Qdenga (--) - Powder and solvent for solution for injection

Фармакотерапевтична група: Ваксини, вирусни ваксини, ATC код: J07BX04 Механизъм на действие

Qdenga съдържа живи атенюирани вируси на денга. Основният механизъм на действие на Qdenga е локална репликация на вируса и иницииране на хуморален и клетъчен имунен отговор срещу четирите серотипа на вирусa на денга.

Клинична ефикасност

Клиничната ефикасност на Qdenga е оценена в проучване DEN-301, основно двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3, проведено в 5 страни в Латинска

Америка (Бразилия, Колумбия, Доминиканска република, Никарагуа, Панама) и 3 страни в Азия (Шри Ланка, Тайланд, Филипините). Общо 20 099 деца на възраст между 4 и 16 години са рандомизирани (съотношение 2:1) да получават Qdenga или плацебо, независимо от предишна инфекция с денга.

Ефикасността е оценена чрез активно наблюдение през цялата продължителност на проучването. Всеки участник с фебрилно заболяване (определено като температура ≥ 38°C в 2 от 3 последователни дни) е задължен да посети центъра по проучването за оценка от изследователя на треската по отношение на денга. На участниците/настойниците е напомняно за това изискване най-малко веднъж седмично, за да се увеличи до максимум откриването на всички случаи на симптоматичнa, вирусологично-потвърденa, денга (virologically confirmed dengue, VCD). Фебрилните епизоди са потвърдени чрез валидиран количествен RT-PCR за денга за откриване на специфични серотипове на денга вируса.

Данни за клинична ефикасност при участници на възраст от 4 до 16 години

Резултатите за ефикасност на ваксината (Vacine Effection, VE), според първичната крайна точка (треска, свързана с VCD, която се появява от 30 дни до 12 месеца след втората ваксинация) са показани в Таблица 2. Средната възраст на популацията по протокол на изпитването е 9,6 години (стандартно отклонение от 3,5 години) в следните възрастови групи: 12,7% участници на 4-5 години, 55,2% на 6-11 години и 32,1% на 12-16 години. От тях 46,5% са в Азия, а 53,5% – в Латинска Америка, 49,5% са жени, а 50,5% са мъже. Серологичният статус за денга вирус на изходното ниво (преди първата инжекция) е оценен при всички участници чрез тест за ^{микронеутрализация (MNT}50^{), за да се даде възможност за оценка на ефикасността на ваксината} (VE) чрез използване на серологичния статус на изходното ниво. Процентът на серологична негативност за денга вирус за цялата популация по протокол е 27,7%.

Таблица 2: Ефикасност на ваксината за предотвратяване на VCD треска, причинена от всякакъв серотип от 30 дни до 12 месеца след втора ваксинация в проучване DEN-301 (група по протокол)^а

Qdenga N = 12 700^б

Плацебо N = 6 316^б

Треска, свързана с VCD, n (%) 61 (0,5) 149 (2,4)

Ефикасност на ваксината (95% CI) (%) 80,2 (73,3; 85,3)

р-стойност <0,001

CI: доверителен интервал; n: брой участници с треска; VCD: вирусологично потвърдена денга

a Първичният анализ на данните за ефикасност се основава на групата по протокол, която се състои от всички рандомизирани участници, които не са имали никакви сериозни нарушения по протокола, включително да не са получавали и двете дози от правилно назначените Qdenga или плацебо

a Брой оценени участници

Резултатите за VE, според вторичните крайни точки, предотвратяване на хоспитализация поради VCD треска, предотвратяване на VCD треска по серологичен статус, по серотип и предотвратяване на тежка VCD треска са показани в Таблица 3. За тежка форма на треска, свързана с VCD са взети предвид два вида крайни точки: клинично тежки VCD случаи и случаи на VCD, които отговарят на критериите на СЗО от 1997 г. за хеморагична треска Денга (DHF). Критериите, използвани в изпитване DEN-301 за оценка на тежестта на VCD от независимата

„Комисия за преценка на тежестта на случая на денга“ (DCAC) са базирани на насоките на СЗО от 2009 г. DCAC оценява всички случаи на хоспитализация поради VCD, използвайки предварително дефинирани критерии, които включват оценка на необичайно кървене, изтичане на плазма, чернодробна функция, бъбречна функция, сърдечна функция, централна нервна система и шок. В изпитване DEN-301 случаите на VCD, отговарящи на критериите на СЗО за DHF, са идентифицирани, като се използва програмиран алгоритъм, т.е. без да се прилага медицинска преценка. Най-общо, критериите включват наличие на повишена температура, продължаваща от 2 до 7 дни, тенденция към хеморагия, тромбоцитопения и данни за изтичане на плазма.

Таблица 3: Ефикасност на ваксината при предотвратяване на хоспитализация поради VCD треска, при предотвратяване на VCD треска по денга серотип, при предотвратяване на VCD треска по денга серологичния статус на изходното ниво и за предотвратяване на тежки форми на денга от 30 дни до 18 месеца след втората ваксинация в проучване

DEN-301 (група по протокол)

VE: ефикасност на ваксината; CI: доверителен интервал; n: брой участници с треска; VCD: вирусологично потвърдена денга

a Брой оценени участници

б Основна вторична крайна точка

в Повечето от наблюдаваните случаи се дължат на DENV-2 (0 случаи в рамото на Qdenga и 46 случая в рамото на плацебо)

г р-стойност <0,001

Бързо настъпване на защита е наблюдавано при изследователска VE от 81,1% (95% CI: 64,1%, 90,0%) срещу VCD треска, причинена от всички серотипове, комбинирани от първата ваксинация до втората ваксинация.

Дългосрочна защита

В проучване DEN-301 са проведени редица изследователски анализи, за да се оцени дългосрочната защита след първата доза до 4,5 години след втората доза (Таблица 4).

Таблица 4: Ефикасност на ваксината при предотвратяване на VCD треска и хоспитализация като цяло, по денга серологичния статус на изходното ниво, както и спрямо отделните серотипове по серологичния статус на изходното ниво от първата доза до 54 месеца след втората доза в проучване DEN-301 (група за безопасност)

VE: ефикасност на ваксината, CI: доверителен интервал, VCD: вирусологично потвърдена денга, n: общ брой участници, N: брой оценени участници, NP: не е посочено

a Изследователски анализи; проучването няма необходимата мощност и не цели да докаже разликата между групата с ваксина и групата с плацебо

б Приблизителна стойност като е използван едностранен 95% CI

в Не е посочена оценка на VE, тъй като са наблюдавани по-малко от 6 пациенти както за TDV, така и за плацебо

Освен това VE, при предотвратяването на DHF, причиненa от който и да е серотип, е 70,0% (95% CI: 31,5%, 86,9%), а в предотвратяването на клинично тежки случаи на VCD, причинени от който и да е серотип е 70,2% (95% CI: -24,7%, 92,9%).

VE при предотвратяването на VCD е демонстрирана за всичките четири серотипа при пациенти, сероположителни за денга на изходното ниво. При участници, сероотрицателни на изходното ниво, VE е демонстрирана за DENV-1 и DENV-2, но не се предполага да има такава за DENV-3 и не може да бъде демонстрирана за DENV-4 поради по-ниска честота на случаите (Таблица 4).

Проведен е анализ година по година до четири години и половина след втората доза (Таблица 5).

Таблица 5: Ефикасност на ваксината при предотвратяване на VCD треска и хоспитализация като цяло и по денга серологичния статус на изходното ниво през интервал от година, 30 дни след втората доза в проучване DEN-301 (в групата по протокол)

VE: ефикасност на ваксината; CI: доверителен интервал; VCD: вирусологично потвърдена денга; NP: не е посочено, N: общ брой участници в популацията за анализ, ^а броят участници за всяка година е различен.

б Година 1 се отнася за 11 месеца, започвайки 30 дни след втората доза.

в Година 2 се отнася за 13 до 24 месеца след втората доза. г Година 3 се отнася за 25 до 36 месеца след втората доза. д Година 4 се отнася за 37 до 48 месеца след втората доза.

е Не е посочена оценка на VE, тъй като са наблюдавани по-малко от 6 пациенти както за TDV, така и за плацебо

Данни за клинична ефикасност при участници на възраст на 17 и повече години

Не е провеждано проучване за клинична ефикасност при участници на възраст 17 и повече години. Ефикасността на Qdenga при участници на възраст 17 години се определя на база на клиничната ефикасност при участниците на възраст от 4 до 16 години чрез имунобриджинг (вж. по-долу).

Имуногенност

При липса на корелати относно защитата от денга вирус, клиничната значимост на данните за имуногенността остава напълно изяснена.

Данни за имуногенност при участници на възраст от 4 до 16 години в ендемични зони

В Таблица 6 са показани средногеометричните титри (GMT) по денга серологичен статус при участници на възраст от 4 до 16 години в проучване DEN-301.

Таблица 6: Имуногенност от базовото ниво по денга серологичния статуса в проучване DEN-301 (в групата за имуногенност по протокол)^а

N: брой на оценяваните участници; DENV: Денга вирус; GMT: Средна геометрична стойност на титър; CI: доверителен интервал; NE: не е оценено

a Подгрупата за имуногенност е произволно избрана подгрупа от участници,а групата за имуногенност по протокол представлява набор от участници от тази подгрупа, които също принадлежат към групата по протокол

* За DENV-2 и DENV-3: N= 1 815

** Всички участници имат стойности на GMT под LLOD (10), затова 5 са съобщени като без стойности на CI

Данни за имуногенност при участници на възраст от 18 до 60 години в неендемични зони

Имуногенността на Qdenga при лица на възраст от 18 до 60 години е оценена в DEN-304, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3 в неендемична държава (САЩ). Стойностите на GMT след доза 2 са показани в Таблица 7.

Таблица 7: GMT на неутрализиращите антитела за денга в проучване DEN-304 (в групата по протокол)

N: брой на оценяваните участници; DENV: Денга вирус; GMT: Средна геометрична стойност на титър; CI: доверителен интервал; NE: не е оценено

* Сборни данни от четиривалентна ваксина за денга Партиди 1, 2 и 3

** Всички участници имат стойности на GMT под LLOD (10), затова 5 са съобщени като без стойности на CI

Бриджингът по отношение на ефикасността се основава на данните за имуногенност и резултатите от анализа за неинфериорност, сравняващ GMT след ваксинирането в сероотрицателните популации на базово ниво за денга за DEN-301 и DEN-304 (Таблица 8). Очаква се да има защита срещу денга при възрастни, въпреки че действителното ниво на ефикасност по отношение на наблюдаваната ефикасност при деца и юноши е неизвестно.

Таблица 8: Съотношения между GMT при участници, денга сероотрицателни на базово ниво в проучвания DEN-301 (4-16 години) и DEN-304 (18-60 години) (в групата за имуногенност по протокол)

DENV: Денга вирус; GMT: Средна геометрична стойност на титър; CI: доверителен интервал; m: месец(и)

*Неинфериорност: горна граница на 95% CI под 2,0.

Дългосрочно персистиране на антитела

Дългосрочното персистиране на неутрализиращи антитела е демонстрирано в проучване DEN-301, като титрите остават доста над нивата преди ваксинацията за всичките четири серотипа, до 51 месеца след първата доза.

Едновременно приложение с ваксина срещу HPV

В проучване DEN-308, включващо приблизително 300 участници на възраст от 9 до 14 години, които са получили Qdenga съпътстващо с 9-валентна ваксина срещу HPV, е нямало ефект върху имунния отговор към ваксината срещу HPV. В проучването е изследвано само едновременното приложение на първите дози Qdenga и 9-валентната ваксина срещу HPV. Неинфериорността на имунния отговор към Qdenga, когато Qdenga и 9-валентната ваксина срещу HPV са приложени едновременно, не е директно оценена в проучването. В серонегативната популация за денга в проучването антитяло-отговорите срещу денга след едновременно приложение са били в същия диапазон като тези, наблюдавани в проучването Фаза 3 (DEN-301), в което е доказана ефикасност срещу VCD и хоспитализация при VCD.

Не са провеждани фармакокинетични проучвания с Qdenga.

Прах

α,α-трехалоза дихидрат Полоксамер 407

Човешки серумен албумин Калиев дихидрогенфосфат Динатриев хидрогенфосфат Калиев хлорид

Натриев хлорид

Разтворител Натриев хлорид Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с друга ваксина или лекарствени продукти, различни от предоставения разтворител.

24 месеца.

След реконституиране с предоставения разтворител, Qdenga трябва да се използва незабавно. Ако Qdenga не се използва веднага, то това трябва да се случи в рамките на 2 часа.

Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 2 часа при стайна температура (до 32,5°C) от момента на реконституирането на флакона с ваксина. След този период от време ваксината трябва да се изхвърли. Не я връщайте в хладилника.

От микробиологична гледна точка Qdenga трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка.

За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Qdenga прах и разтворител за инжекционен разтвор:

• Прах (1 доза) в стъклен флакон (стъкло тип I), със запушалка (бутилова гума) и алуминиевa обкатка със зелено отчупващо се пластмасово капаче + 0,5 ml разтворител (1 доза) в стъклен флакон (стъкло тип I), със запушалка (бромобутилова гума) и алуминиева обкатка с лилаво пластмасово отчупващо се капаче

  Вид опаковка: по 1 или по 10.

  Qdenga прах и разтворител за инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка:

• Прах (1 доза) във флакон (стъкло тип I), със запушалка (бутилова гума) и алуминиева обкатка със зелено отчупващо се пластмасово капаче + 0,5 ml разтворител (1 доза) в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I), с глава на буталото (бромобутил) и предпазно капаче (полипропилен), с 2 отделни игли

  Вид на опаковката 1.

• Прах (1 доза) във флакон (стъкло тип I), със запушалка (бутилова гума) и алуминиево уплътнение със зелена отчупваща се пластмасова капачка + 0,5 ml разтворител (1 доза) в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I), със запушалка на буталото (бромобутил) и капачка на върха (полипропилен), без игли

  Вид на опаковката 1.

  Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Указания за реконституиране на ваксината с разтворителя, предoставен във флакон

Qdenga е 2-компонентна ваксина, която се състои от флакон, съдържащ лиофилизирана ваксина и флакон, съдържащ разтворител. Лиофилизираната ваксина трябва да се реконституира с разтворителя преди приложение.

Използвайте само стерилни спринцовки за разтваряне и инжектиране на Qdenga. Ваксината Qdenga не трябва да се смесва с други ваксини или лекарствени продукти в една и съща спринцовка.

За да реконституирате Qdenga използвайте само разтворителя (0,22% разтвор на натриев хлорид), предоставен с ваксината, тъй като той не съдържа консерванти или други антивирусни вещества. Трябва да се избягва контакт с консерванти, антисептици, детергенти и други антивирусни вещества, тъй като те могат да инактивират ваксината.

Извадете ваксината и флаконите с разтворителя от хладилника.

• Свалете капачките от двата флакона и почистете повърхността на запушалките върху флаконите с помощта на тампон, напоен със спирт.

• Прикрепете стерилна игла към стерилна спринцовка от 1 ml и въведете иглата във флакона с разтворителя. Препоръчителният размер на иглата е 23G.

• Бавно натиснете буталото, така че изцяло да стигне

  Флакон с разтворител

  до края.

• Обърнете флакона с дъното нагоре, изтеглете цялото съдържание на флакона и продължете да изтегляте буталото до 0,75 ml. Във вътрешността на спринцовката трябва да се види мехурче.

• Обърнете спринцовката, за да върнете мехурчето обратно над буталото.

  Флакон с лиофилизирана ваксина

  Реконституирана ваксина

  • Вкарайте иглата с прикрепената спринцовка във флакона с лиофилизираната ваксина.

  • Насочете потока на разтворителя към стената на флакона, като бавно натискате буталото, за да намалите вероятността от образуване на мехурчета.

  • Освободете пръста си от буталото и като държите сглобените заедно три компонента (флакон, игла и спринцовка) върху равна повърхност, внимателно завъртете флакона в двете посоки с прикрепените игла и спринцовка.

  • НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ. В приготвения продукт могат да се образуват пяна и мехурчета.

  • Оставете сглобените заедно флакон и спринцовка за известно време, докато разтворът стане бистър. Това отнема около 30-60 секунди.

    След реконституиране полученият разтвор трябва да бъде бистър, безцветен до бледо жълт и практически без видими частици. Изхвърлете ваксината, ако има частици и/или ако изглежда с променен цвят.

    Реконституирана ваксина

  • Изтеглете целия обем от приготвения разтвор Qdenga със същата спринцовка, докато в спринцовката се появи въздушно мехурче.

  • Извадете спринцовката с иглата от флакона.

  • Дръжте спринцовката така, че иглата да сочи нагоре, потупайте спринцовката от едната страна, за да се издигне въздушното мехурче до върха на спринцовката, изхвърлете прикрепената игла и я заменете с нова стерилна игла. Изгонете въздушното мехурче, докато се образува малка капка течност на върха на иглата. Препоръчителният размер на иглата е 25G 16 mm.

  • Qdenga е готова за прилагане чрез подкожна инжекция.

    Qdenga трябва да се приложи незабавно след реконституирането. Доказана е химична и физическа стабилност по време на употреба за 2 часа при стайна температура (до 32,5°C) от момента на реконституирането на флакона с ваксина. След този период от време ваксината трябва да се изхвърли. Не я връщайте в хладилника. От микробиологична гледна точка Qdenga трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя.

    Указания за реконституиране на ваксината с разтворителя, представен в предварително напълнена спринцовка

    Qdenga е 2-компонентна ваксина, която се състои от флакон, съдържащ лиофилизирана ваксина и разтворител в предварително напълнена спринцовка. Лиофилизираната ваксина трябва да се реконституира с разтворителя преди приложение.

    Ваксината Qdenga не трябва да се смесва с други ваксини или лекарствени продукти в една и съща спринцовка.

    За да реконституирате Qdenga използвайте само разтворителя (0,22% разтвор на натриев хлорид) в предварително напълнена спринцовка, предоставен с ваксината, тъй като той не съдържа консерванти или други антивирусни вещества. Трябва да се избягва контакт с консерванти, антисептици, детергенти и други антивирусни вещества, тъй като те могат да инактивират ваксината.

    Извадете флакона с ваксината и предварително напълнената спринцовка с разтворителя от хладилника.

    Флакон с лиофилизирана ваксина

    Реконституирана ваксина

  • Свалете капачката от флакона на ваксината и почистете повърхността на запушалката върху флакона с помощта на тампон, напоен със спирт.

  • Прикрепете стерилна игла към предварително напълнената спринцовка от 1 ml и поставете иглата във флакона с ваксината. Препоръчителният размер на иглата е 23G.

  • Насочете потока на разтворителя към страната на флакона, като бавно натискате буталото, за да намалите вероятността от образуване на мехурчета.

  • Освободете пръста си от буталото и като държите сглобените заедно три компонента (флакон, игла и спренчовка) върху равна повърхност, внимателно завъртете флакона в двете посоки с прикрепените игла и спринцовка.

  • НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ. В приготвения продукт могат да се образуват пяна и мехурчета.

  • Оставете сглобените заедно флакон и спринцовка за известно време, докато разтворът стане бистър. Това отнема около 30-60 секунди.

    След реконституиране полученият разтвор трябва да бъде бистър, безцветен до бледо жълт и практически без чужди частици. Изхвърлете ваксината, ако има частици и/или ако изглежда с променен цвят.

    Реконституирана ваксина

  • Изтеглете целия обем от приготвения разтвор Qdenga със същата спринцовка, докато в спринцовката се появи въздушно мехурче.

  • Извадете спринцовката с иглата от флакона. Дръжте спринцовката така, че иглата да сочи нагоре, потупайте спринцовката от едната страна, за да се издигне въздушното мехурче до върха на спринцовката, изхвърлете прикрепената игла и я заменете с нова стерилна игла. Изгонете въздушното мехурче, докато се образува малка капка течност на върха на иглата. Препоръчителният размер на иглата е 25G 16 mm.

  • Qdenga е готова за прилагане чрез подкожна инжекция.

  Qdenga трябва да се приложи незабавно след реконституирането. Доказана е химична и физическа стабилност по време на употреба за 2 часа при стайна температура (до 32,5°C) от момента на реконституирането на флакона с ваксина. След този период от време ваксината трябва да се изхвърли. Не я връщайте в хладилника. От микробиологична гледна точка Qdenga трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.