Azacitidine Accord 25 mg/ml - Powder for suspension for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Azacitidine 25 mg/ml
Азацитидин Accord е показан за лечение на възрастни пациенти, които не са подходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки (Haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), с:
-
миелодиспластични синдроми (Myelodysplastic syndromes, MDS) с междинен-2 и висок риск според Международната прогностична точкова система (International Prognostic Scoring System, IPSS),
-
хронична миеломоноцитна левкемия (Chronic Myelomonocytic Leukaemia, CMML) с 10-29 % костномозъчни бласти без миелопролиферативно нарушение,
-
остра миелоидна левкемия (Acute Myeloid Leukaemia, AML) с 20-30 % бласти и мултилинейна дисплазия според класификацията на Световната здравна организация (СЗО),
-
AML с > 30 % костномозъчни бласти според класификацията на СЗО.
Лечението с Азацитидин Accord трябва да се започва и проследява под наблюдението на лекар с опит в приложението на химиотерапевтични средства. Пациентите трябва да получат премедикация с антиеметици срещу гадене и повръщане.
Дозировка
Препоръчителната начална доза за първия цикъл на лечение за всички пациенти, независимо от изходните стойности на лабораторните хематологични показатели, е 75 mg/m2 телесна повърхност, инжектирани подкожно всеки ден в продължение на 7 дни, последвани от период на почивка с продължителност 21 дни (28-дневен цикъл на лечение).
Препоръчва се пациентите да бъдат подложени на минимум 6 лечебни цикъла. Лечението трябва да се продължава, докато пациентът продължава да има полза от него или до прогресия на заболяването.
Пациентите трябва да бъдат проследявани за хематологичен отговор/токсичност и бъбречна токсичност (вж. точка 4.4); възможно е да се наложи отлагане на началото на следващия цикъл или намаляване на дозата, както е описано по-долу.
Азацитидин Accord не трябва да се използва взаимозаменяемо с пeрорaлeн азацитидин. Поради разлики в експозицията, препоръките за дозата и схемата на прилагане на перорален азацитидин са различни от тези на инжекционен азацитидин. На медицинските специалисти се препоръчва да проверяват името на лекарствения продукт, дозата и начина на приложение.
Лабораторни тестове
Преди започване на терапията и преди всеки лечебен цикъл трябва да се определят функционалните чернодробни показатели, серумния креатинин и серумния бикарбонат. Преди започване на терапията трябва да се направи пълна кръвна картина, както и при нужда за проследяване на отговора и токсичността, но най-малко преди всеки лечебен цикъл.
Коригиране на дозата поради хематологична токсичност
Хематологичната токсичност се дефинира като най-ниския брой кръвни клетки (надир), достигнат при даден цикъл, ако тромбоцитите са ≤ 50,0 x 109/l и/или абсолютният брой неутрофили (АБН) е ≤ 1 x 109/l.
Възстановяването се дефинира като увеличаване на клетъчната линия (линии), при която (които) е наблюдавана хематологична токсичност, с поне половината от абсолютната разлика от надира и изходния брой кръвни клетки плюс броя при надир (т.е. брой кръвни клетки при възстановяване ≥ брой при надир + (0,5 x [изходен брой – брой при надир]).
Пациенти без намален изходен брой на кръвните клетки (т.е. левкоцити ≥ 3,0 x 109/l и АБН ≥ 1,5 x 109/l и тромбоцити ≥ 75,0 x 109/l) преди първото лечение
Ако след лечението с Азацитидин Accord се наблюдава хематологична токсичност, следващият цикъл на терапията трябва да се отложи до възстановяване на броя на тромбоцитите и АБН. Ако се постигне възстановяване в рамките на 14 дни, не се налага коригиране на дозата. Ако обаче не се постигне възстановяване в рамките на 14 дни, дозата трябва да бъде намалена съгласно следващата таблица. След промяна на дозата продължителността на цикъла трябва отново да стане 28 дни.
| Брой при надир в цикъла | Доза за следващия цикъл, ако не е постигнато възстановяване* врамките на 14 дни (%) | |
| АБН (x 109/l) | Тромбоцити (x 109/l) | |
| ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50 % |
| > 1,0 | > 50,0 | 100 % |
*Възстановяване = брой кръвни клетки ≥ брой при надир + (0,5 x [изходен брой – брой при надир])
Пациенти с намален изходен брой на кръвните клетки (т.е. левкоцити < 3,0 x 109/l или АБН
< 1,5 x 109/l, или тромбоцити < 75,0 x 109/l) преди първото лечение
Ако след лечението с Азацитидин Accord спадът на броя на левкоцитите или АБН, или тромбоцитите в сравнение с преди лечението е ≤ 50 %, или по-голям от 50 %, но с подобрение на показателите за диференциране на която и да е клетъчна линия, следващият цикъл не трябва да се отлага и дозата не трябва да се коригира.
Ако спадът на броя на левкоцитите или АБН, или тромбоцитите е по-голям от 50 % в сравнение с преди лечението и без подобрение на диференцирането на клетъчните линии, следващият цикъл на терапия с Азацитидин Accord трябва да се отложи до възстановяване на броя на тромбоцитите и АБН. Ако се постигне възстановяване в рамките на 14 дни, не се налага коригиране на дозата. Ако обаче не се постигне възстановяване в рамките на 14 дни, трябва да се определи клетъчното съдържание на костния мозък. Ако клетъчното съдържание на костния
мозък е > 50 %, дозата не трябва да се коригира. Ако клетъчното съдържание на костния мозък е ≤ 50 %, лечението трябва да се отложи и дозата да се намали съгласно следващата таблица:
| Клетъчно съдържание на костния мозък | Доза за следващия цикъл, ако не е постигнато възстановяване в рамките на 14 дни (%) | |
| Възстановяване* ≤ 21 дни | Възстановяване* > 21 дни | |
| 15-50 % | 100 % | 50 % |
| < 15 % | 100 % | 33 % |
*Възстановяване = брой кръвни клетки ≥ брой при надир + (0,5 x [изходен брой – брой при надир])
След промяна на дозата продължителността на следващия цикъл трябва отново да стане 28 дни.
Специални популации Пациенти в старческа възраст
Не се препоръчват специфични корекции на дозата при пациенти в старческа възраст. Тъй като вероятността за наличие на намалена бъбречна функция е по-висока при пациенти в старческа възраст, може да е от полза да се следи бъбречната функция.
Пациенти с бъбречно увреждане
Азацитидин може да се прилага на пациенти с бъбречно увреждане без първоначално коригиране на дозата (вж. точка 5.2). Ако настъпи необясним спад на нивото на серумния бикарбонат под 20 mmol/l, дозата трябва да бъде намалена с 50 % при следващия цикъл. Ако настъпят необясними повишавания на серумния креатинин или урейния азот в кръвта (BUN) до
≥ 2-пъти над изходните стойности и над горната граница на нормата (ULN), следващият цикъл трябва да бъде отложен до връщането им до нормалните или изходните им нива и дозата трябва да бъда намалена с 50 % при следващия цикъл на лечение (вж. точка 4.4).
Пациенти с чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4). Пациентите с тежко чернодробно органно увреждане трябва да бъдат внимателно
проследявани за нежелани реакции. Не се препоръчват специфични промени на началната доза при пациенти с чернодробно увреждане преди започване на лечението; следващите промени на дозата трябва да се базират на хематологичните лабораторни показатели. Азацитидин Accord е противопоказан при пациенти с напреднали злокачествени тумори на черния дроб (вж.
точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на азацитидин при деца на възраст 0 до17 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
След реконституиране, Азацитидин Accord трябва да се инжектира подкожно в мишницата, бедрото или корема. Местата на инжектиране трябва да се редуват. Следващите инжекции трябва да се правят на поне 2,5 cm от мястото на поставяне на предишните и никога в области, които са чувствителни, с кръвонасядания, зачервени или уплътнени.
След реконституиране, суспензията не трябва да се филтрува. За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Хематологична токсичност
Лечението с азацитидин е свързано с анемия, неутропения и тромбоцитопения, особено през първите 2 цикъла (вж. точка 4.8). При нужда, но поне преди всеки лечебен цикъл, трябва да се направи пълна кръвна картина за проследяване на отговора и токсичността. След приложение на препоръчителната доза за първия цикъл, дозата за следващите цикли трябва да се намали или прилагането й да се отложи в зависимост от броя на кръвните клетки при надир и хематологичния отговор (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да съобщават за фебрилни пристъпи. Също така е препоръчително пациентите и лекарите да наблюдават за признаци и симптоми на кървене.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Има съобщения за развитие на прогресираща чернодробна кома и смърт по време на лечение с азацитидин при пациенти със силен туморен товар поради метастатично заболяване и особено при такива пациенти с изходни нива на серумния албумин < 30 g/l. Азацитидин е противопоказан при пациенти с напреднали злокачествени тумори на черния дроб (вж.
точка 4.3).
Бъбречно увреждане
Има съобщения за засягане на бъбречната функция, вариращи от повишен серумен креатинин до бъбречна недостатъчност и смърт, при пациенти, лекувани с интравенозен азацитидин в комбинация с други химиотерапевтични средства. Допълнително, при 5 пациенти с хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), лекувани с азацитидин и етопозид, се е развила бъбречна тубуларна ацидоза, дефинирана като спад на серумния бикарбонат до < 20 mmol/l, свързан с алкализиране на уринaта и хипокалиемия (серумен калий < 3 mmol/l). Ако настъпят необясними понижения на серумния бикарбонат (< 20 mmol/l) или повишавания на серумния креатинин или BUN, дозата трябва да бъде намалена или прилагането й да се отложи (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно на медицинското лице за олигурия и анурия.
Въпреки че не са забелязани клинично значими разлики в честотата на нежеланите реакции между пациенти с нормална бъбречна функция и пациенти с бъбречно увреждане, пациентите с бъбречно увреждане трябва да бъдат проследявани внимателно за токсичност, тъй като азацитидин и/или неговите метаболити се екскретират основно от бъбреците (вж. точка 4.2).
Лабораторни тестове
Преди започване на терапията и преди всеки лечебен цикъл трябва да се определят функционалните чернодробни показатели, серумния креатинин и серумния бикарбонат. Преди започване на терапията трябва да се направи пълна кръвна картина, както и при нужда за проследяване на отговора и токсичността, но най-малко преди всеки лечебен цикъл, вж. също точка 4.8.
Сърдечно и белодробно заболяване
Пациенти с анамнеза за тежка застойна сърдечна недостатъчност, клинично нестабилно сърдечно заболяване или белодробно заболяване са били изключени от основните регистрационни проучвания (AZA PH GL 2003 CL 001 и AZA-AML-001) и затова безопасността и ефикасността на азацитидин при такива пациенти не са определени.
Последните данни от клинично проучване при пациенти с известна анамнеза за сърдечносъдово или белодробно заболяване показват значимо повишена честота на сърдечни събития с азацитидин (вж. точка 4.8). Затова се препоръчва да се подхожда предпазливо, когато се
предписва азацитидин на тези пациенти. Трябва да се обмисли сърдечно-белодробна оценка преди и по време на лечението.
Некротизиращ фасциит
Некротизиращ фасциит, включително случаи с летален изход, се съобщава при пациенти, лекувани с азацитидин. Терапията с азацитидин трябва да се прекрати при пациенти, които развият некротизиращ фасциит, и незабавно трябва да се започне съответното лечение.
Тумор-лизис синдром
Пациенти с висок туморен товар преди започване на лечението са с риск за развитие на тумор-лизис синдром. Тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно и да се вземат подходящи предпазни мерки.
Синдром на диференциация
Съобщени са случаи на синдром на диференциация (известен също като синдром на ретиноевата киселина) при пациенти, получаващи инжекционен азацитидин. Синдромът на диференциация може да бъде летален, като симптомите и клиничните находки включват респираторен дистрес, белодробни инфилтрати, треска, обрив, белодробен оток, периферен оток, бързо наддаване на тегло, плеврален излив, перикарден излив, хипотония и бъбречна дисфункция (вж. точка 4.8). При появата на симптоми или признаци, предполагащи синдром на диференциация, трябва да се обмисли лечение с високи дози кортикостероиди интравенозно и наблюдение на хемодинамиката. Трябва да се обмисли временно спиране на лечението с инжекционен азацитидин до отзвучаване на симптомите и, ако те се възобновят, се препоръчва да се подхожда с повишено внимание.
Въз основа на данните от in vitro проучвания метаболизмът на азацитидин изглежда не се медиира от изоензимите на цитохром P450 (CYPs), UDP-глюкуронозилтрансферазите (UGTs), сулфотрансферазите (SULTs) и глутатион-трансферазите (GSTs); затова взаимодействия in vivo, свързани с тези метаболизиращи ензими, се приемат за малко вероятни.
Клинично значими инхибиращи или индуктивни ефекти на азацитидин върху цитохром P450 ензимите са малко вероятни (вж. точка 5.2).
Не са провеждани официални клинични лекарствени проучвания за взаимодействия c азацитидин.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и най-малко 6 месеца след лечението. Мъжете трябва да бъдат съветвани да не създават поколение по време на лечението и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и най-малко 3 месеца след лечението.
Бременност
Липсват достатъчно данни от употребата на азацитидин при бременни жени. Проучванията при мишки показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Въз основа на резултатите от проучвания при животни и механизма му на действие азацитидин не трябва да се използва по време на бременност, особено през първия триместър, освен ако не е абсолютно необходимо. За всеки отделен случай трябва да се преценят ползите от лечението и възможните рискове за плода.
Кърмене
Не е известно дали азацитидин/метаболити се екскретират в кърмата. Кърменето е противопоказано по време на терапия с азацитидин поради възможните сериозни нежелани реакции при кърмачето.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на азацитидин върху фертилитета при хора. Има документирани нежелани реакции по отношение на фертилитета при прилагане на азацитидин при мъжки животни (вж. точка 5.3). Преди започване на лечението пациентите от мъжки пол трябва да бъдат съветвани да потърсят консултация относно консервиране на сперма.
Азацитидин повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за умора при употребата на азацитидин. Затова се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Възрастна популация с MDS, CMML и AML (20-30 % костномозъчни бласти)
При 97 % от пациентите са настъпили нежелани реакции, за които се приема, че е възможно или вероятно да са свързани с приложението на азацитидин.
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции, установени при основното проучване (AZA PH GL 2003 CL 001), включват фебрилна неутропения (8,0 %) и анемия (2,3 %), които също така са съобщени в подкрепящите проучвания (CALGB 9221 и CALGB 8921). Други сериозни нежелани реакции от тези 3 проучвания включват инфекции като неутропеничен сепсис (0,8 %) и пневмония (2,5 %) (някои с летален изход), тромбоцитопения (3,5%), реакции на свръхчувствителност (0,25 %) и кръвоизливи (напр. мозъчен кръвоизлив [0,5 %],
стомашно-чревен кръвоизлив [0,8 %] и интракраниален кръвоизлив [0,5 %]).
Най-често съобщаваните нежелани реакции при лечение с азацитидин са хематологични реакции (71,4 %), включващи тромбоцитопения, неутропения и левкопения
(обикновено 3-та−4-та степен), стомашно-чревни нарушения (60,6 %), включващи гадене, повръщане (обикновено 1-ва−2-ра степен) или реакции на мястото на инжектиране (77,1 %; обикновено 1-ва−2-ра степен).
Възрастна популация на възраст 65 или повече години с AML с > 30 % костномозъчни бласти Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 10 %), констатирани при AZA-AML-001 в групата на лечение с азацитидин, включват фебрилна неутропения (25,0 %), пневмония (20,3 %) и пирексия (10,6 %). Други не толкова често съобщавани сериозни нежелани реакции в групата на лечение с азацитидин включват сепсис (5,1 %), анемия (4,2 %), неутропеничен сепсис
(3,0 %), инфекция на пикочните пътища (3,0 %), тромбоцитопения (2,5 %), неутропения (2,1 %), целулит (2,1 %), замаяност (2,1 %) и диспнея (2,1 %).
Най-често съобщаваните (≥ 30 %) нежелани реакции при лечението с азацитидин са стомашно-чревни събития, включително запек (41,9 %), гадене (39,8 %) и диария (36,9 %; обикновено степен 1-2), общи нарушения и ефекти на мястото на приложение, включващи пирексия (37,7 %; обикновено степен 1-2) и хематологични събития, включващи фебрилна неутропения (32,2 %) и неутропения (30,1 %; обикновено степен 3-4).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Таблица 1 по-долу съдържа нежелани реакции, свързани с лечението с азацитидин, получени от основните клинични проучвания при MDS и AML и постмаркетинговото наблюдение.
Честотите се дефинират като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до
<1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Нежеланите реакции са представени в таблицата по-долу според
най-високата честота, наблюдавана в което и да е от основните клинични проучвания.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при пациенти с MDS или AML, лекувани с азацитидин (клинични проучвания и постмаркетингов опит)
| Системо-орган ни класове | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Инфекции и | пневмония* | сепсис* | некротизира | ||
| инфестации | (включително | (включително | щ | ||
| бактериална, | бактериален, | фасциит* | |||
| вирусна и | вирусен и | ||||
| гъбична), | гъбичен), | ||||
| ринофарингит | неутропеничен | ||||
| сепсис*, | |||||
| инфекция на | |||||
| дихателните | |||||
| пътища | |||||
| (включително | |||||
| на горните | |||||
| пътища и | |||||
| бронхит), | |||||
| инфекция на | |||||
| пикочните | |||||
| пътища, | |||||
| целулит, | |||||
| дивертикулит, | |||||
| гъбична | |||||
| инфекция на | |||||
| устната | |||||
| кухина, | |||||
| синузит, | |||||
| фарингит, | |||||
| ринит, херпес | |||||
| симплекс, | |||||
| кожна | |||||
| инфекция | |||||
| Неоплазми – | синдром на | ||||
| доброкачествени | диференциа | ||||
| , злокачествени | ция*,a | ||||
| и неопределени | |||||
| (вкл. кисти и | |||||
| полипи) | |||||
| Нарушения на | фебрилна | панцитопения* | |||
| кръвта и | неутропения*, | , | |||
| лимфната | неутропения, | костномозъчна | |||
| система | левкопения, | недостатъчнос | |||
| тромбоцитопени | т | ||||
| я, анемия | |||||
| Нарушения на имуннатасистема | реакции на свръхчувст-вителност |
| Системо-орган ни класове | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | анорексия, понижен апетит,хипокалиемия | дехидратация | тумор-лизи с синдром | ||
| Психични нарушения | безсъние | състояние наобърканост, безпокойство, | |||
| Нарушения на нервната система | замаяност, главоболие | интракраниале н кръвоизлив*, синкоп, сомнолентност, летаргия | |||
| Нарушения на очите | очни кръвоизливи, конюнктивални кръвоизливи | ||||
| Сърдечни нарушения | перикардиална ефузия | перикардит | |||
| Съдови нарушения | хипотония*, хипертония, ортостатична хипотония,хематом | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | диспнея, епистаксис | плеврален излив, диспнея при усилие, фаринго-ларингеалнаболка | Интерстиц-иално белодробно заболяване | ||
| Стомашно-чревни нарушения | диария, повръщане, запек, гадене, коремна болка (включва дискомфорт в горната част на корема) | стомашно-чрев ен кръвоизлив* (включително кръвоизлив в устата), кръвоизлив от хемороиди, стоматит, кървене от венците,диспепсия | |||
| Хепатобилиарн и нарушения | чернодробна недостатъчност*, прогресираща чернодробнакома | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | петехии, пруритус (включително генерализиран), обрив, екхимози | пурпура, алопеция, уртикария, еритем,макулозен обрив | остра фебрилна неутрофилна дерматоза, гангренозна пиодермия | кожен васкулит |
| Системо-орган ни класове | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | артралгия, мускулно-скелет ни болки (включва болка в гърба, коститеи в крайниците) | мускулни спазми, миалгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | бъбречна недостатъчнос т*, хематурия, повишен серуменкреатинин | бъбречна тубуларна ацидоза | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | пирексия*, умора, астения, болка в гърдите, еритем на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, (неопределена) реакция на мястото на инжектиране | кръвонасядане, хематом, индурация, обрив, пруритус, възпаление, промяна в цвета, възли и кървене (на мястото на инжектиране), неразположени е, студени тръпки, кръвоизлив на мястото накатетъра | на мястото на инжектиран е некроза (на мястото на инжектиран е) | ||
| Изследвания | намаляване на тегло |
*= рядко се съобщават случаи с летален изход Описание на подбрани нежелани реакции
Хематологични нежелани реакции
Най-често съобщаваните (≥ 10 %) хематологични нежелани реакции, свързани с лечение с азацитидин, включват анемия, тромбоцитопения, неутропения, фебрилна неутропения и левкопения и са обикновено от 3-та или 4-та степен. Има по-голям риск от проява на тези реакции по време на първите 2 цикъла, след което те се проявяват по-рядко при пациенти с възстановяване на хематологичната функция. Контролирането на повечето хематологични нежелани реакции е включвало проследяване на пълната кръвна картина и ако е необходимо, отлагане на приложението на азацитидин при следващия цикъл, профилактично прилагане на антибиотици и/или поддържащи растежни фактори (напр. G-CSF) в случай на неутропения и трансфузия при анемия или тромбоцитопения.
Инфекции
Миелосупресията може да доведе до неутропения и повишен риск от инфекции. Има съобщения за сериозни нежелани реакции като сепсис, включително неутропеничен сепсис и пневмония при пациенти, лекувани с азацитидин, някои от които с летален изход. Лечението при инфекциите може да включва прилагане на противоинфекциозни средства плюс поддържане с растежни фактори (напр. G-CSF) при неутропения.
Кървене
При пациенти, лекувани с азацитидин, може да се развие кървене. Има съобщения за сериозни нежелани реакции като стомашно-чревен кръвоизлив и интракраниален кръвоизлив.
Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на кървене, особено тези от тях, които са имали предварителна или свързана с лечението тромбоцитопения.
Свръхчувствителност
Има съобщения за тежки реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани с азацитидин. В случай на анафилактоидна реакция лечението с азацитидин трябва да бъде прекратено незабавно и да се започне подходящо симптоматично лечение.
Нежелани реакции на кожата и подкожната тъкан
Мнозинството от нежеланите реакции на кожата и подкожната тъкан са били свързани с мястото на инжектиране. В основните проучвания никоя от тези нежелани реакции не е довела до прекратяване на лечението с азацитидин или намаляване на дозата на азацитидин.
Мнозинството от нежеланите реакции са се проявили през първите 2 цикъла и са имали тенденция да намаляват при следващите цикли. Нежеланите реакции на подкожната тъкан като обрив/възпаление/пруритус на мястото на инжектиране, обрив, еритем и кожни поражения може да наложат едновременно лечение с лекарствени продукти като антихистамини, кортикостероиди и нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВС).Трябва да се прави разлика между тези реакции на кожата и инфекциите на меките тъкани, които понякога възникват на мястото на инжектиране. Инфекции на меките тъкани, включително целулит и некротизиращ фасциит, в редки случаи водещи до смърт, се съобщават при азацитидин след пускането на пазара. За клиничното лечение на нежелани реакции свързани с инфекции, вижте точка 4.8 Инфекции.
Стомашно-чревни нежелани реакции
Най-често съобщаваните стомашно-чревни нежелани реакции, свързани с лечение с азацитидин, включват запек, диария, гадене и повръщане. Тези нежелани реакции са били лекувани симптоматично с антиеметици за гаденето и повръщането, антидиарични средства за диарията и лаксативни средства и/или омекотяващи изпражненията средства за запека.
Нежелани реакции, засягащи бъбреците
При пациенти, лекувани с азацитидин, има съобщения за бъбречни аномалии, вариращи от повишен серумен креатинин и хематурия до бъбречна тубуларна ацидоза, бъбречна недостатъчност и смърт (вж. точка 4.4).
Нежелани реакции, засягащи черния дроб
При пациенти със силен туморен товар поради метастатично заболяване има съобщения за развитие на чернодробна недостатъчност, прогресираща чернодробна кома и смърт по време на лечение с азацитидин (вж. точка 4.4).
Сърдечни събития
Данните от едно клинично проучване, допускащо включване на пациенти с известна анамнеза за сърдечно-съдово или белодробно заболяване, показват статистически значимо увеличение на сърдечните събития при пациенти с новодиагностицирана AML, лекувани с азацитидин (вж. точка 4.4).
Популация в старческа възраст
Съществува ограничена информация за безопасност за азацитидин при пациенти ≥ 85 години (при 14 [5,9 %] пациенти ≥ 85 години, лекувани в проучването AZA-AML-001).
Педиатрична популация
В проучването AZA-JMML-001 28 педиатрични пациенти (на възраст от 1 месец до преди навършване на 18 години) са били лекувани с азацитидин за MDS (n = 10) или ювенилна миеломоноцитна левкемия (juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML) (n = 18) (вж. точка 5.1).
Всички 28 пациенти са имали поне 1 нежелано събитие и 17 (60,7%) са имали поне 1 свързано с лечението събитие. Най-често съобщаваните нежелани събития в общата педиатрична популация са пирексия, хематологични събития, включително анемия, тромбоцитопения и фебрилна неутропения, както и стомашно-чревни събития, включително запек и повръщане.
Трима (3) участници са имали събитие, налагащо спешно лечение и довело до прекратяване на лекарството (пирексия, прогресия на заболяването и коремна болка).
В проучването AZA-АML-004, 7 педиатрични пациенти (на възраст от 2 до 12 години) са лекувани с азацитидин за AML при молекулярен рецидив след първата пълна ремисия (complete remission, CR1) (вж. точка 5.1).
Всички 7 пациенти са имали поне 1, свързано с лечението нежелано събитие. Най-често съобщаваните нежелани събития са неутропения, гадене, левкопения, тромбоцитопения, диария и повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALT). Двама пациенти са имали свързано с лечението нежелано събитие, довело до прекъсване на дозата (фебрилна неутропения, неутропения).
Не са установени нови сигнали във връзка с безопасността при ограничения брой педиатрични пациенти, лекувани с азацитидин в хода на клиничното проучване. Общият профил на безопасност съответства на този при възрастната популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има съобщение за един случай на предозиране в рамките на клиничните проучвания. Пациентът е имал диария, гадене и повръщане след интравенозно прилагане на единична доза от около 290 mg/m2, което е почти 4 пъти повече от препоръчителната начална доза.
В случай на предозиране състоянието на пациента трябва да се следи чрез броя на кръвните клетки и да се прилага поддържащо лечение при нужда. Няма познат специфичен антидот при предозиране с азацитидин.
Фармакологични свойства - Azacitidine 25 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, пиримидинови аналози; ATC код: L01BC07
Механизъм на действие
Приема се, че азацитидин осъществява антинеопластичните си ефекти чрез различни механизми, включително цитотоксичност върху абнормните хемопоетични клетки в костния мозък и хипометилиране на ДНК. Цитотоксичните ефекти на азацитидин може да са резултат от различни механизми, включително инхибиране на синтезата на ДНК, РНК и протеини, включването му в РНК и ДНК и активиране на механизмите на увреждане на ДНК. Непролифериращите клетки са относително нечувствителни към азацитидин. Включването на азацитидин в ДНК води до инактивиране на ДНК-метилтрансферазите, водещо до хипометилиране на ДНК. Хипометилирането на ДНК на погрешно метилирани гени, участващи в нормалната регулация на клетъчния цикъл, диференциране и механизми на смърт, може да
доведе до повторна експресия на гени и възстановяване на тумор-потискащите функции спрямо туморните клетки. Не е установено относителното значение за клиничния резултат на хипометилирането на ДНК в сравнение с цитотоксичността или другите действия на азацитидин.
Клинична ефикасност и безопасност
Възрастна популация (MDS, CMML и AML [20 30 % костномозъчни бласти]) Ефикасността и безопасността на азацитидин са били проучени в едно международно, многоцентрово, контролирано, отворено, рандомизирано, с паралелни групи сравнително
проучване фаза 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) при възрастни пациенти с: MDS с междинен 2 и висок риск според Международната прогностична точкова система (IPSS), рефрактерна анемия с излишък на бласти (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), рефрактерна анемия с излишък на бласти в трансформация (Refractory Anaemia with Excess Blasts in Transformation, RAEB T) и модифицирана хронична миеломоноцитна левкемия (mCMML) според Френско американо британската система за класификация (French American British, FAB). Според настоящата класификация на СЗО се приема, че пациентите с RAEB T (21 30 % бласти) са с AML. Азацитидин плюс най добри поддържащи грижи (best supportive care, BSC) (n = 179) е сравнен с конвенционални терапевтични схеми. Конвенционалните терапевтични схеми са включвали само BSC (n = 105), ниска доза цитарабин плюс BSC (n = 49) или стандартна индукционна химиотерапия плюс BSC (n = 25). Преди рандомизирането пациентите са били предварително избрани от техните лекари за една от трите конвенционални терапевтични схеми. Пациентите са получавали тази предварително избрана терапевтична схема, ако не са били рандомизирани да получават азацитидин. Като част от критериите за включване пациентите е трябвало да имат функционално състояние (performance status) по Източна обединена онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) от 0 2. Пациентите с вторичен MDS са изключени от проучването. Първичната крайна точка на проучването е била общата преживяемост. Азацитидин е прилаган подкожно в доза от 75 mg/m2 дневно за 7 дни, последвани от период на почивка с продължителност 21 дни (28 дневен цикъл на лечение) с медиана 9 цикъла (интервал = 1 39) и средно по 10,2 цикъла. В intent to treat популацията (ITT, всички пациенти, независимо дали са приключили проучването) медианата на възрастта е била 69 години (интервал 38 до 88 години).
В ITT анализа на 358 пациенти (179 с азацитидин и 179 с конвенционална терапевтична схема), лечението с азацитидин е било свързано с медиана на преживяемост от 24,46 месеца
срещу 15,02 месеца за пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема, с разлика от 9,4 месеца, със стратифицирана log-rank p-стойност 0,0001. Коефициентът на рискa за ефекта на лечението е бил 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Двугодишната преживяемост е била 50,8 % при пациентите, лекувани с азацитидин, срещу 26,2 % при пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема (p < 0,0001).
Легенда: AZA = азацитидин; CCR = конвенционални терапевтични схеми (Conventional Care Regimens); CI = доверителен интервал (confidence interval); HR = коефициент на риска (hazard ratio)
Ползите от азацитидин за преживяемостта са били постоянни независимо от избраното в контролната група лечение с конвенционална терапевтична схема (само BSC, ниска доза цитарабин плюс BSC или стандартна индукционна химиотерапия плюс BSC).
При анализа на цитогенетичните подгрупи по IPSS са установени подобни данни по отношение на медианата на общата преживяемост за всички групи (добри, междинни, лоши цитогенетични показатели, включително монозомия 7).
При анализа на възрастовите подгрупи е наблюдавано повишаване на медианата на общата преживяемост за всички групи (< 65 години, ≥ 65 години и ≥ 75 години).
Лечението с азацитидин е било свързано с медиана на времето до настъпване на смърт или трансформация към AML от 13,0 месеца срещу 7,6 месеца за пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема, подобрение от 5,4 месеца със стратифицирана log-rank p-стойност от 0,0025.
Лечението с азацитидин също така е било свързано с намаляване на цитопениите и свързаните с тях симптоми. Лечението с азацитидин е довело до понижаване на нуждите от трансфузия на еритроцити и тромбоцити. От пациентите в групата на лечение с азацитидин, които са били зависими от трансфузията на еритроцити в изходния момент, 45,0 % са станали независими от трансфузията на еритроцити по време на лечението, в сравнение с 11,4 % от пациентите в комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (статистически значима (p < 0,0001) разлика от 33,6 % (95 % CI: 22,4; 44,6)). При пациентите, които са били зависими от трансфузии на еритроцити към изходния момент и след това са станали независими, медианата на продължителността на независимост от трансфузия на еритроцити е била 13 месеца в групата на лечение с азацитидин.
Отговорът е бил оценяван от изследователя или от Независимата надзорна комисия Independent Review Committee, IRC. Общият отговор (пълна ремисия + частична ремисия), определен от изследователя, е бил 29 % в групата на лечение с азацитидин и 12 % в комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (p = 0,0001). Общият отговор (пълна ремисия + частична ремисия), определен от IRC при проучването AZA PH GL 2003 CL 001, е бил 7 % (12/179) в групата на лечение с азацитидин, в сравнение с 1 % (2/179) в комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (p = 0,0113). Разликите в оценките на отговора от IRC и изследователя са били резултат от критериите на Международната работна група (International Working Group, IWG), които изискват подобрение на броя на кръвните клетки в периферната кръв и поддържане на това подобрение за минимум 56 дни. Също така е установена полза по отношение на преживяемостта при пациенти, при които не е постигнат пълен/частичен отговор след лечението с азацитидин. Хематологично подобрение (голямо или малко), според определеното от IRC, е постигнато при 49 % от пациентите, лекувани с азацитидин, в сравнение с 29 % от пациентите от комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (p < 0,0001).
При пациенти с една или повече цитогенетични аномалии в изходния момент, процентът на пациентите със силен цитогенетичен отговор е бил сходен в групите на лечение с азацитидин и комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми. Слабият цитогенетичен отговор е бил статистически значимо (p = 0,0015) по-висок в групата на лечение с азацитидин (34 %) в сравнение с комбинираната група на лечение с конвенционални терапевтични схеми (10 %).
Възрастна популация на 65 или повече години с AML с > 30 % костномозъчни бласти
Дадените по-долу резултати представят популацията intent-to-treat, проучвана в AZA-AML-001 (вж. точка 4.1 за одобреното показание).
Ефикасността и безопасността на азацитидин са проучени в едно международно, многоцентрово, контролирано, открито, паралелногрупово проучване фаза 3 при пациенти на възраст 65 и повече години с новодиагностицирана de novo или вторична AML с > 30 % костномозъчни бласти според класификацията на СЗО, които не са подходящи за HSCT. Азацитидин плюс BSC (n=241) е сравнен с конвенционална терапевтична схема.
Конвенционалната терапевтична схема се състои само от BSC (n=45), ниска доза цитарабин плюс BSC (n=158) или стандартна интензивна химиотерапия с цитарабин и антрациклин плюс BSC (n=44). Пациентите са предварително подбрани от техните лекари за 1 от 3-те конвенционални терапевтични схеми преди рандомизацията. Пациентите получават предварително подбраната схема, ако не са рандомизирани на азацитидин. Като част от критериите за включване се изисква пациентите да имат функционално състояние 0-2 по ECOG и цитогенетични аномалии с междинен или слаб риск. Първичната крайна точка на проучването е обща преживяемост.
Азацитидин е прилаган подкожно с доза 75 mg/m2 дневно за 7 дни, последвани от период на почивка с продължителност 21 дни (28-дневен цикъл на лечение), с медиана 6 цикъла (интервал: 1 до 28), само BSC с медиана 3 цикъла (интервал: 1 до 20), ниска доза цитарабин с медиана 4 цикъла (интервал: 1 до 25) и стандартна интензивна химиотерапия с
медиана 2 цикъла (интервал: 1 до 3, индукционен цикъл плюс 1 или 2 консолидационни цикъла).
Отделните изходни параметри са сравними между групите на азацитидин и конвенционална терапевтична схема. Медианата на възрастта на пациентите е 75,0 години
(граници: 64 до 91 години), 75,2 % са от бялата раса и 59,0 % са мъже. На изходното
ниво 60,7 % са класифицирани с AML, неспецифицирана по друг начин, 32,4 % с AML със свързани с миелодисплазия промени, 4,1 % със свързани с терапията миелоидни неоплазми и 2,9 % с AML с рекурентни генетични аномалии според класификацията на СЗО.
При ITT анализа на 488 пациенти (241 на азацитидин и 247 на конвенционална терапевтична схема), лечението с азацитидин се свързва с медиана на преживяемост 10,4 месеца
срещу 6,5 месеца за пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема, разлика
от 3,8 месеца, със стратифицирана log-rank p-стойност 0,1009 (двустранно). Коефициентът на риск за ефекта на лечението е 0,85 (95 % CI = 0,69; 1,03). Едногодишната преживяемост
1.0
Лечение
Азацитидин
CCR
Допускане
0.9
0.8
0.7
Нестратифициран Log_rank = 0,0829 , Стратифициран Log_rank p = 0,1009 Медиана на преж..: Азацитидин= 10,4 (8,0, 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Събития N(%): Азацитидин = 193(80,1), CCR = 201(81,4)
Цензуриран N(%): Азацитидин = 48(19,9), CCR = 46(18,6) Нестратифициран HR = 0,84 [95 % CI: 0,69 – 1,02 ],
Стратифициран HR = 0,85 [95 % CI: 0,69 – 1,03]
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Време (месец) от рандомизацията
Брой в риск CCR
Азацитидин
Вероятност за преживяемост
е 46,5 % при пациентите, лекувани с азацитидин, спрямо 34,3 % при пациентите, лекувани с конвенционална терапевтична схема.
Cox PH модел, коригиран за предварително определени изходни прогностични фактори, дефинира коефициент на риск (HR) за азацитидин спрямо конвенционална терапевтична схема 0,80 (95 % CI= 0,66; 0,99; p = 0,0355).
В допълнение, въпреки че проучването няма възможност да демонстрира статистически значима разлика, когато се сравнява азацитидин с предварително подбраните групи на конвенционална терапевтична схема, преживяемостта на лекуваните с азацитидин пациенти е по-продължителна в сравнение с вариантите за лечение с конвенционална терапевтична схема само с BSC, ниска доза цитарабин плюс BSC и са подобни, когато са сравнени със стандартна интензивна химиотерапия плюс BSC.
При всички предварително определени подгрупи [възраст (< 75 години и ≥ 75 години), пол, раса, функционално състояние по ECOG (0 или 1 и 2), изходен цитогенетичен риск (среден и слаб), географски регион, класификация на AML според СЗО (включително AML с промени, свързани с миелодисплазия), изходен брой левкоцити (≤ 5 x109/l и > 5 x 109/l), изходни костномозъчни бласти (≤ 50 % и > 50 %) и анамнеза за MDS] съществува тенденция за общата преживяемост в полза на азацитидин. В няколко предварително определени подгрупи общата преживяемост и коефициентът на риск достигат статистическа значимост, като включват пациенти със слаб цитогенен риск, пациенти с AML със свързани с миелодисплазия промени, пациенти < 75 години, пациенти жени и пациенти от бялата раса.
Хематологичният и цитогенетичният отговор са оценени от изследователя и от IRC със сходни резултати. Общият отговор (пълна ремисия [CR] + пълна ремисия с непълно възстановяване на броя кръвни клетки [CRi]), определен от IRC, е 27,8 % в групата на азацитидин и 25,1 % в групата на комбинирана конвенционална терапевтична схема (p = 0,5384). При пациентите, които постигат пълна ремисия или CRi, медианата на продължителността на ремисията
е 10,4 месеца (95 % CI = 7,2; 15,2) за пациентите на азацитидин и 12,3 месеца
(95 % CI = 9,0; 17,0) за пациентите на конвенционална терапевтична схема. Демонстрирана е също полза за преживяемостта при пациенти, които не постигат пълен отговор при азацитидин в сравнение с конвенционалната терапевтична схема.
Лечението с азацитидин подобрява броя на кръвните клетки в периферната кръв и води до понижаване на нуждите от трансфузии на еритроцити и тромбоцити. Даден пациент се смята за зависим от трансфузия на еритроцити или тромбоцити на изходно ниво, ако този пациент е имал една или повече трансфузии на еритроцити или тромбоцити през 56-те дни (8 седмици) респективно до или преди рандомизацията. Даден пациент се смята за независим от трансфузия на еритроцити или тромбоцити по време на периода на лечение, ако този пациент не е имал никакви трансфузии респективно на еритроцити или тромбоцити през нито един от 56-те последователни дни през отчетния период.
От пациентите в групата на азацитидин, които са зависими от трансфузия на еритроцити на изходно ниво, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) стават независими от трансфузия на еритроцити по време на периода на лечението, в сравнение с 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) от пациентите в групите на комбинирана конвенционална терапевтична схема. При пациентите, които са зависими от трансфузия на еритроцити на изходно ниво и постигат независимост от трансфузия с лечението, медианата на продължителност на независимостта от трансфузия на еритроцити
е 13,9 месеца в групата на азацитидин и не се достигна в групата на конвенционална терапевтична схема.
От пациентите в групата на азацитидин, които са зависими от трансфузия на тромбоцити на изходно ниво, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) стават независими от трансфузия на тромбоцити по време на периода на лечението, в сравнение с 29,3 % (95 % CI = 19,7; 40,4) от пациентите в групите на комбинирана конвенционална терапевтична схема. При пациентите, които са зависими от трансфузия на тромбоцити на изходно ниво и постигат независимост от трансфузия с лечението, медианата на продължителност на независимостта от трансфузия на тромбоцити е 10,8 месеца в групата на азацитидин и 19,2 месеца в групата на конвенционална терапевтична схема.
Качеството на живот, свързано със здравето (Health- Related Quality of Life, HRQoL) е оценено, като се използва Основният въпросник за качеството на живот на Европейската организация за изследване и лечение на рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Данните за HRQoL биха могли да бъдат анализирани за подгрупа от цялата популация за изпитването. Въпреки ограниченията при анализа, наличните данни предполагат, че пациентите не претърпяват значимо влошаване на качеството на живот по време на лечението с азацитидин.
Педиатрична популация
Проучването AZA-JMML-001 е международно, многоцентрово, открито проучване фаза 2 за оценка на фармакокинетиката, фармакодинамиката, безопасността и активността на азацитидиндин преди HSCT при педиатрични пациенти с новодиагностицирани напреднали MDS или JMML. Основната цел на клиничното проучване е да оцени ефекта от азацитидин върху степента на отговор в Цикъл 3, Ден 28.
Пациентите (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 месеца до 15 години; 71% от мъжки пол) са лекувани интравенозно с азацитидин 75 mg/m², веднъж дневно в Дни 1 до 7 от 28-дневен цикъл за най-малко 3 и най-много 6 цикъла.
Включването в групата с MDS в проучването е спряно след 10 пациенти с MDS поради липса на ефикасност: при тези 10 пациенти не са регистрирани потвърдени отговори.
В групата с JMML в проучването са включени 18 пациенти (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS соматични мутации и 1 клинична диагноза за неврофиброматоза тип 1 [NF-1]). Шестнадесет пациенти са завършили 3 цикъла от терапията и 5-ма от тях са завършили 6 цикъла. Общо 11 пациенти с JMML са имали клиничен отговор в Цикъл 3, Ден 28, от тези 11 участници, 9 (50%) участници са имали потвърден клинчен отговор (3-ма участници с cCR и 6-ма участници с cPR). В групата пациенти с JMML, лекувани с азацитидин, 7 (43,8%) пациенти са имали траен тромбоцитен отговор (брой ≥ 100 × 109/l) и 7 (43,8%) са се нуждаели от кръвопреливания при HSCT. 17 oт 18 са продължили с HSCT.
Поради дизайна на проучването (малък брой пациенти и различни смущаващи фактори), от това клинично проучване не може да се направи заключение дали азацитидин преди HSCT подобрява преживяемостта при пациентите с JMML.
Проучването AZA-АML-004 е многоцентрово, открито проучване фаза 2 за оценка на безопасността, фармакодинамиката и ефикасността на азацитидин в сравнение с лечение, различно от противораково при деца и млади възрастни с AML при молекулярен рецидив след CR1.
Седем пациенти (с медиана на възрастта 6,7 години [диапазон от 2 до 12 години]; 71,4% от които са от мъжки пол) са лекувани с азацитидин 100 mg/m2 интравенозно веднъж дневно в Дни 1 до 7 от всеки 28-дневен цикъл за максимум 3 цикъла.
При петима пациенти е установена минимална остатъчна болест (minimal residual disease, MRD) в Ден 84, като 4 пациенти са достигнали или молекулярно стабилизиране (n = 3), или молекулярно подобрение (n = 1), а 1 пациент е имал клиничен рецидив. Шест от 7 пациенти (90% [95% CI = 0,4, 1,0]), лекувани с азацитидин, са подложени на трансплантация на хемопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT).
Поради малкия размер на извадката, ефикасността на азацитидин при педиатрични пациенти с AML не може да се установи.
Вижте точка 4.8 за информация за безопасност.
Абсорбция
След подкожно приложение на единична доза 75 mg/m2, азацитидин се абсорбира бързо с пикови плазмени концентрации 750 ± 403 ng/ml, които се достигат 1/2 час след прилагане на дозата (момент на вземане на първите проби). Абсолютната бионаличност на азацитидин след подкожно приложение в сравнение с интравенозно приложение (единични дози от 75 mg/m2) е била около 89 % по данни за площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC).
Площта под кривата и максималната плазмена концентрация (Cmax) при подкожно приложение на азацитидин са приблизително пропорционални в рамките на дозовия диапазон
от 25 до 100 mg/m2.
Разпределение
След интравенозно прилагане на дозата, средният обем на разпределение е бил 76 ± 26 l, а системният клирънс е бил 147 ± 47 l/h.
Биотрансформация
Въз основа на данните от in vitro проучвания, метаболизмът на азацитидин не изглежда осъществен от изоензимите на цитохром P450 (CYPs), UDP-глюкуронозилтрансферазите (UGTs), сулфотрансферазите (SULTs) и глутатион-трансферазите (GSTs).
Азацитидин претърпява спонтанна хидролиза и дезаминиране, медиирано от цитидин дезаминазата. В човешки чернодробни S9 фракции формирането на метаболитите е независимо от NADPH, което предполага, че метаболизмът на азацитидин не е медииран от изоензимите на цитохром P450. In vitro проучване на азацитидин в култури от човешки хепатоцити показва, че при концентрации от 1,0 µM до 100 µM (т.е. до концентрации около 30 пъти по-високи от достижимите в клинични условия), азацитидин не индуцира CYP 1A2, 2C19, 3A4 или 3А5. При проучвания за оценка на инхибирането на поредица от P450 изоензими
(CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) азацитидин до 100 μM не води до инхибиране. Следователно CYP ензимното индуциране или инхибиране от азацитидин в достижими при клинични условия плазмени концентрации е малко вероятно.
Елиминиране
Азацитидин се изчиства бързо от плазмата със среден полуживот на елиминиране (t½) след подкожно приложение от 41 ± 8 минути. След подкожно приложение на 75 mg/m2 азацитидин веднъж дневно в продължение на 7 дни не настъпва кумулация. Основният път на елиминиране на азацитидин и/или неговите метаболити е екскреция с урината. След интравенозно и подкожно приложение на 14C-азацитидин съответно 85 и 50 % от приложената радиоактивност се открива в урината, докато < 1 % се открива във фекалиите.
Специални популации
Не са проучвани официално ефектите на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2), пол, възраст или раса върху фармакокинетиката на азацитидин.
Бъбречно увреждане
Бъбречното увреждане няма основно въздействие върху фармакокинетичната експозиция на азацитидин след еднократно и многократно подкожно приложение. След подкожно приложение на единична доза 75 mg/m2 средните стойности на експозицията (AUC и Cmax) при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане се увеличават съответно
с 11-21%, 15-27% и 41-66%, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. Екпозицията обаче е в рамките на същия общ диапазон на експозиция, наблюдаван при пациентите с нормална бъбречна функция. Азацитидин може да бъде приложен на пациенти с бъбречно увреждане без първоначално коригиране на дозата, при условие, че тези пациенти се наблюдават за токсичност, тъй като азацитидин и/или неговите метаболити се екскретират основно чрез бъбреците.
Фармакогеномика
Не е проучван официално ефектът от известния полиморфизъм на цитидин дезаминазата върху метаболизма на азацитидин.
