Chenodeoxycholic acid Leadiant 250 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Chenodeoxycholic 250 mg
Хенодеоксихолевата киселина е показана за лечение на вродени дефекти в синтеза на първични жлъчни киселини поради стерол 27 хидроксилазна недостатъчност (проявяваща се с церебротендинозна ксантоматоза (ЦТК)) при кърмачета, деца и юноши на възраст от 1 месец до 18 години и при възрастни.
Лечението трябва да започне и да се наблюдава от лекари с опит в лечението на ЦТХ или вродени дефекти на синтеза на първични жлъчни киселини.
По време на започване на терапията и корекция на дозата, серумните нива на холестанола и/или жлъчни алкохоли в урината трябва да се проследяват през 3 месеца до установяване на метаболитен контрол, а след това – веднъж годишно. Необходимо е да се избере най-ниската доза от хенодеоксихолева киселина, която ефективно намалява серумния холестанол и/или нивата на жлъчни алкохоли в урината до нормалните им граници. Трябва да се следи и чернодробната функция. Едновременно повишаване на чернодробните ензими над нормалните им стойности може да означава предозиране. След периода на започване на лечението, най-малко веднъж в годината трябва да се определят холестанола, жлъчните алкохоли в урината и чернодробната функция, и дозата съответно да се коригира (вж. точка 4.4). Може да е необходимо провеждане на допълнителни и или по-чести изследвания за проследяване на лечението в периоди на бърз растеж, интеркурентно заболяване и бременност (вж. точка 4.6).
В случаи на трайна липса на терапевтичен отговор към монотерапия с хенодеоксихолева киселина, трябва да се обмислят други терапевтични възможности.
Дозировка
Възрастни
Началната доза при възрастни е 750 mg/ден, разделена на три приема, при условие, че е достатъчна за нормализиране на серумния холестанол и/или жлъчните алкохоли в урината. Дневната доза може в последствие да се повиши постепенно, чрез увеличаване с по 250 mg, до максимум 1000 mg/ ден, ако серумния холестанол и/или жлъчните алкохоли в урината остават повишени.
Педиатрична популация (1 месец – 18 години)
Началната доза при деца е 5 mg/kg/ден, разделена на три приема. Ако изчислената доза не е кратна на 250 mg, трябва да се избере най-близката доза под максималната доза от
15 mg/kg/ден, при условие, че тя е достатъчна да се нормализират серумният холестанол и/или жлъчните алкохоли в урината.
Новородени на възраст под един месец
Безопасността и ефикасността при новородени на възраст под един месец не са установени. Има ограничени данните за безопасност (вж. точка 4.8).
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза, пациентът трябва да приеме следващата доза в определеното по схемата време. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходима корекция на дозата.
Бъбречно увреждане
Липсват данни при пациенти с бъбречно увреждане. Тези пациенти обаче трябва да се следят внимателно и дозата да се титрира индивидуално.
Чернодробно увреждане
Липсват данни при пациенти с чернодробно увреждане. Тези пациенти обаче трябва да се следят внимателно и дозата да се титрира индивидуално.
Начин на приложение
Перорално приложение. Капсулите хенодеоксихолева киселина може да се приемат с или без храна. Твърдите капсули трябва да се приемат цели с достатъчно вода, приблизително по едно и също време всеки ден.
При кърмачета и деца, които не могат да погълнат капсулите, те могат внимателно да се отворят и съдържанието им да се добави към 8,4% разтвор на натриев бикарбонат, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследяване
След периода на започване на лечението, най-малко веднъж в годината трябва да се определят холестанола, жлъчните алкохоли в урината и чернодробната функция, и дозата съответно да се
коригира (вж. точка 4.2). Възможно е да са необходими допълнителни и или по-чести изследвания за проследяване на лечението в периоди на бърз растеж, интеркурентно заболяване и бременност (вж. точка 4.6).
Едновременно прилагане на хенодеоксихолева киселина с други лекарствени продукти
Едновременното прилагане с циклоспорин, сиролимус, фенобарбитал не се препоръчва, за допълнителна информация вижте точка 4.5.
Колестипол или антиацидни лекарствени продукти, съдържащи алуминиев хидроксид и/или смектит, трябва да се приемат или 2 часа преди или след приема на хенодеоксихолева киселина, за допълнителна информация вижте точка 4.5.
Хенодеоксихолевата киселина трябва да се приема или един час преди холестирамин или 4-6 часа след това, за допълнителна информация вижте точка 4.5.
Едновременно прилагане с перорални контрацептиви се не препоръчва, вижте точка 4.5 за допълнителни подробности. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция, за допълнителна информация вижте точка 4.6.
При пациенти с ЦТК не са провеждани проучвания за взаимодействията с хенодеоксихолева киселина и едновременно прилагани лекарствени продукти.
Колестипол и антиацидни лекарствени продукти
Хенодеоксихолевата киселина не трябва да се прилага заедно с колестипол или антиацидни лекарствени продукти, съдържащи алуминиев хидроксид и/или смектит (алуминиев оксид), тъй като тези препарати свързват активното вещество хенодеоксихолева киселина в тънките черва и по този начин предотвратяват реабсорбцията и ефикасността. Ако е необходимо да се прима лекарствен продукт, който съдържа едно от тези активни вещества, той трябва да се приема
2 часа преди или след приема на хенодеоксихолева киселина. Колестирамин
Хенодеоксихолевата киселина не трябва да се прилага заедно с колестирамин, тъй като последният се свързва с хенодеоксихолевата киселина в червата и така пречи на реабсорбцията и ефикасността й. При необходимост от прием на колестирамин, хенодеоксихолевата киселина трябва да се приема или един час преди колестирамина или 4-6 часа след това.
Циклоспорин и сиролимус
Установено е, че циклоспоринът намалява синтеза на хенодеоксихолева киселина чрез инхибиране на CYP27A1 и повишаване на активността на HMG CoA-редуктазата. Подобен е ефектът върху CYP27A1, въпреки че при по-високи дози това се наблюдава и при сиролимус. Едновременното прилагане на хенодеоксихолева киселина с циклоспорин или сиролимус трябва да се избягва. Ако е прието, че е необходимо да се прилага циклоспорин или сиролимус, нивата на жлъчните алкохоли в серума и в урината трябва да се следят внимателно и съответно на това да се коригира дозата на хенодеоксихолева киселина.
Фенобарбитал
Едновременното прилагане на хенодеоксихолева киселина с фенобарбитал повишава HMG CoA редуктазата и така противодейства на един от фармакодинамичните ефекти на хенодеоксихолевата киселина при ЦТК. Ако е прието, че е необходимо прилагане на
фенобарбитал, нивата на жлъчните алкохоли в серума и в урината трябва да се следят внимателно и съответно на това да се коригира дозата на хенодеоксихолева киселина.
Перорални контрацептиви
Прилагането на перорални контрацептиви намалява големината на пула от хенодеоксихолева киселина. Поради това, пероралните контрацептиви може да влошат съществуващия дефицит и да противодействат на ефективността на хенодеоксихолевата киселина при ЦТК. Едновременното прилагане с перорални контрацептиви не се препоръчва.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция. Употребата на контрацептиви не се препоръчва при пациенти, приемащи хенодеоксихолева киселина, за допълнителни подробности вижте точка 4.5.
Бременност
Установено е, че пациентите с ЦТК и повишен холестанол имат нежелани последствия по време на бременност. В литературата са съобщени два случая на вътрематочна смърт при една майка с ЦТК. Съобщени са и две бременности при майки с ЦТК, при които като резултат е имало преждевременно родени деца с данни за вътрематочно изоставане в растежа. Липсват или има ограничени данни от употребата на хенодеоксихолева киселина при бременни жени. Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Хенодеоксихолевата киселина не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали хенодеоксихолева киселина/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с хенодеоксихолева киселина, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Хенодеоксихолева киселина е ендогенна жлъчна киселина, използвана за заместителна терапия и се предполага, че в терапевтични дози няма ефекти върху фертилитета.
Хенодеоксихолевата киселина не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Нежелани реакции при пациенти (както при възрастни, така и при деца), получаващи хенодеоксихолева киселина, са по принцип леки до умерени по интензитет; основните наблюдавани реакции са представени в таблицата по-долу.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции се класифицират по системо-органен клас по MedDRA, като се прилага следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо- органен клас поMedDRA | Предпочитан термин | Честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Запек | с неизвестна честота |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени трансаминази Жълтеница | с неизвестна честота с неизвестна честота |
Описание на избрани нежелани реакции
В две неинтервенционални проучвания с хенодеоксихолева киселина са съобщени общо три нежелани реакции при трима от 63 пациенти (популация за безопасност). И трите нежелани реакции не са били сериозни. Един случай на лек интермитентен запек е настъпил при възрастен, а втори случай е настъпил при дете. Един случай на нежелани реакции от страна на черния дроб е настъпил при новородено на двуседмична възраст, диагностицирано с ЦТК и е обсъден в следващата точка.
Педиатрична популация
В условията на две неинтервенционални проучвания с хенодеоксихолева киселина общо
14 педиатрични пациенти с ЦТК са лекувани с хенодеоксихолева киселина: 1 кърмаче (0 до
< 2 години), 6 деца (2 до < 12 години) и 7 юноши (12 до < 18 години). Всички педиатрични пациенти са получавали като начална доза 15 mg/kg/ден.
Единственото включено в изпитването кърмаче е с прояви на повишени чернодробни функционални тестове на шестия месец от началото на лечението. Чернодробните функции при кърмачето се нормализират при временно спиране на лечението с хенодеоксихолева киселина. Добавянето на хенодеоксихолева киселина започва отново и се поддържа при по-ниска доза
5 mg/kg/ден без повече усложнения.
Този случай на нежелани реакции от страна на черния дроб при кърмаче е с прояви на множество утежняващи фактори, като например едновременна пареховирусна инфекция, едновременно прилагане на лекарствени продукти, за които е известно, че влияят на чернодробната функция (ацикловир и фенобарбитал) и наличие на хипербилирубинемия при раждането.
Поради голямата рядкост на ЦТК, достъпната литература е недостатъчна за откриване на разлики в безопасността на хенодеоксихолевата киселина между педиатричните възрастови групи или между педиатричните пациенти и възрастните.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Chenodeoxycholic 250 mg
Фармакотерапевтична група: Лечение на жлъчка и черен дроб, жлъчни киселини и производни, ATC код: A05AA01
Механизъм на действие
Екзогенна хенодеоксихолева киселина се използва като заместителна терапия за възстановяване на инхибирането по механизма на обратната връзка, който липсва поради дефицит/липсва на ендогенна хенодеоксихолева киселина. При ЦТК един дефект в гена CYP27A1 води до дефицит на ензима митохондриална стерол-27-хидроксилаза. Дефицитът блокира синтеза на първични жлъчни киселини чрез класическия (неутрален път) и алтернативния (киселинен) път. Въпреки това, обаче холева киселина се образува чрез алтернативен микрозомен път. Нетният резултат е това, че в общият пул от жлъчни киселини има тежък дефицит на хенодеоксихолева киселина, но относително обогатяване с холева киселина.
При ЦТК резултатът от дефицита на хенодеоксихолева киселина е липса на контрол чрез обратна връзка на холестерол-7α хидроксилаза (CYP7A1) и на HMG Co A редуктаза, което предизвиква повишено образуване на атипични жлъчни киселини, жлъчни алкохоли и холестанол и води до патологични последици на състоянието. Заместване с екзогенна хенодеоксихолева киселина инхибира CYP7A1 (чрез ядрения рецептор FXR) и HMG CoA редуктазата, като така възстановява инхибирането чрез обратна връзка.
Основните фармакодинамични ефекти от хенодеоксихолева киселина са:
-
Намалено образуване на холестерол: води до намаляване на серумния холестанол (действие върху HMG CoA редуктазата).
-
Намалено образуване на холестанол: води до намаляване на серумния холестанол (действие върху HMG CoA редуктазата и върху CYP7A1).
-
Намалено образуване на атипични жлъчни алкохоли и жлъчни киселини: чрез възстановяване на инхибирането чрез обратна връзка на синтеза на първични жлъчни киселини (действие върху CYP7A1).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността са проучени в две ретроспективни изпитвания в два центъра в Европа. Средната възраст на популацията от пациенти в основното изпитване е била по-ниска - 25,8 години, в сравнение с популацията от пациенти в поддържащото изпитване – 35 години, което отразява и нивото на инвалидност, съществуваща в двете кохорти преди началото на лечението, като поддържащото изпитване има по-голям скор на инвалидност на изходно ниво.
В основното изпитване CDCA-STUK-15-001 лечението на пациенти с ЦТК с хенодеоксихолева киселина 750-1000 mg/ден при възрастни или 5-15 mg/kg/ден при кърмачета и деца е свързано със статистически значимо намаляване на средните серумни нива на холестанол от изходно ниво до след-изходно ниво както в цялата популация, така и в двете подгрупи от пациенти на възраст < 21 години или ≥ 21 години при първоначалното лечение. Намаляват и нивата на жлъчните алкохоли в урината. Скорът по скалата за неврологична инвалидност (Rankin и EDSS) се стабилизира или подобрява до последната клинична визита при съответно 84,6% и 76,9% от пациентите. Средните скорове по скалата на Rankin и EDSS показват много малко нарастване (влошаване) от изходното ниво до текущата клинична визита при стойности
0,08 ± 0,74 и 0,27 ± 1,24 в общата популация, като това нарастване не е статистически значимо. Наблюдава се статистически значимо (p = 0,04) подобрение (намаляване) -0,31 ± 0,48 в средния скор по скалата на Rankin за възрастовата подгрупа < 21 години.
В хода на изпитването признаците и симптомите на болестта отзвучават, подобряват се или се стабилизират при болшинството от пациентите. Диарията изчезва при 100% (23/23 пациенти) от пациентите, които са имали този симптом на изходно ниво. Налице е отзвучаване, подобрение или стабилизиране при 88,9% (16/18) от пациентите с когнитивно нарушение.
Епилепсията отзвучава при 100% (3/3 пациенти) и полиневропатията се стабилизира или подобрява при 100% (11/11). Пирамидната дисфункция се подобрява или стабилизира при 60% (10/15) и церебралната дисфункция – при 88,7% (12/14). Психичните нарушения отзвучават, подобряват се или се стабилизират при 85,7% (6/7) от пациентите. Симптомите на паркинсонизъм – рядка проява/свързаност на болестта, която настъпва едва при 2 пациенти в хода на изпитването, обаче, не се повлияват.
В подкрепящо изпитване CDCA-STRCH-CR-14-001 лечението на пациенти с ЦТК с хенодеоксихолева киселина 750 mg/ден, приложени за продължителност с медиана 5,75 години, е свързано със статистически значимо намаляване на средните серумни нива на холестанола от изходното ниво до всяка от визитите след изходно ниво. Средните нива на 7α-хидрокси-4-холестен-3он намалява статистически значимо от изходното ниво до визитите 1 и 2 след изходното ниво. Нивата на витамин D и PTH намаляват от изходното ниво до двете визити след изходното ниво и средните нива на пирувата намаляват от изходно ниво до първата визита след изходното ниво. Оценките по скалата на Rankin и по EDSS остават стабилни при съответно 61,5% и 50% от пациентите, обаче се наблюдава общо влошаване на средната оценка в сравнение с изходното ниво. Повишавания на стойностите на костната минерална плътност
(Z-оценка) се наблюдава в лумбалния отдел на гръбначния стълб при двете визити след започване на лечението, както и общо за тазобедрените стави при визита 2 след започване на лечението. Признаците и симптомите на болестта остават стабилни при повечето от пациентите. Диарията се подобрява при 64,3% от пациентите, които са имали този симптом на изходното ниво.
Нито един от пациентите няма свързани с лечението нежелани събития и хенодеоксихолевата киселина проявява задоволителен профил на безопасност по отношение на рутинните лабораторни параметри за безопасност (хематология и клинична химия).
Съществуват данни само за възрастната популация.
Хенодеоксихолевата киселина е ендогенна жлъчна киселина при човека, която се регулира в строги граници чрез секреция в жлъчката посредством експортерна помпа и чрез детоксикация чрез сулфатиране. Освен чрез сулфатиране, жлъчната киселина може да се детоксикира и чрез глюкуронидиране.
Хенодеоксихолевата киселина приложена перорално, се абсорбира в тънкото черво. Реабсорбцията не е пълна. Малка част от хенодеоксихолевата киселина се екскретира с изпражненията.
Сред реабсорбция в червото, жлъчната киселина се конюгира почти изцяло към аминокиселините глицин и таурин, а след това отново се екскретира в жлъчката.
В червата хенодеоксихолевата киселина и нейните глицинови или тауринови конюгати се разграждат от бактерии. Деконюгирането води до образуване на свободна жлъчна киселина, окисление при 7-кето-литохолевата киселина и се образува литохолева киселина
(3α хидроксихоланова киселина), чрез елиминиране на 7-хидрокси групата. Докато
7-кето-литохолева киселина може да се преобразува частично в дебелото черво, а също и в черния дроб до хенодеоксихолева киселина и урсодеоксихолева киселина
(3α-, 7ß-ди-хидроксихоланова киселина), литохолевата киселина се абсорбира едва в малка степен и поради това се загубва с изпражненията.
Биологичният полуживот на хенодеоксихолевата киселина е около 4 дни.
Реабсорбцията на хенодеоксихолева киселина варира (29%-84%). След лечение с хенодеоксихолева киселина се инхибира ендогенният синтез на първични жлъчни киселини, холева киселина и хенодеоксихолева киселина.
Фармацевтични данни - Chenodeoxycholic 250 mg
Капсулно съдържимо
Царевично нишесте Магнезиев стеарат
Колоиден безводен силика-гел Състав на капсула
Желатин
Титанов диоксид (E 171) Хинолиново жълто (E 104) Еритрозин (E 127)
Капсулите са опаковани в поливинилхлоридни (PVC) блистери, запечатани с алуминиево фолио и опаковани в картонени кутии.
Опаковка: 100 твърди капсули
Пациенти, които не могат да преглъщат капсули
При деца (от 1 до 11 години), юноши (от 12 до 18 години) и възрастни, които не могат да погълнат капсулите и/или им е необходимо да приемат доза под 250 mg, капсулите може да се отворят и съдържанието им да се добави към 25 ml разтвор на натриев бикарбонат с концентрация 8,4% (1 mmol/ml), за да се получи суспензия, съдържаща хенодеоксихолева киселина 10 mg/ml.
При кърмачета (от 1 месец до 11 месеца) капсулите може да се отворят, съдържанието им да се прибави към 50 ml 8,4% (1 mmol/ml) разтвор на натриев бикарбонат и да се смеси, за да се получи суспензия, съдържаща хенодеоксихолева киселина 5 mg/ml.
Самото активно вещество се разтворя в разтвора на натриев бикарбонат, но изглежда като суспензия, защото не всички съставки в капсулното съдържимо се разтварят. Суспензията се получава много лесно и е готова, когато липсват видими бучици или прах.
Образуваната суспензия съдържа 22,9 mg натрий на ml, което трябва да се вземе предвид от пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
Препоръчва се тази суспензия да се приготвя в аптека и на родителя да се дадат указания как да прилага суспензията.
Суспензията трябва да се съхранява в стъклена бутилка. Да не се съхранява в хладилник и да не се замразява. Суспензията е стабилна за срок до 7 дни.
Аптеката трябва да осигури спринцовки за перорални форми с подходящ обем и градуиране, за да се прилага суспензията. Правилните обеми трябва, за предпочитане, да се отбележат върху пероралната спринцовка.
Лекарят трябва да предостави информация относно дозата, която се прилага в съответствие с телесното тегло на детето. Дозовият диапазон за педиатрични пациенти (от 1 месец до
18 години) е 5-15 mg/kg на ден (вж. точка 4.2).
Допълнителна информация е предоставена в края на листовката за потребителя под заглавието
„Информация, предназначена само за медицински специалисти“. Изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.