза (0,4 %), коремна болка (0,3 %), умора (0,3 %) и намален апетит (0,2 %).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, наблюдавани при употребата на нератиниб, въз основа на оценката на сборните данни от 1 710 пациенти.

За класифицирането по честота е използвана базата данни за честота и системо-органни класове съгласно MedDRA конвенцията:

Много чести (≥ 1/10)

Чести (≥1/100 до <1/10) Нечести (> 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); Много чести (< 1/10 000)

С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 5: Нежелани лекарствени реакции, дължащи се на Nerlynx при проучвания на монотерапия при рак на гърдата

1 Включва стоматит, афтозен стоматит, язви в устата, мехури по лигавицата на устата и възпаление на лигавицата.

2 Включва обрив, еритематозен обрив, фоликуларен обрив, генерализиран обрив, сърбящ обрив и пустулозен обрив.

3 Включва нарушение на ноктите, паронихия, чупливост на ноктите и промяна в цвета на ноктите.

Описание на избрани нежелани реакции

Диария

От 1 660 пациенти, лекувани с монотерапия с Nerlynx без профилактика с лоперамид, 94,6 % са получили поне 1 епизод на диария. Диария степен 3 се съобщава при 37,5 % от пациентите, лекувани с Nerlynx. Диария, класифицирана като степен 4, са имали 0,2 % от пациентите. При 1,9 % от пациентите, лекувани с Nerlynx, диарията е довела до хоспитализация.

Диария обикновено настъпва през първия месец, като 83,6 % от пациентите съобщават за тази проява на токсичност през първата седмица, 46,9 % през втората седмица, 40,2 % през третата седмица и 43,2 % през четвъртата седмица (медианата на времето до първата поява е 2 дни).

Медианата на продължителността на единичен епизод на диария от която и да е степен е 2 дни. Медианата на кумулативната продължителност на диария от която и да е степен е 59 дни, а медианата на кумулативна продължителност на диария степен 3 е 5 дни.

Диария също така е най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението, като 14,4 % от пациентите, лекувани с Nerlynx без профилактика с лоперамид, преустановяват лечението поради диария. При 24,7 % от пациентите, лекувани с Nerlynx, дозата е намалена.

Обрив

В групата на монотерапия с Nerlynx 16,7 % от пациентите са получили обрив. Честотата на степен 1 и степен 2 е съответно 13,3 % и 2,9 %; 0,4 % от пациентите, лекувани с Nerlynx, са получили обрив степен 3.

Нарушения на ноктите

В групата на монотерапия с Nerlynx нарушения на ноктите е настъпило при 7,8 % от пациентите. Честотата на степен 1 и степен 2 е съответно 6,2 % и 1,4 %. При 0,2 % от пациентите, лекувани с Nerlynx, е настъпило нарушение на ноктите степен 3.

Обрив заедно с нарушения на ноктите са довели до прекратяване на лечението при 0,6 % от пациентите, лекувани с Nerlynx.

Хепатотоксичност

Нежелани реакции, свързани с чернодробната функция в основното проучване фаза ІІІ, ExteNET (3004), са съобщавани по-често в групата, лекувана с Nerlynx, в сравнение с групата на плацебо (12,4 % спрямо 6,6 %), главно поради повишена (8,5 % спрямо 3,2 %) аланин аминотрансферазата (АЛАТ), повишена (7,4 % спрямо 3,3 %) аспартат аминотрансфераза (АСАТ) и повишена алкалната фосфатаза в кръвта (2,1 % спрямо 1,1 %). Нежелани реакции степен 3 са съобщени при 1,6 % спрямо 0,5 %, а нежелани реакции степен 4 са съобщени при 0,2 % спрямо 0,1 % съответно при пациенти, лекувани с Nerlynx и с плацебо. Повишена AЛАТ степен 3 е съобщена при 1,1 % спрямо 0,2 %, а повишена AЛАТ степен 4 е съобщена при 0,2 % спрямо 0,0 % от пациентите, лекувани с Nerlynx спрямо плацебо. Повишена АСАТ степен 3 е съобщена при 0,5 % спрямо 0,3 %, а повишена АСАТ степен 4 е съобщена при 0,2 % спрямо 0,0 % при Nerlynx спрямо пациентите, третирани с плацебо. Не са наблюдавани нежелани реакции степен 3 или 4 на повишен билирубин в кръвта.

Други специални популации

Старческа възраст

В основното проучване фаза ІІІ, ExteNET (3004), средната възраст в рамото, лекувано с Nerlynx, е 52 години, 1 236 пациенти са <65 години, 172 са ≥65 години, 25 от които са на 75 години или по-възрастни.

По-висока е честотата на прекъсване на лечението поради нежелани реакции във възрастовата група ≥ 65 години, отколкото при тази <65 години; в рамото, лекувано с Nerlynx, съответните проценти са 44,8 % в сравнение с 25,2 %.

Честотата на сериозните нежелани реакции в рамото, лекувано с Nerlynx, спрямо рамото, приемало плацебо, е 7,0 % спрямо 5,7 % (<65-годишна възраст) и 9,9 % спрямо 8,1 % (≥65- годишна възраст). Сериозните нежелани реакции, които най-често се съобщават в групата ≥65- годишна възраст, са повръщане (2,3 %), диария (1,7 %), дехидратация (1,2 %) и бъбречна недостатъчност (1,2 %).

Нежеланите реакции, свързани с лечението, довели до хоспитализация в рамото, лекувано с Nerlynx, спрямо рамото на плацебо, са 6,3 % спрямо 4,9 % в групата на възраст <65-години и 8,7 % спрямо 8,1 % в групата на възраст ≥65-години.

Ефект на расата

В основното проучване фаза ІІІ, ExteNET (3004), честотата на нежеланите събития, свързани с лечението, в системо-органния клас (СОК) „Нарушения на кожата и подкожната тъкан“ при пациенти от азиатски произход, лекувани с Nerlynx, е по-висока, отколкото при пациентите от бялата раса (56,4 % спрямо 34,5 %), но е сравнима при пациентите на плацебо (24,9 % спрямо 22,8 %). Сборните данни за безопасност при 1 710 пациенти, лекувани с монотерапия с Nerlynx, показват по-висока честота на дерматологична токсичност при пациентите от азиатски произход (57,1 %) спрямо пациентите от бялата раса (34,6 %).

При анализа на сборните данни за безопасност по-голямата част от нежеланите събития, свързани с лечението в СОК „Нарушения на кожата и подкожната тъкан“ при азиатците са степен 1 (43,3 %) и степен 2 (12,3 %); при представителите от бялата раса честотата на събитията степен 1 и степен 2 е съответно 25,6 % и 7,8 %. Честотата на събитията степен 3 е сходна между азиатците и представителите от бялата раса (1,6 % спрямо 1,0 %). Няма разлика в честотата на СНС в СОК „Нарушения на кожата и подкожната тъкан“ между подгрупите отазиатски произход и от бялата раса. Най-честите нежелани събития, свързани с лечението в СОК „Нарушения на кожата и подкожната тъкан“, които се появяват по-често при пациенти от азиатски произход, отколкото при пациентите от бялата раса, са обрив (29,4 % спрямо 13,5 %), синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (9,9 % спрямо 1,0 %) и акнеформен дерматит 1,0 %).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Липсва специфичен антидот и ползата от хемодиализа при лечението на предозиране с Nerlynx не е известна. В случай на предозиране приложението трябва да се спре и да се предприемат общи поддържащи мерки.

В условията на клинични изпитвания нежеланите реакции, свързани с предозиране, най-често са диария със или без гадене, повръщане и дехидратация.

В проучване с повишаване на дозата при здрави доброволци са приложени единични перорални дози Nerlynx до 800 mg. Изглежда, че честотата и тежестта на стомашно-чревните нарушения (диария, коремна болка, гадене и повръщане) са дозозависими. Единични дози Nerlynx, по- големи от 800 mg, не са прилагани в клиничните проучвания.