Lonquex 6 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lonquex 6 mg
Lonquex е показан при възрастни и деца на възраст 2 и повече години за намаляване продължителността на неутропенията и честотата на фебрилна неутропения при пациенти, лекувани с цитотоксична химиотерапия по повод злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми).
Лечението с Lonquex трябва да се започва и да се контролира от лекари с опит в онкологията или хематологията.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза е 6 mg (0,6 ml разтвор в една предварително напълнена спринцовка или флакон) Lonquex за всеки цикъл химиотерапия, която да се прилага приблизително 24 часа след цитотоксична химиотерапия.
Деца на възраст 2 и повече години
Препоръчителната доза Lonquex за педиатрични пациенти е на база на телесното тегло, според таблицата по-долу:
Таблица 1: Препоръчителна доза при деца на възраст 2 и повече години
| Телесно тегло (kg) | Доза (за всеки цикъл химиотерапия, прилагана приблизително24 часа след цитотоксична химиотерапия) |
| < 10 | 0,6 mg (0,06 ml) |
| ≥ 10 до < 20 | 1,5 mg (0,15 ml) |
| ≥ 20 до < 30 | 2,5 mg (0,25 ml) |
| ≥ 30 до < 45 | 4,0 mg (0,40 ml) |
| ≥ 45 | 6,0 mg (0,60 ml) |
При деца с тегло 45 kg или повече Lonquex може да се използва като флакон или като предварително напълнена спринцовка.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
При клинични проучвания с ограничен брой пациенти в старческа възраст не е установена релевантна, свързана с възрастта разлика по отношение на профилите на ефикасност и безопасност на липегфилграстим. По тази причина не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Чернодробно увреждане
Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Педиатрични пациенти (деца под 2 години)
Безопасността и ефикасността на Lonquex при деца на възраст под 2 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Разтворът трябва да се инжектира подкожно (s.c.). Инжекцията трябва да се поставя в корема, мишницата или бедрото.
Предварително напълнена спринцовка
Самостоятелното приложение на Lonquex трябва да се осъществява само от пациенти, които имат добра мотивация, адекватно обучение и имат достъп до съветите на експерт. Първата инжекция трябва да се постави под непосредствен лекарски надзор.
За указания относно работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват в досието на пациента.
Общи
Не са проучени безопасността и ефикасността на Lonquex при пациенти, получаващи високи дози химиотерапия. Lonquex не трябва да се използва за повишаване дозата на цитотоксичната химиотерапия извън установените схеми на прилагане.
Алергични реакции и имуногенност
При пациентите, които са свръхчувствителни към G-CSF или негови производни, съществува риск и за реакции на свръхчувствителност към липегфилграстим, поради евентуална кръстосана реактивност. Не трябва да се започва терапия с липегфилграстим при такива пациенти, поради опасността от кръстосана реакция.
Повечето биологични лекарствени продукти предизвикват някакво ниво на отговор с производство на антилекарствени антитела. Този антитяло-отговор може в някои случаи да доведе до нежелани ефекти или загуба на ефикасност. Ако при даден пациент не се появи отговор на лечението при него се налагат допълнителни изследвания.
При появата на тежка алергична реакция трябва да се приложи подходящо лечение и внимателно проследяване на пациента в продължение на няколко дни.
Хематопоетична система
Лечението с липегфилграстим не изключва развитието на тромбоцитопения и анемия, причинени от миелосупресивната химиотерапия. Липегфилграстим също може да причини обратима тромбоцитопения (вж. точка 4.8). Препоръчва се редовното проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Необходимо е особено внимание, когато се прилагат, самостоятелно или в комбинация, химиотерапевтични лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.
Може да се появи левкоцитоза (вж. точка 4.8). Няма съобщения за нежелани събития, пряко дължащи се на левкоцитозата. Повишаването на белите кръвни клетки (WBC) съответства на фармакодинамичните ефекти на липегфилграстим. Изследване на броя на WBC трябва да се прави през редовни интервали по време на лечението, поради клиничните ефекти на липегфилграстим и вероятността за левкоцитоза. Ако броят на WBC надхвърли 50 x 109/l след очаквания надир, незабавно трябва да се спре прилагането на липегфилграстим.
Повишената хематопоетична активност на костния мозък в отговор на терапията с растежен фактор се свързва с преходни позитивни находки от образните изследвания на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретацията на резултатите от образните изследвания на костите.
Пациенти с миелоидна левкемия или миелодиспластични синдроми
Гранулоцит-колониостимулиращият фактор може да стимулира растежа на миелоидни клетки и някои немиелоидни клетки in vitro.
Безопасността и ефикасността на Lonquex не са проучени при пациенти с хронична миелоидна левкемия, миелодиспластични синдроми или вторична остра миелоидна левкемия; по тази причина той не трябва да се използва при такива пациенти. Особено внимание е необходимо при диагностичното разграничаване на бластната трансформация при хроничната миелоидна левкемия от остра миелоидна левкемия.
Миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия при пациенти с карцином на млечната жлеза и белия дроб
В обсервационно постмаркетингово проучване миелодиспластичен синдром (МДС) и остра миелоидна левкемия (ОМЛ) са били свързани с употребата на пегфилграстим, друг вид G-CSF, в комбинация с химиотерапия и/или лъчетерапия, при пациенти с карцином на млечната жлеза и белия дроб. Не е известно да има подобна връзка между липегфилграстим и МДС/ОМЛ. Въпреки това пациентите с карцином на млечната жлеза и белия дроб трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на МДС/ОМЛ.
Нежелани реакции от страна на слезката
Има съобщения за случаи на спленомегалия, обикновено асимптоматична, след приложение на липегфилграстим (вж. точка 4.8) и нечести случаи на руптура на слезката, включително фатални случаи, след приложение на G-CSF или негови производни (вж. точка 4.8). Затова големината на слезката трябва да се проследява внимателно (напр. клиничен преглед, ехография). Диагнозата
руптура на слезката трябва да се има предвид при пациенти, съобщаващи за болка в лявата горна част на корема или болка в горната част на рамото.
Нежелани реакции от страна на белите дробове
Има съобщения за нежелани реакции от страна на белите дробове и по-конкретно - интерстициална пневмония - след приложение на липегфилграстим (вж. точка 4.8). Възможно е пациентите с анамнеза за скорошни белодробни инфилтрати или пневмония да са изложени на по-висок риск.
Появата на белодробни симптоми като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични находки за белодробни инфилтрати и влошаване на белодробната функция заедно с повишен брой неутрофили могат да бъдат предварителни белези на остър респираторен дистрес синдром (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS) (вж. точка 4.8). При подобни обстоятелства употребата на Lonquex трябва да бъде преустановена по преценка на лекуващия лекар и да се назначи подходящо лечение.
Съдови нежелани реакции
Съобщава се за синдром на нарушена капилярна пропускливост след прилагане на G-CSF или негови производни, който се характеризира с хипотония, хипоалбуминемия, оток и хемоконцентрация. Пациенти, които развиват симптоми на синдром на нарушена капилярна пропускливост, трябва да се наблюдават внимателно и да получават стандартно симптоматично лечение, което може да включва необходимост от реанимация (вж. точка 4.8).
При здрави доброволци и при пациенти с онкологично заболяване се съобщава за аортит след приложение на G-CSF. Получените симптоми включват треска, коремна болка, неразположение, болка в гърба и повишени маркери на възпалението (напр. С-реактивен протеин и брой на белите кръвни клетки). В повечето случаи аортитът се диагностицира чрез КТ и обикновено отшумява след спиране на G-CSF. Вижте също точка 4.8.
Пациенти със сърповидноклетъчна анемия
Кризи на сърповидноклетъчна анемия са били свързани с употребата на GCSF или негови производни при пациенти със сърповидноклетъчна анемия (вж. точка 4.8). По тази причина лекарите трябва да внимават при прилагане на Lonquex на пациенти със сърповидноклетъчна анемия, да проследяват подходящи клинични параметри и лабораторни показатели и да внимават за евентуална връзка на липегфилграстим с уголемяване на слезката и вазооклузивни кризи.
Хипокалиемия
Възможно е развитието на хипокалиемия (вж. точка 4.8). При пациенти с повишен риск от развитие на хипокалиемия, поради подлежащо заболяване или едновременен прием на лекарства, се препоръчва внимателно мониториране на серумното ниво на калия и набавяне на нуждите от калий.
Гломерулонефрит
Има съобщения за гломерулонефрит при пациенти, получаващи филграстим, ленограстим или пегфилграстим. Като цяло, събитията на гломерулонефрит са отшумели след понижаване на дозата или спиране на филграстим, ленограстим или пегфилграстим. Препоръчва се наблюдение чрез анализ на урина (вж. точка 4.8).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа сорбитол. Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на предварително напълнена спринцовка или флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Поради потенциалната чувствителност на бързо делящите се миелоидни клетки към цитотоксична химиотерапия, Lonquex трябва да се прилага приблизително 24 часа след прилагане на цитотоксична химиотерапията. Едновременната употреба на липегфилграстим с химиотерапевтичен лекарствен продукт не е оценена при пациенти. При животински модели е установено, че едновременното приложение на G-CSF и 5-флуорурацил (5-FU) или други антиметаболити потенцира миелосупресията.
Не са оценявани безопасността и ефикасността на Lonquex при пациенти, получаващи химиотерапия, свързана с отложена миелосупресия, напр. нитрозурейни препарати.
Потенциалът за взаимодействие с литий, който също стимулира освобождаването на неутрофили, не е специално проучен. Няма данни, че такова взаимодействие може да бъде вредно.
Бременност
Има силно ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на липегфилграстим при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Lonquex по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали липегфилграстим/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Lonquex.
Фертилитет
Липсват данни. Проучванията при животни с G-CSF и производни не показват вредни ефекти, свързани с фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са мускулно-скелетна болка и гадене.
За синдром на нарушена капилярна пропускливост, който може да бъде животозастрашаващ, ако лечението се забави, се съобщава главно при онкологични пациенти, подложени на химиотерапия след приложение на G-CSF или негови производни (вж. точка 4.4 и точка 4.8.)
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Безопасността на липегфилграстим е оценена на базата на резултати от клинични проучвания, включващи 506 пациенти и 76 здрави доброволци, които са били лекувани поне един път с липегфилграстим.
Изброените по-долу в таблица 2 нежелани реакции са групирани по системо-органни класове. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране по честота, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Тромбоцитопения* |
| Нечести | Левкоцитоза*, спленомегалия* | |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Реакции на свръхчувствителност* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Хипокалиемия* |
| Нарушения на нервнатасистема | Чести | Главоболие |
| Съдови нарушения | С неизвестна честота | Синдром на нарушенакапилярна пропускливост*, аортит* |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Хемоптиза |
| Нечести | Нежелани лекарствени реакции от страна на белите дробове*, белодробен кръвоизлив | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене* |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Кожни реакции* |
| Нечести | Реакции на мястото на инжектиране* | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Мускулно-скелетна болка* |
| Общи нарушения и ефекти намястото на приложение | Чести | Болка в гърдите |
| Изследвания | Нечести | Повишена алкална фосфатаза в кръвта*, повишена лактат-дехидрогеназа в кръвта* |
*Вижте точка "Описание на избрани нежелани лекарствени реакции" по-долу
Описание на избрани нежелани реакции
Има съобщения за тромбоцитопения и левкоцитоза (вж. точка 4.4)
Има съобщения за случаи на спленомегалия, обикновено асимптоматична (вж. точка 4.4).
Може да възникнат реакции на свръхчувствителност като алергични кожни реакции, уртикария, ангиоедем и тежки алергични реакции.
Има съобщения за хипокалиемия (вж. точка 4.4).
Има съобщения за нежелани реакции от страна на белите дробове и по-конкретно - интерстициална пневмония (вж. точка 4.4). Тези нежелани реакции от страна на белите дробове могат също така да включват белодробен оток, белодробни инфилтрати, белодробна фиброза, дихателна недостатъчност или ARDS (вж. точка 4.4).
Гадене се наблюдава много често при пациенти, получаващи химиотерапия. Може да възникнат кожни реакции като еритем и обрив.
Може да възникнат реакции на мястото на инжектиране като уплътняване и болка на мястото на инжектиране.
Най-честите нежелани реакции включват мускулно-скелетни болки като болки в костите и миалгия. Мускулно-скелетната болка обикновено е лека до умерена по сила, преходна и при повечето пациенти може да се контролира с обичайни аналгетици. Има съобщения обаче за случаи на силна мускулно-скелетна болка (главно болка в костите и болка в гърба), включително случаи, които са станали причина за хоспитализация.
Може да възникнат обратими, леки до умерени повишения на алкалната фосфатаза и лактат-дехидрогеназата, без свързани клинични ефекти. Повишените нива на алкалната фосфатаза и лактат-дехирдогеназата най-вероятно се дължат на повишения брой на неутрофилите.
Определени нежелани реакции все още не са наблюдавани при липегфилграстим, но обикновено се приема, че се дължат на G-CSF и негови производни:
Нарушения на кръвта и лимфната система
-
Руптура на слезката включително и фатални случаи (вж. точка 4.4)
-
Сърповидноклетъчна криза при пациенти със сърповидноклетъчна анемия (вж. точка 4.4)
Съдови нарушения
-
Синдром на нарушена капилярна пропускливост
Съобщени са случаи на синдром на нарушена капилярна пропускливост при постмаркетинговия опит след приложение на G-CSF или производни. Те обикновено настъпват при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, със сепсис, приемащи няколко лекарствени продукта за химиотерапия или подложени на афереза (вж. точка 4.4).
-
Аортит (вж. точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
-
Остра фебрилна неутрофилна дерматоза (синдром на Sweet)
-
Кожен васкулит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
-
Гломерулонефрит (вж. точка 4.4)
Педиатрична популация
Оценката на безопасността при педиатрични пациенти е ограничена до данните от клиничните проучвания при следните проучвания:
-
проучване фаза I при 21 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 16 години с тумори от фамилията тумори на Ewing или рабдомиосарком, получаващи липегфилграстим след единичен цикъл химиотерапия (вж. също точка 5.1).
-
проучване фаза II при 21 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 18 години с тумори от фамилията тумори на Ewing или рабдомиосарком, получаващи една доза липегфилграстим на цикъл химиотерапия за 4 последователни цикъла (вж. също точка 5.1).
Като цяло, профилът на безопасност при педиатрични пациенти се оказва подобен на този, наблюдаван в клинични проучвания при възрастни. Някои нарушения на кръвта и лимфната система (анемия, лимфопения, тромбоцитопения) и стомашно-чревни нарушения (повръщане) са наблюдавани с по-висока честота при педиатрични пациенти в сравнение с тези, наблюдавани при клиничните проучвания при възрастни (вж. също точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Lonquex 6 mg
Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, колониостимулиращи фактори, ATC код:
L03AA14
Механизъм на действие
Липегфилграстим е ковалентен конюгат на филграстим с една молекула метоксиполиетиленгликол (PEG), свързани посредством въглехидратен линкер, състоящ се от глицин, N-ацетилневраминова киселина и N-ацетилгалактозамин. Средната молекулна маса е приблизително 39 kDa от които протеиновата част представлява приблизително 48 %. Човешкият G-CSF е гликопротеин, който регулира производството и освобождаването на функционални неутрофили от костния мозък.
Филграстим представлява негликилиран рекомбинантен метионил-човешки G-CSF. Липегфилграстим е форма с удължено действие на филграстим поради по-ниския си бъбречен клирънс. Липегфилграстим се свързва към човешкия рецептор за G-CSF подобно на филграстим и пегфилграстим.
Фармакодинамични ефекти
Липегфилграстим и филграстим водят до чувствително повишаване на броя на периферните неутрофили в рамките на 24 часа, при минимално повишаване на броя на моноцитите и/или лимфоцитите. Тези резултати предполагат, че G-CSF-частта на липегфилграстим има очакваната активност за този растежен фактор: стимулиране на пролиферацията на хематопоетични прогениторни клетки, диференциация в зрели клетки и освобождаване в периферната кръв. Този ефект включва не само неутрофилната линия, но обхваща и други прогениторни клетки от една и от много линии и плурипотентни хематопоетични стволови клетки. G-CSF също така повишава антибактериалната активност на неутрофилите, включително фагоцитозата.
Клинична ефикасност и безопасност
Дозирането на липегфилграстим веднъж на цикъл е проучено в две основни рандомизирани, двойнослепи клинични проучвания при пациенти, подложени на миелосупресивна химиотерапия.
Първото основно (фаза III) клинично проучване XM22-03 е активно-контролирано проучване при 202 пациенти с карцином на гърдата стадий II-IV, получаващи до 4 цикъла химиотерапия, включваща доксорубицин и доцетаксел. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 1:1 да получават 6 mg липегфилграстим или 6 mg пегфилграстим. Проучването показва, че 6 mg липегфилграстим показва не по-малка ефикасност от 6 mg пегфилграстим по отношение на първичната крайна точка, продължителност на тежка неутропения (ПТН) по време на първия цикъл химиотерапия (вж. таблица 3).
Таблица 3: ПТН, тежка неутропения (ТН) и фебрилна неутропения (ФН) по време на цикъл 1 на проучване XM22-03 (ITT)
| Пегфилграстим 6 mg(n = 101) | Липегфилграстим 6 mg(n = 101) | |
| ПТН | ||
| Средна ± СО (д) | 0,9 ± 0,9 | 0,7 ± 1,0 |
| Δ НМК средна | -0,186 | |
| 95 % ДИ | -0,461 до 0,089 | |
| ТН | ||
| Честота (%) | 51,5 | 43,6 |
| ФН | ||
| Честота (%) | 3,0 | 1,0 |
| ITT = Intent-to-treat популация (всички рандомизирани пациенти)СО = стандартно отклонение д = дниДИ = доверителен интервалΔ НМК средна (средна разлика по метод на най-малките квадрати липегфилграстим –пегфилграстим) и ДИ от мултивариантен регресионен анализ по Poisson | ||
Второто основно (фаза III) клинично проучване XM22-04 е плацебо-контролирано проучване при
375 пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, получаващи до 4 цикъла химиотерапия,
включваща цисплатин и етопозид. Пациентите са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават 6 mg липегфилграстим или плацебо. Резултатите от проучването са представени в таблица 4. При завършването на основното проучване, честотата на смъртност е била 7,2 % (плацебо) и 12,5 % (6 mg липегфилграстим), въпреки че след 360-дневния период на проследяване честотата на смъртност е била подобна между плацебо и липегфилграстим (44,8 % и 44,0 %; популация за проучване на безопасността).
Таблица 4: ПТН, ТН и ФН при цикъл 1 на проучване XM22-04 (ITT)
| Плацебо(n = 125) | Липегфилграстим 6 mg(n = 250) | |
| ФН | ||
| Честота (%) | 5,6 | 2,4 |
| 95 % ДИ | 0,121 до 1,260 | |
| p-стойност | 0,1151 | |
| ПТН | ||
| Средна ± СО (д) | 2,3 ± 2,5 | 0,6 ± 1,1 |
| Δ НМК средна | -1,661 | |
| 95 % ДИ | -2,089 до -1,232 | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| ТН | ||
| Честота (%) | 59,2 | 32,1 |
| Съотношение на шансовете | 0,325 | |
| 95 % ДИ | 0,206 до 0,512 | |
| p-стойност | < 0,0001 | |
| Δ НМК средна (средна разлика по метода на най-малките квадрати липегфилграстим – плацебо), ДИ и p-стойност от мултивариантен регресионен анализ по Poisson Съотношение на шансовете (липегфилграстим / плацебо), ДИ и р-стойност извънмултивариантния логистичен регресионен анализ | ||
Проведено е постмаркетингово проучване за безопасност XM22-ONC-40041 за събиране на данни за прогресията на заболяването и смъртността при пациенти с напреднал сквамозно- или несквамозноклетъчен белодробен карцином, получаващи липегфилграстим в допълнение към химиотерапия, базирана на платина. Не е наблюдаван повишен риск от прогресия на заболяването или смърт при приложение на липегфилграстим.
Имуногенност
Проведен е анализ за антилекарствени антитела при 579 пациенти и здрави доброволци, лекувани с липегфилграстим, 188 пациенти и здрави доброволци, лекувани с пегфилграстим и 121 пациенти, лекувани с плацебо. Специфични за лекарството антитела, появяващи се след началото на лечението, са установени при 0,86 % от участниците, получаващи липегфилграстим, при 1,06 % от участниците, получаващи пегфилграстим и при 1,65 % от участниците, получаващи плацебо. Не са наблюдавани неутрализиращи антитела срещу липегфилграстим.
Педиатрична популация
Проведени са две клинични проучвания (XM22-07 и XM22-08) при педиатрични популации с използването на липегфилграстим за лечението на индуцирана от химиотерапията неутропения и при профилактиката на индуцирана от химиотерапията фебрилна неутропения. В двете проучвания липегфилграстим е доставян в стъклени флакони, съдържащи 10 mg липегфилграстим в 1 ml разтвор за подкожно инжектиране.
В проучването фаза I (XM22-07) 21 деца на възраст между 2 и 16 години с тумори от фамилията тумори на Ewing или рабдомиосарком са получили липегфилграстим като единична подкожна доза от 100 μg/kg (до максимум 6 mg, каквато е фиксираната доза за възрастни) 24 часа след края на последното химиотерапевтично лечение в седмица 1 от схемата. Химиотерапевтичните схеми са се състояли от: винкристин, ифосфамид, доксорубицин и етопозид (VIDE); винкристин,
актиномицин D и циклофосфамид (VAC); или ифосфамид, винкристин и актиномицин D (IVA). Честотата на ФН варира според възрастта (от 14,3 % до 71,4 %), с най-висока честота в най-голямата възрастова група. Употребата на три различни химиотерапевтични схеми, с вариращи миелосупресивни ефекти и възрастово разпределение, е усложнило сравнението на ефикасността между възрастовите групи.
В проучването фаза II (XM22-08) 42 деца на възраст между 2 и < 18 години с тумори от фамилията тумори на Ewing или рабдомиосарком са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават за
-
последователни хемотерапевтични цикъла или липегфилграстим при доза 100 μg/kg (до максимум 6 mg, 1 доза на цикъл), или филграстим при доза 5 μg/kg (веднъж дневно за поне
-
последователни дни на цикъл [максимум 14 дни]). Химиотерапевтичните схеми са се състояли от: VIDE; VAC; IVA; винкристин, доксорубицин и циклофосфамид, редуващи се с ифосфамид и етопозид ((VDC/IE); или ифосфамид, винкристин, актиномицин D и доксорубицин (IVADo).
Първичната крайна точка е продължителност на тежката неутропения (duration of severe neutropenia, DSN) в цикъл 1. DSN (средна [стандартно отклонение]) в цикъл 1 е 2,7 (2,25) дни в групата на липегфилграстим и 2,5 (2,09) дни в групата на филграстим (групата за анализ по протокол [PP]). Общата честота на фебрилна неутропения е 35 % в групата на липегфилграстим и 42% в групата на филграстим (групата за анализ по протокол [PP]). Проучването не е имало достатъчна мощност за официално тестване за хипотеза. Поради това резултатите от това проучване трябва да се интерпретират с повишено внимание.
Общи
Здрави доброволци
При 3 проучвания (XM22-01, XM22-05, XM22-06) при здрави доброволци максималната концентрация в кръвта се достига след 30 до 36 часа (медиана) и средният терминален полуживот варира от около 32 до 62 часа след еднократно подкожно инжектиране на 6 mg липегфилграстим.
След подкожно инжектиране на 6 mg липегфилграстим на три различни места (мишница, корем и бедро) при здрави доброволци, бионаличността (пикова концентрация и площ под кривата [AUC]) е била по-ниска след подкожно инжектиране в бедрото в сравнение с подкожно инжектиране в корема или мишницата. При това ограничено проучване XM22-06 бионаличността на липегфилграстим и наблюдаваните различия между местата на инжектиране са били по-големи при мъжете в сравнение с жените. Въпреки това фармакодинамичните ефекти са били подобни и независими от пола и мястото на инжектиране.
Метаболизъм
Липегфилграстим се метаболизира чрез интра- или екстрацелуларно разграждане чрез протеолитични ензими. Липегфилграстим се интернализира от неутрофилите (нелинеен процес), след това се разгражда вътре в клетката чрез ендогенни протеолитични ензими. Линейният път се дължи вероятно на екстрацелуларно протеинно разграждане чрез неутрофилната еластаза и други плазмени протеази.
Лекарствени взаимодействия
In vitro данните показват, че липегфилграстим има малко или няма директни или медиирани от имунната система ефекти върху активността на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. По тази причина е малко вероятно липегфилграстим да повлиява метаболизма, осъществяван чрез човешките цитохром P450 ензими.
Специални популации
Раково болни пациенти
В 2 проучвания (XM22-02 и XM22-03) при пациенти с рак на гърдата, получаващи химиотерапия с доксорубицин и доцетаксел, е постигната средна максимална концентрация в кръвта 227 и
262 ng/ml след време за достигане на максимална концентрация (tmax) с медиана 44 и 48 часа. Средният терминален полуживот е бил приблизително 29 и 31 часа след еднократно подкожно инжектиране на 6 mg липегфилграстим по време на първия цикъл химиотерапия. След еднократно подкожно инжектиране на 6 mg липегфилграстим по време на четвъртия цикъл, максималните концентрации в кръвта са били по-ниски в сравнение с наблюдаваните по време на първия цикъл (средни стойности 77 и 111 ng/ml) и са били достигнати след tmax с медиана 8 часа. Средният терминален полуживот в четвъртия цикъл е бил приблизително 39 и 42 часа.
При едно проучване (XM22-04) при пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, получаващи химиотерапия с цисплатин и етопозид, средната максимална концентрация в кръвта 317 ng/ml е била достигната след tmax с медиана 24 часа и средният терминален полуживот е бил приблизително 28 часа след еднократно подкожно инжектиране на 6 mg липегфилграстим по време на първия цикъл химиотерапия. След еднократно подкожно инжектиране на 6 mg липегфилграстим по време на четвъртия цикъл, средната максимална концентрация в кръвта 149 ng/ml е достигната след tmax с медиана 8 часа, а средният терминален полуживот е бил приблизително 34 часа.
Оказва се, че липегфилграстим се елиминира основно с медииран от неутрофилите клирънс, който се насища при високи дози. В съответствие със саморегулиращ се механизъм на клирънс, серумната концентрация на липегфилграстим спада бавно в хода на индуцирания от химиотерапията преходен неутрофилен надир и бързо - при последващото начало на възстановяването на броя на неутрофилите (вж. фигура 1).
липегфилграстим
ANC
Медиана на серумната концентрация на липегфилграстим (ng/ml)
Медиана на ANC (x 109 клетки/l)
Фигура 1: Профил на медианата на серумната концентрация на липегфилграстим и медианата на ANC при пациенти на химиотерапия след еднократно инжектиране на 6 mg липегфилграстим
Дни на проучването, инжектиране на липегфилграстим на ден 0
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Поради медиирания от неутрофилите механизъм на клирънс не се очаква фармакокинетиката на липегфилграстим да се повлияе от бъбречно или чернодробно увреждане.
Пациенти в старческа възраст
Ограничени данни от пациенти показват, че фармакокинетиката на липегфилграстим при пациенти в старческа възраст (65-74 години) е подобна на тази при по-млади пациенти. Липсват фармакокинетични данни от пациенти на възраст ≥ 75 години.
Педиатрична популация
В едно проучване фаза I (вж. точка 5.1) средната геометрична стойност на максимална плазмена концентрация (Cmax) е била 243 ng/ml във възрастовата група от 2 до < 6 години, 255 ng/ml във възрастовата група от 6 до < 12 години и 224 ng/ml във възрастовата група от 12 до < 18 години след единична подкожна инжекция от 100 μg/kg (максимум 6 mg) липегфилграстим при първия цикъл на химиотерапията. Медианата на времето за достигане на максимална плазмена концентрация (tmax) е съответно 23,9 часа, 30,0 часа и 95,8 часа.
Фармакокинетично и фармакодинамично (ФК/ФД) моделиране на педиатрични данни (възраст от 2 до < 18 години при приложени дози 100 µg/kg), включващо допълнителни данни от проучването фаза II (вж. точка 5.1) и в комбинация с предишни ФК данни, потвърждават, че при педиатрични пациенти са постигнати сравними серумни експозиции на липегфилграстим при сравнение с възрастни пациенти и че ФК и ФД параметри са сравними между проучените педиатричните групи според теглото, както и че при педиатричните пациенти препоръката за дозата варира според телесното тегло.
Пациенти с наднормено тегло
Наблюдавана е тенденция за понижаване на експозицията на липегфилграстим при повишаване на теглото. Това може да доведе до понижена степен на фармакодинамичен отговор при пациенти с по-голямо тегло (> 95 kg). Въз основа на сегашните данни, при тези пациенти не може да се изключи последващо намаляване на ефикасността.
Фармацевтични данни - Lonquex 6 mg
Ледена оцетна киселина
Натриев хидроксид (за корекция на pH) Сорбитол (E420)
Полисорбат 20
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
а се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка или флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Можете да извадите Lonquex от хладилника и да го съхранявате при температура под 25 °C най-много за период до 7 дни, еднократно. След като се извади от хладилника, лекарственият продукт трябва да се използва в рамките на този период или да се изхвърли.
Предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с глава на буталото, [покрита с поли(етилен-ко-тетрафлуороетилен)-бромобутилова гума], и фиксирана инжекционна игла (неръждаема стомана, 29G [0,34 mm] или 27G [0,4 mm] x 0,5 инча [12,7 mm]).
Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 0,6 ml разтвор.
Опаковки с 1 и 4 предварително напълнени спринцовки с обезопасяващо устройство (което предпазва от нараняване от убождане с иглата и повторна употреба) или 1 предварително напълнена спринцовка без обезопасяващо устройство.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара. Флакон
Прозрачен флакон от боросиликатно стъкло тип I със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева обкатка с полипропиленово отчупващо се капаче.
Всеки флакон съдържа 0,6 ml разтвор. Опаковки с 1 или 6 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Преди употреба разтворът трябва да се провери визуално. Трябва да се използват само бистри, безцветни разтвори без частици.
Разтворът трябва да се остави да достигне подходяща за инжектиране температура (15 °C – 25 °C).
Трябва да се избягва енергичното разклащане. Прекомерното разклащане може да доведе до агрегация на липегфилграстим, което ще го направи биологично неактивен.
Lonquex не съдържа консерванти. С оглед на потенциалния риск от микробно замърсяване, спринцовките или флаконите Lonquex са предназначени само за еднократна употреба.
Неизползваното количество от всеки флакон трябва надлежно да се изхвърли. Не запазвайте никакво останало количество за по-нататъшни приложения.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.