Alhemo 300 mg/3 ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Alhemo 300 mg/3 ml
Alhemo е показан за рутинно профилактично лечение на кървене при пациенти на възраст
12 или повече години с:
-
хемофилия А (вроден дефицит на фактор VIII) с инхибитори на FVIII.
-
тежка хемофилия А (вроден дефицит на фактор VIII, FVIII < 1%) без инхибитори на FVIII.
-
хемофилия В (вроден дефицит на фактор IX) с инхибитори на FIX.
-
умерена/тежка хемофилия B (вроден дефицит на фактор IX, FIX ≤ 2%) без инхибитори на FIX.
Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на хемофилия и/или нарушения на кръвосъсирването.
Дозировка
Лечението трябва да започне при състояние без наличие на кървене.
Лечението с rFVIIa трябва да бъде преустановено най-малко 12 часа преди започване на терапия с концизумаб, а лечението с aPCC - най-малко 48 часа преди това. Профилактичната употреба на продукти, съдържащи фактор VIII (FVIII) и фактор IX (FIX), трябва да се преустанови за периода от два полуживота преди започване на профилактика с концизумаб. Няма налични данни от клинични изпитвания, които да дават насоки за преминаване на пациенти от лекарства, които не съдържат фактор, към концизумаб. Интервал на очистване за период от приблизително 5 полуживота от предходната терапия, въз основа на полуживота, посочен в съответната КХП, може да се обмисли преди започване на профилактика с концизумаб. Подкрепа на хемостазата с продукти, съдържащи фактор, или „байпас“ средства може да е необходима по време на преминаването от продукти, които не съдържат фактор.
Препоръчителната схема на прилагане е
-
Ден 1: натоварваща доза 1 mg/kg еднократно.
-
Ден 2 и до определяне на индивидуална поддържаща доза (вж. по-долу): 0,20 mg/kg,
прилагани веднъж дневно.
-
4 седмици след започване на лечението: измерване на плазмената концентрация на концизумаб преди приложение на следващата планирана доза. Измерването трябва да се извърши с помощта на валидиран in vitro диагностичен тест.
-
Когато се получи резултат за плазмената концентрация на концизумаб: индивидуалната поддържаща доза се определя веднъж въз основа на плазмената концентрация на концизумаб, както е посочено по-долу в Таблица 1.
Таблица 1 Индивидуална поддържаща доза въз основа на плазмената концентрация на концизумаб
Плазмена концентрация на концизумаб Доза на Alhemo, приложен веднъж дневно < 200 ng/ml 0,25 mg/kg 200−4 000 ng/ml 0,20 mg/kg > 4 000 ng/ml 0,15 mg/kg Определянето на индивидуална поддържаща доза трябва да се извърши възможно най-рано (след като се получи резултат за плазмената концентрация на концизумаб) и за препоръчване не по-късно от 8 седмици след започване на лечението. Допълнително(и) измерване(ия) на плазмената концентрация на концизумаб може(гат) да се направи(ят) след 8 седмици лечение със същата поддържаща доза в зависимост от медицинското състояние на пациента. Например това трябва да се обмисли, ако пациент получи повишена честота на кървене, голяма промяна в
телесното тегло, пропуснал е дози преди определяне на поддържащата доза, или развие съпътстващо заболяване, което може да доведе до повишаване на цялостния тромбоемболичен риск.
Тъй като концизумаб се дозира спрямо телесното тегло (mg/kg), е важно да се преизчисли дозата (mg), когато телесното тегло се промени.
Изчисляване на дозата
Дозата (в mg) се изчислява, както следва:
Телесното тегло на пациента (kg) x дозата (1; 0,15; 0,20 или 0,25 mg/kg) = общото количество (mg) концизумаб, което трябва да бъде приложено.
Дозата се набира на стъпки от
-
0,1 mg на писалката от 15 mg/1,5 ml (синя),
-
0,4 mg на писалката от 60 mg/1,5 ml (кафява) и
-
1,0 mg на писалките от 150 mg/1,5 ml и 300 mg/3 ml (златисти).
Изчислената доза се закръглява до най-близката възможна за инжектиране доза, отбелязана върху писалката. Лекарят или медицинската сестра трябва да помогнат на пациента при закръгляването и задаването на подходящата възможна за инжектиране доза на писалката. В идеалния случай на пациентите трябва да бъде предписана и те да използват писалка, която може да доставя необходимата дневна поддържаща доза с една инжекция. Най-близката възможна за инжектиране доза може да се определи чрез завъртане на селектора на дозата на писалката или може да се изчисли, както следва:
Разделете общата доза в mg на дозата на една стъпка. Закръглете до най-близкото цяло число.
Умножете по дозата на една стъпка. Примери:
Телесното тегло на пациент е 42 kg, използващ поддържаща доза 0,15 mg/kg.
Ден 1 използва натоварваща доза 1 mg/kg:
-
42 kg x 1 mg/kg = 42 mg концизумаб.
Ден 2 и до определяне на индивидуална поддържаща доза използва доза 0,20 mg/kg:
-
42 kg x 0,20 mg/kg = 8,4 mg концизумаб.
Поддържаща доза:
-
42 kg x 0,15 mg/kg = 6,3 mg концизумаб.
Пациент трябва да получава 6,3 mg концизумаб с предварително напълнена писалка
60 mg/1,5 ml, за да се осигури най-дълготрайно използване на писалката (дни) при телесното тегло на този пациент.
За да се определи най-близката възможна за инжектиране доза:
-
6,3 mg, разделени на 0,4 mg/стъпка = 15,75 стъпки
-
15,75 стъпки се закръгляват до 16 стъпки
-
16 умножено по 0,4 mg/стъпка = 6,4 mg.
6,4 mg е доза, която може да се набере на предварително напълнената писалка 60 mg/1,5 ml и е най-близката възможна за инжектиране доза до 6,3 mg.
Телесното тегло на пациент е 67 kg, използващ поддържаща доза 0,20 mg/kg.
Ден 1 използва натоварваща доза 1 mg/kg:
-
67 kg x 1 mg/kg = 67 mg концизумаб.
Ден 2 и до определяне на индивидуална поддържаща доза използва доза 0,20 mg/kg:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg концизумаб.
Поддържаща доза:
-
67 kg x 0,20 mg/kg = 13,4 mg концизумаб.
Пациентът трябва да получава 13,4 mg концизумаб с предварително напълнена
писалка 300 mg/3 ml, за да се осигури най-дълготрайно използване на писалката (дни) при телесното тегло на този пациент.
За да се определи най-близката възможна за инжектиране доза:
-
13,4 mg, разделени на 1,0 mg/стъпка = 13,4 стъпки
-
13,4 стъпки се закръглява до 13 стъпки
-
13 стъпки умножени по 1,0 mg/стъпка = 13,0 mg.
13,0 mg е доза, която може да се набере на предварително напълнената писалка 300 mg/3 ml и е най-близката възможна за инжектиране доза до 13,4 mg.
Избор на необходимата концентрация и обем на лекарството
Въз основа на техническите характеристики предварително напълнените писалки Alhemo може да са подходящи за следните диапазони на телесно тегло:
За пациенти на лечение с дневна доза 0,15 mg/kg телесно тегло
Концентрация на продукта Телесно тегло Дозова стъпка Максимална доза на еднаинжекция 15 mg/1,5 ml 5-53 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 19-213 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 47 kg и повече 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 73 kg и повече 1,0 mg 80 mg За пациенти на лечение с дневна доза 0,20 mg/kg телесно тегло
Концентрация на продукта Телесно тегло Дозова стъпка Максимална доза на една инжекция 15 mg/1,5 ml 4-40 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 14-160 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 35 kg и повече 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 55 kg и повече 1,0 mg 80 mg За пациенти на лечение с дневна доза 0,25 mg/kg телесно тегло
Концентрация на продукта Телесно тегло Дозова стъпка Максималнадоза на една инжекция 15 mg/1,5 ml 3-32 kg 0,1 mg 8 mg 60 mg/1,5 ml 11-128 kg 0,4 mg 32 mg 150 mg/1,5 ml 28 kg и повече 1,0 mg 80 mg 300 mg/3 ml 44 kg и повече 1,0 mg 80 mg Ако въз основа на диапазоните на телесното тегло, е необходима повече от една писалка Alhemo, трябва да се избере писалката с най-голяма концентрация на продукта. Писалката с по- голяма концентрация съдържа повече дози, които могат да се приложат, което позволява писалката да се използва повече дни.
Продължителност на лечението
Alhemo е предназначен за дългосрочно профилактично лечение.
Пропусната доза
Концизумаб може да се прилага по всяко време на деня.
Важно е всеки пациент да спазва ежедневното приложение на дозата. Това е особено важно през първите 4 седмици, за да е сигурно, че точната поддържаща доза е определена правилно въз основа на плазмената концентрация на концизумаб на седмица 4 (вж. точка 4.2 за дозировката). Пациенти, които са пропуснали дози, преди да бъде определена поддържащата доза, трябва да възобновят лечението възможно най-скоро с първоначалната доза 0,2 mg/kg дневно и да информират своя лекуващ лекар.
Пропуснати дози след като е определена поддържащата доза
Следните указания за прилагане трябва да се използват, САМО когато пациентът е забравил или пропуснал да приложи поддържащата доза, прилагана веднъж дневно.
-
1 пропусната дневна доза: пациентът трябва да възобнови дневната поддържаща доза, без да прилага допълнителна доза.
-
2 до 6 пропуснати последователни дневни дози: пациентът трябва да приложи дневната доза два пъти (като две отделни инжекции, всяка от които съответства на дневната доза) и след това да продължи с приложението на дневната поддържаща доза на следващия ден.
-
7 или повече пропуснати последователни дневни дози: пациентът трябва да се свърже незабавно с неговия лекуващ лекар. Може да се наложи пациентът да получи нова натоварваща доза, преди да продължи с дневната си поддържаща доза на следващия ден, след внимателно обмисляне на клиничната картина.
Когато има съмнения, пациентът трябва да се свърже с неговия лекуващ лекар.
Овладяване на пробивно кървене
Дозата на Alhemo не трябва да се коригира в случай на пробивно кървене.
Лекарите трябва да обсъдят с пациента и/или обгрижващото лице дозата и графика за прилагане на „байпас“ средства, ако се налага такова лечение, докато пациентът получава профилактично лечение с концизумаб.
Лечение с FVIII, FIX или „байпас“ средства (напр. rFVIIa или aPCC) може да се прилага при пробивно кървене, а дозата и продължителността на лечението зависят от локализацията и тежестта на кървенето.
При леко и умерено кървене, което налага допълнително лечение с FVIII, FIX или „байпас“ средства (напр. rFVIIa или aPCC), се препоръчва да се използват най-ниската разрешена за употреба доза и дозовия интервал, както е описано в одобрената кратка характеристика на продукта. Освен това при приложение на aPCC се препоръчва максимална доза 100 U/kg телесно тегло в рамките на 24 часа.
При тежко кървене се препоръчва да се следва схемата на прилагане, предоставена в одобрената кратка характеристика на продукта, въз основа на клинична преценка.
Подход в периоперативен период
Не се налага коригиране на дозата на Alhemo в случай на малки хирургични интервенции.
Преди голяма хирургична интервенция трябва да се направи консултация с медицински специалист с опит в лечението на хемофилия и/или нарушения на кръвосъсирването. Тъй като има ограничен клиничен опит от употребата на концизумаб по време на големи хирургични интервенции, обикновено се препоръчва приложението на концизумаб да се спре временно поне 4 дни преди планирана голяма хирургична интервенция. Терапията с концизумаб може да се възобнови 10-14 дни след интервенцията със същата поддържаща доза, без да е необходима нова натоварваща доза, като се има предвид общата клинична картина на пациента.
Критериите за голяма хирургична интервенция са всяка инвазивна хирургична процедура, която изисква ≥ 3 дози „байпас“ терапия и/или при която възниква едно или повече от следните:
-
Проникване в телесна кухина
-
Пресичане на мезенхимна бариера (напр. плевра, перитонеум или дура матер)
-
Отваряне на фасциално пространство
-
Отстраняване на орган
-
Хирургична корекция на нормална анатомична структура
Индукция на имунен толеранс (ИИТ)
Безопасността и ефикасността на едновременната употреба на концизумаб при пациенти, получаващи текущо лечение с ИИТ, десенсибилизираща стратегия за ерадикация на инхибитори, не са установени. Липсват данни. Необходима е внимателна оценка на потенциалните ползи и рискове, ако се обмисля продължаване или започване на терапия с концизумаб по време на ИИТ.
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата (освен определяне на индивидуална поддържаща доза) при пациенти на възраст ≥ 65 години. Има ограничени данни при пациенти на възраст
65 години и по-възрастни. За повече информация, вижте 5.2.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата (освен определяне на индивидуална поддържаща доза) при пациенти с бъбречно увреждане. Има ограничени или липсващи данни при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане, вижте точка 5.2.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата (освен определяне на индивидуална поддържаща доза) при пациенти с чернодробно увреждане. Има ограничени или липсващи данни при пациенти с чернодробно увреждане, вижте точка 5.2.
Педиатрична популация
Ефикасността и безопасността на концизумаб при деца на възраст < 12 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Alhemo е само за подкожно приложение.
Концизумаб се доставя в предварително напълнена писалка, готова за приложение. Не са включени игли, вижте точка 6.5.
Концизумаб трябва да се прилага ежедневно, по всяко време на деня, не непременно по едно и също време всеки ден.
Концизумаб може да се прилага самостоятелно или от обгрижващо лице след получаване на подходящо обучение от медицински специалист и след като се прочетат указанията за употреба.
Концизумаб трябва да се прилага чрез подкожна инжекция в корема или бедрото с редуване на мястото на инжектиране всеки ден. Подкожните инжекции не трябва да се поставят в области, където кожата е чувствителна, с кръвонасядане, зачервена или твърда, или в области, където има бенки или белези.
Трябва винаги да се използва нова игла за всяка инжекция.
Всяка предварително напълнена писалка Alhemo е предназначена да се използва от един пациент. Предварително напълнената писалка Alhemo не трябва да се споделя между пациентите, дори ако бъде сменена иглата.
За подробни указания относно приложението на лекарствения продукт вижте точка 6.6 и листовката.
-
-
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност от алергичен тип са възниквали при приложение на концизумаб в рамките на първите седмици от лечението, включително хоспитализация и окончателно преустановяване на терапията. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците на остри реакции на свръхчувствителност.
Ако възникнат симптоми на свръхчувствителност, пациентът трябва да бъде посъветван да преустанови употребата на Alhemo и да се свърже с лекаря, който трябва да осигури подходящо лечение.
Имуногенност
Развитието на неутрализиращи антитела срещу концизумаб, наблюдавано при някои пациенти, не е довело до загуба на ефикасност (вж. точка 5.1). Въпреки това, пациенти с клинични признаци на загуба на ефикасност (напр. увеличаване на случаите на пробивно кървене) трябва да бъдат оценени, за да се оцени етиологията и трябва да се обмислят други терапевтични възможности, ако има съмнение за образуване на неутрализиращи антитела срещу концизумаб.
Тромбоемболични събития
В клиничните изпитвания с концизумаб се съобщава за случаи на нелетални артериални и венозни тромбоемболични събития. Тези случаи са настъпили при пациенти с множество
рискови фактори, включително високи или често прилагани дози средства за лечение на пробивно кървене (вж. точка 4.8).
Пациентите, лекувани с концизумаб, трябва да бъдат информирани и наблюдавани за възникване на признаци и симптоми на тромбоемболични събития. В случай на съмнение за тромбоемболични събития, приложението на концизумаб трябва да бъде преустановено и трябва да се започнат допълнителни изследвания и подходящо медицинско лечение. Трябва внимателно да се прецени дали потенциалната полза от лечението с концизумаб надвишава потенциалния риск при пациенти с висок риск от тромбоемболични събития. Тази преценка трябва да се преразглежда периодично.
При състояния, при които тъканният фактор е свръхекспресиран (напр. напреднала атеросклероза, травми с притискане на тъкани, рак или септицемия), може да има риск от тромбоемболични събития или дисеминирана интравазална коагулация (ДИК). В тези ситуации трябва да се прецени потенциалната полза от лечението с концизумаб спрямо риска от такива усложнения.
Ефекти на концизумаб върху коагулационните тестове
Терапията с концизумаб не води до клинично значими промени при стандартните измервания на коагулацията, включително активирано парциално тромбопластиново време (aPTT) и протромбиново време (PT).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа 0,25 mg полисорбат 80 във всеки ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани клинични изпитвания за лекарствени взаимодействия. Проведено е проучване за токсичност в резултат на лекарствени взаимодействия с rFVIIa при дългоопашати макаци, третирани с концизумаб. Не са наблюдавани признаци на тромбоза или други нежелани находки при маймуни с нормално кръвосъсирване след добавяне на три последователни дози до 1 mg/kg rFVIIa към концизумаб в стационарно състояние, вижте
точка 5.3.
Проведени са in vitro и ex vivo проучвания за лекарствени взаимодействия с rFVIIa, aPCC, rFVIII или rFIX в кръв от пациенти с хемофилия, които са на профилактично лечение с концизумаб. Тези проучвания не предполагат клинично значими лекарствени взаимодействия.
Адитивно и понякога синергично повишаване на тромбиновия пик, количествено определено в теста за генериране на тромбин, е наблюдавано в плазмата от пациенти с хемофилия, които са били на профилактично лечение с концизумаб със съпътстващо присъствие на rFVIII, rFIX или
„байпас“ средства, включително rFVIIa и aPCC. В зависимост от концентрациите на концизумаб и хемостатичните средства, въздействието върху тромбиновия пик варира от адитивен с всички хемостатични средства до допълнителен 40% ефект с rFVIIa, допълнителен 33% ефект с aPCC, допълнителни 22% с rFVIII и по-малко от 13% с rFIX.
Добавянето на концизумаб към плазма, съдържаща аналог на емицизумаб с идентична последователност (sequence-identical analogue, SIA), води до 33% синергичен ефект, без да се засилва известното положително взаимодействие между емицизумаб-SIA и aPCC или отрицателното взаимодействие между емицизумаб-SIA и rFVIII. Лекарственото взаимодействие между концизумаб и rFVIIa продължава при комбиниране с емицизумаб-SIA.
За насоки относно употребата на „байпас“ средства при лечение на епизоди на пробивно кървене при пациенти, получаващи профилактично лечение с концизумаб, вижте точка 4.2.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жени с детероден потенциал, получаващи концизумаб, трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението с концизумаб и до 7 седмици след края на лечението.
Ползите и рисковете от тромбоза, свързани с използвания вид контрацептиви трябва да бъдат оценени от лекуващия лекар.
Бременност
Липсват данни от употребата на концизумаб при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с концизумаб при животни. Не е известно дали концизумаб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена, или да повлияе репродуктивната способност. Концизумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза за майката надвишава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали концизумаб се екскретира в кърмата. За човешките IgG е известно, че се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, което скоро след това намалява до ниски концентрации; следователно не може да се изключи риск за кърмачето през този кратък период. След това концизумаб може да се използва в периода на кърмене, ако е клинично необходимо.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с фертилитета, вижте точка 5.3. Липсват данни за ефектите върху фертилитета при хора. Поради това ефектът на концизумаб върху мъжкия и женския фертилитет е неизвестен.
Резюме на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на концизумаб се основава на данни от клинични изпитвания. Най-сериозните нежелани реакции при клиничните изпитвания с концизумаб са тромбоемболични събития (0,9%) и свръхчувствителност (0,3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции се основават на данни от постмаркетинговото наблюдение и сборни данни от клиничните изпитвания NN7415-4159 (фаза 1b), NN7415-4310 (фаза 2),
NN7415-4255 (фаза 2), NN7415-4311 (фаза 3) и NN7415-4307 (фаза 3), в които
общо 320 пациенти от мъжки пол с хемофилия А със и без инхибитори и хемофилия B със и без инхибитори са получили поне една доза концизумаб като рутинно профилактично лечение.
Експозицията на пациентите е с продължителност общо 475 години експозиция в клинични изпитвания.
Таблица 2, представена по-долу, съответства на системо-органната класификация по MedDRA (на ниво СОК и предпочитан термин). Категориите по честота са определени съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2 Нежелани реакции от сборни данни от клиничните изпитвания с концизумаб
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Чести |
| Съдови нарушения | Тромбоемболични събития | Нечести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на мястото на инжектиране | Много чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
Има съобщения за реакции на мястото на инжектиране при клиничните изпитвания с многократно приложение. Най-често съобщаваните симптоми са еритема на мястото на инжектиране (5,9%), кръвонасядане на мястото на инжектиране (4,4%) и хематом на мястото на инжектиране (4,1%). В повечето случаи те се съобщават като леки.
Педиатрична популация
78 от участниците в клиничното изпитване са юноши (≥ 12 до < 18 години). Профилът на безопасност е сходен между пациентите в юношеска възраст и възрастните пациенти и отговаря на очаквания за възрастовата група.
Безопасността и ефикасността на концизумаб при деца на възраст под 12 години все още не са установени. Липсват данни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Alhemo 300 mg/3 ml
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, други системни хемостатици; ATC код: B02BX10.
Механизъм на действие
Концизумаб е антитяло, насочено срещу инхибитора на пътя на тъканния фактор (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) (анти-TFPI). TFPI е инхибитор на фактор Xa (FXa). Свързването на концизумаб с TFPI предотвратява инхибирането на FXa от TFPI. Повишената активност на FXa удължава началната фаза на коагулация и позволява да се образува достатъчно количество тромбин за осигуряване на ефективна хемостаза. Концизумаб действа независимо от FVIII и FIX.
Фармакодинамични ефекти
В изпитванията NN7415-4311 и NN7415-4307 средната стойност на свободния TFPI (TFPI в плазмата, който не е свързан с концизумаб) при пациенти на профилактично лечение с концизумаб, намалява съответно с 87% и 86% в рамките на 24 часа след приложение на натоварващата доза концизумаб и остава стабилна с течение на времето. Концизумаб възстановява капацитета за образуване на тромбин, което се отчита чрез средната пикова стойност на тромбина, която трябва да е в рамките на диапазона при нормална плазма (26–147 nM), това е налице при 94% от пациентите към датата на заключване на данните на 56-тата седмица в двете изпитвания. Преходните, умерено повишени пикови нива на тромбин са съобщени при 37,6% от пациентите в изпитване NN7415-4311 и при 22,1% от пациентите в изпитване NN7415-4307 без съображения, свързани с безопасността.
Съобщени са повишени нива на фибринов D-димер и фрагмент 1.2 в изпитванията с многократно приложение. Плазмената концентрация на концизумаб има положителна корелация с фибриновия D-димер и протромбиновите фрагменти 1.2, което показва наличие на хемостатичен ефект на концизумаб. Не са наблюдавани клинично значими промени по отношение на фибриногена, антитромбина и тромбоцитите.
Клинична ефикасност и безопасност
Хемофилия А и В с инхибитори (HAwI и HBwI), възраст 12 и повече години (NN7415-4311)
Изпитването NN7415-4311 е многонационално, многоцентрово, открито изпитване фаза 3 за изследване на ефикасността и безопасността на концизумаб при профилактично лечение на епизоди на кървене при 91 възрастни пациенти (58 HAwI и 33 HBwI) и 42 пациенти в юношеска възраст (22 HAwI и 20 HBwI) от мъжки пол с хемофилия А или В с инхибитори.
Изпитването е с 4 рамена, включително две нерандомизирани рамена:
-
Рамена 1 и 2: 52 пациенти, лекувани преди това при нужда, са рандомизирани да не получават профилактично лечение (лечение при нужда с „байпас“ средства; рамо 1) или да получават профилактично лечение с концизумаб (рамо 2), с ≥ 6 епизода на лечение на кървене през последните 24 седмици или ≥ 12 епизода на лечение на кървене през последните 52 седмици преди скрининга, или които са прехвърлени от NN7415-4322
-
Рамена 3 и 4: 81 допълнителни пациенти (53 HAwI и 28 HBwI), получили профилактично лечение с концизумаб
Пациентите са на възраст ≥ 12 години и телесно тегло > 25 kg, с вродена хемофилия А или В с различни видове тежест, с документирана анамнеза за наличие на инхибитори (≥ 0,6 BU), на които е предписано или са се нуждаели от лечение с „байпас“ средства през последните
24 седмици преди скрининга.
Пациентите са получили схема на прилагане в съответствие с препоръките в КХП.
Основната цел на проучването е да се сравни ефектът от профилактичното лечение с концизумаб спрямо лечение без профилактика (лечение при нужда с „байпас“ средства), за намаляване на броя на епизодите на кървене при възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст с хемофилия А или В с инхибитори (вж. таблица 3). С помощта на отрицателен биномен модел, съотношението на честотата на кървене на годишна база (Annualized Bleed Rate, ABR) е с изчислена стойност 0,14 (p < 0,001), което съответства на намаление на ABR с 86% при участници на профилактично лечение с концизумаб, в сравнение с тези без профилактично лечение. Допълнителен анализ, включващ цялата налична информация, следвайки принципа на популацията с intent-to-treat (ITT), показва изчислено съотношение на ABR 0,20 (95% CI [0,09;0,45], p < 0,001).
Освен това е изчислен броят на пациентите с нулев брой случаи на кървене.
Медианата на ABR и броят на пациентите с нулев брой случаи на кървене са показани в Таблица 3.
Ефикасността е оценена и когато всички пациенти в рамена 2, 3 и 4 са завършили най-малко
56 седмици на лечение и резултатите съответстват на резултатите, представени в Таблица 3.
Таблица 3 Честота на кървене на годишна база при профилактично лечение с концизумаб спрямо лечение без профилактично лечение при пациенти с хемофилия А с инхибитори и хемофилия В с инхибитори на възраст ≥ 12 години (NN7415-4311, рамена 1 и 2)
HAwI и HBwI профилактично лечение с концизумабN=33 HAwI и HBwI без профилактично лечениеN=19 Съотношение на ABR[95% CI] Лекувано спонтанно и травматично кървене Изчислена средна ABR [95%CI] 2,1[1,32; 3,46] 14,8[8,96; 24,35] 0,14[0,07; 0,29] Медиана (Мин; Макс) на ABR 0,00(0,0; 66,4) 9,76(0,0; 94,7) # пациенти с нулево кървене, които са завършили24 седмици на лечение (%) 17(51,5%) 1(5,3%) # пациенти с нулево кървене, които не са завършили24 седмици на лечение (%) 4(12,1%) 1(5,3%) Лекувано ставно кървене Изчислена средна ABR [95%CI] 1,7[1,00; 2,97] 11,4[6,60; 19,68] 0,15[0,07; 0,32] Лекувано кървене в таргетни стави Изчислена средна ABR [95%CI] 1,4[0,40; 4,80] 6,8[2,00; 22,87] 0,21[0,04; 1,17] Лекувано и нелекувано кървене Изчислена средна ABR [95%CI] 5,2[3,43; 8,02] 15,8[9,59; 26,10] 0,33[0,17; 0,64] # – брой; HAwI – хемофилия А с инхибитори; HBwI – Хемофилия В с инхибитори; ABR – честота на кървене на годишна база; Дефинициите за кървене са според критериите на Световната федерация по хемофилия (World Federation of Haemophilia).
Ефикасността е оценена при пациенти с хемофилия А и В с инхибитори, когато всички пациенти в рамена 1 и 2 са завършили основната част от изпитването (съответно най-малко 24 или най-малко 32 седмици), чрез сравняване на броя на лекуваните епизоди на кървене между пациентите на профилактично лечение с концизумаб (рамо 2) и пациентите без профилактично лечение (рамо 1).
Изчислените средни ABR и свързаните с тях съотношения на ABR се основават на отрицателна биномна регресия, като броят на анализираните случаи на кървене при пациента е функция от рандомизираната схема на лечение, типа хемофилия (HAwI или HBwI) и честотата на кървене (< 9 или ≥ 9 епизода на кървене през последните 24 седмици преди скрининга), а логаритъмът на продължителността на периода на наблюдение е включен като фиксирана стойност в модела. Изчислените средни ABR са маргинални изчисления, въз основа на ковариантното разпределение, налично в изследваната популация. Моделът се основава на всички рандомизирани пациенти и отчита прилагането на допълнителна терапия. Статистическият модел за лекуваните случаи на кървене в таргетни стави е подходящ само за пациентите с таргетни стави на изходното ниво.
Хемофилия A и B (HA и HB), възраст 12 и повече години (NN7415-4307)
Изпитването NN7415-4307 е многонационално, многоцентрово, открито изпитване фаза 3 за изследване на ефикасността и безопасността на концизумаб за профилактично лечение на епизоди на кървене при 118 възрастни пациенти (67 HA и 51 HB) и 38 пациенти в юношеска възраст (23 HA и 15 HB) от мъжки пол с хемофилия А или В без инхибитори.
Изпитването е с 4 рамена, включително две нерандомизирани рамена:
-
Рамена 1 и 2: 63 пациенти (27 HA и 36 HB), лекувани преди това при нужда, са рандомизирани да не получават профилактично лечение (при нужда FVIII/FIX, рамо 1) или да получават профилактично лечение с концизумаб (рамо 2), със стратификация по тип хемофилия (HA, HB) и предишна 24-седмична честота на кървене (< 9 или ≥ 9)
-
Рамена 3 и 4: 93 допълнителни пациенти (63 HA и 30 HB), получили профилактично лечение с концизумаб, от които
-
29 пациенти с HA и 22 пациенти с HB, които преди това са получавали профилактично лечение с продукт, съдържащ фактор, в NN7415-4322 (неинтервенционално, лекувани в съответствие с рутинната клинична практика), използвано за сравнение при един и същи пациент
-
34 пациенти с HA и 8 пациенти с HB, разпределени за профилактично лечение с концизумаб.
-
Пациентите са на възраст ≥ 12 години и с телесно тегло > 25 kg, с вродена тежка хемофилия А (FVIII < 1%) или умерена/тежка хемофилия В (FIX ≤ 2%), на които е предписано или са се нуждаели от лечение с продукт, съдържащ коагулационен фактор през последните 24 седмици преди скрининга.
Пациентите са лекувани по схема на прилагане в съответствие с препоръките в КХП.
Основната цел на проучването е да се сравни ефектът от профилактичното лечение с концизумаб спрямо лечение без профилактика (лечение при нужда с FVIII/FIX продукти) за намаляване на броя на епизодите на кървене при възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст с тежка хемофилия А или умерена/тежка хемофилия В (вж. Таблица 4 и 5).
Ефикасността е оценена поотделно при пациенти с HA и HB без инхибитори, когато всички пациенти в рамена 1, 2 и 4 са завършили основната част от изпитването (24 седмици в рамо 1, най-малко 32 седмици в рамена 2 и 4).
Превъзходството на профилактиктичното лечение с концизумаб спрямо лечение без профилактика е потвърдено при сравняване на намаляването на броя на епизодите на кървене в рамо 1 и рамо 2 при възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст с HA или HB. С помощта на отрицателен биномен модел, съотношението на честотата на кървене на годишна база (Annualized Bleed Rate, ABR) е изчислено на 0,14 (p < 0,001) за пациенти с HA, което съответства на намаление на ABR с 86% при участници на профилактично лечение с концизумаб в сравнение с тези без профилактично лечение. С използване на същия модел при пациенти с HB, съотношението е изчислено на 0,21 (p < 0,001), което съответства на намаление на ABR със 79% при участници на профилактично лечение с концизумаб в сравнение с тези без профилактично лечение.
Таблица 4 Честота на кървене на годишна база при профилактично лечение с концизумаб спрямо лечение без профилактично лечение при пациенти с хемофилия А без инхибитори
≥ 12 годишна възраст (NN7415-4307, рамена 1 и 2)
| HAпрофилактично лечение с концизумабN=18 | HAбез профилактично лечениеN=9 | Съотношение на ABR [95% CI] | |
| Лекувано спонтанно и травматично кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95%CI] | 3,5[2,18; 5,54] | 24,5[14,50; 41,48] | 0,14[0,07; 0,29] |
| Медиана (мин; макс) на ABR | 2,92(0,0; 29,5) | 19,57(3,3; 71,7) | |
| # пациенти с нулево кървене, които са завършили24 седмици на лечение (%) | 6(33,3%) | 0(0,0%) | |
| # пациенти с нулево кървене, които не са завършили24 седмици на лечение (%) | 0(0,0%) | 0(0,0%) | |
| Лекувано ставно кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% CI] | 2,8[1,71; 4,56] | 17,6[10,19; 30,39] | 0,16[0,08; 0,33] |
| Лекувано кървене в таргетни стави | |||
| Изчислена средна ABR [95% CI] | 2,0[1,19; 3,47] | 8,8[4,84; 15,91] | 0,23[0,11; 0,48] |
| Лекувано и нелекувано кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% CI] | 6,2[4,03; 9,48] | 26,8[15,37; 46,72] | 0,23[0,11; 0,47] |
# – брой; HA – хемофилия А; ABR – честота на кървене на годишна база; Дефинициите за кървене са според критериите на Световната федерация по хемофилия (World Federation of Haemophilia).
Ефикасността е оценена при пациенти с хемофилия А, когато всички пациенти в рамена 1 и 2 са завършили основната част от изпитването (съответно най-малко 24 или най-малко 32 седмици), чрез сравняване на броя на лекуваните епизоди на кървене между пациентите на профилактично лечение с концизумаб (рамо 2) и пациентите без профилактично лечение (рамо 1).
Изчислените средни ABR и свързаните с тях съотношения на ABR се основават на отрицателна биномна регресия, като броят на анализираните случаи на кървене при пациента е функция от рандомизираната схема на лечение и честотата на кървене (< 9 или ≥ 9 епизода на кървене през последните 24 седмици преди скрининга), а логаритъмът на продължителността на периода на наблюдение е включен като фиксирана стойност в модела. Изчислените средни ABR са маргинални изчисления, въз основа на ковариантното разпределение, налично в изследваната популация.
Моделът се основава на всички рандомизирани пациенти и отчита прилагането на допълнителна терапия. Статистическият модел за лекуваните случаи на кървене в таргетни стави е подходящ само за пациентите с таргетни стави на изходното ниво.
Таблица 5 Честота на кървене на годишна база при профилактично лечение с концизумаб спрямо лечение без профилактично лечение при пациенти с хемофилия В без инхибитори
≥ 12 годишна възраст (NN7415-4307, рамена 1 и 2)
| HBпрофилактично лечение сконцизумаб N=24 | HBбез профилактично лечениеN=12 | Съотношение на ABR [95% CI] | |
| Лекувано спонтанно и травматично кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 3,2 | 15,4 | 0,21 |
| CI] | [2,00; 5,22] | [8,55; 27,78] | [0,10; 0,45] |
| Медиана (мин; макс) на ABR | 1,62 | 14,92 | |
| (0,0; 11,9) | (0,0; 50,9) | ||
| HBпрофилактично лечение с концизумабN=24 | HBбез профилактично лечениеN=12 | Съотношение на ABR [95% CI] | |
| # пациенти с нулево кървене, които са завършили24 седмици на лечение (%) | 10(41,7%) | 1(8,3%) | |
| # пациенти с нулево кървене, които не са завършили24 седмици на лечение (%) | 1(4,2%) | 0(0,0%) | |
| Лекувано ставно кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 2,7 | 13,1 | 0,21 |
| CI] | [1,58; 4,72] | [6,63; 26,01] | [0,09; 0,50] |
| Лекувано кървене в таргетни стави | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 1,9 | 5,4 | 0,34 |
| CI] | [0,95; 3,67] | [2,22; 13,21] | [0,11; 1,06] |
| Лекувано и нелекувано кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 4,2 | 20,2 | 0,21 |
| CI] | [2,71; 6,37] | [11,90; 34,17] | [0,10; 0,41] |
# – брой; HВ – хемофилия В; ABR – честота на кървене на годишна база; Дефинициите за кървене са според критериите на Световната федерация по хемофилия (World Federation of Haemophilia).
Ефикасността е оценена при пациенти с хемофилия В, когато всички пациенти в рамена 1 и 2 са завършили основната част от изпитването (съответно най-малко 24 или най-малко 32 седмици), чрез сравняване на броя на лекуваните епизоди на кървене между пациентите на профилактично лечение с концизумаб (рамо 2) и пациентите без профилактично лечение (рамо 1).
Изчислените средни ABR и свързаните с тях съотношения на ABR се основават на отрицателна биномна регресия, като броят на анализираните случаи на кървене при пациента е функция от рандомизираната схема на лечение и честотата на кървене (< 9 или ≥ 9 епизода на кървене през последните 24 седмици преди скрининга), а логаритъмът на продължителността на периода на наблюдение е включен като фиксирана стойност в модела. Изчислените средни ABR са маргинални изчисления, въз основа на ковариантното разпределение, налично в изследваната популация.
Моделът се основава на всички рандомизирани пациенти и отчита прилагането на допълнителна терапия. Статистическият модел за лекуваните случаи на кървене в таргетни стави е подходящ само за пациентите с таргетни стави на изходното ниво.
Вторичната цел на проучването е да се сравни ефектът от профилактичното лечение с концизумаб спрямо предходно профилактично лечение с FVIII и FIX продукти със стандартен полуживот или удължен полуживот за намаляване на броя на епизодите на кървене при възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст с HA или HB без инхибитори (вж. Таблица 6 и 7). Изчисленото съотношение (95% CI) на честотата на ABR е 1,39 (0,73; 2,63) за HA и 1,75
(0,81; 3,78) за HB.
Таблица 6 Сравнение на честотата на кървене на годишна база при един същ пациент при профилактично лечение с концизумаб спрямо предходно профилактично лечение с FVIII при пациенти с хемофилия А без инхибитори ≥ 12 годишна възраст (NN7415-4307, рамо 4 спрямо NN7415-4322)
| HAпрофилактично лечение с концизумабN=29 | HAпредходно профилактично лечение с FVIIIN=29 | Съотношение на ABR [95% CI] | |
| Лекувано спонтанно и травматично кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 5,1 | 3,7 | 1,39 |
| CI] | [2,71; 9,65] | [2,51; 5,42] | [0,73; 2,63] |
| Медиана (мин; макс) на ABR | 2,33 | 2,17 | |
| (0,0; 46,7) | (0,0; 13,5) | ||
| # пациенти с нулево кървене, | 11 | 10 | |
| които са завършили първите | (37,9%) | (34,5%) | |
| HAпрофилактично лечение с концизумабN=29 | HAпредходно профилактично лечение с FVIIIN=29 | Съотношение на ABR [95% CI] | |
| 24 седмици на стабилно лечение (%) | |||
| # пациенти с нулево кървене, които не са завършили първите 24 седмици настабилно лечение (%) | 0(0,0%) | ||
| Лекувано ставно кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 3,9 | 2,6 | 1,50 |
| CI] | [1,35; 7,58] | [1,80; 3,72] | [0,69; 3,28] |
| Лекувано и нелекувано кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% | 5,5 | 3,9 | 1,43 |
| CI] | [3,13; 9,79] | [2,68; 5,57] | [0,80; 2,55] |
# – брой; HA – хемофилия А; ABR – честота на кървене на годишна база; Дефинициите за кървене са според критериите на Световната федерация по хемофилия (World Federation of Haemophilia).
Ефикасността е оценена при пациенти с хемофилия А, когато всички пациенти в рамена 1 и 2 са завършили основната част от изпитването (съответно най-малко 24 или най-малко 32 седмици), чрез сравняване на броя на лекуваните епизоди на кървене между пациентите на профилактично лечение с концизумаб (рамо 4) и пациентите на предходно профилактично лечение (NN7415-4322).
Изчислените средни ABR и свързаните с тях съотношения на ABR се основават на отрицателна биномна регресия, като броят на анализираните случаи на кървене при пациента е функция от рандомизираната схема на лечение, а логаритъмът на продължителността на периода на наблюдение е включен като фиксирана стойност в модела, както и повтарящи се измервания при един и същи пациент, включени чрез неструктурирана ковариационна матрица.
Неинфериорността е потвърдена, ако горната граница на 95% CI на ABR-съотношението е под 2,0.
Таблица 7 Сравнение на честотата на кървене на годишна база при един същ пациент при профилактично лечение с концизумаб спрямо предходно профилактично лечение с FIX при пациенти с хемофилия В без инхибитори ≥ 12 годишна възраст (NN7415-4307, рамо 4 спрямо NN7415-4322)
| HBпрофилактично лечение с концизумабN=22 | HBпредходно профилактично лечение с FIXN=22 | Съотношение на ABR [95% CI] | |
| Лекувано спонтанно и травматично кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95%CI] | 5,4[2,27; 12,91] | 3,1[2,07; 4,62] | 1,75[0,81; 3,78] |
| Медиана (мин; макс) на ABR | 1,44(0,0; 50,6) | 2,07(0,0; 10,6) | |
| # пациенти с нулево кървене, които са завършили първите 24 седмици на стабилнолечение (%) | 9(40,9%) | 7(31,8%) | |
| # пациенти с нулево кървене, които не са завършили първите 24 седмици настабилно лечение (%) | 1(4,5%) | ||
| Лекувано ставно кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% CI] | 4,2[1,94; 8,95] | 2,6[1,69; 4,13] | 1,58[0,80; 3,11] |
| Лекувано и нелекувано кървене | |||
| Изчислена средна ABR [95% CI] | 6,4[2,94; 13,68] | 3,4[2,22; 5,10] | 1,89[0,90; 3,95] |
# – брой; HB – хемофилия В; ABR – честота на кървене на годишна база; Дефинициите за кървене са според критериите на Световната федерация по хемофилия (World Federation of Haemophilia).
Ефикасността е оценена при пациенти с хемофилия В, когато всички пациенти в рамена 1 и 2 са завършили основната част от изпитването (съответно най-малко 24 или най-малко 32 седмици), чрез сравняване на броя на лекуваните епизоди на кървене между пациентите на профилактично лечение с концизумаб (рамо 4) и пациентите на предходно профилактично лечение (NN7415-4322).
Изчислените средни ABR и свързаните с тях съотношения на ABR се основават на отрицателна биномна регресия, като броят на анализираните случаи на кървене при пациента е функция от рандомизираната схема на лечение, а логаритъмът на продължителността на периода на наблюдение е включен като фиксирана стойност в модела, както и повтарящи се измервания при един и същи пациент, включени чрез неструктурирана ковариационна матрица.
Неинфериорността е потвърдена, ако горната граница на 95% CI на ABR-съотношението е под 2,0.
Изпитването също така оценява ефикасността на профилактичното лечение с концизумаб при пациенти с HA и HB без инхибитори, за намаляване на броя на лекувано спонтанно кървене, лекувано ставно кървене, лекувано кървене в таргетни стави и всички епизоди на кървене (лекувани и нелекувани). Медианата на ABR и броят на пациентите с нулево кървене са показани в таблици 4 и 5 (рандомизирани рамена 1 и 2) и таблици 6 и 7 (сравнение при един същ пациент в рамо 4).
Ефикасността е оценена и когато всички пациенти в рамо 2, 3 и 4 са завършили поне
56 седмици лечение и резултатите са в съответствие с резултатите, представени в Таблица 4 и 5. Лечение на пробивно кървене в клинични изпитвания
Когато се използват схемата на прилагане на концизумаб и указанията за лечение на пробивно кървене в точка 4.2, кървенето е лекувано ефективно и безопасно и не са наблюдавани тромбоемболични събития. Безопасността и ефикасността на съпътстващото приложение на профилактично лечение с концизумаб по схема и лечение на пробивно кървене са потвърдени в изпитване NN7415-4311 и NN7415-4307 (≥ 56 седмици при рамената на лечение с концизумаб). Общо 408 епизода на кървене в NN7415-4311 са лекувани с rFVIIa (болшинството) и FEIBA, а общо 662 епизода на кървене в NN7415-4307 са лекувани с FVIII и FIX.
Имуногенност
По време на периодите на лечение в изпитванията NN7415-4159 (11 седмици), NN7415-4310 и NN7415-4255 (≥ 76 седмици), NN7415-4311 (≥ 56 седмици при рамената на лечение с концизумаб) и NN7415-4307 (≥ 56 седмици при рамената на лечение с концизумаб), 71 от
320 лекувани с концизумаб пациенти (22,2%) са с положителен резултат от теста за антитела срещу концизумаб, от които 18 пациенти (5,6%) са положителни за in vitro-неутрализиращи антитела. При 2 (2,8%) от 71 пациенти с положителен резултат от теста за антитела срещу концизумаб in vitro-неутрализиращите антитела възникват едновременно с възстановяването на нивата на свободния TFPI. При останалите 69 пациенти (97,2%) не е установен клинично значим ефект на антителата върху фармакокинетиката, фармакодинамиката, безопасността или ефикасността на концизумаб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с концизумаб в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечение на вродена хемофилия А със или без инхибитори и лечение на вродена хемофилия В със или без инхибитори (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните изпитвания показват, че системната експозиция на концизумаб, измерена чрез AUC и Cmax, се увеличава с увеличаването на дозата повече от доза-пропорционално. Това нелинейно фармакокинетично поведение е резултат от таргет-медиирана лекарствена диспозиция (target-mediated drug disposition, TMDD), която се получава, когато концизумаб се свързва към прикрепения към ендотелни клетки TFPI, с последващо елиминиране на комплекса
лекарство-таргет. Този процес търпи насищане и степента на елиминиране на концизумаб чрез TMDD се определя от количеството TFPI, прикрепен към ендотелните клетки. Това води до бързо елиминиране/бърз клирънс при ниски концентрации на концизумаб (където нелинейният път е доминиращ) и по-бавно елиминиране/по-бавен клирънс при по-високи концентрации на концизумаб (където линейният път е доминиращ).
Експозицията на концизумаб е сходна при хемофилия А и В със или без инхибитори.
Средно геометричните концентрации на концизумаб в стационарно състояние на седмица 24 са показани в Таблица 8. (най-ниските) плазмени концентрации преди приложение на дозата остават стабилни през 56-те седмици на лечение.
Таблица 8 Плазмени концентрации на концизумаб в стационарно състояние през 24-
часовия интервал между приложенията на седмица 24
| Показатели | HA N=73* | HBN=54* | HAwI N=62* | HBwI N=37* |
| Cmax,ss (ng/ml), средно геометричнастойност (CV%) | 1 028,7 (129%) | 721,8 (164%) | 1 165,9 (147%) | 1 168,9 (103%) |
| Ctrough,ss (ng/ml), средно геометричнастойност (CV%) | 724,4 (153%) | 554,9 (216%) | 652,1 (256%) | 689,6 (172%) |
| СъотношениеCmax/Ctrough, средно (SD) | 1,4 (0,4) | 1,6 (0,6) | 2,6 (6,6) | 1,5 (0,5) |
Cmax,ss = максимална плазмена концентрация в стационарно състояние.
Ctrough,ss = (най-ниска) плазмена концентрация в стационарно състояние преди приложение на дозата.
*на лечение с концизумаб по схема.
Абсорбция
След подкожно приложение на единична доза 0,05–3 mg/kg концизумаб при здрави участници и участници с хемофилия времето до достигане на максимална плазмена концентрация на концизумаб (tmax) е в диапазона от 8 часа до 99 часа (4,1 дни).
Биотрансформация
Концизумаб е антитяло и подобно на други големи протеини се катаболизира главно чрез лизозомна протеолиза до аминокиселини, които впоследствие се екскретират или използват повторно от организма. Очаква се концизумаб да следва този катаболен път, както при нелинейния път на елиминиране чрез TMDD, така и при линейния път на елиминиране чрез свързване с Fc рецептора, което е обичайно за антителата.
Елиминиране
Както линейните, така и нелинейните пътища допринасят за елиминирането на концизумаб. Терминалният полуживот при здрави участници и участници с хемофилия, на които е приложена единична доза 0,25–3 mg/kg подкожно, е измерен в диапазона от 39 часа (1,6 дни) до 195 часа (8,1 дни). При нива в стационарно състояние, при които линейното елиминиране става доминиращо, общият полуживот може да се окаже по-дълъг.
Специални популации
Възраст
Възрастта не повлиява експозицията на концизумаб при пациенти с хемофилия А или В със или без инхибитори. Изследваната популация е във възрастов диапазон 12−68 години.
Бъбречно увреждане
Има ограничени данни при бъбречно увреждане. От 256 пациенти, лекувани с концизумаб по схема в NN7415-4311 и NN7415-4307, 19 пациенти са с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR между 60 и 90 ml/min/1,73 m2) и 1 пациент е с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR между 30 и 60 ml/min/1,73 m2) към момента на приложението на натоварващата доза. Не е наблюдавано влияние върху експозицията на концизумаб. Липсват данни при тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Данните са ограничени или липсват при чернодробно увреждане. От 256 пациенти, лекувани с концизумаб по схема в NN7415-4311 и NN7415-4307, 9 пациенти са с повишени чернодробни ензими (ALT или AST ≥ 1,5 x ULN) към момента на приложението на натоварващата доза. Не е наблюдавано влияние върху експозицията на концизумаб.
Фармацевтични данни - Alhemo 300 mg/3 ml
L-аргининов хидрохлорид L-хистидин
Натриев хлорид Захароза
Полисорбат 80 (E 433) Фенол
Хлороводородна киселина (за корекция на рН) (E 507) Натриев хидроксид (за корекция на рН) (E 524)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Преди първа употреба
3 години.
След първа употреба
Да се съхранява до 4 седмици при температура до 30 °C или в хладилник.
Химичната и физичната стабилност в периода на използване е доказана за 28 дни при 30 °C или в хладилник. От микробиологична гледна точка, след отваряне продуктът може да се съхранява за максимален период от 28 дни при 30 °C или в хладилник. Различни от тези срокове и условия на съхранение в периода на използване са отговорност на потребителя.
Преди първа употреба
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
Да не се замразява. Да се пази далеч от охлаждащия елемент в хладилника. След първа употреба
Съхранявайте предварително напълнената писалка с поставена капачка, за да се предпази разтворът от светлина.
Съхранявайте предварително напълнената писалка без поставена игла. Това осигурява точно дозиране и предотвратява замърсяване, инфекция и изтичане.
Да не се замразява. Да се пази далеч от охлаждащия елемент в хладилника.
Alhemo трябва да се предпазва от топлина и светлина и не трябва да се съхранява на пряка слънчева светлина.
За условията на съхранение след първо отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Alhemo се предлага в преносима многодозова предварително напълнена писалка, която се изхвърля след последното приложение и се състои от стъклен патрон с 1,5 ml или 3 ml, запечатан в инжектираща писалка, изработена от пластмасови компоненти и метални пружини. Патронът е затворен в долната част с гумен диск, а в горната част с ламиниран гумен диск, запечатан с алуминиева капачка. Гумените дискове не са направени от естествен латекс.
Предварително напълнената писалка е поставена в картонена опаковка. Alhemo се предлага в следните видове опаковки, а дозовият бутон и държачът на патрона на инжектиращата писалка са цветово кодирани според концентрацията:
-
15 mg/1,5 ml (синя): Единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка и групови опаковки, съдържащи 5 (5 опаковки по 1) предварително напълнени писалки.
-
60 mg/1,5 ml (кафява): Единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка и групови опаковки, съдържащи 5 (5 опаковки по 1) предварително напълнени писалки.
-
150 mg/1,5 ml (златиста): Единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка и групови опаковки, съдържащи 5 (5 опаковки по 1) предварително напълнени писалки.
-
300 mg/3 ml (златиста): Единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Не са включени инжекционни игли. Alhemo е предназначен за употреба с игли NovoFine Plus или NovoFine с размер 32 и дължина 4 mm. При употреба на игли, по-дълги от 4 mm, трябва да се използват инжекционни техники, които свеждат до минимум риска от интрамускулно инжектиране, напр. инжектиране в леко захваната кожна гънка.
За по-комфортно инжектиране, оставете лекарственият продукт да се затопли до стайна температура, ако е бил съхраняван в хладилник. Не използвайте други източници на топлина.
Проверете разтвора визуално преди употреба. Alhemo, погледнат през прозорчето на писалката е бистра до леко опалесцентна и безцветна до бледожълта течност, и практически без видими частици. Допустимо е наличието на прозрачни до бели частици протеин.
Не използвайте, ако лекарството е с променен цвят.
Изчерпателни инструкции за приготвяне и приложение на лекарствения продукт са предоставени в „Указания за употреба“.
Юношите и пациентите с ниско тегло трябва да бъдат инструктирани да използват инжекционни техники, които свеждат до минимум риска от интрамускулно инжектиране, напр. инжектиране в леко захваната кожна гънка.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.