Jivi 2000 IU - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Jivi 2000 IU
Лечение и профилактика на кръвоизливи при лекувани преди това пациенти на възраст
≥ 7 години с хемофилия A (вроден дефицит на фактор VIII).
Лечението трябва да бъде под контрола на лекар с опит при лечение на хемофилия. Наблюдение на лечението
По време на курса на лечение се препоръчва да се използва подходящ метод за определяне на нивата на фактор VIII, за да се потвърди, че са достигнати достатъчни нива на фактор VIII. Отговорът към фактор VIII при отделните пациенти може да варира, което се изразява в различен полуживот и възстановяване. При дозиране въз основа на телесното тегло може да e необходимо то да се коригира при пациенти с наднормено тегло. В частност, при големи хирургични интервенции e крайно необходимо да се извършва стриктно наблюдение на заместителната терапия чрез коагулационен анализ (активност на фактор VIII в плазмата).
Когато за определяне на активността на фактор VIII в кръвните проби на пациентите се използва едноетапен in vitro коагулационен тест, базиран на активирано парциално тромбопластиново време (activated partial thromboplastin time, aPTT), резултатите за активност на фактор VIII в плазмата могат значително да се повлияят както от типа на реактива за aPTT, така и от референтния стандарт, използван в теста, което може да доведе до определяне на по- висока или по-ниска активност на фактор VIII. Трябва да се отбележи, че може да има значителни несъответствия между резултатите, получени при използването на специфични реактиви при aPTT-базирания едноетапен коагулационен тест, и при хромогенния тест. Това е от значение, когато се наблюдава активността на фактор VIII на Jivi и когато се сменят лабораторията и/или реактивите, използвани в теста. Това се отнася също за модифицираните дългодействащи продукти, съдържащи фактор VIII.
Лабораториите, възнамеряващи да измерват активността на Jivi, трябва да проверяват процедурите си за точност. Проучване в практиката е показало, че активността на фактор VIII на Jivi може точно да се измери в плазма, като се използва или валидиран тест с хромогенен субстрат (CS), или едноетапен (OS) коагулационен тест, като се използват специфични реактиви. При Jivi някои едноетапни тестове със силициев диоксид (напр. APTT-SP, STA-PTT)
може да покажат по-ниска активност на фактор VIII на Jivi в плазмени проби; определени реактиви, например активатори с каолин, имат потенциал да доведат до отчитане на по-високи резултати.
Клиничният ефект на фактор VIII е най-важният елемент при оценяване на ефективността на лечението. Може да е необходимо да се коригира индивидуалното дозиране на ниво пациент, за да се постигнат задоволителни клинични резултати. Ако след приложение на изчислената доза не се постигат очакваните нива на фактор VIII или ако не се постигне контрол на кървенето, трябва да се подозира наличието на циркулиращи инхибитори на фактор VIII или анти-ПЕГ антитела при пациента (вж. точка 4.4).
Дозировка
Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на фактор VIII, локализацията и тежестта на кръвоизлива и от клиничното състояние на пациента.
Приложеният брой единици фактор VIII се изразява в международни единици (IU), които отговарят на настоящия стандарт на СЗО за концентрирани продукти, съдържащи фактор VIII. Активността на фактор VІІІ в плазмата е изразена или в проценти (по отношение на нормалната човешка плазма) или, за предпочитане, в международни единици (по отношение на Международен стандарт за фактор VІІІ в плазмата).
Една IU активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството на фактор VІІІ в един ml нормална човешка плазма.
Лечение при необходимост
Изчисляването на необходимата доза фактор VІІІ се основава на емпиричната находка, че 1 IU фактор VІІІ/kg телесна маса повишава активността на плазмения фактор VІІІ с 1,5-2,5% от нормалната активност.
Необходимата доза Jivi се определя, като се използва следната формула:
Необходими единици = телесно тегло (kg) х желано повишаване на фактор VІІІ (% или IU/dl) x реципрочното на наблюдаваното възстановяване (т.е. 0,5 за възстановяване от 2,0%).
Количеството, което трябва да се приложи, и честотата на приложение винаги трябва да са ориентирани към необходимата клинична ефективност в конкретния случай.
В случай на следните хеморагични събития активността на фактор VІІІ не трябва да спада под определено ниво на активност в плазмата (в % от нормата) за съответния период. Следната таблица може да се използва като ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични интервенции:
Таблица 1: Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични интервенции
| Вид на кръвоизлива/Вид хирургическа интервенция | Необходимо ниво нафактор VIII (%) (IU/dl) | Честота на приложение (часове)/ Продължителност на лечението (дни) |
| КръвоизливРанна хемартроза, мускулен кръвоизлив или кръвоизлив в устната кухина | 20-40 | Повтаряйте инжекцията на всеки 24-48 часа.Най-малко 1 ден, докато кръвоизливът се овладее, за което се съди по болката, или се постигне оздравяване. |
| По-голяма хемартроза, мускулен кръвоизлив или хематом | 30-60 | Повтаряйте инжекцията на всеки 24-48 часа за 3 до 4 дни или повече,докато болката и острото инвалидизиране отзвучат. |
| Животозастрашаващи Кръвоизливи | 60-100 | Повтаряйте инжекцията на всеки 8 до 24 часа, докато опасността отзвучи. |
| Хирургични интервенцииМалка хирургична интервенция, включително екстракция на зъб | 30-60 | На всеки 24 часа, най-малко 1 ден, докато се постигне оздравяване. |
| Голяма хирургична интервенция | 80-100 (пред- и постоперативно) | Повтаряйте дозата на всеки 12-24 часа, до адекватно заздравяване на раната, след това продължете лечението за най-малко още 7 дни, за да поддържате активност на фактор VIII от 30-60% (IU/dl). |
Профилактика
Всички терапевтични решения за определяне на подходящи схеми на профилактично лечение трябва да се водят от клиничната преценка въз основа на индивидуалните характеристики на пациента и отговора към лечението. Може да се обмисли корекция на дозата и интервала на прилагане въз основа на постигнатите нива на фактор VIII и индивидуалната склонност към кървене. За повече подробности вижте точки 4.4 и 5.1.
Възрастни и юноши на възраст 12 и повече години
Дозата е 45-60 IU/kg на всеки 5 дни.
Въз основа на клиничните характеристики на пациента дозата може да бъде и 60 IU/kg на всеки 7 дни или 30-40 IU/kg два пъти в седмицата (вж. точки 5.1 и 5.2).
Деца на възраст 7 до < 12 години
Дозата е 40-60 IU/kg два пъти седмично (вж. точки 5.1 и 5.2). Препоръчителната начална доза е 60 IU/kg два пъти седмично.
При пациенти с наднормено тегло максималната доза на инжекция за профилактика не трябва да бъде по-висока от приблизително 6 000 IU.
Специални популации
Педиатрична популация
Jivi не е показан при нелекувани преди това пациенти и при пациенти на възраст под 7 години.
Юношеска популация
Дозирането при лечение при необходимост и профилактично лечение при пациенти в юношеска възраст е същото като при възрастни пациенти.
Старческа възраст
Има ограничен опит при пациенти на възраст ≥ 65 години. Начин на приложение
Jivi е за интравенозно приложение.
Jivi трябва да се инжектира интравенозно за период от 2 до 5 минути в зависимост от общия обем. Скоростта на приложение трябва да се определи според нивото на комфорт на пациента (максимална скорост на инжектиране: 2,5 ml/min).
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6 и листовката за пациента.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Известни алергични реакции към протеини от мишка или хамстер.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
Възможни са реакции на свръхчувствителност от алергичен тип при прилагането на Jivi. Лекарственият продукт може да съдържа следи от протеини от мишка или хамстер. Реакциите на свръхчувствителност биха могли да бъдат свързани и с антитела срещу ПЕГ (вж. параграф Имунен отговор към полиетиленгликол (ПЕГ)). При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат употребата на лекарствения продукт и незабавно да се свържат с техния лекуващ лекар. Пациентите трябва да бъдат информирани относно ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, включващи уртикария, генерализирана уртикария, стягане в гръдния кош, хрипове, хипотония и анафилаксия. Трябва да се назначи съответното симптоматично лечение за свръхчувствителност. В случай на анафилаксия или шок трябва да се приложат актуалните медицински стандарти за лечение.
Инхибитори
Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е известно усложнение при лечението на лица с хемофилия А. Инхибиторите обикновено са IgG имуноглобулини, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ, които се определят количествено в Бетезда единици (Bethesda Units, BU) на ml плазма, с използване на модифицирания Bethesda тест. Рискът от развитие на инхибитори зависи от тежестта на заболяването, както и от експозицията на фактор VІІІ, като този риск е най-висок през първите 50 дни на експозиция (ДЕ), но продължава през целия живот, въпреки че рискът не е чест.
Рядко инхибитори може да се развият след първите 50 дни експозиция.
Клиничното значение на развитието на инхибитори ще зависи от титъра на инхибиторите, като инхибиторите с нисък титър представляват по-малък риск за недостатъчен клиничен отговор, отколкото инхибитори с високи титри.
По принцип всички пациенти, които се лекуват с продукти, съдържащи коагулационен фактор VІІІ, трябва да се проследяват внимателно за развитие на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове.
Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на фактор VIII, или кървенето не може да бъде контролирано с подходяща доза, трябва да се направи тест за наличие на инхибитори на фактор VIII. При пациенти с високи нива на инхибитори, лечението с
фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да се обмислят други терапевтични възможности. Лечението на такива пациенти трябва да се провежда от лекари с опит в лечението на хемофилия и инхибитори на фактор VIII.
Имунен отговор към полиетиленгликол (ПЕГ)
Клиничен имунен отговор, свързан с анти-ПЕГ антитела, проявен като симптоми на остра свръхчувствителност и/или загуба на лекарствен ефект, е наблюдаван основно в рамките на първите 4 дни на експозиция. Ниски нива на фактор VIII след инжекция при отсъствие на забележими инхибитори на фактор VIII показват, че загубата на лекарствен ефект вероятно се дължи на анти-ПЕГ антитела; в такива случа Jivi трябва да се преустанови и пациентите да преминат към прием на предишния ефективен, съдържащ фактор VIII продукт.
При клинично съмнение за загуба на терапевтичен ефект се препоръчва изследване за инхибитори на фактор VIII и възстановяване на фактор VIII.
Наблюдавано е значително понижение на риска от имунен отговор към ПЕГ с увеличаване на възрастта. Този ефект може да има връзка с възрастова промяна на имунитета и въпреки че е трудно да се определи възрастова граница за промяната на риска, този феномен възниква основно при малки деца с хемофилия.
Не са известни последиците от какъвто и да било потенциален риск за засегнатите пациенти с реакция на свръхчувствителност към пегилирани протеини. Данните показват, че при засегнатите пациенти, след преустановяване на Jivi, титърът на анти-ПЕГ IgM антителата намалява и с времето те стават неоткриваеми. Не е наблюдавана кръстосана реактивност на анти-ПЕГ IgM антителата с други продукти, съдържащи немодифициран фактор VIII. При всички пациенти било възможно да бъдат успешно лекувани с техните предишни, съдържащи фактор VIII продукти.
Поради преходния характер на този имунен отговор и изчезването на анти-ПЕГ IgM антителата в рамките на 4-6 седмици може да се обмисли повторно започване на лечение с Jivi, ако възстановяването се нормализира (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да бъдат проследявани за възстановяване след повторно започване на лечение.
Понижено инкрементно възстановяване на фактор VIII
Незначимо понижение на възстановяването (възстановяване около 1 IU/dl на IU/kg) след започване на лечение може да се дължи на преходни анти-ПЕГ IgM антитела с нисък титър, главно при деца. Ниското инкрементно възстановяване може потенциално да бъде свързано с намалена ефикасност през този период от време. Препоръчва се проследяване на педиатричните пациенти, включително проследяване на активността на фактор VIII, след прилагане на дозата. Ако кървенето не се контролира с препоръчителната доза и/или очакваните нива на активност на фактор VIII не се постигат при отсъствие на инхибитори на фактор VIII, помислете за коригиране на дозата, честотата на прилагане или преустановяване на приложението на продукта.
Сърдечносъдови събития
При пациенти със съществуващи сърдечносъдови рискови фактори, заместителната терапия с фактор VIII може да увеличи сърдечносъдовия риск.
Усложнения, свързани с катетъра
Ако е необходим централен венозен катетър (central venous access device, CVAD), трябва да се има предвид рискът от усложнения, свързани с CVAD, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза в областта на катетъра.
Педиатрична популация
Изброените предупреждения и предпазни мерки се отнасят за възрастни, юноши и деца на възраст 7 до < 12 години.
Jivi не е показан при пациенти на възраст < 7 години и при нелекувани преди това пациенти. Информация относно помощните вещества
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Полисорбат 80 (E 433)
Този лекарствен продукт съдържа 0,2 mg полисорбат 80 на флакон от
250/500/1 000/2 000/3 000 IU и 0,4 mg полисорбат 80 на флакон от 4 000 IU, които са еквивалентни на 0,08 mg/ml инжекционен разтвор. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Липсват съобщения за взаимодействия между продукти, съдържащи човешки коагулационен фактор VIII (рДНК), и други лекарствени продукти.
Бременност и кърмене
Не са провеждани репродуктивни проучвания с фактор VIII при животни. Въз основа на рядката поява на хемофилия А при жени, липсва опит относно употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Следователно фактор VIII трябва да се използва по време на бременност и кърмене, само ако е категорично показан.
Фертилитет
В проучвания за системна токсичност при многократно прилагане на Jivi при плъхове и зайци не са наблюдавани ефекти върху репродуктивните органи при мъжки индивиди, свързани с лечението (вж. точка 5.3). Ефектът върху фертилитета при хора не е известен.
Обобщение на профила на безопасност
Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които може да включват ангиоедем, парене и боцкане на мястото на инжектиране, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гръдния кош, мравучкане, повръщане, хрипове) са наблюдавани и в някои случаи може да прогресират до тежка анафилаксия (включително шок).
Развитие на неутрализиращи антитела (инхибитори) може да възникне при пациенти с хемофилия А, които се лекуват с фактор VIII, включително и с Jivi (вж. точка 5.1). Ако се образуват такива инхибитори, състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва консултация със специализиран център по хемофилия.
Най-често съобщаваните нежелани реакции в клинични проучвания при лекувани преди това пациенти (ЛПП) са главоболие, кашлица и пирексия.
Табличен списък на нежеланите реакции
Общо 256 пациенти представляват популацията за безопасност от 4 основни проучвания фаза I и фаза III (едно проучване фаза I и 3 проучвания фаза III), 148 юноши/възрастни и
108 педиатрични пациенти < 12 години.
Медианата на броя дни на експозиция на Jivi на пациент е 195 (min-max: 1-698) за всички пациенти в клиничните проучвания.
Общо във всички проучвания са наблюдавани 75 пациенти, 39 от тях на възраст под 12 години, с продължителност на лечението повече от 5 години. Вижте точка 5.1 за допълнителни подробности относно клиничните проучвания.
Представената по-долу таблица е в съответствие със системо-органната класификация по MedDRA (СОК и ниво на предпочитан термин). Честотата е оценена съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Честота на нежеланите лекарствени реакции в клинични проучвания
| Стандартни системо-органни класове по MedDRA | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Инхибиране на фактор VIII | нечести (ЛПП)а |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | чести |
| Психични нарушения | Безсъние | чести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | много чести |
| Замаяност | чести | |
| Дисгеузия | нечести | |
| Съдови нарушения | Зачервяване | нечести |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица | чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Абдоминална болка, гадене, повръщане | чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Еритемв, обривг | чести |
| Пруритус | нечести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на мястото на инжектиранеб, пирексия | чести |
ЛПП: лекувани преди това пациенти
а Честотата се основава на проучвания с всички продукти, съдържащи фактор VIII, които включват пациенти с тежка хемофилия А.
б Включва пруритус на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, болка на мястото на прилагане на инфузията и пруритус на мястото на пункция на съда.
в Включва еритем и мултиформен еритем.
г Включва обрив и папулозен обрив.
Няма промяна в профила на безопасност по време на продължението на проучването PROTECT VIII и това на проучването PROTECT Kids.
Описание на избрани нежелани реакции
Имуногенност
Имуногенността е оценена по време на клинични проучвания с Jivi при 159 (включително пациенти, подложени на хирургическа намеса) лекувани преди това юноши (на възраст
≥ 12 до < 18 години, n = 14) и възрастни (n = 145), с поставена диагноза тежка хемофилия A (FVIII:C < 1%) и с предишна експозиция ≥ 150 дни, и 108 лекувани преди това педиатрични пациенти на възраст < 12 години (n = 60 на възраст 7-< 12 години) и с предишна експозиция
≥ 50 дни.
Инхибитори на фактор VIII
Няма възникнали de novo или потвърдени случаи на наличие на инхибитори срещу
фактор FVIII. Единичен непотвърден положителен резултат за инхибитори на фактор FVIII с нисък титър (1,7 BU/ml) е съобщен при един възрастен пациент, подложен на хирургическа намеса.
Анти-ПЕГ антитела
Имуногенност към ПЕГ с развитие на специфични IgM анти-ПЕГ антитела е наблюдавана при 2-ма пациенти. При един пациент > 12 години имунният отговор е придружен от клинична реакция на свръхчувствителност след 4 инжекции на Jivi. Антителата към ПЕГ са изчезнали след прекратяване на Jivi.
Едно дете > 7 години е развило неутрализиращи анти-ПЕГ IgM антитела с висок титър в рамките на първите 4 дни на експозиция (ДЕ), свързано със загуба на ефект на лекарството.
Антителата са изчезнали след прекратяване на лечението и пациентът благополучно е започнал отново лечението с Jivi 2 месеца по-късно.
Наблюдавани са преходни анти-ПЕГ антитела от IgM изотип с нисък титър при някои пациенти в рамките първите 4 ДЕ, водещо до незначимо понижение на възстановяването.
Не е наблюдаван клиничен имунен отговор към ПЕГ, водещ до загуба на ефикасност на лекарството или свръхчувствителност от 5-тия ДЕ до края на продълженията на проучванията.
Педиатрична популация в проучването PROTECT Kids
При завършилото клинично проучване със 73 лекувани преди това педиатрични пациенти на възраст < 12 години (44 ЛПП на възраст < 6 години, 29 ЛПП на възраст 6- < 12 години) са наблюдавани нежелани реакции в резултат на имунен отговор към ПЕГ при деца на възраст под 6 години. При 10 от 44 пациенти (23%) във възрастовата група на възраст под 6 години, е наблюдавана загуба на лекарствен ефект в резултат на неутрализиращи анти-ПЕГ антитела по време на първите 4 дни на експозиция. При 3 от 44 пациенти (7%) загубата на лекарствен ефект е комбинирана с реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.4). Не е могло да се установят тригери или предиктори на имунния отговор към ПЕГ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Jivi 2000 IU
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, коагулационен фактор VІІІ, АТС код: B02BD02.
Механизъм на действие
Комплексът фактор VІІІ/фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ и фактор на von Willebrand) с различни физиологични функции. Когато се влива на пациент с хемофилия, фактор VІІІ се свързва с фактора на von Willebrand на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, като ускорява превръщането на фактор Х в активиран фактор Х.
Активираният фактор Х превръща протромбина в тромбин. Тромбинът превръща фибриногена във фибрин и може да се образува съсирек. Хемофилия А е половосвързано, вродено нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на ниски нива или отсъствие на фактор VІІІ:С, което води до кръвоизливи в стави, мускули и вътрешни органи, спонтанни или в резултат на случайна или хирургическа травма. Чрез заместващо лечение плазмените нива на фактор VІІІ се повишават, като по този начин временно се коригира дефицита на коагулационния фактор и се коригира тенденцията за кръвоизливи.
Дамоктоког алфа пегол е пегилирана форма на rFVIII. Пегилирането на специфично място понижава клирънса на фактор VIII, което води до удължен полуживот, като едновременно
поддържа нормалните функции на молекулата на rFVIII с отстранен B-домейн (вж. точка 5.2). Дамоктоког алфа пегол не съдържа фактор на von Willebrand.
Клинична ефикасност и безопасност
Клинични проучвания
Общо 267 лекувани преди това пациенти с тежка хемофилия А са с експозиция в програмата за клинични проучвания, която включва 1 фаза I проучване и 3 фаза II/III проучвания.
219 пациенти са на възраст ≥ 7 години.
Фаза II/III
PROTECT VIII: Фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на Jivi за лечение при необходимост, профилактика при три схеми на прилагане (30-40 IU/kg два пъти седмично, 45-60 IU/kg на всеки 5 дни и 60 IU/kg на всеки 7 дни) и хемостазата по време на големи хирургически процедури са оценени в едно многонационално, отворено, неконтролирано, частично рандомизирано проучване, което е проведено в съответствие със съгласувания
Педиатричен изследователски план. Едно продължение на проучването е включвало пациенти, завършили основното проучване. Основната променлива за ефикасност е честота на кървене на годишна база (annualized bleed rate, ABR).
Сто тридесет и четири ЛПП от мъжки пол са получили поне една инжекция Jivi (включително 13 пациенти на възраст от 12 до 17 години) за профилактика (n = 114) или лечение при необходимост (n = 20) за период от 36 седмици. Общо 121 пациенти са получили лечение по време на продължението на основното проучване, 107 пациенти са получили профилактика и 14 пациенти – лечение при необходимост. Тридесет и шест пациенти са получили профилактично лечение за > 5 години до 7,0 години. Общата медиана (диапазон) на времето в проучването е 3,9 години (0,8-7,0 години) при всички 121 пациенти. Хемостазата по време на 20 големи хирургически интервенции при 17 пациенти е оценена в хирургическата част.
Фаза III
PROTECT Kids: Фармакокинетиката, безопасността и ефикасността на Jivi при три схеми на профилактично лечение (два пъти седмично, на всеки 5 и на всеки 7 дни) и при лечение на пробивно кървене са оценени в едно многонационално, неконтролирано, отворено проучване при 73 педиатрични пациенти (на възраст < 12 години) за период с 50 ДЕ и поне 6 месеца. Това проучване е проведено в съответствие със съгласувания Педиатричен изследователски план.
Шестдесет и един пациенти (83,6%) са завършили основното проучване и 59 пациенти са продължили в незадължителното продължение на проучването с обща медиана на времето в проучването 5,8 години (граници 1,0-6,6 години).
Alfa PROTECT: В открито проучване с една група на лечение за оценка на безопасността на инфузиите на Jivi при профилактика и лечение на кървене при лекувани преди това деца на възраст 7 до < 12 години с тежка хемофилия A е оценен потенциалният риск от свръхчувствителност и загуба на ефект на лекарството във връзка с имунен отговор към полиетиленгликол (ПЕГ) в рамките на първите 4 експозиции на Jivi. Пациентите са лекувани профилактично в продължение на 6 месеца и са получили предложение да продължат в 18- месечно продължение на проучването.
Профилактично лечение при пациенти ≥ 12 години
В периода на основното проучване на пациентите е назначена профилактика 2 пъти седмично (n=24) или са рандомизирани на лечение на всеки 5 дни (n=43) или на всеки 7 дни (n=43), или са получавали лечение с Jivi при необходимост (n=20). Деветдесет и девет от 110 пациенти (90%) са останали на назначената схема на прилагане. При единадесет пациенти в рамото на лечение на всеки 7 дни е увеличена честотата на приложение. Медианата на дозата при всички
профилактични схеми на прилагане е 46,9 IU/kg/инжекция. Медианата на (Q1; Q3) ABR по време на профилактика е 2,09 (0,0; 6,1) за всички кръвоизливи и 0,0 (0,0; 4,2) за спонтанни кръвоизливи, в сравнение с 23,4 (18; 37) общи кръвоизливи в групата на лечение при необходимост. Четиридесет и двама от 110 участници в рамената на профилактика (38,2%) са нямали епизод на кръвоизлив.
По време на продължението на проучването (медиана на продължителността от 3,2 години, диапазон 0,1-6,3 години), 23 пациенти са лекувани 2 пъти седмично, 33 пациенти на всеки
5 дни, 23 пациенти на всеки 7 дни през цялото време в продължението на проучването и при 28 пациенти е променена схемата на прилагане. Медианата на дозата за профилактика е 47,8 IU/kg. Общо медианата (Q1; Q3) на общата ABR е 1,49 (0,4; 4,8) и 0,75 (0,0: 2,9) за
спонтанни кръвоизливи в комбинираните групи на профилактика, а в групата на лечение при необходимост общата ABR е 34,1.
Важно е да се отбележи, че ABR не е сравнима между различните концентрати на фактора и между различните клинични проучвания.
Лечение на кръвоизлив
От 702-те събития на кръвоизлив, лекувани с Jivi по време на основното проучване, 636 (90,6%) са лекувани с 1 или 2 инжекции, от тях 81,1% с 1 инжекция. Медианата (диапазон) на дозата при една инжекция е 31,7 (14; 62) IU/kg. По време на продължението на проучването,
1 902 кръвоизлива са лекувани с Jivi и 94,0% са контролирани с 1 или 2 инжекции, от тях 84,9% с една инжекция. Медианата (диапазон) на дозата е 37,9 (15; 64) IU/kg/инжекция.
Периоперативен контрол
Направени са и са оценени общо 20 големи хирургически процедури при 17 пациенти. Медианата на общата доза при големи хирургически интервенции е 219 IU/kg (диапазон: 50-1 500 IU/kg, включително постоперативен период до 3 седмици). Периоперативната
хемостатична ефикасност е оценена като добра или отлична при всички големи хирургически интервенции.
Направени са допълнителни 34 малки хирургически интервенции при 19 пациенти. Хемостазата е оценена като добра или отлична при всички налични случаи.
Педиатрична популация на възраст < 12 години
Употребата на Jivi при деца на възраст под 7 години не е показана (вж. точка 4.2 за информация относно педиатрична употреба).
PROTECT Kids: Общо 73 лекувани преди това педиатрични пациенти (44 пациенти на възраст
< 6 години и 29 пациенти на възраст 6 до < 12 години) са получавали лечение за профилактика два пъти седмично, на всеки 5 дни или на всеки 7 дни в проучването фаза III. При 53 пациенти, завършили основното проучване, медианата (Q1; Q3) на честотата на кървене на годишна база е 2,87 (1,1; 6,1), а ABR за спонтанни кръвоизливи е 0,00 (0,00; 2,6). При лечение на кръвоизливи, 84,4% от кръвоизливите са излекувани с 1 инжекция, а 91,9% от кръвоизливите са излекувани с 1 или 2 инжекции.
11 пациенти във възрастовата група < 6 години са отпаднали поради имунен отговор към ПЕГ, свързан със загуба на ефикасност и/или реакция на свръхчувствителност по време на първите четири дни на експозиция (ДЕ).
За 59 пациенти, които са продължили в продължението на проучването, общо медианата (Q1; Q3) на ABR по време на продължението е 1,64 (0,5, 3,1). За 30 пациенти ≥ 12 години в края на продължението на проучването медианата (Q1; Q3) на ABR е 1,76 (0,5; 3,3).
Alfa PROTECT: Общо 35 лекувани преди това пациенти (от 7 до < 12 години) са получавали профилактично лечение два пъти седмично (40-60 IU/kg) с медиана на дозата 55 IU/kg.
Медианата (Q1; Q3) на честотата на кървене на годишна база в популацията за оценка на
ефикасността (32 пациенти) е 0,0 (0,0; 1,9). Кръвоизливите са овладени с 1 или 2 инжекции при 95,2%. Един пациент е показал имунен отговор към ПЕГ във връзка със загуба на ефект на лекарството в рамките на първите 4 ДЕ. Пациентът е прекратил лечението за 2 месеца, антителата са изчезнали и пациентът е могъл за започне лечението отново.
Фармакокинетиката (ФК) на Jivi e сравнена с тази на фактор VIII в едно кръстосано проучване фаза I. ФК е оценена също при 12 пациенти на възраст 7 до < 12 години [PROTECT Kids] и
22 пациенти на възраст ≥ 12 години [PROTECT VIII], и при 16 от тези пациенти след 6 месеца на профилактично лечение в проучването фаза II/III.
ФК данни (на базата на хромогенен тест) показват, че Jivi има понижен клирънс (CL), водещ до терминален полуживот, който е 1,4 пъти по-дълъг, и нормализирана спрямо дозата AUC, която е 1,4 пъти но по-висока спрямо сравнителния продукт, съдържащ фактор VIII. Пропорционални на дозата увеличения са наблюдавани при дозите 25 и 60 IU/kg, което показва линейност на дозата между 25 IU/kg и 60 IU/kg.
Таблица 3 обобщава ФК параметри след единична доза 60 IU/kg при 12 пациенти на възраст
7 до < 12 години и при 22 пациенти ≥ 12 години. Многократните ФК измервания при пациенти
≥ 12 години не показват значими промени във ФК характеристики след дългосрочно лечение.
Таблица 3: Фармакокинетични параметри (геометрична средна стойност (%CV) и аритметична средна стойност (±SD)) за Jivi след единична доза 60 IU/kg, базирани на хромогенен тест
| Параметри (единици) | Jivi Пациенти ≥ 12 годиниn=22PROTECT VIII | JiviПациенти на 7 до < 12 години n=12PROTECT Kids |
| AUC (IU*h/dl) | 3 710 (33,8)3 900 ± 1 280 | 2 842 (20,3)2 892,8 ± 546,83 |
| AUC, норма (h*kg/dl) | 62,5 (33,7)65,7 ± 21,4 | 47,5 (19,6)48,3 ± 8,9 |
| Cmax (IU/dl) | 163 (14,7)164 ± 23,8 | 128 (19,9)130 ± 25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26 | 15,6 (23,5)16,0 ± 3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19 | 23,5 (24,4)24,2 ± 5,7 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631 | 0,496 (20,2)0,505 ± 0,099 |
| CL (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553 | 0,0211 (19,6)0,0214 ± 0,00433 |
AUC: площ под кривата плазмена концентрация-време; AUC, норма: нормализирана спрямо дозата AUC; Cmax: максимална лекарствена концентрация
t½: терминален полуживот; MRTIV: средно време на престой след интравенозно приложение VSS: привиден обем на разпределение в стационарно състояние
CL: клирънс
Инкрементното възстановяване е определено при 131 пациенти ≥ 12 години в няколко времеви точки. Медианата (Q1; Q3) на възстановяването е 2,6 (2,3; 3,0) чрез хромогенен тест. Медианата (диапазон) на инкрементното възстановяване при 57 пациенти на 7 до < 12 години е 1,9 (1,1 до 3,8) чрез хромогенен тест.
Разработен е популационен ФК модел на базата на всички налични измервания на фактор VIII (при често вземане на ФК проби и всички проби за възстановяване) в 3-те клинични
проучвания, което дава възможност за изчисляване на ФК параметри при пациентите в различните проучвания. В таблица 4 по-долу са дадени ФК параметри въз основа на популационния ФК модел.
Таблица 4: ФК параметри (геометрична средна стойност [%CV]) въз основа на популационен ФК модел, определени с помощта на хромогенен тест
| ФК параметър (единица) | 7 до < 12 години N=25 | 12 до < 18 години N=12 | ≥ 18 години N=133 | Общо(≥ 12 години) |
| AUC (IU.h/dl)* | 2 694 (23) | 3 341 (34,2) | 4 052 (31,1) | 3 997 (31,6) |
| AUCnorm (kg.h/dl) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dl/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC, изчислена за доза 60 IU/kg
Фармацевтични данни - Jivi 2000 IU
Прах Захароза Хистидин
Глицин (E 640) Натриев хлорид
Калциев хлорид дихидрат (E 509) Полисорбат 80 (E 433)
Ледена оцетна киселина (за корекция на рН) (E 260)
Разтворител
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
За реконституиране и инжектиране трябва да се използват само принадлежностите, предоставени в опаковката, тъй като може да има неуспех на лечението, вследствие на адсорбцията на фактор VІІІ върху вътрешните повърхности на някои системи за инжектиране.
Неотворен флакон
2 години
След реконституиране
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване след реконституиране в продължение на 3 часа при стайна температура. Да не се съхранява в хладилник след реконституиране.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага след реконституиране. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона и предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
През целия срок на годност, 2 години, продуктът (когато се съхранява в неговата картонена опаковка) може да се съхранява при температура до 25 °С за ограничен период от 6 месеца. Крайната дата на 6-месечния период на съхранение при температура до 25 °С трябва да се запише на картонената опаковка на продукта. Тази дата никога не трябва да бъде по-късно от датата на изтичане на срока на годност, отпечатана върху вторичната картонена опаковка. В края на този период продуктът не трябва да се поставя обратно в хладилник, а да се използва или изхвърли.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Всяка единична опаковка Jivi съдържа:
-
един флакон с прах (10 ml флакон от прозрачно стъкло тип І със сива бромобутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка)
-
eдна предварително напълнена спринцовка с 2,5 ml (за 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU и 3 000 IU) или 5 ml (за 4 000 IU) разтворител (спринцовка с прозрачен цилиндър от стъкло тип I със сива бромбутилова гумена запушалка)
-
едно бутало за спринцовка
-
един адаптер за флакон (с вграден филтър)
-
един набор за венепункция
Видове опаковки
-
1 единична опаковка
-
1 групова опаковка с 30 единични опаковки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
-
Jivi прах трябва да се реконституира само с предоставения разтворител (2,5 ml или 5 ml вода за инжекции) в предварително напълнената спринцовка и адаптера за флакон. Лекарственият продуктът трябва да се приготвя за инжекция при асептични условия. Ако някоя от принадлежностите в опаковката е разпечатана или повредена, не трябва да я използвате.
След реконституиране разтворът е бистър и безцветен и тогава се изтегля обратно в спринцовката.
Преди приложение парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат проверявани визуално за наличие на видими частици и за промени в цвета.
Преди приложение разтвореният продукт трябва да се филтрира за отстраняване на евентуални видими частици от разтвора. Филтруването се извършва с помощта на адаптера за флакон.
Подробни указания за разтваряне и приложение на Jivi
Ще Ви трябват тампони със спирт, марлени компреси, лепенки и турникет. Тези елементи не са включени в опаковката на Jivi.
| 1. Измийте ръцете си грижливо със сапун и топла вода. | |
| 2. Задръжте затворения флакон, както и спринцовката, в ръцете си, за да ги затоплите до комфортна температура (да не превишава 37 °C). | |
| 3. Отстранете предпазното капаче от флакона (А). Избършете гумената запушалка на флакона с тампон със спирт и оставете запушалката да изсъхне, преди да го използвате. | |
| 4. Поставете флакона с праха на твърда, нехлъзгава повърхност. Отлепете хартиеното покритие на пластмасовото гнездо на адаптера за флакон. Не изваждайте адаптера от пластмасовото гнездо. Като държите гнездото на адаптера, поставете го върху флакона с прах и силно натиснете надолу (B). Адаптерът ще щракне върху капачката на флакона. Не отстранявайте гнездото на адаптера към този момент. | |
| 5. Дръжте предварително напълнената спринцовка с разтворител изправена. Хванете буталото, както е показано на картинката, и прикрепете буталото, като го завиете стегнато по посока на часовниковата стрелка в запушалката с резба (C). | |
| 6. Като държите спринцовката за цилиндъра й, отчупете капачката на спринцовката от върха й (D). Не докосвайте върха на спринцовката с ръка и не го допирайте до никакви повърхности. Оставете спринцовката настрани за по-късна употреба. | |
| 7. Сега отстранете и изхвърлете гнездото на адаптера (E). | |
| 8. Прикрепете предварително напълнената спринцовка към адаптера за флакон с резба, като я завиете по посока на часовниковата стрелка (F). | |
| 9. Инжектирайте разтворителя чрез бавно натискане на буталото (G). | |
| 10. Леко завъртете флакона до пълното разтваряне на праха (H). Не разклащайте флакона. Уверете се, че прахът е разтворен напълно. Преди да използвате разтвора го огледайте, за да проверите дали има частици или промени в цвета. Не използвайте разтвори, които съдържат видими частици, или са мътни. | |
| 11. Хванете флакона в края над адаптера за флакон и спринцовката (I). Напълнете спринцовката като бавно и плавно изтегляте буталото. Уверете се, че цялото количество разтвор е изтеглено в спринцовката. Като държите спринцовката изправена, отстранете напълно наличния въздух, като натиснете буталото. | |
| 12. Поставете турникет на ръката си. | |
| 13. Определете мястото на инжектиране и почистете кожата. | |
| 14. Пробийте вената и обезопасете набора за венепункция с лепенка. | |
| 15. Като държите адаптера на място, отстранете спринцовката от адаптера на флакона (адаптерът трябва да остане прикрепен към флакона). Прикрепете спринцовката към набора за венепункция (J). Убедете, че в спринцовката не навлиза кръв. | |
| 16. Свалете турникета. | |
| 17. Инжектирайте разтвора интравенозно в продължение на 2 до 5 минути, като контролирате визуално позицията на иглата. Скоростта на инжектиране трябва да зависи от Вашия комфорт, но не трябва да бъде по-висока от 2,5 ml в минута. | |
| 18. Ако е необходима допълнителна доза, използвайте нова спринцовка с прах, разтворен по описания по-горе начин. | |
| 19. Ако не е необходима друга доза, отстранете набора за венепункция и спринцовката. Притискайте силно тампона върху мястото за инжектиране на опънатата ръка за около2 минути. На края поставете малка притискаща превръзка върху мястото на инжектиране и евентуално поставете лепенка, ако е необходимо. | |
| 20. Препоръчва се всеки път, когато използвате Jivi, да отбелязвате името и партидния номер на продукта. |
| 21. Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт или лекар как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда. |
Jivi е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.