Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Sialanar 320 µg/ml
Симптоматично лечение на тежка форма на сиалорея (хронично патологично слюноотделяне) при деца и юноши на възраст 3 години и по-големи с хронични неврологични нарушения.
Sialanar трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на педиатрични пациенти с неврологични нарушения.
Дозировка
Поради липсата на дългосрочни данни за безопасност Sialanar се препоръчва за краткосрочна интермитентна употреба (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация — деца и юноши на възраст 3 години и по-големи
Схемата на прилагане на гликопирониум е въз основа на теглото на детето, като се започва с приблизително 12,8 микрограма/kg на доза (еквивалентно на 16 микрограма/kg на доза гликопирониев бромид) три пъти дневно, като дозите се повишават, както е показано в таблица 1 по-долу, на всеки 7 дни. Титрирането на дозата трябва да продължи, докато се постигне баланс между ефикасност и нежелани ефекти, а след това да се изменя чрез подходящо повишаване или понижаване до достигане на максимална индивидуална доза
64 микрограма/kg телесно тегло гликопирониум или 6 ml (1,9 mg гликопирониум, еквивалентно на 2,4 mg гликопирониев бромид) три пъти дневно, като се приема по-малкото от двете.
Титрирането на дозата трябва да се провежда при обсъждане с болногледача с цел оценяване на ефикасността и нежеланите ефекти, докато се постигне приемлива поддържаща доза.
Нежеланите ефекти може да се намалят до минимум чрез използване на най-ниската ефективна доза, която е необходима за контролиране на симптомите. Важно е болногледачът да проверява обема на дозата в спринцовката преди приложение. Максималният обем на най-високата доза е 6 ml. В случай на настъпване на известно антихолинергична нежелана реакция в период на повишаване на дозата, тя трябва да се редуцира до предходната по-ниска доза и събитието да се
проследява (вж. точка 4.4). Ако събитието не отзвучи, лечението трябва да се прекрати. В случай на констипация, задържане на урина или пневмония (вж. точка 4.8) лечението трябва да бъде спряно и да се потърси предписващият лекар.
Възможно е децата в по-ранна възраст да са по-податливи на нежелани реакции и това трябва да се вземе предвид, когато се извършват корекции на дозата.
След периода на титриране на дозата, сиалореята на детето трябва да се следи съвместно с болногледача през интервали не по-дълги от 3 месеца, за да се оценяват промените в ефикасността и/или поносимостта във времето и дозата да се коригира съобразно тях.
В таблица 1 са представени дозите в ml разтвор, които трябва да се прилагат за всеки диапазон на телесното тегло при всяко повишаване на дозата.
Таблица 1. Таблица за дозиране при деца и юноши с нормална бъбречна функция
| Тегло | Ниво на дозата 1 | Ниво на дозата 2 | Ниво на дозата 3 | Ниво на дозата 4 | Ниво на дозата 5 |
| Kg | (~12,8 µg/kg) 1 | (~25,6 µg/kg) 1 | (~38,4 µg/kg) 1 | (~51,2 µg/kg) 1 | (~64 µg/kg) 1 |
| ml | ml | ml | ml | ml | |
| 13-17 | 0,6 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3* |
| 18-22 | 0,8 | 1,6 | 2,4 | 3,2 | 4* |
| 23-27 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* |
| 28-32 | 1,2 | 2,4 | 3,6 | 4,8 | 6* |
| 33-37 | 1,4 | 2,8 | 4,2 | 5,6 | 6* |
| 38-42 | 1,6 | 3,2 | 4,8 | 6* | 6 |
| 43-47 | 1,8 | 3,6 | 5,4 | 6* | 6 |
| ≥48 | 2 | 4 | 6* | 6 | 6 |
1 Отнася се за µg/kg гликопирониум
*Максимална индивидуална доза в този диапазон на теглото Специални популации
Педиатрична популация (деца на възраст <3 години)
Безопасността и ефикасността на гликопирониев бромид при деца на възраст от раждането до
<3 години не са установени. Липсват данни.
Популация възрастни
Sialanar е показан само за употреба в педиатричната популация. Има ограничени данни от клинични изпитвания относно употребата на гликопирониум при популацията възрастни с патологично слюноотделяне.
Старческа възраст
Sialanar е показан само за употреба в педиатричната популация. В старческа възраст е налице по-дълъг елиминационен полуживот и намален клирънс на лекарствения продукт, както и ограничени данни в подкрепа на ефикасността при краткосрочна употреба. По тази причина Sialanar не трябва да се използва при пациенти на възраст над 65 години.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Гликопирониум се очиства от централното кръвообращение предимно чрез бъбречна екскреция и не се счита, че чернодробно увреждане би довело до клинично значимо повишаване на системната експозиция на гликопирониум.
Бъбречно увреждане
Дозите трябва да се намалят с 30% при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (eGFR
<90 - ≥30 ml/min/1,73m2) (вж. таблица 2). Този лекарствен продукт е противопоказан при
пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен (eGFR <30 ml/min/1,73m2), включително терминална бъбречна недостатъчност, при която се изисква диализа (вж. точка 4.3).
Таблица 2. Таблица за дозиране при деца и юноши с леко до умерено бъбречно увреждане
| Тегло | Ниво на дозата 1 | Ниво на дозата 2 | Ниво на дозата 3 | Ниво на дозата 4 | Ниво на дозата 5 |
| kg | (~8,8 µg/kg) 1 | (~17,6 µg/kg) 1 | (~27,2 µg/kg) 1 | (~36 µg/kg) 1 | (~44,8 µg/kg) 1 |
| ml | ml | ml | ml | ml | |
| 13-17 | 0,4 | 0,8 | 1,2 | 1,7 | 2,1* |
| 18-22 | 0,6 | 1,1 | 1,7 | 2,2 | 2,8* |
| 23-27 | 0,7 | 1,4 | 2,1 | 2,8 | 3,5* |
| 28-32 | 0,8 | 1,7 | 2,5 | 3,4 | 4,2* |
| 33-37 | 1 | 2 | 2,9 | 3,9 | 4,2* |
| 38-42 | 1,1 | 2,2 | 3,4 | 4,2* | 4,2 |
| 43-47 | 1,2 | 2,5 | 3,8 | 4,2* | 4,2 |
| ≥48 | 1,4 | 2,8 | 4,2* | 4,2 | 4,2 |
1 Отнася се за µg/kg гликопирониум
*Максимална индивидуална доза в този диапазон на теглото Начин на приложение
Само за перорална употреба.
Едновременното приложение с храна води до изразено намаляване на системната експозиция на лекарствения продукт (вж. точка 5.2). Прилагането на дозата трябва да става най-малко един час преди хранене или най-малко два часа след това, или по еднакво време спрямо приема на храна. Трябва да се избягват храни с високо съдържание на мазнини. В случаите, когато особените нужди на детето налагат необходимост от едновременно приложение с харна, прилагането на лекарствения продукт трябва да става по един и същ начин по време на приема на храна.
Въведете адаптора за спринцовката в гърлото на бутилката. Въведете края на спринцовката за перорални форми в адаптора за спринцовката и се уверете, че е прилегнал добре. Обърнете бутилката с гърлото надолу. Леко изтеглете буталото надолу до необходимото ниво (вж. таблици 1 и 2 за правилната доза). Обърнете бутилката в изправено положение. Отстранете спринцовката за перорални форми. Поставете спринцовката за перорални форми в устата на детето и натиснете бавно буталото, за да приложите внимателно лекарствения продукт. Ако лекарственият продукт се прилага на детето през хранителна сонда, промийте сондата с 10 ml вода, след като сте приложили лекарствения продукт.
Спринцовката за перорални форми трябва да се измие внимателно с топла вода и да се остави да изсъхне след всяко използване (т.е. три пъти дневно). Не използвайте съдомиялна машина.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност и кърмене.
Глаукома.
Задържане на урина.
Бъбречно увреждане в тежка степен (eGFR <30 ml/min/1,73m2), включително терминална бъбречна недостатъчност, при която се изисква диализа.
Анамнеза за чревна обструкция (илеус), улцерозен колит, паралитичен илеус, стеноза на пилора и миастения гравис.
Съпътстващо лечение с калиев хлорид в твърда форма за перорално приложение и антихолинерични средства (вж. точка 4.5).
Антихолинергични ефекти
Антихолинергичните ефекти като задържане на урина, констипация и прегряване поради инхибиране на изпотяването може да са дозозависими и трудни за оценка при дете с инвалидност. Изисква се наблюдение от лекарите и болногледачите при спазване на инструкциите за лечение, посочени по-долу:
Болногледачът трябва да спре лечението и да потърси съвет от предписващия лекар в случай на:
-
констипация
-
задържане на урина
-
пневмония
-
алергична реакция
-
пирексия
-
много горещо време
-
промени в поведението
След като оцени събитието, предписващият лекар решава дали лечението трябва да бъде спряно, или да продължи при по-ниска доза (вж. точка 4.2).
Липса на дългосрочни данни за безопасността
Липсват публикувани данни за безопасността при лечение с продължителност над 24 седмици. Като се имат предвид ограничените данни за безопасност при дългосрочно приложение и неяснотата относно потенциалния риск от канцерогенност, общата продължителност на лечението трябва да бъде възможно най-кратка. При необходимост от продължително лечение (напр. в условията на палиативни грижи) или ако лечението се повтаря през интервали (напр. в условията на непалиативно лечение на хронична болест) ползите и рисковете трябва внимателно де се обмислят за всеки индивидуален случай, а лечението — внимателно да се наблюдава.
Лека до умерена сиалорея
Поради малката вероятност да има полза и известният профил на нежелани реакции, Sialanar не трябва да се дава на деца с лека до умерена сиалорея.
Сърдечни нарушения
Гликопирониум трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с остър миокарден инфаркт, хипертония, коронарна артериална болест, сърдечни аритмии и заболявания, които се съпровождат от тахикардия (включват тиреотоксикоза, сърдечна недостатъчност, сърдечни операции), поради потенциалното повишаване на сърдечната честота, кръвното налягане и ритъмните нарушения, предизвикани от приложението му (вж. точка 4.8). На болногледача трябва да се препоръча да измерва пулса, ако му се струва, че детето не се чувства добре, и да съобщава, в случай че има много ускорен или много забавен пулс.
Стомашно-чревни нарушения
Антимускариновите средства като гликопирониум трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с гастро-езофагеална рефлуксна болест, предходно съществуващи констипация и диария.
Дентални нарушения
Тъй като намаленото слюноотделяне може да повиши риска от орални кариеси и периодонтални заболявания, важно е пациентите да поддържат адекватна ежедневна зъбна хигиена и правят редовни зъболекарски прегледи.
Респираторни нарушения
Гликопирониум може да предизвика сгъстяване на секретите, което може да повиши риска от респираторни инфекции и пневмония (вж. точка 4.8). Гликопирониум трябва да се спре, ако има пневмония.
Нежелани реакции, свързани с централната нервна система (ЦНС)
В клиничните изпитвания се съобщава за засилени ефекти върху ЦНС, като те включват: раздразнителност, сънливост, безпокойство, свръхактивност, неспособност за продължително задържане на вниманието, фрустрация (чувство на неудовлетвореност), променливо настроение, нервни избухвания или експлозивно поведение, прекомерна чувствителност, сериозност или тъга, чести епизоди на плач и страхливост (вж. точка 4,8). Поведенческите промени трябва да бъдат наблюдавани.
Вследствие на заряда на кватернерната си група, гликопирониум има ограничена способност да преминава през кръвно-мозъчната бариера, макар и степента на преминаване да не е неизвестна. Необходимо е повишено внимание при деца с компрометирана кръвно-мозъчна бариера, напр. интравентрикуларен шънт, мозъчен тумор, енцефалит.
Деца на възраст под 3 години
Sialanar не се препоръчва при деца на възраст под 3 години, тъй като данните за ефикасност и безопасност на гликопирониум в тази възрастова група са много ограничени.
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на максимална доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Натриев бензоат
Този лекарствен продукт съдържа 2,3 микрограма натриев бензоат (E211) във всеки милилитър.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Педиатрична популация
Данните, свързани с взаимодействията с други лекарствени продукти в педиатричната популация са ограничени .
Следната информация относно взаимодействие с лекарствени продукти се отнася за гликопирониум.
Противопоказания за съпътстващо приложение (вж. точка 4.3)
Калиев хлорид в твърди лекарствени форми за перорално приложение
Гликопирониум може да повиши риска от увреждане на горния отдел на стомашно-чревния тракт, свързан с пероралните твърди лекарствени форми на калиев хлорид, поради увеличаване на времето за преминаване през стомашно-чревния тракт, като по този начин създава висока локална концентрация на калиеви йони. Наблюдава се връзка с кръвотеченията от горните отдели на стомашно-чревния тракт и улцерации в тънкото черво със стеноза, перфорация и обструкция.
Антихолинергични средства
Съпътстващото приложение на антихолинергични средства може да повиши риска от антихолинергични нежелани ефекти. Антихолинергичните средства може да забавят стомашно- чревната абсорбция на други антихолинергични средства, прилагани перорално, и също така да повишат риска от антихолинергични нежелани лекарствени реакции.
Съпътстващото приложение трябва да се обмисли внимателно
Антиспазматични средства
Гликопирониум може да антагонизира фармакологичните ефекти на стомашно-чревните прокинетично активни вещества като домперидон и метоклопрамид.
Топирамат
Гликопирониум може да усили ефектите на олигохидроза и хипертермия, свързани с употребата на топирамат, особено при педиатрични пациенти.
Седативни антихистаминови средства
Седативните антихистаминови средства може да имат адитивни антихолинергични ефекти. Може да е необходимо намаляване на дозата на антихолинергичния и/или антихистаминовия продукт.
Невролептици/антипсихотици
Може да настъпи усилване на ефектите на активни вещества като фенотиазини, клозапин и халоперидол. Може да е необходимо намаляване на дозата на антихолинергичния продукт и/или на невролептика/антипсихотика.
Релаксанти на скелетната мускулатура
Употребата на антихолинергични средства след приложение на ботулинов токсин може да усили системните антихолинергични ефекти.
Трициклични антидепресанти и МАО-инхибитори
Трицикличните антидепресанти и МАО-инхибиторите може да имат адитивни антихолинергични ефекти. Може да е необходимо намаляване на дозата на антихолинергичния продукт и/или на трицикличните антидепресанти и МАО-инхибиторите.
Опиоиди
Активни вещества като петидин и кодеин може да доведат до адитивни нежелани ефекти от страна на нервната система и стомашно-чревния тракт и да повишат риска от тежка констипация или паралитичен илеус и депресия на ЦНС. Ако съпътстващото приложение не може да бъде избегнато, пациентите трябва да се наблюдават за потенциално прекомерна или продължителна депресия на ЦНС и констипация.
Кортикостероиди
Стероид-индуцирана глаукома може да се развие при локално, инхалаторно, перорално или интравенозно приложение на стероиди. Съпътстващото приложение може да предизвика повишено вътреочно налягане, с отворен или затворен ъгъл.
Други
Лекарствени продукти с антихолинергични свойства (напр. антихистамини, антидепресанти) може да причинят кумулативни парасимпатиколитични ефекти, включващи сухота в устата, задържане на урина, констипация и обърканост, както и повишен риск от синдром на антихолинергична интоксикация.
Жени с детероден потенциал
Преди лечението на жени в детеродна възраст трябва да се обмисли ефективна контрацепция в съответните случаи.
Бременност
Липсват данни от употребата на Sialanar при бременни жени. Оценката на крайните точки по отношение на репродукцията е ограничена за гликопирониум (вж. точка 5.3). Грикопирониум е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Безопасността при кърмене не е установена. Употребата в периода на кърмене е противопоказана (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Липсват данни относно ефектите на Sialanar върху фертилитета при мъже или жени. Репродуктивните способности при плъхове, на които е даван гликопирониум, показват намаляване на честотата на концепция и на преживяемостта при отбиване. Наличните литературни данни са недостатъчни за адекватна оценка на ефектите върху репродуктивната система при млади възрастни (вж. точка 5.3).
Sialanar повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Антихолинергичните ефекти на гликопирониум може да причинят замъглено виждане, замайване и други ефекти, които е възможно да нарушат способността на пациента да извършва дейности, изискващи по-големи умения, например шофиране, каране на велосипед и работа с машини. Нежеланите ефекти се засилват с повишаването на дозата.
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите реакции при гликопирониум са чести поради известните му фармакодинамични антихолинергични ефекти. Най-честите нежелани реакции са сухота в устата (11%), констипация (20%), диария (18%), повръщане (18%), задържане на урина (15%), зачервяване
(11%) и запушен нос (11%).
Нежеланите реакции са по-чести при високи дози и продължителна употреба. Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, съобщени в литературата от изпитванията с гликопирониум за сиалорея в педиатричната популация (включително 2 плацебо-контролирани изпитвания, едно неконтролирано проучване на безопасността, при което гликопирониум е използван за период от 6 месеца, и 3 подкрепящи проучвания с данни за нежелани реакции в целевата популация),
са изброени по системо-органни класове по MedDRA (таблица 3). Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тежестта им. В допълнение, съответната категория по честотата на нежеланите реакции се основава на следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Списък на нежеланите реакции
| Нежелани реакции | Категории по честота |
| Инфекции и инфестации | |
| Инфекции на горните дихателни пътища | Чести |
| Пневмония | Чести |
| Инфекция на пикочните пътища | Чести |
| Психични нарушения | |
| Раздразнителност | Много чести |
| Възбуда | Чести |
| Сънливост | Чести |
| Безпокойство | С неизвестна честота |
| Свръхактивност | С неизвестна честота |
| Краткотрайна концентрация на вниманието | С неизвестна честота |
| Фрустрация (чувство на неудовлетвореност) | С неизвестна честота |
| Променливо настроение | С неизвестна честота |
| Изблик на гняв | С неизвестна честота |
| Периодични пристъпи на агресия | С неизвестна честота |
| Чувствителност, срамежливост и нарушение, свързано със специфична за детската възраст или юношествотосоциална отчужденост | С неизвестна честота |
| Чувство на тъга | С неизвестна честота |
| Плач | С неизвестна честота |
| Страх | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | |
| Главоболие | Нечести |
| Безсъние | С неизвестна честота |
| Нарушения на очите | |
| Мидриаза | Нечести |
| Нистагъм | Нечести |
| Глаукома със затворен ъгъл | С неизвестна честота |
| Фотофобия | С неизвестна честота |
| Сухота в очите | С неизвестна честота |
| Сърдечни нарушения | |
| Зачервяване | Много чести |
| Преходна брадикардия | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Запушен нос | Много чести |
| Епистаксис | Чести |
| Намалена бронхиална секреция | Много чести |
| Синузит | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Сухота в устата | Много чести |
| Констипация | Много чести |
| Диария | Много чести |
| Повръщане | Много чести |
| Халитоза | Нечести |
| Нежелани реакции | Категории по честота |
| Инфекции и инфестации | |
| Езофагеална кандидоза | Нечести |
| Нарушена стомашно-чревната моторика | Нечести |
| Псевдо-илеус | Нечести |
| Гадене | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Обрив | Чести |
| Сухота на кожата | С неизвестна честота |
| Инхибиране на изпотяването | С неизвестна честота |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Задържане на урина | Много чести |
| Спешни позиви за уриниране | С неизвестна честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Пирексия | Чести |
| Дехидратация | Нечести |
| Жажда в горещо време | Нечести |
| Ангиоедем | С неизвестна честота |
| Алергична реакция | С неизвестна честота |
Описание на избрани нежелани реакции
Задържане на урина
Задържането на урина е известна нежелана реакция, свързана с антихолинергичните лекарствени продукти (15%). Лечението с гликопирониум трябва да бъде спряно до отшумяването на реакцията.
Пневмония
Пневмонията е известна нежелана реакция, свързана с антихолинергичните лекарствени продукти (7,9%). Лечението с гликопирониум трябва да бъде спряно до излекуване на пневмонията.
Констипация
Констипацията е известна нежелана реакция, свързана с антихолинергичните лекарствени продукти (30%). Лечението с гликопирониум трябва да бъде спряно до излекуване на констипацията.
Централна нервна система
Въпреки че гликопирониум има ограничена способност да преминава през кръвно-мозъчната бариера, в клинични изпитвания се съобщава за повишаване на ефектите върху централната нервна система (23%). Този вид ефекти трябва да се обсъдят с болногледача при преразгледа на лечението и да се обмисли намаляване на дозата (вж. точка 4.4).
Сърдечни нарушения
Известно е, че гликопирониум има ефект върху сърдечната честота и кръвното налягане при дози, които се използват по време на анестезия, въпреки че клиничните изпитвания при деца с хронично слюноотделяне не са показали такъв ефект. Ефектите върху сърдечносъдовата система трябва да бъдат взети под внимание при оценяване на поносимостта (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V
Симптоми
Предозирането на гликопирониум може да доведе до антихолинергичен синдром, който възниква поради инхибиране на холинергичната невротрансмисия в местата на свързване на мускариновите рецептори. Клиничните прояви са резултат от ефекти върху ЦНС, ефекти върху периферната нервна система или от двете. Честите прояви включват зачервяване, суха кожа и лигавици, мидриаза със загуба на акомодация, изменен психичен статус и висока температура. Допълнителните прояви включват синусова тахикардия, намалени чревни звуци, функционален илеус, задържане на урина, хипертония, тремор и миоклонични гърчове.
Лечение
Пациентите с проява на антихолинергична токсичност трябва да се транспортират до най- близкото отделение за спешна помощ снабдено с животоподдържащо оборудване на високо ниво. Не се препоръчва стомашно-чревна промивка с активен въглен преди хоспитализацията поради потенциала за развитие на сънливост и гърчове и произтичащия от тях риск от белодробна аспирация. В болницата може да се приложи активен въглен, ако може да се осъществи добра защита на въздухоносните пътища на пациента. Физостигмин салицилат се препоръчва при наличие на тахидисритмия с последващ хемодинамичен срив, неподдаващ се на лечение гърч, тежка възбуда или психоза.
Пациентите и/или родителите/болногледачите трябва да бъдат консултирани, за да е сигурно, че всеки път се прилага точната доза с цел предотвратяване на вредните последици от антихолинергичните реакции на гликопирониум, наблюдавани при грешки в прилагането или при предозиране.
Фармакологични свойства - Sialanar 320 µg/ml
Фармакотерапевтична група: лекарствени продукти за функционални стомашно-чревни нарушения, синтетични антихолинергични средства, кватернерни амониеви съединения, ATC код: A03AB02.
Механизъм на действие
Гликопирониум е кватернерно амониево антимускариново средство с подобни на атропина периферни ефекти.
Антимускариновите средства са конкурентни инхибитори на действието на ацетилхолина в мускариновите рецептори на автономните ефекторни локуси, инервирани от парасимпатиковите (холинергични постганглийни) нерви. Също така те инхибират действието на ацетилхолина там, където гладките мускули нямат холинергична инервация.
Фармакодинамични ефекти
Саливацията се медиира предимно от парасимпатиковата инервация на слюнчените жлези. Гликопирониум инхибира конкурентно холинергичните мускаринови рецептори в слюнчените жлези и други периферни тъкани, като по този начин индиректно намалява степента на саливация. Гликопирониум има слаб ефект върху холинергичните стимули на никотиновите ацетилхолинови рецептори, върху структурите, инервирани от постганглийните холинергични неврони, и върху гладките мускули, които реагират на ацетилхолин, но нямат холинергична инервация.
Периферните антимускаринови ефекти, които настъпват с увеличаване на дозата, са: намалено образуване на секрет от слюнчените, бронхиалните и потните жлези; разширяване на зениците (мидриаза) и парализа на акомодацията (циклопегия); повишена сърдечна честота; инхибиране на уринирането и намаляване на стомашно-чревния тонус; инхибиране на секрецията на киселина от стомаха.
Клинична ефикасност и безопасност
Плацебо-контролираните данни за ефикасност включват пациенти с продължителност на лечението 8 седмици. Липсват контролирани чрез плацебо или компаратор данни след 8- та седмица.
Zeller et al 2012a оценяват ефикасността на гликопирониев бромид перорален разтвор
(1 mg/5 mL) за лечение на проблемно слюноотделяне, свързано с церебрална парализа и други неврологични заболявания. Тридесет и осем пациенти на възраст 3–23 години с тегло минимум 12,2 kg (27 lb) с тежко слюноотделяне (мокри дрехи 5–7 дни/седмично) са рандомизирани на осемседмично лечение с гликопирониум (n = 20), 20-100 μg/kg (ненадвишаващи общо 3 mg) три пъти дневно или към съответстващото плацебо (n = 18). Първите четири седмици са период на индивидуално титриране на фиксирани стъпки в зависимост от отговора, последвани от
4-седмично поддържащо лечение. Първичната крайна точка е степента на отговор, дефинирана като процент, показващ ≥3-точки подобрение по модифицираната скала за слюноотделяне, Teacher’s Drooling Scale (mTDS). Популацията за първичен анализ е преработена така, че да обхваща само пациенти, чиято възраст е 3–16 години, което е дало 19 пациенти в групата на гликопиролат перорален разтвор и 17 пациенти в плацебо групата. Честотата на отговор се дефинира като минимум 3-точки подобрение по модифицираната скала за слюноотделяне Teacher’s Drooling Scale (mTDS).
| Честота на отговор на седмица 8 | Най-малко 3-точки подобрение по mTDS | Средно подобрение по mTDS |
| Гликопирониум | 14 от 19 пациенти (73,7%) | 3,94 точки(SD: 1,95; 95%; CI: 2,97 – 4,91) |
| Плацебо | 3 от 17 пациенти (17,6%) | 0,71 точки(SD: 2,14; 95% SD: -0,43 –1,84) |
| р-стойност | p = 0,0011 | p <0,0001 |
В допълнение, 84% от лекарите и 100% от пациентите/болногледачите считат, че употребата на гликопиролат е от полза, в сравнение със съответно 41 и 56% за плацебо (p≤0,014). Най-често съобщаваните нежелани събития, настъпили при лечението (гликопиролат в сравнение с плацебо), са сухота в устата, констипация, повръщане и запушен нос.
Безопасността и ефикасността на гликопирониум са проучени в открито изпитване без контролна група за период от 24 седмици при деца на възраст от 3 до 18 години. При визитата за напускане на седмица 24, 52,3% (95% доверителен интервал 43,7–60,9) от пациентите (n=130) са имали най-малко три точки намаление на mTDS спрямо изходното ниво и са класифицирани като повлияли се от лечението с перорален разтвор на гликопиролат. Профилът на безопасност съответства на профила, наблюдаван при антихолинергичните средства (вж. точки 4.4 и 4.8).
Абсорбция
Средната абсолютна перорална бионаличност на гликопирониум, при сравняване на единична перорална доза 50 µg/kg и единична интравенозна доза 5 µg/kg е ниска, със стойност
приблизително 3% (диапазон 1,3–13,3%) при деца на възраст 7–14 години, подложени на вътреочна хирургична операция (n = 6) поради ниската липидоразтворимост на лекарствения продукт. Данните от малобройните ФК проби при деца показва дозопропорционална ФК.
Бионаличността на пероралния гликопирониум при деца е между тази при възрастни след хранене и на гладно.
Разпределение
При възрастни гликопирониум има бързо разпределение след единична интравенозна доза 6 µg/kg; плазменият полуживот е 2,2 ± 1,3 минути. След приложение на 3H-белязан
гликопирониум, над 90% от радиоактивността изчезва от плазмата за 5 минути и почти 100% до 30 минути, което показва бързо разпределение. Анализът на данните от популационния фармакокинетичен анализ при здрави доброволци и деца с умерено до тежко слюноотделяне поради церебрална парализа, които получават гликопирониум (пътят на въвеждане и дозите не са уточнени), не показва линейна фармакокинетика на лекарствения продукт.
Обемът на разпределение, 0,64 ± 0,29 l/kg при възрастни е сходен с този на общото количество вода. Обемът на разпределение е донякъде по-голям при педиатричната популация(и) в диапазона от 1,31 до 1,83 l/kg.
Установено е, че ФК на гликопирониум е по същество независима от възрастта при деца във възрастовия интервал 0,19 – 14 години, на които е приложена единична интравенозна доза
5 µg/kg. Според съобщените данни, при повечето педиатрични участници графичната зависимост на концентрацията на гликопирониум в плазмата спрямо времето представлява триекспоненциална крива; при възрастни кривата обикновено е биекспоненциална.
Наблюдавани са малки промени в обема на разпределение (Vss) и клирънса (Cl) при деца на възраст между 1 и 3 години, което води до статистически значимо по-кратко време на полуелиминиране (t½, z) от наблюдаваното при възрастовите групи с по-малки (на възраст
<1 година; p = 0,037) или по-големи (на възраст >3 години; p = 0,042) деца.
В проучване при здрави възрастни единична доза 2000 µg гликопирониев бромид води до AUC 2,39 µg.h/l (на гладно). AUC0-6 h 8,64 µg.h/l е наблюдавана след приложение на интравенозен гликопирониум 6 µg/kg.
На базата на теоретични физикохимични съображения се очаква кватернерното амониево съединение гликопирониум да има ниска бионаличност в централната нервна система.
Гликопирониум не се открива в гръбначномозъчната течност на анестезирани оперирани пациенти или пациенти, подложени на цезарово сечение, след интравенозна доза 6 – 8 µg/kg. В педиатричната популация интравенозният гликопирониум 5 µg/kg има ниска бионаличност в централната нервна система освен в случаи, при които кръвно-мозъчната бариера е компрометирана (напр. инфекция на шънта).
Елиминиране
Основният път на елиминиране на гликопирониум е чрез бъбречна екскреция, предимно като непроменен лекарствен продукт. Приблизително 65% от една интравенозна доза се екскретират през бъбреците в рамките на първите 24 часа. Малка част (~5%) се елиминира в жлъчката.
Въпреки че варира в значителна степен, времето на полуелиминиране на гликопирониум видимо зависи от пътя на въвеждане, при стойности 0,83 ± 0,27 часа след интравенозно приложение, 75 минути след интрамускулно приложение и в диапазона от 2,5 - 4 h след перорално (разтвор) приложение. Фактът, че последните две стойности на времето на полуелиминиране и особено стойността за перорално приложение са по-големи, отколкото при интравенозно приложение, вероятно показва, че абсорбцията и разпределението на гликопирониум е комплексно за всеки от пътищата на въвеждане. Възможно е удълженото
време на абсорбция след перорално приложение да означава, че елиминирането е по-бързо от абсорбцията (известно е като кинетика тип „flip-flop“, за която е характерно Ka < Ke).
Общият клирънс на лекарствения продукт след интравенозно приложена доза е относително висок при стойности между 0,54 ± 0,14 l/h/kg и 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Тъй като това надвишава скоростта на гломерулна филтрация и явно над 50% от дозата се екскретира непроменена в урината, вероятно елиминирането на гликопирониум през бъбреците включва както гломерулна филтрация, така и проксимална тубулна секреция по механизма на екскреция на бази.
Средно повишаване на общата системна експозиция (AUClast) с до 1,4 пъти се наблюдава при възрастни участници с леко до умерено бъбречно увреждане (GFR ≥30ml/min/1,73m2) и до
2,2 пъти при участници с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (предвиждана GFR <30 ml/min/1,73m2). При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане се налага намаляване на дозата с 30% (вж. таблица 2). Гликопирониум е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Друго
Характеристики на изходното ниво
Характеристиките на изходното ниво (възраст, тегло, пол и раса) не влияят върху фармакокинетиката на гликопирониум.
Чернодробно увреждане
Не се очаква нарушената чернодробна функция да повлияе върху фармакокинетиката на гликопирониум, тъй като по-голямата част от лекарствения продукт се елиминира през бъбреците.
Храна
Едновременното прилагане с храна води до изразено намаляване на системната експозиция на гликопирониум (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Sialanar 320 µg/ml
Натриев бензоат (E211)
Аромат на малина (съдържащ пропилен гликол E1520) Сукралоза (E955)
Лимонена киселина (E330) Пречистена вода
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Бутилка от тъмно стъкло със защитена от отваряне, защитена от деца запушалка от полиетилен с висока плътност, с покритие от експандиран полиетилен с ниска плътност. Бутилката съдържа 60 ml или 250 ml перорален разтвор.
Опаковка състояща се от една бутилка, една спринцовка за перорални форми по 8 ml от полиетилен с ниска плътност (с деления по 0,1 ml) и един адаптор за спринцовка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.