Rivaroxaban Accord 20 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, директни инхибитори на фактор Ха, ATC код: B01AF01

Механизъм на действие

Ривароксабан е високоселективен директен инхибитор на фактор Xa с перорална бионаличност. Инхибирането на фактор Xa прекъсва вътрешния и външен път на коагулационната каскада, което инхибира както формирането на тромбин, така и образуването на тромби. Ривароксабан не инхибира тромбина (активиран фактор II) и не са наблюдавани ефекти върху тромбоцитите.

Фармакодинамични ефекти

При хора е наблюдавано зависимо от дозата инхибиране на фактор Xa. Протромбиновото време (PT) се повлиява дозозависимо от ривароксабан в тясна връзка с плазмените концентрации (r=0,98), ако за теста се използва Neoplastin. Други реагенти биха дали други резултати.

Отчитането на PT трябва да става в секунди, понеже INR е калибрирано и валидирано за кумаринови продукти и не може да се прилага за други антикоагуланти.

При пациенти, получаващи ривароксабан за лечение на ДВТ и БЕ и профилактика на рецидиви, персентилите 5/95 за PT (Neoplastin) 2 - 4 часа след приема на таблетката (т.е. към момента на максимален ефект) за 15 mg ривароксабан два пъти дневно са в границите от 17 до 32 секунди, а за 20 mg ривароксабан веднъж дневно от 15 до 30 секунди. По време на най-ниската концентрация (8 - 16 часа след приема на таблетката) персентилите 5/95 за 15 mg два пъти дневно са в границите от 14 до 24 секунди, а за 20 mg веднъж дневно (18 - 30 часа след приема на таблетката) от 13 до 20 секунди.

При пациентите с неклапно предсърдно мъждене, получаващи ривароксабан за профилактика на инсулт и системен емболизъм, персентилите 5/95 за PT (Neoplastin) 1 - 4 часа след приема на таблетката (т.е. по времето на максималния ефект) при пациентите, лекувани с 20 mg един път дневно, варират от 14 до 40 секунди и при пациенти с умерено бъбречно увреждане, лекувани с 15 mg един път дневно, от 10 до 50 секунди. По време на най-ниската концентрация

(16 - 36 часа след приема на таблетката) персентилите 5/95 при пациентите, лекувани с 20 mg един път дневно, са в границите от 12 до 26 секунди, а при пациентите с умерено бъбречно увреждане, лекувани с 15 mg един път дневно, от 12 до 26 секунди.

В клинико-фармакологично проучване на обратимите промени във фармакодинамиката на ривароксабан при здрави възрастни доброволци (n=22), е оценяван ефектът на единични дози (50 IU/kg) на два различни типа концентрат на протромбиновия комплекс (PCC), 3-факторен концентрат на протромбиновия комплекс (фактори II, IX и X) и 4-факторен концентрат на протромбиновия комплекс (фактори II, VII, IX и X). 3-факторният концентрат на протромбиновия комплекс е понижил средните стойности на протромбиновото време на Neoplastin с приблизително 1,0 секунда в рамките на 30 минути, в сравнение с понижаване от приблизително 3,5 секунди наблюдавано с 4-факторния концентрат на протромбиновия комплекс. За сравнение, 3-факторният концентрат на протромбиновия комплекс е имал по- голям и по-бърз общ ефект върху обратимите промени в ендогенното образуване на тромбин от 4-факторния концентрат на протромбиновия комплекс (вж. точка 4.9).

Активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) и HepTest също са удължени в зависимост от дозата, но използването им за оценка на фармакодинамичния ефект на ривароксабан не се препоръчва. Няма необходимост от наблюдение на коагулационите

параметри по време на лечението с ривароксабан в клиничната практика. Въпреки това, ако е клинично показано, нивата на ривароксабан могат да бъдат измервани с калибрирани количествени тестове за антифактор Ха (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Анализът на PT (реагент - неопластин), aPTT и анти-Xa (с калибриран количествен тест) показва тясна връзка с плазмените концентрации при деца. Връзката между анти-Xa и плазмените концентрации е линейна с наклон близо до 1. Могат да възникнат индивидуални несъответствия с по-високи или по-ниски анти-Xa стойности, в сравнение със съответните плазмени концентрации. Няма необходимост от наблюдение на коагулационните параметри по време на клинично лечение с ривароксабан. Все пак, ако е клинично показано, концентрациите на ривароксабан могат да бъдат измервани с калибрирани количествени тестове за антифактор Ха в mcg/l (вж. Таблица 13 в точка 5.2 за диапазоните на наблюдаваните плазмени концентрации на ривароксабан при деца). Долната граница на количествените определяния трябва да се има предвид, когато се използва анти-Xa тестът за количествено определяне на плазмените концентрации на ривароксабан при деца. Не е установен праг за ефикасност или събития, свързани с безопасността.

Клинична ефикасност и безопасност

Профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с неклапно предсърдно мъждене

Клиничната програма с ривароксабан е планирана с цел да демонстрира ефикасността на ривароксабан за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с неклапно предсърдно мъждене.

При основното двойно сляпо проучване ROCKET AF 14 264 пациенти са разпределени да получават или ривароксабан 20 mg веднъж дневно (15 mg веднъж дневно при пациенти с креатининов клирънс 30 - 49 ml/min), или варфарин с титриране на дозата до INR 2,5 (терапевтични граници 2,0 до 3,0). Медианната продължителност на проведеното лечение, е 19 месеца, а общата продължителност е до 41 месеца.

34,9% от пациентите са лекувани с ацетилсалицилова киселина и 11,4% са лекувани с клас III

антиаритмично средство, включително амиодарон.

Ривароксабан е с не по-малка ефективност от варфарин за първичната съставна крайна точка за инсулт и системeн емболизъм извън ЦНС. В популацията по протокол на лечение инсулт или системен емболизъм се наблюдават при 188 пациенти на ривароксабан (1,71% на година) и при 241 на варфарин (2,16% на година) (КР 0,79; ДИ 95%, 0,66 - 0,96; Р<0,001 за не по-малка ефективност). От всички рандомизирани пациенти, които са анализирани по ITT, първични събития се развиват при 269 на ривароксабан (2,12% на година) и 306 на варфарин (2,42% на година) (КР 0,88; 95% ДИ, 0,74 - 1,03; P<0,001 за не по-малка ефективност; P=0,117 за превъзходство). Резултатите за вторичните крайни точки, както са изследвани в йерархичен порядък в ITT анализа, са показани на Таблица 4.

Сред пациентите в групата на варфарин INR стойностите са в границите на терапевтичния диапазон (2,0 до 3,0) средно 55% от времето (медиана 58%, интерквартилен диапазон 43 до 71). Ефектът на ривароксабан не се различава на ниво централно TTR (време в таргетен INR диапазон 2,0 - 3,0) при квартилите с еднакъв размер (P=0,74 за взаимодействие). В най-горния квартил по отношение на центъра коефициентът на риск (КР) за ривароксабан спрямо варфарин е 0,74 (95% ДИ, 0,49 - 1,12).

Честотата на основните резултати за безопасност (големи и неголеми клинично значими кръвоизливи) са подобни за двете терапевтични групи (вж. Таблица 5).

Таблица 4: Резултати за ефикасност от фаза III ROCKET AF

Таблица 5: Резултати за безопасност от фаза III ROCKET AF

1. Популация, изпитвана по отношение на безопасност, на лечение

   • Номинално значими

     В допълнение към проучването фаза III ROCKET AF, е проведено проспективно, постмаркетингово, неинтервенцианално, отворено кохортно проучване с едно рамо (XANTUS) с основен изход, включващ тромбоемболични събития и голямо кръвене. 6 704 пациента с неклапно предсърдно мъждене са били включени за профилактика на инсулт и емболия извън централната нервна система (ЦНС) при реални условия. Средните резулатати на CHADS2 са били 1,9 и HAS-BLED са били 2,0 при XANTUS, в сравнение със средните резулатати на CHADS2 и HAS-BLED от 3,5 и 2,8 съответно при ROCKET AF. Голямо кръвене е наблюдавано при 2,1 случая за 100 пациенто-години. Съобщава се за фатален кръвоизлив при 0,2 случая за 100 пациенто-години и вътречерепен кръвоизлив при 0,4 случая за 100 пациенто-години.

     Инсулт или емболия извън ЦНС са регистрирани при 0,8 случая за 100 пациенто-години.

     Тези наблюдения в реални условия са в съответствие с установения профил на безопасност при това показание.

     В постмаркетингово неинтервенционално проучване при повече от 162 000 пациенти от четири държави ривароксабан е предписан за профилактика на инсулт и системна емболия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене. Честотата на събитията за исхемичен инсулт е 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13) за100 пациентогодини. Кървене, което води до хоспитализация, настъпва с честота на събитията на 100 пациентогодини 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) за вътречерепен

     кръвоизлив, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) за стомашно-чревно кървене, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) за

     урогенитално кървене и 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) за друго кървене.

     Пациенти, подложени на кардиоверзио

     Проспективно, рандомизирано, отворено, многоцентрово, експлораторно проучване със заслепена оценка на крайната точка (X-VERT) е проведено при 1 504 пациенти (нелекувани досега с перорални антикоагуланти и лекувани предварително) с неклапно предсърдно мъждене планирано за кардиоверзио, за да се направи сравнение между ривароксабан и адаптирана доза АВК (рандомизирано 2:1), за превенция на сърдечносъдови събития.

     Използвани са стратегии с помощта на насочване чрез ТЕЕ (1-5 дни предварително лечение) или конвенционално кардиоверзио (най-малко три седмици предварително лечение).

     Първичните резултати за ефикасност (всички инсулти, преходна исхемична атака, системен емболизъм несвързан с ЦНС, инфаркт на миокарда (МИ) и сърдечносъдова смърт) са се появили при 5 (0,5%) пациенти в гупата на ривароксабан (n=978) и 5 (1,0%) пациента в групата на АВК (n=492; RR 0,50; 95% CI 0.15-1,73; модифицирана ITT-популация). Основният резултат за безопасност (масивно кървене) се е появил при 6 (0,6%) и 4 (0,8%) пациенти в групите на ривароксабан (n=988) и АВК (n=499) съответно (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; безопасна популация). Това експлораторно проучване е показало сравнима ефикасност и безопасност между групите на лечение с ривароксабан и АВК в условията на кардиоверзио.

     Пациенти с неклапно предсърдно мъждене, които подлежат на ПКИ с поставяне на стент Извършено е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване (PIONEER AF-PCI) с

     2124 пациенти с неклапно предсърдно мъждене, които са били подложени на ПКИ, с поставяне на стент за първично атеросклеротично заболяване, за сравняване на безопасността на две схеми на ривароксабан и една VKA-схема. Пациентите са били разпределени на случаен принцип 1:1:1 за обща 12-месечна терапия. Пациенти с анамнеза за инсулт или ПИП са изключени.

     Група 1 получава ривароксабан веднъж дневно 15 mg (10 mg веднъж дневно при пациенти с креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) плюс P2Y12 инхибитор. Група 2 получава 2,5 mg ривароксабан два пъти дневно заедно с ДТАС (двойна терапия с антитромбоцитни средства, например клопидогрел 75 mg [или заместващия P2Y12 инхибитор] плюс ниска доза ацетилсалицилова киселина [АСК]) за 1, 6 или 12 месеца, последвана от ривароксабан 15mg (или 10 mg за пациенти с креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) веднъж дневно, плюс ниска доза АСК. Група 3 получава коригирана доза VKA плюс ДТАС за 1, 6 или 12 месеца, последвана от коригирана доза VKA, плюс ниска доза АСК.

     Първичната крайна точка за безопасност, клинично значимите случаи на кървене, се появяват при 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) участници в група 1, група 2 и група 3, респективно

     (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 и HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001, респективно).

     Вторичната крайна точка (съставена от сърдечно-съдови събития СС смърт, МИ или инсулт), е наблюдавана при 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациенти в група 1, група 2 и група 3, съответно. Всяка от схемите на ривароксабан показва значително намаляване на клинично значимите случаи на кървене, в сравнение с VKA-схемата при пациенти с неклапно предсърдно мъждене, които са били подложени на ПКИ с поставяне на стент.

     Основната цел на PIONEER AF-PCI е оценка на безопасността. Данните относно ефикасността (включително тромбоемболични явления) при тази популация са ограничени.

     Лечение на ДВТ, БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ

     Клиничната програма с ривароксабан е планирана с цел да демонстрира ефикасността на ривароксабан при началното и продължителното лечение на остри ДВТ и БЕ и профилактиката на рецидиви.

     Над 12 800 пациенти са проучени в четири рандомизирани, контролирани клинични проучвания фаза III (Einstein DVT, Einsten PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и допълнително е проведен предварително дефиниран сборен анализ на проучванията Einstein DVT и Einsten PE. Общата комбинирана продължителност на лечението за всички проучвания е до 21 месеца.

     В проучването Einstein DVT 3 449 пациенти с остра ДВТ са проучени за лечението на ДВТ и за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (пациентите със симптоматичен БЕ са изключени от това проучване). Продължителността на лечението е 3, 6 или 12 месеца в зависимост от клиничната преценка на изследователя.

     За лечението през първите 3 седмици на остра ДВТ са прилагани 15 mg ривароксабан два пъти дневно. След това лечението продължава с 20 mg ривароксабан един път дневно.

     В проучването Einsten PE 4 832 пациенти с остър БЕ са проучени за лечението на БЕ и за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ. Продължителността на лечението е 3, 6 или 12 месеца в зависимост от клиничната преценка на изследователя.

     За лечението на остър БЕ през първите 3 седмици са прилагани 15 mg ривароксабан два пъти дневно. След това лечението продължава с 20 mg ривароксабан един път дневно.

     И при двете проучвания Einstein DVT и Einsten PE сравнителното лечение включва еноксапарин в продължение на поне 5 дни в комбинация с антагонист на витамин К до постигане на стойност за PT/INR в терапевтичните граници (≥ 2,0). Лечението продължава с антагонист на витамин К, като дозата му е такава, че стойностите за PT/INR да са в терапевтичните граници от 2,0 до 3,0.

     В проучването Einstein Extension 1 197 пациенти с ДВТ или БЕ са проучени за профилактиката на рецидивиращи ДВТ и БЕ. Продължителността на лечението обхваща допълнителни 6 до 12 месеца при пациенти, които са преминали курс на лечение от 6 до 12 месеца на венозен тромбоемболизъм в зависимост от клиничната преценка на изследователя. Сравнява се ривароксабан 20 mg веднъж дневно с плацебо.

     Проучванията Einstein DVT, PE и Extension използват едни и същи предварително дефинирани първични и вторични резултати за ефикасност. Първичният резултат за ефикасност е симптоматичен рецидивиращ венозен тромбоемболизъм (ВТЕ), дефиниран като съставен от рецидивираща ДВТ или летален или нелетален БЕ. Вторичният резултат за ефикасност се дефинира като съставен от рецидивираща ДВТ, нелетален БЕ и смъртност независимо от причината.

     В проучване Einstein Choice 3 396 пациенти с потвърдена симптоматична ДВТ и/или БЕ, които са завършили 6 до 12-месечно антикоагулантно лечение, са проучени за профилактика на фатален БЕ и нефатални симптоматични ДВТ и БЕ. Пациентите с показание за продължително антикоагулантно лечение с терапевтична доза са изключени от проучването.

     Продължителността на лечението е до 12 месеца в зависимост от датата на индивидуалното рандомизиране (медиана: 351 дни). Ривароксабан 20 mg веднъж дневно и ривароксабан 10 mg веднъж дневно са сравнени със 100 mg ацетилсалицилова киселина веднъж дневно.

     Първичният резултат за ефикасност е симптоматичен рецидивиращ венозен тромбоемболизъм (ВТЕ), дефиниран като смесицата от рецидивираща ДВТ или фатален или нефатален БЕ.

     В проучването Einstein DVT (вж. Таблица 6) се показва, че ривароксабан е с не по-малка ефективност от еноксапарин/АВК за първичния резултат за ефикасност (p < 0,0001 (тест за не по-малка ефективност)); КР: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (тест за превъзходство)).

     Предварително дефинираната нетна клинична полза (първичен резултат за ефикасност плюс големи кръвоизливи) се съобщава с КР 0,67 ((95% ДИ= 0,47 - 0,95), номинална p стойност

     p = 0,027) в полза на ривароксабан. INR стойностите са в терапевтичния диапазон средно 60,3% от времето при средна продължителност на лечението от 189 дни, и 55,4%, 60,1% и 62,8% от времето при групите с планирано лечение с продължителност съответно 3, 6 и 12 месеца. В

     групата на еноксапарин/АВК няма ясна връзка между нивото на средното централно TTR (време в таргетен INR диапазон 2,0 - 3,0) при терцилите с еднакъв размер и честотата на рецидивиращите ВТЕ (р = 0,932 за взаимодействие). В най-горния терцил по отношение на центъра КР при ривароксабан спрямо варфарин е 0,69 (95% ДИ; 0,35 - 1,35).

     Честотата на първичните резултати, свързани с безопасността (големи или клинично значими неголеми кръвооизливи), както и вторичните резултати свързани с безопасността (големи кръвоизливи) е сходна при двете терапевтични групи.

     Таблица 6: Резултати за ефикасност и безопасност от фаза III Einstein DVT

     Проучвана популация	3 449 пациенти със симптоматична остра дълбока венозна тромбоза
     Доза и продължителност на лечението	Ривароксабанa)3, 6 или 12 месецаN=1 731	Еноксапарин/АВКб) 3, 6 или 12 месецаN=1 718
     Симптоматичен рецидивиращ ВТЕ*	36(2,1%)	51(3,0%)
     Симптоматичен рецидивиращ БЕ	20(1,2%)	18(1,0%)
     Симптоматичнарецидивираща ДВТ	14(0,8%)	28(1,6%)
     Симптоматични БЕ и ДВТ	1(0,1%)	0
     Фатален БЕ/смърт, където БЕ не може да бъдеизключен	4(0,2%)	6(0,3%)
     Голямо или клинично значимонеголямо кървене	139(8,1%)	138(8,1%)
     Големи кръвоизливи	14(0,8%)	20(1,2%)

     a) Ривароксабан 15 mg два пъти дневно за 3 седмици, последвано от 20 mg един път дневно

     б) Еноксапарин за най-малко 5 дни, застъпен и последван от АВК

   • p < 0,0001 (не по-малка ефикасност по отношение на предварително определен КР

     2,0); КР: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (превъзходство)

     В проучването Einstein PE (вж. Таблица 7) се показва, че ривароксабан е с не по-малка ефикасност от еноксапарин/АВК за първичния резултат за ефикасност (p=0,0026 (тест за не по- малка ефикасност); коефициент на риск: 1,123 (0,749 - 1,684) ). Предварително дефинираната нетна клинична полза (първичен резултат за ефикасност плюс големи кръвоизливи) се съобщава с КР от 0,849 ((95% ДИ: 0,633 - 1,139), номинална р стойност р = 0,275). INR стойностите са в терапевтичния диапазон средно 63% от времето при средна продължителност на лечението от 215 дни и 57%, 62% и 65% от времето при групите с планирано лечение с продължителност съответно 3, 6 и 12 месеца. В групата на еноксапарин/АВК няма ясна връзка между нивото на средното централно TTR (време в таргетен INR диапазон 2,0 - 3,0) при терцилите с еднакъв размер и честотата на рецидивиращите ВТЕ (p = 0,082 за взаимодействие). В най-горния терцил по отношение на центъра КР при ривароксабан спрямо варфарин е 0,642 (95% ДИ: 0,277 - 1,484).

     Честотите за първичния резултат за безопасност (големи или клинично значими неголеми кръвоизливи) са малко по-ниски в групата на лечение с ривароксабан (10,3% (249/2412)) в сравнение с групата на лечение с еноксапарин/АВК (11,4% (274/2405)). Честотата за вторичния резултат за безопасност (големи кръвоизливи) е по-ниска в групата на ривароксабан

     (1,1% (26/2412)) в сравнение с групата на еноксапарин/АВК (2,2% (52/2405)) с КР 0,493 (95%

     ДИ: 0,308 - 0,789).

     Таблица 7: Резултати за ефикасност и безопасност от фаза III Einstein PE

     Проучвана популация	4 832 пациенти с остра симптоматична БЕ
     Доза и продължителност на лечението	Ривароксабанa)3, 6 или 12 месецаN=2 419	Еноксапарин/АВКб) 3, 6 или 12 месецаN=2 413
     Симптоматичен рецидивиращ ВТЕ*	50(2,1%)	44(1,8%)
     Симптоматичeнрецидивиращ БЕ	23(1,0%)	20(0,8%)
     Симптоматичнарецидивираща ДВТ	18(0,7%)	17(0,7%)
     Симптоматични БЕ и ДВТ	0	2(<0,1%)
     Фатален БЕ/смърт, където БЕ не може да бъдеизключен	11(0,5%)	7(0,3%)
     Голямо или клинично значимо неголямо кървене	249(10,3%)	274(11,4%)
     Големи кръвоизливи	26(1,1%)	52(2,2%)

     a) Ривароксабан 15 mg два пъти дневно за 3 седмици, последвано от 20 mg един път дневно

     б) Еноксапарин за най-малко 5 дни, застъпен и последван от АВК

   • p < 0,0026 (не по-малка ефикасност по отношение на предварително определен КР

     2,0); КР: 1,123 (0,749 - 1,684)

     Проведен е предварително дефиниран обобщен анализ на резултата от проучванията Einstein DVT и PE (вж. Таблица 8).

     Таблица 8: Резултати за ефикасност и безопасност от сборен анализ на фаза III Einstein DVT и PE

     Проучвана популация	8 281 пациенти с остри симптоматични ДВТ или БЕ
     Доза и продължителност на лечението	Ривароксабанa)3, 6 или 12 месецаN = 4 150	Еноксапарин/АВКб) 3, 6 или 12 месецаN = 4 131
     Симптоматичен рецидивиращ	86	95
     ВТЕ*	(2,1%)	(2,3%)
     Симптоматичен	43	38
     рецидивиращ БЕ	(1,0%)	(0,9%)
     Симптоматична	32	45
     рецидивираща ДВТ	(0,8%)	(1,1%)
     Симптоматични БЕ и ДВТ	1	2
     	(<0,1%)	(<0,1%)
     Фатален БЕ/смърт, при	15	13
     която не може да се изключи	(0,4%)	(0,3%)
     БЕ
     Големи или клинично значими	388	412
     неголеми кръвоизливи	(9,4%)	(10,0%)
     Големи кръвоизливи	40	72
     	(1,0%)	(1,7%)

     a) Ривароксабан 15 mg два пъти дневно за 3 седмици, последвано от 20 mg един път дневно

     б) Еноксапарин за най-малко 5 дни, застъпен и последван от АВК

   • p < 0,0001 (не по-малка ефикасност по отношение на предварително определен КР от 1,75); КР: 0,886 (0,661 - 1,186)

     Предварително дефинираната нетна клинична полза (първичен резултат за ефикасност плюс големи кръвоизливи) на сборния анализ се съобщава с КР от 0,771 ((95% ДИ: 0,614 - 0,967), номинална р стойност р = 0,0244).

     В проучването Einstein Extension (вж. Таблица 9) ривароксабан превъзхожда плацебо по отношение на първичните и вторичните резултати за ефикасност. За първичния резултат за безопасност (големи кръвоизливи) се установява незначимо числено по-висока честота при пациентите на лечение с ривароксабан 20 mg един път на ден в сравнение с плацебо.

     Вторичният резултат за безопасност (големи или клинично значими неголеми кръвоизливи) показва по-високи честоти при пациентите, лекувани с ривароксабан 20 mg един път дневно, в сравнение с плацебо.

     Таблица 9: Резултати за ефикасност и безопасност от фаза III Einstein Extension

     Проучвана популация	1 197 пациенти са продължили лечението ипрофилактиката за рецидивиращ венозен тромбоемболизъм
     Доза и продължителност на лечението	Ривароксабанa) 6 или 12 месецаN = 602	Плацебо6 или 12 месецаN = 594
     Симптоматичен рецидивиращ	8	42
     ВТЕ*	(1,3%)	(7,1%)
     Симптоматичен	2	13
     рецидивиращ БЕ	(0,3%)	(2,2%)
     Симптоматична	5	31
     рецидивираща ДВТ	(0,8%)	(5,2%)
     Фатален БЕ/смърт, при която	1	1
     не може да се изключи БЕ	(0,2%)	(0,2%)
     Големи кръвоизливи	4	0
     	(0,7%)	(0,0%)
     Клинично значими неголеми	32	7
     кръвоизливи	(5,4%)	(1,2%)

     a) Ривароксабан 20 mg един път дневно

   • p < 0,0001 (превъзходство), КР: 0,185 (0,087 - 0,393)

     В проучването Einstein Choice (вж. Таблица 10) ривароксабан 20 mg и 10 mg превъзхожда 100 mg ацетилсалицилова киселина по отношение на първичния резултат за ефикасност. Основният резултат за безопасност (събития на голям кръвоизлив) е сходен при пациентите, лекувани с ривароксабан 20 mg и 10 mg веднъж дневно в сравнение със 100 mg ацетилсалицилова киселина.

     Таблица 10: Резултати за ефикасност и безопасност от фаза III Einstein Choice

     Проучвана популация	3 396 са продължили профилактиката за рецидивиращ венозен тромбоемболизъм
     Терапевтична доза	Ривароксабан 20 mg веднъж дневноN=1 107	Ривароксабан10 mgведнъж дневноN=1 127	АСК 100 mgведнъж дневноN=1 131
     Медиана на продължителността на лечението [интерквартилен диапазон]	349 [189-362] дни	353 [190-362] дни	350 [186-362] дни
     Симптоматичен рецидивиращ ВТЕ	17 (1,5%)*	13 (1,2%)**	50(4,4%)
     Симптоматичен рецидивиращ БЕ	6(0,5%)	6(0,5%)	19(1,7%)
     Симптоматична рецидивираща ДВТ	9(0,8%)	8(0,7%)	30(2,7%)
     Фатален БЕ/ смърт, при която не може да се изключи БЕ	2(0,2%)	0	2(0,2%)
     Симптоматичен рецидивиращ ВТЕ, инфаркт на миокарда, инсулт или системен емболизъм извън ЦНС	19(1,7%)	18(1,6%)	56(5,0%)
     Големи кръвоизливи	6(0,5%)	5(0,4%)	3(0,3%)
     Клинично значими неголеми кръвоизливи	30(2,7%)	22(2,0%)	20(1,8%)
     Симптоматичен рецидивиращ ВТЕ или голям кръвоизлив (нетна клинична полза)	23(2,1%)+	17(1,5%)++	53(4,7%)

   • p<0,001(превъзходство) Ривароксабан 20 mg веднъж дневно спрямо АСК 100 mg веднъж дневно; HR=0,34 (0,20–0,59)

   ** p<0,001 (превъзходство) Ривароксабан 10 mg веднъж дневно спрямо АСК 100 mg веднъж дневно; HR=0,26 (0,14–0,47)

   + Ривароксабан 20 mg веднъж дневно спрямо АСК 100 mg веднъж дневно; HR=0,44 (0,27– 0,71), p=0,0009 (номинална)

   ++ Ривароксабан 10 mg веднъж дневно спрямо АСК 100 mg веднъж дневно; HR=0,32 (0,18– 0,55), p<0,0001 (номинална)

   В допълнение към програмата EINSTEIN фаза III, е проведено проспективно, неинтервенционално, отворено кохортно проучване (XALIA) с централизирана оценка, включващ рецидивиращ ВТЕ, голямо кървене и смърт. 5 142 пациента с остра ДВТ са включени за проучване безопасността на ривароксабан в дългосрочен план в сравнение със стандартната антикоагулантна терапия в клиничната практика. Стойностите на голямо кървене, рецидивиращ ВТЕ и всички случаи на смърт за ривароксабан са били съответно 0,7%, 1,4% и 0,5%. Съществуват разлики в основни характеристики на пациентите, включително възраст, рак и бъбречно увреждане. Използван е стратифициран анализ по предварително определени стойности за групиране на измерваните основни характеристики, но въпреки това оставащите

   отклонения може да повлияят на резултатите. Коригираните КР за голямо кървене, рецидивиращ ВТЕ и всички случаи на смърт са били съответно 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) и 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).

   Тези резултати при пациенти, които са наблюдавани в клиничната практика, са в съответствие с установения профил на безопасност при това показание.

   В постмаркетингово неинтервенционално проучване при повече от 40 000 пациенти без анамнеза за рак, от четири държави, ривароксабан е предписан за лечение или профилактика на ДВТ и БЕ. Честотата на събитията на 100 пациентогодини за симптоматични/клинично значими ВТЕ/тромбоемболични събития, водещи до хоспитализация, е в диапазон от 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) за Обединеното Кралство до 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) за Германия. Кървене, което води до хоспитализация, настъпва с честота на събитията на 100 пациентогодини 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) за вътречерепен кръвоизлив, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) за стомашно-чревно кървене, 0,44

   (95% CI 0,26 – 0,74) за урогенитално кървене и 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) за друго кървене.

   Педиатрична популация

   Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидиви на ВТЕ при педиатрични пациенти

   Общо 727 деца с потвърден остър ВТЕ, от които 528 получили ривароксабан, са проучени в 6 отворени, многоцентрови педиатрични проучвания. Дозировката, коригирана според телесното тегло, при пациенти от раждането до възраст под 18 години, е довела до експозиция на ривароксабан, подобна на наблюдаваната при възрастни пациенти с ДВТ, лекувани с ривароксабан 20 mg един път дневно, както е потвърдено в проучването фаза III (вж. точка 5.2).

   Проучването EINSTEIN Junior фаза III е рандомизирано, активно контролирано, отворено, многоцентрово клинично проучване при 500 педиатрични пациенти (на възраст от раждането до < 18 години) с потвърден остър ВТЕ. Имало е 276 деца на възраст 12 до < 18 години, 101 деца на възраст 6 до < 12 години, 69 деца на възраст 2 до < 6 години и 54 деца на възраст < 2 години.

   Индексният ВТЕ е класифициран като едно от следните: ВТЕ във връзка с централен венозен катетър (ЦВК-ВТЕ; 90/335 пациенти в групата на ривароксабан, 37/165 пациенти в групата на сравнително лечение), церебрална венозна и синусова тромбоза (ЦВСТ; 74/335 пациенти в групата на ривароксабан, 43/165 пациенти в групата на сравнително лечение) и всички други, включително ДВТ и БЕ (не-ЦВК-ВТЕ; 171/335 пациенти в групата на ривароксабан, 85/165 пациенти в групата на сравнително лечение). Най-често представената индексна тромбоза при деца на възраст 12 до < 18 години е не-ЦВК-ВТЕ при 211 (76,4%); при деца на възраст 6 до < 12 години и на възраст 2 до < 6 години – ЦВСТ, съответно при 48 (47,5%) и 35 (50,7%); и при деца на възраст < 2 години - ЦВК-ВТЕ при 37 (68,5%). Не е имало деца < 6 месеца с ЦВСТ в групата на ривароксабан. 22 от пациентите с ЦВСТ са имали инфекция на ЦНС (13 пациенти в групата на ривароксабан и 9 пациенти в групата на сравнително лечение).

   ВТЕ е предизвикан от постоянни, преходни или и от двете – постоянни и преходни рискови фактори при 438 (87,6%) деца.

   Пациентите са получили първоначално лечение с терапевтични дози нефракциониран хепарин (НФХ), хепарин с ниско молекулно тегло (ХНМТ), или фондапаринукс за най-малко 5 дни и са рандомизирани 2:1 да получават или дози ривароксабан, коригирани спрямо телесното тегло, или сравнителни лекарства в групата на сравнително лечение (хепарини, АВК) за 3-месечен период на лечение в основното проучване (1 месец при деца < 2 години с ЦВК-ВТЕ). В края на периода на лечение в основното проучване диагностичното образно изследване, направено на изходно ниво, е направено повторно, ако е било клинично приложимо. Лечението в проучването е можело да бъде спряно в този момент или по преценка на Изследователя да бъде продължено общо за до 12 месеца (при деца < 2 години с ЦВК-ВТЕ – до 3 месеца).

   Първичният резултат за ефикасност е симптоматичен рецидивиращ ВТЕ. Първичният резултат за безопасност е комбинацията от голям кръвоизлив и клинично значим не-голям кръвоизлив

   (КЗНГК). Всички резултати за ефикасност и безопасност са проверени и потвърдени централно от независима комисия, заслепена за определеното лечение. Резултатите за ефикасност и безопасност са показани в Таблици 11 и 12 по-долу.

   Събития на рецидивиращ ВТЕ са възникнали в групата на лечение с ривароксабан при 4 от 335 пациенти и в групата на сравнително лечение при 5 от 165 пациенти. Комбинацията от голям кръвоизлив и КЗНГК е докладвана при 10 от 329 пациенти (3%), лекувани с ривароксабан и при 3 от 162 пациенти (1,9%), лекувани с компаратора. Нетна клинична полза 85 (симптоматичен рецидивиращ ВТЕ плюс събития на голям кръвоизлив) е съобщена в групата на лечение с ривароксабан при 4 от 335 пациенти и в групата на сравнително лечение при 7 от 165 пациенти. Нормализиране на тромботичното обременяване при повторното образно изследване е възникнало при 128 от 335 пациенти на лечение с ривароксабан и при 43 от 165 пациенти в групата на сравнително лечение. Тези находки като цяло са подобни сред възрастовите групи. В групата на ривароксабан е имало 119 (36,2%) деца с някакво кървене, възникнало при лечението, а в групата на сравнително лечение е имало 45 (27,8%) деца.

   Таблица 11: Резултати за ефикасност в края на основния период на лечение

   Събитие	РивароксабанN=335*	Компаратор N=165*
   Рецидивиращ ВТЕ (първичен резултат за ефикасност)	4	5
   	(1,2%, 95% CI	(3,0%, 95% CI
   	0,4% – 3,0%)	1,2% - 6,6%)
   Комбинация: симптоматичен рецидивиращ ВТЕ +	5	6
   асимптоматично влошаване при повторното образно изследване	(1,5%, 95% CI	(3,6%, 95% CI
   	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)
   Комбинация: симптоматичен рецидивиращ ВТЕ +	21	19
   асимптоматично влошаване + без промяна при	(6,3%, 95% CI	(11,5%, 95% CI
   повторното образно изследване	4,0% – 9,2%)	7,3% – 17,4%)
   Нормализиране при повторното образно изследване	128	43
   	(38,2%, 95% CI	(26,1%, 95% CI
   	33,0% - 43,5%)	19,8% - 33,0%)
   Комбинация: симптоматичен рецидивиращ ВТЕ +	4	7
   голям кръвоизлив (нетна клинична полза)	(1,2%, 95% CI	(4,2%, 95% CI
   	0,4% - 3,0%)	2,0% - 8,4%)
   Фатален или нефатален белодробен емболизъм	1	1
   	(0,3%, 95% CI	(0,6%, 95% CI
   	0,0% – 1,6%)	0,0% – 3,1%)

   *FAS= пълен набор за анализ (full analysis set), всички деца, които са били рандомизирани

   Таблица 12: Резултати за безопасност в края на основния период на лечение

   	РивароксабанN=329*	Компаратор N=162*
   Комбинация: голям кръвоизлив + КЗНГК (първичен	10	3
   резултат за безопасност)	(3,0%, 95% CI	(1,9%, 95% CI
   	1,6% - 5,5%)	0,5% - 5,3%)
   Голям кръвоизлив	0	2
   	(0,0%, 95% CI	(1,2%, 95% CI
   	0,0% - 1,1%)	0,2% - 4,3%)
   Някакво кървене, възникнало при лечението	119 (36,2%)	45 (27,8%)

   *SAF= набор за анализ на безопасността (safety analysis set), всички деца, които са били рандомизирани и са получили най-малко 1 доза от изпитваното лекарство

   Профилът на ефикасност и безопасност на ривароксабан е в голяма степен подобен между педиатричната популация с ВТЕ и възрастната популация с ДВТ/БЕ, въпреки това, делът на

   участниците с някакво кървене е по-висок в педиатричната популация с ВТЕ в сравнение с възрастната популация с ДВТ/БЕ.

   Пациенти с високорисков тройнопозитивен антифосфолипиден синдром

   В спонсорирано от изследователя, рандомизирано, отворено многоцентрово проучване със заслепена оценка на крайните точки, ривароксабан е сравнен с варфарин при пациенти с анамнеза за тромбоза, диагностицирани с антифосфолипиден синдром и с висок риск от тромбоемболични събития (положителни при всичките 3 антифосфолипидни теста: лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I).

   Изпитването е прекратено преждевременно след включването на 120 пациенти поради твърде много събития сред пациентите в групата на ривароксабан. Средното проследяване е 569 дни. 59 пациенти са рандомизирани на ривароксабан 20 mg (15 mg за пациенти с креатининов клирънс (CrCl) <50 ml/min) и 61 на варфарин (INR 2,0 - 3,0). Тромбоемболични събития се проявяват при 12% от пациентите, рандомизирани на ривароксабан (4 исхемични инсулта и

   3 миокардни инфаркта). Не са съобщавани събития при пациенти, рандомизирани на варфарин. Масивно кървене се наблюдава при 4-ма пациенти (7%) от групата на ривароксабан и при 2-ма пациенти (3%) от групата на варфарин.

   Педиатрична популация

   Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ ривароксабан в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на тромбоемболични събития.

   Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ ривароксабан във всички подгрупи на педиатричната популация при профилактика на тромбоемболични събития (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

Следващата информация е базирана на данни, получени при възрастни.

Ривароксабан се абсорбира бързо, като максималните концентрации (Cmax) се достигат 2 - 4 часа след приема на таблетката.

Пероралната абсорбция на ривароксабан е почти пълна и пероралната бионаличност е висока (80 - 100%) за доза от 2,5 mg и от 10 mg, приета като таблетка, независимо дали приемът е на гладно или след хранене. Приемът на ривароксабан с храна не повлиява AUC или Cmax при дозата от 2,5 mg и от 10 mg.

Поради намалената степен на абсорбция е определена перорална бионаличност от 66% за таблетка 20 mg приета на гладно. При прием на таблетки ривароксабан 20 mg с храна се наблюдават повишения на средната AUC с 39% в сравнение с прием на таблетките на гладно, което говори за почти пълна абсорбция и висока перорална бионаличност. Ривароксабан 15 mg и 20 mg трябва да се приема с храна (вж. точка 4.2).

Фармакокинетиката на ривароксабан е почти линейна до около 15 mg един път на ден при прием на гладно. След прием на храна ривароксабан таблетки 10 mg, 15 mg и 20 mg показва пропорционалност на дозата. При по-високи дози ривароксабан показва ограничена от разтворимостта абсорбция с намалена бионаличност и намаляване на степента на абсорбцията при повишаване на дозата. Фармакокинетичната вариабилност на ривароксабан е умерена с вариране между отделните пациенти (CV%) в интервала от 30% до 40%.

Абсорбцията на ривароксабан зависи от мястото на неговото освобождаване в стомашно- чревния тракт. Съобщава се за 29% и 56% намаление на AUC и Cmax в сравнение с таблетка, когато гранулат ривароксабан се освобождава в проксималните отдели на тънките черва.

Експозицията се намалява допълнително, когато ривароксабан се освобождава в дисталните отдели на тънките черва или във възходящото дебело черво. По тази причина трябва да се избягва приложението на ривароксабан дистално от стомаха, тъй като това може да доведе до намалена абсорбция и съответно свързана експозиция на ривароксабан.

Бионаличността (AUC и Cmax) е била сравнима при 20 mg ривароксабан приложен перорално като разтрошена таблетка, размесена в ябълково пюре, или суспендирана във вода и приложена през стомашна сонда, последвано от течна храна, в сравнение с цялата таблетка. Като се има предвид предвидимия, пропорционален на дозата фармакокинетичен профил на ривароксабан, резултатите за бионаличността от това проучване вероятно са приложими за понижаване на дозите на ривароксабан.

Педиатрична популация

Децата са получили ривароксабан таблетка или перорална суспензия по време на или непосредствено след хранене или прием на храна и с обичайна порция течност, за да се гарантира надеждно дозиране при деца. Както при възрастните, ривароксабан се абсорбира веднага след перорално приложение под формата на таблетка или гранули за перорална суспензия при децата. Не е наблюдавана разлика нито в скоростта, нито в степента на абсорбция между лекарствените форми таблетка и гранули за перорална суспензия.

Липсват ФК данни след интравенозно приложение при деца, така че абсолютната бионаличност на ривароксабан при деца е неизвестна. Установено е намаляване на относителната бионаличност при повишаващи се дози (в mg/kg телесно тегло), предполагащо ограничения на абсорбцията при по-високи дози, дори при прием заедно с храна.

Ривароксабан 20 mg таблетки трябва да се приема при хранене или с храна (вж. точка 4.2).

Разпределение

Свързването с плазмените протеини при възрастни е високо, около 92% до 95%, като ^{серумният албумин е основната свързваща фракция. Обемът на разпределение е умерен с V}ss приблизително 50 литра.

Педиатрична популация

Липсват данни за свързването на ривароксабан с плазмените протеини, специфични за деца. Липсват ФК данни след интравенозно приложение на ривароксабан при деца. Обемът на разпределение в стационарно състояние (Vss), изчислен чрез популационно ФК моделиране при деца (възрастов диапазон 0 до < 18 години) след перорално приложение на ривароксабан, зависи от телесното тегло и може да бъде описан с алометрична функция, със средна стойност 113 l при лица с телесно тегло 82,8 kg.

Биотрансформация и елиминиране

При възрастни, около 2/3 от приложената доза ривароксабан се подлага на метаболитно разграждане, след което половината се елиминира през бъбреците, а другата половина – с фекалиите. Последната 1/3 от приложената доза се излъчва чрез директна бъбречна екскреция като непроменено активно вещество в урината, главно чрез активна бъбречна секреция.

Ривароксабан се метаболизира чрез CYP3A4, CYP2J2 и CYP-независими механизми. Разграждането чрез окисление на морфолиноновия радикал и хидролизата на амидните връзки са основните процеси на биотрансформация. От in vitro изследвания е известно, че ривароксабан е субстрат на транспортните протеини P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (протеин на резистентност на рак на гърдата).

Непромененият ривароксабан е най-важният компонент в човешката плазма, без да има други основни или активни циркулиращи метаболити. Със системен клирънс около 10 l/h ривароксабан може да се класифицира като вещество с нисък клирънс. След интравенозно приложение на доза от 1 mg елиминационният полуживот е около 4,5 часа. След перорално приложение елиминирането става лимитирано от степента на абсорбция. Елиминирането на ривароксабан от плазмата настъпва с терминален полуживот от 5 до 9 часа при млади индивиди и от 11 до 13 часа при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Липсват данни за метаболизма, специфични за деца. Липсват ФК данни след интравенозно приложение на ривароксабан при деца. Клирънсът (CL), изчислен чрез популационно ФК моделиране при деца (възрастов диапазон 0 до < 18 години) след перорално приложение на ривароксабан, зависи от телесното тегло и може да бъде описан с алометрична функция, със средна стойност 8 l/час за лице с телесно тегло 82,8 kg. Средните геометрични стойности за полуживота на диспозиция (t1/2), изчислени чрез популационно ФК моделиране, намаляват с

намаляването на възрастта и варират от 4,2 часа при юноши до приблизително 3 часа при деца на възраст 2-12 години и се понижават до 1,9 и 1,6 часа, съответно при деца на възраст 0,5- < 2 години и по-малки от 0,5 години.

Специални популации

Пол

При възрастни, не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката и фармакодинамиката между пациенти от мъжки и женски пол. Един експлораторен анализ не показва значими различия в експозицията на ривароксабан между деца от мъжки и женски пол.

Пациенти в старческа възраст

Пациентите в старческа възраст показват по-високи плазмени концентрации в сравнение с

по-младите пациенти със средни стойности на AUC около 1,5 пъти по-високи, основно поради намаления (привиден) общ и бъбречен клирънс. Не се налага корекция на дозата.

Различни категории в зависимост от теглото

При възрастни, прекомерни отклонения в телесното тегло (< 50 kg или > 120 kg) имат само малко влияние върху плазмените концентрации на ривароксабан (по-малко от 25%). Не се налага корекция на дозата.

При деца, ривароксабан се дозира на базата на телесното тегло. Един експлораторен анализ не показва значимо влияние на поднорменото тегло или затлъстяването върху експозицията на ривароксабан при деца.

Междуетнически различия

При възрастни, не са установени клинично значими междуетнически различия при пациенти от европеидната, афро-американската, латиноамериканската, японската и китайската групи по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на ривароксабан.

Един експлораторен анализ не показва значими междуетнически различия в експозицията на ривароксабан при деца от японската, китайската и азиатската групи извън Япония и Китай в сравнение със съответната обща педиатрична популация.

Чернодробно увреждане

Възрастни пациенти с цироза и леко чернодробно увреждане (клас А по Child Pugh) проявяват само минимални промени във фармакокинетиката (средно 1,2 пъти повишение на AUC на ривароксабан), което е почти сравнимо със съответната им контролна група здрави индивиди. При пациенти с цироза и умерено чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh), средната AUC на ривароксабан е значително повишена (2,3 пъти) в сравнение със здрави доброволци. AUC на несвързаната фракция се повишава 2,6 пъти. При тези пациенти има и намалено бъбречно елиминиране на ривароксабан, подобно на това при пациенти с умерено бъбречно увреждане. Няма данни от пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Инхибирането на активността на фактор Xa при пациенти с умерено чернодробно увреждане е повишено 2,6 пъти в сравнение със здрави доброволци; PT също е удължено − 2,1 пъти.

Пациентите с умерено чернодробно увреждане са по-чувствителни към ривароксабан, което води до по-стръмно PK/PD съотношение между концентрацията и PT.

Ривароксабан е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и C (вж. точка 4.3).

Липсват клинични данни при деца с чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

При възрастни се наблюдава увеличение на експозицията на ривароксабан успоредно с намаляване на бъбречната функция, измерена чрез креатининовия клирънс. При индивиди с леко (креатининов клирънс 50 - 80 ml/min), умерено (креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) и тежко (креатининов клирънс 15 - 29 ml/min) бъбречно увреждане плазмените концентрации на ривароксабан (AUC) са съответно 1,4, 1,5 и 1,6 пъти по-високи. Съответното засилване на

фармакодинамичните ефекти е по-изразено. При индивиди с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане цялостното инхибиране на активността на фактор Xa е съответно 1,5, 1,9 и 2,0 пъти по-силно в сравнение със здрави доброволци; PT също е удължено − съответно 1,3, 2,2 и

2,4 пъти. Няма данни от пациенти с креатининов клирънс <15 ml/min.

Поради високата степен на свързване с плазмените протеини не се очаква ривароксабан да може да бъде отделен чрез диализа.

Не се препоръчва употреба при пациенти с креатининов клирънс <15 ml/min. Ривароксабан трябва да се използва внимателно при пациенти с креатининов клирънс 15 - 29 ml/min (вж. точка 4.4).

Липсват клинични данни при деца на 1 година или по-големи с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация < 50 ml/min/1,73 m²).

Фармакокинетични данни при пациенти

При пациенти, получаващи ривароксабан за лечение на остра дълбока венозна тромбоза (ДВТ) 20 mg един път дневно, средната геометрична концентрация (90% прогнозен интервал) 2 - 4 часа и около 24 часа след прием на доза (приблизително представляващи максималната и минималната концентрации през време на дозовия интервал) е съответно 215 (22 - 535) и 32

(6 - 239) mcg/l.

При педиатрични пациенти с остър ВТЕ, получаващи ривароксабан при доза, коригирана спрямо телесното тегло, водеща до експозиция, подобна на тази при възрастни пациенти с ДВТ, получаващи дневна доза 20 mg един път дневно, средната геометрична стойност на концентрациите (интервал 90%), получени при времевите интервали на вземане на пробите, представляващи приблизително максималните и минималните концентрации по време на дозовия интервал, са обобщени в Таблица 13.

Таблица 13: Обобщена статистика (средна геометрична стойност (90% интервал)) на плазмените концентрации на ривароксабан в стационарно състояние (mcg/l) според режима на дозиране и възрастта

o.d. = един път дневно, b.i.d. = два пъти дневно, t.i.d. = три пъти дневно, n.c. = не е изчислено

(not calculated)

Стойности под долната граница на количествено определяне (lower limit of quantification,

LLOQ) са заместени с 1/2 LLOQ за изчислението на статистистиката (LLOQ = 0,5 mcg/l).

Връзка фармакокинетика-фармакодинамика

Връзката фармакокинетика/фармакодинамика (PK/PD) между плазмената концентрация на ривароксабан и няколко крайни фармакодинамични крайни точки (инхибиране на фактор Xa, PT, aPTT, Heptest) е проучено след прилагане на широк диапазон от дози (5 - 30 mg два пъти на ден). Връзката между концентрацията на ривароксабан и активността на фактор Xa най-добре се описва с ERmaxR модел. По отношение на PT моделът на линейно пресичане описва данните обикновено по-добре. Наклонът на кривата варира значително в зависимост от различните използвани PT реагенти. При използване на Neoplastin PT, PT на изходно ниво е около 13 s, а наклонът около 3 до 4 s/(100 mcg/l). Резултатите от анализа на PK/PD от фаза II и III са сходни с данните, установени при здрави индивиди.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността не са установени при показанието профилактика на инсулт и системна емболия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене при деца и юноши на възраст до 18 години.

Ядро на таблетката:

Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий (E468) Натриев лаурилсулфат (E487) Кроскармелоза натрий (E487)

Хипромелоза 2910 (номинална вискоза 5,1 mPa.S) (E464)

Целулоза микрокристална (E460)

Силициев диоксид, колоиден безводен (E55) Магнезиев стеарат (Е572)

Филмово покритие: Макрогол 4000 (E1521)

Хипромелоза 2910 (номинална вискоза 5,1 mPa.S) (E464) Титанов диоксид (E171)

Железен оксид, червен (E172)

Неприложимо

2 години Разтрошени таблетки

Разтрошените таблетки ривароксабан са стабилни във вода и ябълково пюре за период до 4 часа.

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Прозрачни блистери от PVC/алуминий в картонени опаковки по 10, 14, 28. 30, 42, 56, 90, 98 или 100 филмирани таблетки или перфорирани блистери с единични дози по 10 х 1 или 100 х 1 таблетки.

Бутилка от HDPE с бяла, непрозрачна защитена за отваряне от деца полипропиленова капачка с индукционно запечатване. Опаковка с 30 или 90 филмирани таблетки.

Бутилка от HDPE с бяла, непрозрачна, попипропиленова капачка на винт с непрекъсната резба и индукционно запечатване. Опаковка с 500 филмирани таблетки.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Разтрошаване на таблетките

Таблетките ривароксабан могат да се разтрошат и да се суспендират в 50 ml вода и да се приложат чрез назогастрална сонда или стомашна сонда за хранене след потвърждение, че сондата е разположена в стомаха. След това сондата трябва да се промие с вода. Тъй като абсорбцията на ривароксабан зависи от мястото на освобождаване на активното вещество, трябва да се избягва приложение на ривароксабан дистално от стомаха, тъй като това може да доведе до намалена абсорбция и във връзка с това до намалена експозиция на активното вещество. След приложение на разтрошена таблетка ривароксабан 15 mg или 20 mg, приемът на дозата в такъв случай трябва веднага да бъде последван от ентерално хранене.