Kadcyla 160 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kadcyla 160 mg
Ранен рак на гърдата (РРГ)
Kadcyla, като самостоятелно средство, е показан за адювантно лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен ранен рак на гърдата, които имат остатъчно инвазивно заболяване в гърдата и/или лимфните възли след неоадювантна терапия на основата на таксани и HER2-прицелна терапия.
Метастазирал рак на гърдата (МРГ)
Kadcyla, като самостоятелно средство, е показан за лечение на възрастни пациенти с HER2-положителен, неподходящ за резекция локално напреднал или метастазирал рак на гърдата, които преди това са получавали трастузумаб и таксан, отделно или в комбинация. Пациентите трябва:
-
да са получавали предшестваща терапия за локално напреднало или метастазирало заболяване или
-
да са развили рецидив на заболяването по време на или до шест месеца след завършване на адювантна терапия.
Kadcyla трябва да се предписва само от лекар и да се прилага като интравенозна инфузия под наблюдението на медицински специалист с опит в лечението на пациенти с рак (т.е. с подготовка за овладяване на алергични/анафилактични реакции към инфузията и в обстановка с наличие на пълно оборудване за незабавна ресусцитация (вж. точка 4.4)).
Пациентите, лекувани с трастузумаб емтанзин, трябва да имат HER2-положителен туморен статус, определен като скор 3 + посредством имунохистохимия (ИХХ) или съотношение от
≥ 2,0 с in situ хибридизация (ISH) или с флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), оценено чрез in vitro диагностикум (ИВД), притежаващ CE марка. Ако не се разполага с ИВД с CE марка, HER2 статусът трябва да се оцени чрез алтернативен валидиран тест.
За да се предотвратят лекарствени грешки, е важно да се проверят етикетите на флаконите, за да е сигурно, че лекарственият продукт, който се приготвя и прилага, е Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не друг лекарствен продукт, съдържащ трастузумаб (напр. трастузумаб или трастузумаб дерукстекан).
Дозировка
Препоръчителната доза трастузумаб емтанзин е 3,6 mg/kg телесно тегло, прилаган като интравенозна инфузия през 3 седмици (21-дневен цикъл).
Началната доза трябва да се приложи като 90-минутна интравенозна инфузия. Пациентите трябва да се наблюдават по време на инфузията и в продължение на най-малко 90 минути след началната инфузия за треска, студени тръпки или други реакции, свързани с инфузията. По време на приложението мястото на инфузия трябва да бъде наблюдавано внимателно за възможна подкожна инфилтрация. Случаи на отложено във времето епидермално увреждане или некроза след екстравазация са наблюдавани при постмаркетинговата употреба (вж. точки 4.4 и 4.8).
Ако предшестващата инфузия се понесе добре, последващите дози на трастузумаб емтанзин може да се прилагат като 30-минутни инфузии. Пациентите трябва да се наблюдават по време на инфузията и в продължение на най-малко 30 минути след нея.
Скоростта на инфузия на трастузумаб емтанзин трябва да се забави или вливането да се преустанови, ако пациентът развие симптоми, свързани с инфузията (вж. точки 4.4 и 4.8). Приложението на трастузумаб емтанзин трябва да се преустанови в случай на животозастрашаващи реакции към инфузията.
Продължителност на лечение
Ранен рак на гърдата (РРГ)
Пациентите трябва да се лекуват за общо 14 цикъла, освен ако заболяването не рецидивира или не настъпи токсичност, която не може да се овладее.
Метастазирал рак на гърдата (МРГ)
Пациентите трябва да се лекуват до прогресия на заболяването или до настъпване на токсичност, която не може да се овладее.
Изменение на дозата
Овладяването на симптомните нежелани реакции може да наложи временно прекъсване, намаление на дозата или преустановяване на лечението с трастузумаб емтанзин според указанията, дадени в текста и в Таблици 1 и 2.
Дозата на трастузумаб емтанзин не трябва да се повишава отново след като е била намалена.
Таблица 1 Схема на намаление на дозата
| Схема на намаление на дозата (Началната доза е 3,6 mg/kg) | Доза за приложение |
| Първо намаление на дозата | 3 mg/kg |
| Второ намаление на дозата | 2,4 mg/kg |
| Необходимост от по-нататъшнонамаление на дозата | Преустановете лечението |
Таблица 2 Указания за изменение на дозата
| Изменения на дозата при пациенти с РРГ | ||
| Нежелана реакция | Тежест | Изменение на лечението |
| Тромбоцитопения | Степен 2-3 в ден от плануваното лечение (25 000 до < 75 000/mm3) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на броя на тромбоцитите до ≤ степен 1 (≥ 75 000/mm3) и след това лекувайте на същото дозово ниво. Ако пациентът се нуждае от 2 забавяния поради тромбоцитопения, обмислете намаляване с едно дозово ниво. |
| Степен 4 по което и да е време (< 25 000/mm3) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на броя на тромбоцитите до ≤ степен 1 (≥ 75 000/mm3) и след това намалете с едно дозово ниво. | |
| Повишена аланин трансаминаза (ALT) | Степен 2-3(> 3,0 до ≤ 20 × ГГН в ден от плануваното лечение) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на ALT до степен ≤ 1 и след това намалете с едно дозово ниво. |
| Степен 4(> 20 × ГГН по което и да е време) | Преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| Повишена аспартат трансаминаза (AST) | Степен 2(> 3,0 до ≤ 5 × ГГН в ден от плануваното лечение) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на AST до степен ≤ 1 и след това лекувайте на същото дозово ниво. |
| Степен 3(> 5 до ≤ 20 × ГГН в ден от плануваното лечение) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на AST до степен ≤ 1 и след това намалете с едно дозово ниво. | |
| Степен 4(> 20 × ГГН по което и да е време) | Преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| Изменения на дозата при пациенти с РРГ | ||
| Нежелана реакция | Тежест | Изменение на лечението |
| Хипербилирубинемия | ОБ> 1,0 до ≤ 2,0 × ГГН в ден от плануваното лечение | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на общия билирубин до≤ 1,0 × ГГН и след това намалете с едно дозово ниво. |
| ОБ> 2 × ГГН по което и да е време | Преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| Лекарство-индуцирано чернодробно увреждане (ЛИЧУ) | Серумни трансаминази> 3 × ГГН и съпътстващ общ билирубин > 2 × ГГН | Трайно преустановете трастузумаб емтанзин при липса на друга вероятна причина за повишение на чернодробните ензими и билирубина, напр. чернодробни метастази или съпътстващо медикаментозно лечение. |
| Нодуларна регенеративна хиперплазия (НРХ) | Всички степени | Трайно преустановете трастузумаб емтанзин. |
| Периферна невропатия | Степен 3-4 | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до отзвучаване до степен ≤ 2. |
| Левокамерна дисфункция | LVEF < 45% | Не прилагайте трастузумаб емтанзин. Повторете оценката на LVEF в рамките на 3 седмици. Ако LVEF < 45% се потвърди, преустановете трастузумаб емтанзин. |
| LVEF 45% до < 50% ипонижаване с ≥ 10% пункта спрямо изходното ниво* | Не прилагайте трастузумаб емтанзин. Повторете оценката на LVEF в рамките на 3 седмици. Ако LVEF остане < 50% и не се възстанови до < 10% пункта спрямо изходното ниво, преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| LVEF 45% до < 50% ипонижаване с < 10% пункта спрямо изходното ниво * | Продължете лечението с трастузумаб емтанзин.Повторете оценката на LVEF в рамките на 3 седмици. | |
| LVEF ≥ 50% | Продължете лечението с трастузумаб емтанзин. | |
| Сърдечна недостатъчност | Симптоматична ЗСН, LVSD степен 3-4, сърдечна недостатъчност степен 3-4 или сърдечна недостатъчност степен 2 със съпътстваща LVEF < 45% | Преустановете трастузумаб емтанзин. |
| Изменения на дозата при пациенти с РРГ | ||
| Нежелана реакция | Тежест | Изменение на лечението |
| Белодробна токсичност | Интерстициална белодробна болест (ИББ) или пневмонит | Трайно преустановете трастузумаб емтанзин. |
| Радиационен пневмонит | Степен 2 | Преустановете трастузумаб емтанзин, ако не отзвучи със стандартно лечение. |
| Степен 3-4 | Преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| Изменения на дозата при пациенти с МРГ | ||
| Нежелана реакция | Тежест | Изменение на лечението |
| Тромбоцитопения | Степен 3 (25 000 до <50 000/mm3) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на броя на тромбоцитите до ≤ степен 1(≥ 75 000/mm3) и след това лекувайте насъщото дозово ниво. |
| Степен 4 (< 25 000/mm3) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на броя на тромбоцитите до ≤ степен 1(≥ 75 000/mm3) и след това намалете седно дозово ниво. | |
| Повишени трансаминази(AST/ALT) | Степен 2(> 2,5 до ≤ 5 × ГГН) | Лекувайте на същото дозово ниво. |
| Степен 3(> 5 до ≤ 20 × ГГН) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на AST/ALT до степен ≤ 2 и след това намалете с едно дозово ниво. | |
| Степен 4(> 20 × ГГН) | Преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| Хипербилирубинемия | Степен 2(> 1,5 до ≤ 3 × ГГН) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на общия билирубин до степен ≤ 1 и след това лекувайте на същото дозово ниво. |
| Степен 3(> 3 до ≤ 10 × ГГН) | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до възстановяване на общия билирубин до степен ≤ 1 и след това намалете с едно дозово ниво. | |
| Степен 4(> 10 × ГГН) | Преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| Лекарство-индуцирано чернодробно увреждане (ЛИЧУ) | Серумни трансаминази> 3 × ГГН и съпътстващ общ билирубин > 2 × ГГН | Трайно преустановете трастузумаб емтанзин при липса на друга вероятна причина за повишение на чернодробните ензими и билирубина, напр. чернодробни метастази или съпътстващо медикаментозно лечение. |
| Изменения на дозата при пациенти с РРГ | ||
| Нежелана реакция | Тежест | Изменение на лечението |
| Нодуларна регенеративна хиперплазия (НРХ) | Всички степени | Трайно преустановете трастузумаб емтанзин. |
| Левокамерна дисфункция | Симптоматична ЗСН | Преустановете трастузумаб емтанзин. |
| LVEF < 40% | Не прилагайте трастузумаб емтанзин. Повторете оценката на LVEF в рамките на 3 седмици. Ако LVEF < 40% се потвърди, преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| LVEF 40% до ≤ 45% ипонижаване с ≥ 10% пункта спрямо изходното ниво | Не прилагайте трастузумаб емтанзин. Повторете оценката на LVEF в рамките на 3 седмици. Ако LVEF не се възстанови в рамките на 10% пункта спрямо изходното ниво, преустановете трастузумаб емтанзин. | |
| LVEF 40% до ≤ 45% ипонижаване с < 10% пункта спрямо изходното ниво | Продължете лечението с трастузумаб емтанзин.Повторете оценката на LVEF в рамките на 3 седмици. | |
| LVEF > 45% | Продължете лечението с трастузумаб емтанзин. | |
| Периферна невропатия | Степен 3-4 | Не прилагайте трастузумаб емтанзин до отзвучаване до степен ≤ 2. |
| Белодробна токсичност | Интерстициална белодробна болест (ИББ) или пневмонит | Трайно преустановете трастузумаб емтанзин. |
ALT = аланин трансаминаза; AST = аспартат трансаминаза, ЗСН = застойна сърдечна недостатъчност, LVEF
= левокамерна фракция на изтласкване, LVSD = левокамерна систолна дисфункция, ОБ = общ билирубин, ГГН = горна граница на нормата
* Преди започване на лечение с трастузумаб емтанзин.
Забавяне или пропускане на доза
Ако планираната доза е пропусната, тя трябва да се приложи възможно най-скоро, без да се чака до следващия планиран цикъл. Графикът на приложение трябва да се коригира, за да се поддържа 3-седмичен интервал между дозите. Следващата доза трябва да се приложи в съответствие с горните препоръки за дозиране.
Периферна невропатия
Приложението на трастузумаб емтанзин трябва временно да се преустанови при пациенти с периферна невропатия степен 3 или 4 до отзвучаване до ≤ степен 2. При повторно лечение може да се има предвид намаление на дозата според схемата за намаление на дозата (вж.
Таблица 1). Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години. Няма достатъчно данни за установяване на безопасността и ефикасността при пациенти ≥ 75 години поради ограничени данни в тази подгрупа. При пациенти ≥ 65 години обаче анализ на подгрупа от
345 пациенти в проучване MO28231 показва тенденция за по-висока честота на НЛР степен 3, 4 и 5, сериозни НЛР и НЛР, водещи до преустановяване/прекъсване на лечението, но за подобна честота на НЛР степен 3 или по-висока, класифицирани като свързани с лечението.
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че възрастта няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на трастузумаб емтанзин (вж. точки 5.1 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Евентуалната необходимост за коригиране на дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане не може да се определи поради недостатъчно данни и затова пациенти с тежко бъбречно увреждане трябва да се проследяват внимателно.
Чернодробно увреждане
Не се изисква коригиране на началната доза при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Трастузумаб емтанзин не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Лечението на пациенти с чернодробно увреждане трябва да се извършва предпазливо поради известната хепатотоксичност, наблюдавана с трастузумаб емтанзин (вж. точка 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени, тъй като няма съответно приложение при педиатричната популация за показанието рак на гърдата.
Начин на приложение
Kadcyla е за интравенозно приложение. Трастузумаб емтанзин трябва да се реконституира и разреди от медицински специалист и да се приложи като интравенозна инфузия. Той не трябва да се прилага струйно интравенозно или като болус инжекция.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За подобряване на проследимостта на биологичните лекарствени продукти името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
За да се предотвратят лекарствени грешки, е важно да се проверят етикетите на флаконите, за да е сигурно, че лекарственият продукт, който се приготвя и прилага, е Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не друг лекарствен продукт, съдържащ трастузумаб (напр. трастузумаб или трастузумаб дерукстекан).
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения или намален брой тромбоцити често се съобщава при трастузумаб емтанзин и е най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението, намаляване на дозата и прекъсване на дозата (вж. точка 4.8). При клиничните изпитвания честотата и тежестта на тромбоцитопения са били по-високи при пациенти от азиатски произход (вж. точка 4.8).
Препоръчва се проследяване на броя на тромбоцитите преди всяка доза трастузумаб емтанзин. Пациенти с тромбоцитопения (≤ 100 000/mm3) и пациенти на антикоагулантно лечение (напр. варфарин, хепарин, нискомолекулни хепарини) трябва да се проследяват внимателно по време
на лечение с трастузумаб емтанзин. Трастузумаб емтанзин не е изследван при пациенти с брой на тромбоцитите ≤ 100 000/mm3 преди започване на лечение. В случай на намаляване на броя на тромбоцитите до степен 3 или повече (< 50 000/mm3) не трябва да се прилага трастузумаб емтанзин до възстановяване на броя на тромбоцитите до степен 1 (≥ 75 000/mm3) (вж.
точка 4.2).
Кръвоизлив
Съобщават се случаи на хеморагични събития при лечение с трастузумаб емтанзин, включително в централната нервна система, дихателната и храносмилателната система. Някои от тези събития на кървене са завършили с летален изход. В някои от наблюдаваните случаи пациентите са имали тромбоцитопения или са получавали също и антикоагулантна или антитромбоцитна терапия. В други случаи не е имало известни допълнителни рискови фактори. Да се подхожда с внимание при употребата на такива средства и да се обмисли допълнително проследяване при съпътстваща употреба, ако е необходима от медицинска гледна точка.
Хепатотоксичност
По време на лечение с трастузумаб емтанзин в клиничните изпитвания е наблюдавана хепатотоксичност, предимно под формата на безсимптомно увеличение на концентрациите на серумните трансаминази (трансаминит степен 1-4 ) (вж. точка 4.8). Повишенията на трансаминазите обикновено са преходни с максимално повишение в ден 8 след приложение на терапията и последващо възстановяване до степен 1 или по-малка преди следващия цикъл.
Наблюдаван е също кумулативен ефект върху трансаминазите (процентът на пациенти с отклонения в ALT/AST степен 1-2 се увеличава при последващите цикли).
В повечето случаи пациентите с повишени трансаминази се подобряват до степен 1 или до нормата до 30 дни от последната доза на трастузумаб емтанзин (вж. точка 4.8).
При пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин, са наблюдавани сериозни хепатобилиарни нарушения, включително нодуларна регенеративна хиперплазия (НРХ) на черния дроб, понякога с летален изход, поради лекарство-индуцирано чернодробно увреждане.
Наблюдаваните случаи може да бъдат повлияни от съпътстващи заболявания и/или съпътстващо приложение на лекарствени продукти с известен хепатотоксичен потенциал.
Чернодробната функция трябва да се проследява преди започване на лечение и преди всяка доза. Пациенти с повишени нива на ALT на изходно ниво (напр. поради чернодробни метастази) може да са предразположени към чернодробно увреждане с по-висок риск от чернодробно събитие степен 3-5 или повишени нива на чернодробните функционални показатели. Намалението на дозите или преустановяване на лечението поради повишени серумни трансаминази и общ билирубин е уточнено в точка 4.2.
Установени са случаи на нодуларна регенеративна хиперплазия (НРХ) на черния дроб при чернодробни биопсии на пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин. НРХ е рядко чернодробно заболяване, характеризиращо се с широко разпространена доброкачествена трансформация на чернодробния паренхим в малки регенеративни нодули. НРХ може да доведе до портална хипертония, несвързана с цироза. Диагнозата НРХ може да се потвърди само чрез хистопатологично изследване. НРХ трябва да се има предвид при всички пациенти с клинични симптоми на портална хипертония и/или подобна на цироза находка при компютърна томография (КТ) на черния дроб, но с нормални трансаминази и без други прояви на цироза.
След диагностициране на НРХ лечението с трастузумаб емтанзин трябва да се преустанови окончателно.
Трастузумаб емтанзин не е проучван при пациенти със серумни трансаминази > 2,5× ГГН или общ билирубин > 1,5× ГГН преди започване на лечение. Лечението при пациенти със серумни трансаминази > 3× ГГН и съпътстващ общ билирубин > 2× ГГН трябва да се преустанови окончателно. Лечението на пациенти с чернодробно увреждане трябва да се извършва предпазливо (вж. точки 4.2 и 5.2).
Невротоксичност
При клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин се съобщава за периферна невропатия, главно степен 1 и предимно сензорна. Пациенти с МРГ с периферна невропатия степен ≥ 3 на изходно ниво и пациенти с РРГ с периферна невропатия степен ≥ 2 на изходно ниво са изключвани от клинични изпитвания. Лечението с трастузумаб емтанзин трябва временно да се преустанови при пациенти, получили периферна невропатия степен 3 или 4 до отзвучаване на симптомите или подобряването им до степен ≤ 2. Пациентите трябва непрекъснато да се проследяват клинично за признаци/ симптоми на невротоксичност.
Левокамерна дисфункция
Пациентите, лекувани с трастузумаб емтанзин, са изложени на повишен риск от развитие на левокамерна дисфункция. При пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин, е наблюдавана левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) < 40% и поради това възникването на симптомна застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) представлява потенциален риск (вж. точка 4.8).
Общите рискови фактори за сърдечно събитие и тези, идентифицирани при адювантни изпитвания при рак на гърдата с терапия с трастузумаб, включват напреднала възраст
(> 50 години), ниски стойности на LVEF на изходно ниво (< 55%), ниски нива на LVEF преди или след употреба на паклитаксел при адювантни условия, преди или при съпътстваща употреба на антихипертензивни лекарствени продукти, предшестваща терапия с антрациклин и висок ИТМ (> 25 kg/m2).
Стандартно изследване на сърдечната функция (ехокардиограма или MUGA сканиране) трябва да се извършва преди започване на терапията и също на редовни интервали (напр. през три месеца) по време на лечението. Дозирането трябва да се забави или лечението да се прекъсне според нуждите в случаите на левокамерна дисфункция (вж. точка 4.2).
В клинични изпитвания пациентите са имали LVEF ≥ 50% на изходно ниво. Пациенти с анамнеза за застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН), сериозна сърдечна аритмия, налагаща лечение, анамнеза за миокарден инфаркт или нестабилна стенокардия до 6 месеца след рандомизирането или настояща диспнея при покой поради напреднало злокачествено заболяване са изключвани от клиничните изпитвания.
Случаи на понижение на LVEF с > 10% спрямо изходно ниво и/или ЗСН са наблюдавани в едно обсервационно проучване (BO39807) при пациенти с МРГ и LVEF 40-49% на изходно ниво в реални условия. Решението за приложение на трастузумаб емтанзин при пациенти с МРГ и ниска LVEF трябва да се взима само след внимателна оценка на съотношението полза-риск, като сърдечната функция при тези пациенти трябва внимателно да се проследява (вж. точка 4.8).
Белодробна токсичност
По време на клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са съобщени случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ), включително пневмонит, понякога водещи до остър респираторен дистрес синдром или летален изход (вж. точка 4.8). Признаците и симптомите включват диспнея, кашлица, умора и белодробни инфилтрати.
При пациенти, при които се установи ИББ или пневмонит, се препоръчва трайно преустановяване на лечението с трастузумаб емтанзин, с изключение на радиационен пневмонит в адювантни условия, когато трастузумаб емтанзин трябва трайно да се преустанови при ≥ степен 3 или при степен 2, която не отговаря на стандартно лечение (вж. точка 4.2).
Пациенти с диспнея в покой поради усложнения на напреднало злокачествено заболяване и съпътстващи заболявания, които получават съпътстваща белодробна лъчетерапия може да бъдат изложени на повишен риск от белодробни събития.
Реакции, свързани с инфузията
Лечението с трастузумаб емтанзин не е проучвано при пациенти, при които трастузумаб е окончателно преустановен поради реакции, свързани с инфузията (РСИ). При тези пациенти
лечение не се препоръчва. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции, свързани с инфузията, особено по време на първата инфузия.
Съобщава се за реакции, свързани с инфузията (поради освобождаване на цитокини), характеризиращи се с един или повече от следните симптоми: зачервяване на кожата, студени тръпки, пирексия, диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм и тахикардия. Обикновено тези симптоми не са тежки (виж точка 4.8). При повечето пациенти тези реакции отзвучават в продължение на няколко часа до ден след завършване на инфузията. Лечението трябва да се прекъсне при пациенти с тежки РСИ до отзвучаване на признаците и симптомите.
Съображенията за подновяване на лечението трябва да се основават на клинична оценка на тежестта на реакцията. Лечението трябва да се преустанови окончателно в случай на животозастрашаваща реакция, свързана с инфузията (вж. точка 4.2).
Реакции на свръхчувствителност
Лечението с трастузумаб емтанзин не е проучвано при пациенти, при които трастузумаб е преустановен окончателно поради свръхчувствителност. При тези пациенти не се препоръчва лечение с трастузумаб емтанзин.
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, които може да имат същите клинични прояви като РСИ. При клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са наблюдавани сериозни анафилактични реакции. Трябва да се разполага с лекарствени продукти за лечение на такива реакции, както и с оборудване за спешни случаи, за незабавна употреба. В случай на истинска реакция на свръхчувствителност (при която тежестта на реакцията се увеличава при последващи инфузии) лечението с трастузумаб емтанзин трябва да се преустанови окончателно.
Реакции на мястото на инжектиране
Екстравазацията на трастузумаб емтанзин по време на интравенозното приложение може да доведе до поява на локална болка. Като изключение може да възникнат тежки тъканни лезии и епидермална некроза. Ако настъпи екстравазация, инфузията трябва да бъде незабавно прекратена и пациентът да бъде преглеждан периодично, тъй като некроза може да възникне в рамките на няколко дни до седмици след инфузията.
Помощни вещества с известно действие
Това лекарство съдържа 1,1 mg полисорбат 20 във всеки флакон от 100 mg и 1,7 mg полисорбат
20 във всеки флакон от 160 mg. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Този лекарствен продукт съдържа под 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.e. той практически не съдържа натрий.
Не са провеждани формални проучвания за взаимодействията.
Изследванията на метаболизма in vitro върху човешки чернодробни микрозоми показват, че DM1, компонент на трастузумаб емтанзин, се метаболизира главно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP3A5. Едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр., кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) с трастузумаб емтанзин трябва да се избягва поради потенциал за повишаване на експозицията и токсичността на DM1. Трябва да се помисли за употребата на алтернативен лекарствен продукт без или с минимален потенциал за инхибиране на CYP3A4. Ако едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 не може да се избегне, трябва да се помисли за отлагане на лечението с трастузумаб емтанзин до изчистването на мощните инхибитори на CYP3A4 от кръвообращението (приблизително 3 елиминационни полуживота на инхибиторите), когато е възможно. Ако се прилага едновременно мощен инхибитор на CYP3A4 и лечението с трастузумаб емтанзин не може да се отложи, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за нежелани реакции.
Контрацепция при мъже и жени
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато получават трастузумаб емтанзин и в продължение на поне 7 месеца след последната доза трастузумаб емтанзин. Пациентите мъже с партньорки с детероден потенциал трябва да прилагат ефективна контрацепция, докато получават трастузумаб емтанзин и поне 4 месеца след последната доза трастузумаб емтанзин.
.
Бременност
Няма данни от употребата на трастузумаб емтанзин при бременни жени. Трастузумаб, компонент на трастузумаб емтанзин, може да предизвика фетално увреждане или смърт, когато се прилага на бременна жена. При постмаркетинговата употреба се съобщава за случаи на олигохидрамнион, някои от които свързани с фатална белодробна хипоплазия, при бременни жени, получавали трастузумаб. Проучвания при животни с майтанзин, сродно химично съединение от същия клас на майтанзиноидите като DM1, показват, че се очаква DM1, цитотоксичният компонент на трастузумаб емтанзин, инхибиращ микротубулите, да бъде тератогенен и потенциално ембриотоксичен (вж. точка 5.3).
Приложение на трастузумаб емтанзин при бременни жени не се препоръчва и, преди да забременеят, жените трябва да бъдат информирани за възможността от увреждане на плода. Жените, които забременеят, трябва незабавно да се свържат със своя лекар. Ако бременна жена се лекува с трастузумаб емтанзин, препоръчва се внимателно наблюдение от мултидисциплинарен екип.
Кърмене
Не е известно дали трастузумаб емтанзин се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачетата, жените трябва да преустановят кърменето преди започване на лечение с трастузумаб емтанзин. Жените може да започнат да кърмят 7 месеца след завършване на лечението.
Фертилитет
Не са провеждани репродуктивни проучвания и проучвания за токсичност за развитието с трастузумаб емтанзин.
Трастузумаб емтанзин повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Значението на съобщените нежелани реакции, като напр. умора, главоболие, замайване и замъглено зрение, за способността за шофиране и работа с машини не е известно. Пациентите, получили реакции, свързани с инфузията (зачервяване на кожата, студени тръпки, пирексия, диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм и тахикардия), трябва да се посъветват да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на симптомите.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на трастузумаб емтанзин е оценена в клинични изпитвания при 2 611 пациенти с рак на гърдата. При тази пациентска популация:
-
най-честите сериозни нежелани лекарствени реакции (НЛР) (> 0.5% от пациентите) са кръвоизлив, пирексия, тромбоцитопения, диспнея, коремна болка, мускулно-скелетна болка и повръщане.
-
най-честите НЛР (≥ 25%) с трастузумаб емтанзин са гадене, умора, мускулно-скелетна болка, кръвоизлив, главоболие, повишени трансаминази, тромбоцитопения и периферна невропатия. Повечето от съобщените НЛР са с тежест степен 1 или 2.
-
най-честите НЛР степен ≥ 3 (> 2%) според общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE) са тромбоцитопения, повишени трансаминази, анемия, неутропения, умора и хипокалиемия.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
НЛР при 2 611 пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин, са представени в Таблица 3. НЛР по-долу са изброени по системо-органен клас (СОК) и категории за честота по MedDRA. Категориите за честота са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота и СОК нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. При съобщаването на НЛР са използвани NCI-CTCAE за оценка на токсичността.
Таблица 3 Списък на НЛР при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клинични проучвания
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекция на пикочните пътища |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Много чести | Тромбоцитопения, анемия |
| Чести | Неутропения, левкопения | |
| Нарушения на имунната система | Чести | Лекарствена свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Чести | Хипокалиемия |
| Психични нарушения | Много чести | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Периферна невропатия,главоболие |
| Чести | Замайване, дизгеузия, нарушениена паметта | |
| Нарушения на очите | Чести | Сухота в очите, конюнктивит, замъглено зрение, засиленосълзоотделяне |
| Сърдечни нарушения | Чести | Левокамерна дисфункция |
| Съдови нарушения | Много чести | Кръвоизлив |
| Чести | Хипертония | |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Много чести | Епистаксис, кашлица, диспнея |
| Нечести | Пневмонит (ИББ) | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Стоматит, диария, повръщане, гадене, запек, сухота в устата,коремна болка |
| Чести | Диспепсия, кървене от венците | |
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести | Повишени трансаминази |
| Чести | Повишена алкална фосфатаза вкръвта, повишен билирубин в кръвта | |
| Нечести | Хепатотоксичност, нодуларна регенеративна хиперплазия,портална хипертония | |
| Редки | Чернодробна недостатъчност | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив, сърбеж, алопеция, нарушение на ноктите, синдром на палмарно-плантарнаеритродизестезия, уртикария |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Мускулно-скелетна болка, артралгия, миалгия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора, пирексия, астения |
| Чести | Периферен оток,втрисане | |
| Нечести | Екстравазация на мястото на инжектиране | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Реакции, свързани с инфузията |
| Нечести | Радиационен пневмонит |
В Таблица 3 са показани сборните данни от целия период на лечение в проучванията с МРГ (N=1 871; медианата на броя на циклите с трастузумаб емтанзин е 10) и в KATHERINE (N=740; медианата на броя на циклите е 14).
Описание на избрани нежелани реакции
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения или намален брой тромбоцити се съобщава при 24,9% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин при МРГ и тя е най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението (2,6%). Тромбоцитопения се съобщава при 28,6% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин при РРГ и е най-честата съобщавана нежелана реакция за всички степени и степени ≥ 3, както и най-честата нежелана реакция, водеща до преустановяване на лечението (4,2%), прекъсване на дозата и намаляване на дозата. Повечето от пациентите са имали събития степен 1 или 2 (≥ 50 000/mm3), като най-ниските стойности се отчитат към ден 8 и обикновено се подобряват до степен 0 или 1
(≥ 75 000/mm3) до следващата планирана доза. В клинични изпитвания честотата и тежестта на тромбоцитопенията са по-високи при пациенти от азиатски произход. Независимо от расата, честотата на събития степен 3 или 4 (< 50 000/mm3) е 8,7% при пациентите с МРГ, лекувани с трастузумаб емтанзин, и 5,7% при пациентите с РРГ. За изменение на дозите при тромбоцитопения вижте точки 4.2 и 4.4.
Кръвоизлив
Събития на кървене се съобщават при 34,8% от пациентите в клиничните проучвания с трастузумаб емтанзин при МРГ и честотата на тежки хеморагични събития (степен ≥ 3) е 2,2 %. Събития на кървене се съобщават при 29,2% от пациентите с РРГ и честотата на тежки хеморагични събития (степен ≥ 3) е 0,4%, включително едно събитие степен 5. В някои от наблюдаваните случаи пациентите са имали тромбоцитопения или са получавали също и антикоагулантна или антитромбоцитна терапия. В други случаи не е имало известни допълнителни рискови фактори. Наблюдавани са събития на кървене с летален изход и при МРГ, и при РРГ.
Повишени трансаминази (AST/ALT)
По време на лечението с трастузумаб емтанзин в клиничните изпитвания е наблюдавано повишение на серумните трансаминази (степен 1-4) (вж. точка 4.4). Повишението на трансаминазите обикновено е преходно. Наблюдаван е кумулативен ефект на трастузумаб емтанзин върху трансаминазите, като обикновено те се възстановяват при преустановяване на лечението. Повишени трансаминази се съобщават при 24,2% от пациентите в клиничните изпитвания при МРГ. Повишение на AST и ALT степен 3 или 4 се съобщава съответно при 4,2% и 2,7% от пациентите с МРГ и обикновено възниква през ранните цикли на лечение (1-6). Повишени трансаминази се съобщават при 32,6% от пациентите с РРГ. Повишени трансаминази степен 3 и 4 се съобщават при 1,6% от пациентите с РРГ. По принцип, чернодробните събития степен ≥ 3 не са свързани с лош клиничен изход. Последващите стойности при проследяването показват тенденция към подобряване до граници, позволяващи на пациента да остане в клиничното изпитване и да продължи да получава изпитваното лекарство в същата или намалена доза. Не е наблюдавана връзка между експозицията на трастузумаб емтанзин (AUC), максималната серумна концентрация на трастузумаб емтанзин (Cmax), общата експозиция на трастузумаб (AUC) или Cmax на DM1 и повишението на трансаминазите. За изменение на дозите при поява на повишени трансаминази вижте точка 4.2 и 4.4.
Левокамерна дисфункция
Левокамерна дисфункция се съобщава при 2,2% от пациентите с МРГ в клинични изпитвания с трастузумаб емтанзин. Повечето събития са безсимптомно понижение на LVEF степен 1 или 2. Събития степен 3 или 4 се съобщават при 0,4% от пациентите с МРГ. В едно обсервационно проучване (BO39807), приблизително 22% (7 от общо 32) от пациентите с МРГ, започващи лечение с трастузумаб емтанзин с LVEF между 40-49% на изходно ниво, получават понижение на LVEF с > 10% спрямо изходно ниво и/или ЗСН. Повечето от тях имат и други сърдечносъдови рискови фактори. Левокамерна дисфункция възниква при 3,0% от пациентите с РРГ, като тя е степен 3 при 0,5% от пациентите и няма събития от по-висока степен. За изменение на дозата в случай на понижение на LVEF, вижте Таблица 2 в точка 4.2 и точка 4.4.
Периферна невропатия
Периферна невропатия, основно степен 1 и предимно сензорна, се съобщава в клинични проучвания с трастузумаб емтанзин. При пациенти с МРГ общата честота на периферна невропатия е 29,0% и 8,6% за степен ≥ 2. При пациенти с РРГ общата честота е 32,0% и 10,1% за степен ≥ 2.
Реакции, свързани с инфузията
Реакциите, свързани с инфузията, се характеризират с един или повече от следните симптоми: зачервяване на кожата, студени тръпки, пирексия, диспнея, хипотония, хрипове, бронхоспазъм и тахикардия. Реакции, свързани с инфузията, се съобщават при 4,0% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин при МРГ, като са съобщени шест събития степен 3 и нито едно събитие степен 4. Реакции, свързани с инфузията, се съобщават при 1,6% от пациентите с РРГ, без събития степен 3 или 4. Реакциите, свързани с инфузията, отзвучават за няколко часа до ден след прекратяване на инфузията. Не е наблюдавана връзка с дозата в клиничните изпитвания. За изменение на дозите при реакции, свързани с инфузията, вижте точки 4.2 и 4.4.
Реакции на свръхчувствителност
Свръхчувствителност се съобщава при 2,6% от пациентите в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин при МРГ, като се съобщава едно събитие степен 3 и едно степен 4. Свръхчувствителност се съобщава при 2,7% от пациентите с РРГ, със степен 3 при 0,4% от пациентите и няма събития от по-висока степен. Като цяло, повечето реакции на свръхчувствителност са леки или умерени по тежест и отзвучават след лечение. За изменение на дозите при реакции на свръхчувствителност вижте точки 4.2 и 4.4.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имунен отговор към трастузумаб емтанзин. Общо 1 243 пациенти от седем клинични проучвания са изследвани в множество времеви точки за наличие на анти-лекарствени антитела (АDА) към трастузумаб емтанзин. След приложение на трастузумаб емтанзин 5,1% (64/1 243) от пациентите са положителни за анти-трастузумаб емтанзин антитела в една или повече времеви точки след приложението. В проучванията фаза I и фаза II 6,4% (24/376) от пациентите са положителни за анти-трастузумаб емтанзин антитела. В проучването EMILIA (TDM4370g/BO21977) 5,2% (24/466) от пациентите са положителни за анти-трастузумаб емтанзин антитела, от които 13 са положителни и за неутрализиращи антитела. В проучването KATHERINE (BO27938) 4,0% (16/401) от пациентите са положителни за анти-трастузумаб емтанзин антитела, от които 5 са положителни и за неутрализиращи антитела. Поради ниската честота на анти-лекарствени антитела въздействието на тези антитела върху фармакокинетиката, фармакодинамиката, безопасността и/или ефикасността на трастузумаб емтанзин е неизвестно.
Екстравазация
В клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са наблюдавани реакции поради екстравазация. Тези реакции обикновено са леки или умерени и включват еритем, чувствителност, кожно дразнене, болка или подуване на мястото на инфузия. Тези реакции са наблюдавани по-често до 24 часа от инфузията. При постмаркетинговата употреба по изключение се наблюдават случаи на епидермално увреждане или некроза след екстравазация в рамките на няколко дни до седмици след инфузията. До този момент няма специално лечение при екстравазация на трастузумаб емтанзин (вж. точка 4.4.).
Лабораторни отклонения
Таблици 4 и 5 показват лабораторните отклонения, наблюдавани при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клинично проучване TDM4370g/BO21977/EMILIA и проучване BO27938/KATHERINE.
Таблица 4 Лабораторни отклонения, наблюдавани при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клинично изпитване TDM4370g/BO21977/EMILIA
| Показател | Трастузумаб емтанзин (N=490) | ||
| Всички степени (%) | Степен 3 (%) | Степен 4 (%) | |
| Чернодробни | |||
| Повишен билирубин | 21 | < 1 | 0 |
| Повишена AST | 98 | 8 | < 1 |
| Повишена ALT | 82 | 5 | < 1 |
| Хематологични | |||
| Понижен брой тромбоцити | 85 | 14 | 3 |
| Понижен хемоглобин | 63 | 5 | 1 |
| Понижени неутрофили | 41 | 4 | < 1 |
| Калий | |||
| Намален калий | 35 | 3 | < 1 |
Таблица 5 Лабораторни отклонения, наблюдавани при пациенти, лекувани с трастузумаб емтанзин в клинично изпитване BO27938/KATHERINE
| Показател | Трастузумаб емтанзин (N=740) | ||
| Всички степени (%) | Степен 3 (%) | Степен 4 (%) | |
| Чернодробни | |||
| Повишен билирубин | 11 | 0 | 0 |
| Повишена AST | 79 | <1 | 0 |
| Повишена ALT | 55 | <1 | 0 |
| Хематологични | |||
| Понижен брой тромбоцити | 51 | 4 | 2 |
| Понижен хемоглобин | 31 | 1 | 0 |
| Понижени неутрофили | 24 | 1 | 0 |
| Калий | |||
| Намален калий | 26 | 2 | <1 |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V
Няма известен антидот при предозиране на трастузумаб емтанзин. В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение. Съобщават се случаи на предозиране при лечение с трастузумаб емтанзин, най-често свързани с тромбоцитопения, и има един смъртен случай. При фаталния случай пациент неправилно е получил трастузумаб емтанзин 6 mg/kg и е починал приблизително 3 седмици след предозирането. Не е установена причинно-следствена връзка с трастузумаб емтанзин.
Фармакологични свойства - Kadcyla 160 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични и имуномодулиращи средства, антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, HER2 инхибитори ATC код: L01FD03
Механизъм на действие
Kadcyla, трастузумаб емтанзин, е прицелен към HER2 конюгат антитяло-лекарство, който съдържа хуманизиран анти-HER2 IgG1, трастузумаб, ковалентно свързан с микротубулния инхибитор DM1 (майтанзиново производно) чрез стабилния тиоетерен линкер MCC
(4-[N-малеимидометил] циклохексан-1-карбоксилат). Емтанзин се отнася до комплекса
MCC-DM1. Средно 3,5 DM1 молекули са конюгирани с всяка молекула трастузумаб.
Конюгирането на DM1 с трастузумаб придава селективност на цитотоксичното средство към HER2-свръхекспресиращите туморни клетки, като по този начин увеличава вътреклетъчното доставяне на DM1 директно до злокачествените клетки. След свързване с HER2, трастузумаб емтанзин се подлага на рецептор-медиирана интернализация и последващо лизозомно разграждане, водещо до освобождаване на DM1-съдържащи цитотоксични катаболити (предимно лизин-MCC-DM1).
Трастузумаб емтанзин притежава механизмите на действие на трастузумаб и DM1:
-
Както трастузумаб, трастузумаб емтанзин се свързва с домейн IV на екстрацелуларния домейн на HER2 (ECD), както и с Fcγ рецепторите и комплемент C1q. Освен това, както трастузумаб, трастузумаб емтанзин инхибира отделянето на HER2 ECD, инхибира сигнализирането по пътя на фосфатидилинозитол 3-киназата (PI3-K) и медиира антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC) в човешки клетки на рак на гърдата, които свръхекспресират HER2.
-
DM1, цитотоксичният компонент на трастузумаб емтанзин, се свързва с тубулин. Чрез инхибиране на полимеризацията на тубулин, както DM1, така и трастузумаб емтанзин, предизвикват спиране на развитието на клетките в G2/M фаза от клетъчния цикъл, което в края на краищата води до апоптозна клетъчна смърт. Резултатите от in vitro тестовете за цитотоксичност показват, че DM1 е 20-200 пъти по-мощен от таксаните и винка алкалоидите.
-
Предназначението на линкера MCC е ограничаване на системното освобождаване и увеличаване на прицелното доставяне на DM1, което се доказва чрез откриване на много ниски нива на свободен DM1 в плазмата.
Клинична ефикасност
Ранен рак на гърдата
BO27938 (KATHERINE)
BO27938 (KATHERINE) е рандомизирано, многоцентрово, открито клинично изпитване при
-
486 пациенти с HER2-положителен ранен рак на гърдата с остатъчен инвазивен
тумор (пациенти, които не са постигнали патологичен пълен отговор (пПО)) в гърдата и/или аксиларните лимфни възли след завършване на предоперативна системна терапия, включваща химиотерапия и HER2-прицелна терапия. Пациентите може да са получавали повече от една HER2-прицелна терапия. Пациентите получават лъчетерапия и/или хормонална терапия едновременно с проучваното лечение според местните ръководства. Необходими са туморни проби за доказване на свръхекспресия на HER2, дефинирана като 3+ ИХХ или ISH коефициент
на амплификация ≥ 2,0, определен в централна лаборатория. Пациентите са рандомизирани (1:1) за получаване на трастузумаб или трастузумаб емтанзин. Рандомизирането е стратифицирано по клиничен стадий при първия преглед (операбилен спрямо неоперабилен), хормонален рецепторен статус, предоперативна HER2-прицелна терапия (трастузумаб, трастузумаб плюс допълнително HER2-прицелно/и средство/а) и патологичен нодален статус, оценен след предоперативна терапия.
Трастузумаб емтанзин е прилаган интравенозно в доза 3,6 mg/kg в Ден 1 от 21-дневен цикъл. Трастузумаб е прилаган интравенозно в доза 6 mg/kg в Ден 1 от 21-дневен цикъл. Пациентите са лекувани с трастузумаб емтанзин или трастузумаб за общо 14 цикъла освен при рецидив на заболяването, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност, което настъпи първо.
Пациентите, които преустановят лечението с трастузумаб емтанзин, могат да завършат продължителността на планираното лечение в проучването до 14 цикъла на HER2-прицелна терапия с трастузумаб, ако е подходящо от гледна точка на токсичността и съгласно преценката на изследователя.
Първичната крайна точка за ефикасност в проучването е преживяемост без инвазивно заболяване (ПБИЗ, Invasive Disease-Free Survival). ПБИЗ се определя като времето от датата на рандомизиране до първата поява на ипсилатерален рецидив на инвазивен тумор на гърдата, ипсилатерален локален или регионален рецидив на инвазивен рак на гърдата, далечен рецидив, контралатерален инвазивен рак на гърдата или смърт по каквато и да е причина.
Допълнителните крайни точки включват ПБИЗ, включваща втори първичен рак различен от рак на гърдата, преживяемост без заболяване (ПБЗ), обща преживяемост (ОП) и интервал без далечен рецидив (ИБДР, Distant Recurrence-Free Interval).
Демографските данни на пациентите и изходните туморни характеристики са балансирани между рамената на лечение. Медианата на възрастта е приблизително 49 години (граници 23-80 години), 72,8% от пациентите са от бялата раса, 8,7% са азиатци и 2,7% са чернокожи или афроамериканци. Всички пациенти, с изключение на 5, са жени; 3 мъже са включени в рамото с трастузумаб и 2 в рамото с трастузумаб емтанзин. 22,5 процента от пациентите са включени в проучването в Северна Америка, 54,2% в Европа и 23,3% в останалата част от света.
Прогностичните туморни характеристики, включващи хормонален рецепторен статус (положителен: 72,3%, отрицателен: 27,7%), клиничен стадий при първия преглед (неоперабилен: 25,3%, операбилен: 74,8%) и патологичен нодален статус след предоперативна терапия (положителни лимфни възли: 46,4%, отрицателни лимфни възли или без оценка: 53,6%), са подобни в рамената на проучването.
Болшинството пациенти (76,9%) са получили антрациклин-съдържаща неоадювантна схема на химиотерапия. 19,5% от пациентите получават друго HER2-прицелно средство в добавка към трастузумаб като компонент от неоадювантна терапия; 93,8% от тези пациенти получават пертузумаб. Всички пациенти са получили таксани като част от неоадювантна химиотерапия.
По време на първичния анализ статистически значимо подобрение на ПБИЗ се наблюдава при пациентите, получавали трастузумаб емтанзин, в сравнение с трастузумаб, вижте Таблица 6.
Окончателният описателен анализ на ПБИЗ е извършен, когато са наблюдавани 385 събития на ПБИЗ, и показва резултати, които са в съответствие с първичния анализ (HR = 0,54, 95% CI: 0,44 - 0,66), вижте Фигура 1. Вторият междинен анализ на ОП е извършен след медиана на проследяване 101 месеца и показва статистически значимо подобрение на ОП при пациентите, които са получавали трастузумаб емтанзин, в сравнение с трастузумаб (нестратифициран HR = 0,66, 95% CI: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Вижте Таблица 6 и Фигура 2.
Таблица 6 Обобщение на данните за ефикасност от проучване BO27938 (KATHERINE)
Легенда на съкращенията (Таблица 6): HR: Коефициент на риска; CI: Доверителни интервали,ТрастузумабN = 743 Трастузумаб емтанзинN = 743 Първична крайна точка Преживяемост без инвазивно заболяване (ПБИЗ) 1,3 Брой (%) пациенти със събитие 165 (22,2%) 91 (12,2%) HR [95% CI] 0,50 [0,39, 0,64] p-стойност (Log-rank тест, нестратифициран) <0,0001 3-годишна честота без събитие2,% [95% CI] 77,02 [73,78, 80,26] 88,27 [85,81, 90,72] Вторични крайни точки3 Обща преживяемост (ОП)4 Брой (%) пациенти със събитие 126 (17,0%) 89 (12,0%) HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,87] p-стойност (Log-rank тест, нестратифициран) 0,0027 7-годишна честота на обща преживяемост2,% [95% CI] 84,4 [81,58; 87,16] 89,1 [86,71; 91,42] ПБИЗ, включително втори първичен рак различен от рак на гърдата1,5 Брой (%) пациенти със събитие 167 (22,5%) 95 (12,8%) HR [95% CI] 0,51 [0,40, 0,66] p-стойност (Log-rank тест, нестратифициран) <0,0001 3-годишна честота без събитие2, % [95% CI] 76,9 [73,65, 80,14] 87,7 [85,18, 90,18] Преживяемост без заболяване (ПБЗ)1,5 Брой (%) пациенти със събитие 167 (22,5%) 98 (13,2%) HR [95% CI] 0,53 [0,41, 0,68] p-стойност (Log-rank тест, нестратифициран) <0,0001 3-годишна честота без събитие2,% [95% CI] 76,9 [73,65, 80,14] 87,41 [84,88, 89,93] Интервал без далечен рецидив (ИБДР)1,5 Брой (%) пациенти със събитие 121 (16,3%) 78 (10,5%) HR [95% CI] 0,60 [0,45, 0,79] p-стойност (Log-rank тест, нестратифициран) 0,0003 3-годишна честота без събитие2,% [95% CI] 83,0 [80,10, 85,92 ] 89,7 [87,37, 92,01 ] -
Данни от първичния анализ
-
3-годишна честота без събитие и 7-годишна честота на преживяемост, получени от изчисленията по
Kaplan-Meier
-
Йерархическото тестване се отнася за ПБИЗ и ОП
-
Данни от втория междинен анализ за ОП
-
Тези вторични крайни точки не са коригирани за множественост
Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без инвазивно заболяване в
KATHERINE (актуализиран анализ)
Фигура 2 Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост в KATHERINE (актуализиран анализ)
В KATHERINE стабилна полза от лечението с трастузумаб емтанзин по отношение на ПБИЗ е наблюдавана във всички предварително определени оценявани подгрупи, което подкрепя общия резултат.
Метастазирал рак на гърдата
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Едно рандомизирано, многоцентрово, международно открито клинично изпитване фаза III е проведено при пациенти с HER2-положителен, неподходящ за резекция, локално напреднал рак на гърдата (ЛНРГ) или МРГ, които са получили предшестващо лечение с таксан и терапия, основана на трастузумаб, включително пациенти, които са получили предшестваща терапия с трастузумаб и таксан в адювантни условия и които са имали рецидив по време на или до шест месеца след завършване на адювантната терапия. Подходящи за включване са били само пациентите с функционален статус 0 или 1 според Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG). Преди включването е било необходимо централно потвърждение на HER2-положителния статус с проби от тумора на гърдата, определен като скор 3 + чрез ИХХ, или генна амплификация чрез ISH. Характеристиките на пациентите и туморите на изходно ниво са добре балансирани между групите на лечение.
Пациентите с лекувани мозъчни метастази са включвани, ако не се нуждаят от терапия за контрол на симптомите. При пациентите, рандомизирани на трастузумаб емтанзин, медианата на възрастта е 53 години, повечето болни са жени (99,8%), повечето са бели (72%) и 57% са имали заболяване, положително за естрогенни и/или прогестеронови рецептори. Клиничното изпитване сравнява безопасността и ефикасността на трастузумаб емтанзин с тези на лапатиниб плюс капецитабин. Общо 991 пациенти са рандомизирани да получават трастузумаб емтанзин или лапатиниб плюс капецитабин както следва:
-
Рамото с трастузумаб емтанзин: трастузумаб емтанзин 3,6 mg/kg интравенозно в продължение на 30-90 минути на Ден 1 от 21-дневен цикъл
-
Контролна група (лапатиниб плюс капецитабин): лапатиниб 1 250 mg/ден перорално веднъж дневно в 21-дневен цикъл плюс капецитабин 1 000 mg/m2 перорално два пъти дневно в Дни 1-14 от 21-дневен цикъл
Съпървичните крайни точки за ефикасност на клиничното изпитване са преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от независима комисия за оценка на данните (IRC) и обща преживяемост (ОП) (вж. Таблица 7 и Фигури 3 и 4).
Времето до прогресия на симптомите, определено чрез намаление от 5 точки в скора, получен от подскалата Индекс от резултатите от клинични проучвания при рак на гърдата Trials (Outcome Index-Breast (TOI-B) на въпросника („Функционална оценка на терапията при рак на гърдата– най-добро качество на живот“ (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life) (FACT-B QoL), също е оценявано по време на клиничното изпитване. Промяна от
5 точки в TOI-B се счита за клинично значима. Kadcyla удължава съобщеното от пациентите време до прогресия на симптомите със 7,1 месеца, срaванено с 4,6 месеца при контролното рамо (коефициент на риска 0,796 (0,667, 0,951); p-стойност 0,0121). Данните са от открито проучване и не могат да се направят категорични заключения.
Таблица 7 Обобщение на данните за ефикасност от клинично проучване
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Лапатиниб + капецитабинn = 496 Трастузумаб емтанзинn = 495 Първични крайни точки Преживяемост без прогресия (ПБП), оценена чрез IRC Брой (%) пациенти със събитие 304 (61,3%) 265 (53,5%) Медиана на продължителност на ПБП (месеци) 6,4 9,6 Коефициент на риск (стратифициран*) 0,650 95% CI за коефициента на риск (0,549, 0,771) p-стойност (Log-rank тест, стратифициран*) < 0,0001 Обща преживяемост (ОП)** Брой (%) пациенти, които са починали 182 (36,7%) 149 (30,1%) Медиана на продължителност на преживяемостта (месеци) 25,1 30,9 Коефициент на риск (стратифициран*) 0,682 95% CI за коефициента на риск (0,548, 0,849) p-стойност (Log-rank тест*) 0,0006 Ключови вторични крайни точки ПБП, оценена от изследователя Брой (%) пациенти със събитие 335 (67,5%) 287 (58,0%) Медиана на продължителност на ПБП (месеци) 5,8 9,4 Коефициент на риск (95% CI) 0,658 (0,560, 0,774) p-стойност (Log-rank тест*) <0,0001 Честота на обективен отговор (ЧОО) Пациенти с измеримо заболяване 389 397 Брой пациенти с ОО (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%) Разлика (95% CI) 12,7% (6,0, 19,4) p-стойност (хи квадрат тест наMantel-Haenszel*) 0,0002 Лапатиниб + капецитабин n = 496 Трастузумаб емтанзин n = 495 Продължителност на обективния отговор (месеци) Брой пациенти с ОО 120 173 Медиана 95% CI 6,5 (5,5, 7,2) 12,6 (8,4, 20,8) ОП: обща преживяемост; ПБП: преживяемост без прогресия; ЧОО: честота на обективен отговор; ОО: обективен отговор; IRC: независима комисия за оценка на данните; HR: коефициент на риск; CI: доверителен интервал
* Стратифициран по: географски регион (Съединени щати, Западна Европа, други), брой на предшестващи химиотерапевтични схеми на лечение за локално напреднало или метастазирало заболяване (0-1 срещу > 1), и висцерално срещу невисцерално заболяване.
** Междинният анализ на ОП е проведен при 331 наблюдавани събития. Тъй като границата за ефикасност при този анализ е премината, той се счита за окончателен анализ.
Полза от лечението е наблюдавана в подгрупата на пациентите, които са получили рецидив до 6 месеца след завършване на адювантното лечение и не са получавали предшестваща системна противоракова терапия при метастази (n=118); коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,51 (95% CI: 0,30, 0,85) и 0,61 (95% CI: 0,32, 1,16). Медианата на ПБП за групата с трастузумаб емтанзин е 10,8 месеца, а медианата на ОП не е достигната в сравнение с 5,7 месеца и 27,9 месеца съответно за групата с лапатиниб плюс капецитабин.
Фигура 3 Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия, оценена от независима комисия за оценка на данните (IRC)
Фигура 4 Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост
В клиничното изпитване TDM4370g/BO21977 е наблюдава последователна полза от лечението с трастузумаб емтанзин в повечето предварително определени оценявани подгрупи, което поддържа общия резултат. В подгрупата на пациентите със заболяване, отрицателно за хормонални рецептори (n=426), коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,56 (95%
CI: 0,44, 0,72) и 0,75 (95% CI: 0,54, 1,03). В подгрупата на пациентите със заболяване, положително за хормонални рецептори (n=545), коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,72 (95% CI: 0,58, 0,91) и 0,62 (95% CI: 0,46, 0,85).
В подгрупата на пациентите с неизмеримо заболяване (n=205), основано на оценката на IRC, коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,91 (95% CI: 0,59, 1,42) и 0,96 (95% CI: 0,54, 1,68). Пациенти ≥ 65 годишна възраст (n=138 от двете рамена на лечение) коефициентът на риск за преживяемост без прогресия (ПБП) и обща преживяемост (ОП) са били респективно 1,06 (95% CI: 0,68, 1,66) и 1,05 (95% CI: 0,58, 1,91). При пациентите на възраст от 65 до
-
години (n=113), основано на оценката на IRC, коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 0,88 (95% CI: 0,53, 1,45) и 0,74 (95% CI: 0,37, 1,47). При пациентите на възраст
-
години или повече, основано на оценката на IRC, коефициентите на риск за ПБП и ОП са съответно 3,51 (95% CI: 1,22, 10,13) и 3,45 (95% CI: 0,94, 12,65). В подгрупата на пациентите на 75 години или повече не е доказана полза по отношение на ПБП или ОП, но тя е твърде малка (n=25), за да се направят окончателни заключения.
В описателния анализ, проследяващ общата преживяемост, коефициентът на риск е 0,75
(95% CI 0,64; 0,88). Медианата на продължителността на общата преживяемост е 29,9 месеца в рамото с трастузумаб емтанзин в сравнение с 25,9 месеца в рамото с лапатиниб плюс капецитабин. По време на описателния анализ проследяващ общата преживяемост общо 27,4% от пациентите са преминали от рамото с лапатиниб плюс капецитабин към рамото с трастузумаб емтанзин. В анализ на чувствителността, проверяващ пациентите по време на преминаването към алтернативното лечение, коефициентът на риск е 0,69 (95% CI 0,59; 0,82). Резултатите от този описателен проследяващ анализ съответстват на потвърдителния анализ на ОП.
TDM4450g
Едно рандомизирано, многоцентрово, открито клинично изпитване фаза II оценява ефектите на трастузумаб емтанзин в сравнение с трастузумаб плюс доцетаксел при пациенти с
HER2-положителен МРГ, които не са получавали предшестваща химиотерапия за метастазирало заболяване. Пациентите са рандомизирани на трастузумаб емтанзин 3,6 mg/kg интравенозно през 3 седмици (n = 67) или трастузумаб 8 mg/kg интравенозна натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg интравенозно през 3 седмици плюс доцетаксел 75-100 mg/m2 интравенозно през 3 седмици (n = 70).
Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (ПБП), оценена от изследователя. Медиана на ПБП е 9,2 месеца в групата с трастузумаб плюс доцетаксел и 14,2 месеца в групата с трастузумаб емтанзин (коефициент на риск 0,59; p = 0,035) с медианно проследяване от приблизително 14 месеца в двете групи. Честотата на обективен отговор (ЧОО) е 58,0% при трастузумаб плюс доцетаксел и 64,2% при трастузумаб емтанзин. Медианната продължителност на отговор не е достигната при трастузумаб емтанзин срещу 9,5 месеца в контролната група.
TDM4374g
Едно открито клинично изпитване фаза II с една група оценява ефектите на трастузумаб емтанзин при пациенти с HER2-положителен неизлечим ЛНРГ или МРГ. Всички пациенти са лекувани преди това с HER2-насочени терапии (трастузумаб и лапатиниб) и химиотерапия (антрациклин, таксан и капецитабин) при неоадювантни, адювантни условия, локално напреднало или метастазирало заболяване. Медианният брой на противоракови средства, които пациентите са получили при всякакви условия е 8,5 (граници 5-19), а при метастазирало заболяване е 7,0 (граници 3-17), включително всички средства, предназначени за лечението на рака на гърдата.
Пациентите (n = 110) са получавали 3,6 mg/kg трастузумаб емтанзин интравенозно през 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Ключовите анализи за ефикасност са ЧОО въз основа на независим преглед на рентгенологичните данни и продължителност на обективния отговор. ЧОО е 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1) n = 36 респонденти според прегледа на IRC и изследователите. Медианната продължителност на отговор според IRC не е достигната (95% CI, 4,6 месеца до невъзможно да се оцени).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с трастузумаб емтанзин във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (виж точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
-
Популационният фармакокинетичен анализ не показва разлики в експозицията на трастузумаб емтанзин въз основа на статуса на заболяването (адювантни спр. метастатични условия).
Абсорбция
Трастузумаб емтанзин е прилаган интравенозно. Не са провеждани проучвания с други пътища на въвеждане.
Разпределение
Пациентите в проучване TDM4370g/BO21977 и проучване BO29738, които са получили
3,6 mg/kg трастузумаб емтанзин интравенозно през 3 седмици, са имали средна максимална серумна концентрация (Cmax) при Цикъл 1 на трастузумаб емтанзин съответно
83,4 (± 16,5) µg/ml и 72,6 (± 24,3) µg/ml. Въз основа на популационния ФK анализ, след интравенозно приложение централният обем на разпределение на трастузумаб емтанзин е 3,13 l и се приближава до обема на плазмата.
Биотрансформация (трастузумаб емтанзин и DM1)
Очаква се, че трастузумаб емтанзин претърпява деконюгация и катаболизъм чрез протеолиза в клетъчните лизозоми.
Проучванията на метаболизма in vitro в човешки чернодробни микрозоми показва, че DM1, компонент на трастузумаб емтанзин с малка молекула, се метаболизира предимно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP3A5. DM1 не инхибира основните CYP450 ензими in vitro. В човешка плазма катаболитите на трастузумаб емтанзин MCC-DM1, Lys-MCC-DM1 и DM1 се откриват в ниски нива. In vitro DM1 е субстрат на P-гликопротеина (P-gp).
Елиминиране
Въз основа на популационния фармакокинетичен (ФK) анализ, след интравенозно приложение на трастузумаб емтанзин при пациенти с HER2-положителен метастазирал рак на гърдата клирънсът на трастузумаб емтанзин е 0,68 l/ден, а елиминационният полуживот (t1/2) е приблизително 4 дни. Не е наблюдавано кумулиране на трастузумаб емтанзин след многократно приложение на интравенозна инфузия през 3 седмици.
Въз основа на популационния ФK анализ, телесното тегло, албуминът, сумата от най-дългите диаметри на таргетните лезии според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (RECIST), отделеният от HER2 екстрацелуларен домейн (ECD), концентрациите на трастузумаб на изходно ниво и аспартат аминотрансферазата (AST) са идентифицирани като статистически значими ковариати за ФК показатели на трастузумаб емтанзин. Степента на влияние на тези ковариати върху
експозицията на трастузумаб емтанзин обаче показва, че е малко вероятно тези ковариати да имат някакъв клинично значим ефект върху експозицията на трастузумаб емтанзин. Освен това, експлораторен анализ показва, че влиянието на ковариатите (т.e. бъбречна функция, раса и възраст) върху фармакокинетиката на общия трастузумаб и DM1 е ограничено и не е клинично значимо. При неклиничните проучвания катаболитите на трастузумаб емтанзин, включително DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, се екскретират предимно в жлъчката с минимално елиминиране чрез урината.
Линейност/нелинейност
Трастузумаб емтанзин, приложен интравенозно през 3 седмици, показва линейна ФК в дозовия диапазон от 2,4 до 4,8 mg/kg. Пациентите, които са получили дози по-малки или равни на
1,2 mg/kg, са имали по-бърз клирънс. Пациенти в старческа възраст
Популационният ФК анализ показва, че възрастта не повлиява ФК на трастузумаб емтанзин. Не е наблюдавана значима разлика във ФК на трастузумаб емтанзин при пациентите < 65 години (n = 577), между 65-75 години (n = 78) и пациенти> 75 години (n = 16).
Бъбречно увреждане
Не е провеждано формално ФК проучване при пациенти с бъбречно увреждане. Популационният ФК анализ показва, че креатининовият клирънс не повлиява ФК на трастузумаб емтанзин. Фармакокинетиката на трастузумаб емтанзин при пациенти с леко (креатининов клирънс CLcr 60 до 89 ml/min, n = 254) или умерено (CLcr 30 до 59 ml/min, n = 53) бъбречно увреждане е подобна на тази при пациентите с нормална бъбречна функция
(CLcr ≥ 90 ml/min, n = 361). Фармакокинетичните данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr 15 до 29 ml/min) са ограничени (n = 1), поради това не може да се направят препоръки за дозиране.
Чернодробно увреждане
Черният дроб е основният орган за елиминиране на DM1 и катаболитите, съдържащи DM1. Фармакокинетиката на трастузумаб емтанзин и катаболитите, съдържащи DM1, е оценявана след приложение на 3,6 mg/kg трастузумаб емтанзин при пациенти с метастазирал HER2+ рак на гърдата с нормална чернодробна функция (n=10), с лека (Child-Pugh A; n=10) и умерена степен (Child-Pugh B; n=8) на чернодробно увреждане.
-
Плазмените концентрации на DM1 и на катаболитите, съдържащи DM1 (Lys-MCC-DM1 и
MCC-DM1), са ниски и сравними между пациентите със и без чернодробно увреждане.
-
Системните експозиции (AUC) на трастузумаб емтанзин в Цикъл 1 при пациентите с лека и умерена степен на чернодробно увреждане са съответно приблизително с 38% и 67% по-ниски отколкото при пациентите с нормална чернодробна функция. Експозицията на трастузумаб емтанзин (AUC) в Цикъл 3 след многократно приложение при пациентите с лека или умерена чернодробна дисфункция е в границите, наблюдавани при пациентите с нормална чернодробна функция.
Не са провеждани фармакокинетични проучвания и няма натрупани популационни ФК данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C).
Други специални популации
Популационният ФК анализ показва, че расата изглежда не повлиява ФК на трастузумаб емтанзин. Тъй като повечето болни в клиничните изпитвания с трастузумаб емтанзин са жени, ефектът на пола върху ФК на трастузумаб емтанзин не е формално оценяван.
Фармацевтични данни - Kadcyla 160 mg
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Разтвор на глюкоза (5%) не трябва да се използва за реконституиране или разреждане, тъй като предизвиква агрегация на протеина.
Неотворен флакон
4 години Реконституиран разтвор
Доказана е химична и физична стабилност на приготвения разтвор в периода на използване до 120 часа (5 дни) при 2°C до 8°C, когато е разтворен със стерилна вода за инжекции или натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%). От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и нормално не трябва да надхвърлят 24 часа при температура от 2°C до 8°C, освен ако реконституирането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Разреден разтвор
Приготвеният разтвор на Kadcyla, разреден в инфузионни сакове, съдържащи натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) или инфузионен разтвор на натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%), е стабилен до
24 часа при 2°C до 8°C, при условие че е приготвен при контролирани и валидирани асептични условия. При съхранението може да се наблюдават видими частици, ако е разреден в 0,9% натриев хлорид (вж. точка 6.6).
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Kadcyla 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Kadcyla се доставя във флакон от стъкло тип І от 15 ml (100 mg), затворен със запушалка от сива бутилова гума, ламинирана с филм от флуоро-смола, и запечатан с алуминиева обкатка с бяло пластмасово отчупващо се капаче.
Опаковка по 1 флакон.
Kadcyla 160 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Kadcyla се доставя във флакон от стъкло тип І от 20 ml (160 mg), затворен със запушалка от сива бутилова гума, ламинирана с филм от флуоро-смола, и запечатан с алуминиева обкатка с лилаво пластмасово отчупващо се капаче.
Опаковка по 1 флакон.
Трябва да се използва подходяща асептична техника. Трябва да се използват подходящи процедури за приготвяне на химиотерапевтични лекарствени продукти.
Реконституираният разтвор Кadcyla трябва да се разреди в инфузионни сакове от поливинил хлорид (PVC) или полиолефин без латекс и PVC.
При инфузията трябва да се използва in-line полиетерсулфонен (PES) филтър 0,20 или
0,22 микрона, когато инфузионният концентрат е разреден с инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
За да се предотвратят лекарствени грешки, е важно да се проверят етикетите на флаконите, за да е сигурно, че лекарственият продукт, който се приготвя и прилага, е Kadcyla (трастузумаб емтанзин), а не друг лекарствен продукт, съдържащ трастузумаб (напр. трастузумаб или трастузумаб дерукстекан).
Указания за реконституиране
-
Флакон от 100 mg трастузумаб емтанзин: Със стерилна спринцовка бавно инжектирайте
5 ml стерилна вода за инжекции или натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) във флакона.
-
Флакон от 160 mg трастузумаб емтанзин: Със стерилна спринцовка бавно инжектирайте
8 ml стерилна вода за инжекции или натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) във флакона.
-
Леко завъртете флакона до пълно разтваряне. Не разклащайте.
Преди приложение реконституираният разтвор трябва да се инспектира визуално за наличие на видими частици и промяна в цвета. Реконституираният разтвор трябва да бъде без видими частици, бистър до слабо опалесцентен. Реконституираният разтвор трябва да бъде безцветен до бледокафяв. Да не се използва, ако реконституираният разтвор съдържа видими частици или е мътен или с променен цвят.
Указания за разреждане
Определете обема на необходимия реконституиран разтвор въз основа на доза от 3,6 mg
трастузумаб емтанзин/kg телесно тегло (вж. точка 4.2):
Обем (ml) = Обща доза за приложение = (телесно тегло (kg) × доза (mg/kg))
20 (mg/ml, концентрация на реконституирания разтвор)
Подходящото количество разтвор трябва да се изтегли от флакона и да се прибави към инфузионния сак, съдържащ 250 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) или инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Не трябва да се използва разтвор на глюкоза (5%) (вж. точка 6.2). Инфузионен разтвор на натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) може да се използва без 0,20 или 0,22 μm in-line полиетерсулфонен (PES) филтър. Ако за инфузията се използва инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), необходим е in-line полиетерсулфонен (PES) филтър 0,20 или 0,22 микрона. След като се приготви, инфузията трябва да се приложи незабавно. Инфузията не трябва да се замразява или разклаща по време на съхранението.
Изхвърляне
Реконституираният продукт не съдържа консерванти и е предназначен само за еднократна употреба. Изхвърлете неизползваното количество.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C50.1: Централна част на млечната жлеза,
C50.2: Горен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.3: Долен вътрешен квадрант на млечната жлеза,
C50.4: Горен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.5: Долен външен квадрант на млечната жлеза,
C50.6: Аксиларно удължение на млечната жлеза,
C50.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на млечната жлеза,
C50.9: Млечна жлеза, неуточнена част