Лечение на еректилна дисфункция при възрастни мъже.

За да бъде ефективен тадалафил, се изисква сексуална стимулация.

Героцилан не е показан за употреба от жени.

Възрастни мъже

Препоръчваната доза е 10 mg, приета преди очакваната сексуална активност, със или без храна.

При тези пациенти, при които тадалафил 10 mg не води до подходящ ефект, може да се опита доза 20 mg.

Тази доза може да бъде приета поне 30 минути преди сексуална активност.

Максималната честота на прием е веднъж дневно.

Тадалафил 10 и 20 mg е предназначен за употреба преди очаквана сексуална активност и не се препоръчва за продължителна ежедневна употреба.

При пациенти, които предвиждат честа употреба на Героцилан (напр., поне два пъти седмично), може да се обмисли като подходящ режим еднократен дневен прием на най-ниските дози Героцилан, базирайки се на избора на пациента и решението на лекаря.

При тези пациенти препоръчваната доза е 5 mg, приета веднъж дневно приблизително в едно и също време на деня. Дозата може да се намали до 2,5 mg еднократно дневно на базата на индивидуалната поносимост.

Не всички препоръчвани дози са възможни при прилагането на този продукт, въпреки че тадалафил е наличен в дози, по-ниски от 5 mg.

Целесъобразността на продължителната ежедневна употреба трябва периодично да се преоценява.

Специални популапии

Мъже в старческа възраст

При мъже в старческа възраст не се изисква адаптиране на дозата.

Мъже с бъбречно увреждане

Не се налага намаляване на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. За пациенти с тежко бъбречно увреждане максималната препоръчвана доза е 10 mg.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане дозирането на тадалафил един път дневно не се препоръчва (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

Мъже с чернодробно увреждане

Препоръчваната доза Героцилан е 10 mg, приета преди очаквана сексуална активност, със или без храна. Има ограничени клинични данни за безопасността на тадалафил при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (Child- Pugh клас С); ако се предписва, предписващият лекар трябва да направи внимателна индивидуална преценка на съотношението полза/риск. Няма налични данни относно приложението на дози по-високи от 10 mg тадалафил на пациенти с чернодробно увреждане. Дозирането един път дневно не е оценявано при пациенти с чернодробна недостатъчност, следователно, ако се предписва, предписващият го лекар трябва да направи внимателна индивидуална преценка на отношението полза/риск. (вж. точка 4.4 и точка 5.2).

Мъже с диабет

При мъже с диабет не се изисква промяна в дозата.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на тадалафил в педиатричната популация относно лечението на еректилна дисфункция.

Перорално приложение.

Героцилан се предлага като филмирани таблетки от 2,5, 5,10, и 20 mg.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

В клинични проучвания е установено, че тадалафил усилва хипотензивните ефекти на нитратите. Смята се, че това е резултат от комбинираните ефекти на нитратите и тадалафил върху пътя азотен оксид/цГМФ.

Поради това, приложението на Героцилан при пациенти, които използват някакви форми на органични нитрати, е противопоказано (вж. точка 4.5).

Героцилан не трябва да се прилага при мъже със сърдечни заболявания, при които сексуалната активност не е препоръчителна.

Лекарите трябва да обсъдят потенциалния сърдечен риск от сексуална активност при пациенти с предшестващо сърдечно-съдово заболяване.

Следните групи пациенти със сърдечно-съдово заболяване не са били включени в клинични проучвания и затова употребата на тадалафил при тях е противопоказана:

• пациенти с миокарден инфаркт в рамките на последните 90 дни,

• пациенти с нестабилна ангина или ангина, проявяваща се по време на полов акт,

• пациенти със сърдечна недостатъчност клас по NYHA (New York Heart Association) 2 или по-висок през последните 6 месеца,

• пациенти с неконтролирани аритмии, хипотония (< 90/50 mm Hg), или неконтролирана хипертония,

• пациенти с инсулт в рамките на последните 6 месеца.

Героцилан е противопоказан при пациенти със загуба на зрението на едното око, в резултат на неартериална антериорна исхемична очна невропатия (НААИОН), независимо от това, дали този епизод е свързан или не с предишна употреба на фосфодиестераза-5 (ФДЕ-5)-инхибитор (вж. точка 4.4).

Едновременното прилагане на ФДЕ-5 инхибитори, включително тадалафил, с гуанилат- циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).

Преди лечение с Героцилан

Преди да бъде обсъдено фармакологично лечение, трябва да се снеме анамнеза и да се направи физикален преглед, за да се диагностицира еректилна дисфункция и да се определят потенциалните подлежащи причини.

Преди да се започне каквото и да е лечение на еректилна дисфункция, лекарите трябва да преценят сърдечносъдовия статус на техните пациенти, тъй като има известна степен на сърдечен риск, свързан със сексуалната активност. Тадалафил има вазодилатативни свойства, водещи до леки и преходни понижения на кръвното налягане (вж. точка 5.1) и по такъв начин потенцира хипотензивния ефект на нитратите (вж. точка 4.3).

Оценката на еректилната дисфункция трябва да включва определянето на потенциалните подлежащи причини и установяване на подходящо лечение след правилна медицинска оценка. Не е известно, дали Героцилан е ефективен при пациенти, претърпели тазови операции или радикална, несъхраняваща нерва простатактомия.

Сърдечно-съдови фактори

По време на постмаркетингови наблюдения и/или клинични проучвания са докладвани сериозни сърдечно-съдови събития, включващи миокарден инфаркт, внезапна сърдечна смърт, нестабилна ангина пекторис, камерни аритмии, инсулт, транзиторни исхемични епизоди, гръдна болка, палпитации и тахикардия. Повечето пациенти, при които са докладвани тези събития, са имали предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори. Въпреки това, не е възможно да се определи категорично, дали тези събития са свързани пряко с тези рискови фактори, с тадалафил, със сексуалната активност или с комбинацията на тези или други фактори.

При пациенти, които приемат алфа1 блокери, едновременното приложение на Героцилан може да доведе до симптоматична хипотония при някои от тях (вж. точка 4.5). Комбинирането на тадалафил и доксазозин не се препоръчва.

Зрение

Съобщавани са зрителни нарушения и случаи на НААИОН (неартериална антериорна исхемична очна невропатия), свързани с приема на тадалафил и други ФДЕ-5 инхибитори.

Анализи на данни от неинтервенционални проучвания предполагат повишен риск от остра

НААИОН при мъже с еректилна дисфункция след експозиция на тадалафил или други ФДЕ-5 инхибитори. Пациентът трябва да бъде предупреждаван, че в случай на внезапно зрително нарушение, той трябва да спре приема на Героцилан и да се консултира незабавно с лекар (вж. точка 4.3).

Намален слух или внезапна загуба на слуха

Случаи на внезапна загуба на слуха са съобщени след употребата на тадалафил. Въпреки че други рискови фактори са налице в някои случаи (като например, възраст, диабет, хипертония и анамнеза за предишна загуба на слуха), пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат приема на тадалафил и да потърсят незабавно медицинска помощ в случай на внезапно намаляване на слуха или загуба на слуха.

Чернодробно увреждане

Има ограничени клинични данни за безопасността на тадалафил, приложен като единична доза, при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (Child-Pugh клас С). При пациенти с чернодробна недостатъчност не е оценявано еднократното дневно приложение. Ако Героцилан се назначава, трябва да се направи внимателна индивидуална преценка на съотношението полза/риск от предписващия го лекар.

Приапизъм и анатомична деформация на пениса

Пациентите, които са имали ерекция, продължила 4 часа или повече, трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно лекарска помощ. Ако приапизмът не бъде лекуван веднага, тъканта на пениса се уврежда и може да се стигне до постоянна загуба на потентността.

Героцилан трябва да се използва с внимание при пациенти с анатомична деформация на пениса (като напр., ангулация, каверяозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със заболявалия, които могат да създадат предразположение към приапизъм (като сърповидноклетьчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).

Употреба сCYP3A4инхибитори

Изисква се повишено внимание, ако се предписва Героцилан на пациенти, които използват мощни CYP3A4 инхибитори (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол и еритромицин), тъй като при комбинирането на тези лекарствени продукти се забелязва повишаване на експозицията на тадалафил (AUC) (вж. точка 4.5).

Героцилан и други лечения за еректилна дисфункция

Не са проучвани безопасността и ефикасността на комбинациите на тадалафил и други инхибитори на ФДЕ-5 или други лечения на еректилна дисфункция. Пациентът трябва да бъде информиран да не приема Героцилан в подобни комбинации.

Лактоза

Героцилан съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Проучванията за взаимодействия са проведени с 10 mg и/или 20 mg тадалафил, както е посочено по-долу. Що се отнася до тези проучвания за взаимодействия, където са прилагани само дози на тадалафил от 10 mg, клинично значими взаимодействия при по-високи дози не могат изцяло да бъдат изключени.

Ефекти на други вещества върху тадалафил

Инхибитори на цитохром Р450

Тадалафил се метаболизира главно чрез CYP3А4. Селективният инхибитор на CYP3A4, кетоконазол (200 mg дневно), увеличава 2 пъти експозицията (AUC) на тадалафил (10 mg) и Сmax с 15% спрямо стойностите на AUC и Сmax при самостоятелно приложен тадалафил. Кетоконазол (400 mg дневно), увеличава 4 пъти експозицията (AUC) на тадалафил (20 mg) и Сmах с 22%. Ритонавир, протеазен инхибитор (200 mg, 2 пъти дневно), който е инхибитор на CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличава експозицията (AUC) на тадалафил (20 mg) 2-пъти без да променя Сmax- Въпреки че не са проучвани специфични взаимодействия, едновременната употреба с други протеазни инхибитори, като саквинавир, и други CYP3 А4 инхибитори, като еритромицин, кларитромицин, итраконазол и сок от грейпфрут, изисква внимание, тъй като може да се очаква, те да увеличат плазмените концентрации на тадалафил (вж. точка 4.4).

Следователно, честотата на нежеланите лекарствени реакции, посочени в точка 4.8 може да бъде увеличена.

Транспортни белтъци

Не е известна ролята на транспортните белтъци (например, р-гликопротеин) върху диспозицията на тадалафил. Следователно е налице потенциал за лекарствени взаимодействия, медиирани от потискане на траспортните белтъци.

Индуктори на цитохром Р450

Ицдукторът на CYP3A4, рифампицин, намалява AUC на тадалафил до 88%, спрямо стойностите на AUC при самостоятелно приложен тадалафил (10 mg). Тази намалена експозиция може да се очаква да намали ефикасността на тадалафил; степента на намаление на ефикасността е неизвестна. Други индуктори на CYP3A4, като фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, могат също да намалят плазмените концентрации на тадалафил.

Ефекти на тадалафил върху други лекарствени продукти

Нитрати

При клинични проучвания, тадалафил (5,10 и 20 mg) е показал, че потенцира хипотензивните ефекти на нитратите. Поради това, приложението на Героцилан при пациенти, приемащи някоя форма на органичен нитрат е противопоказано (вж. точка 4.3). Въз основата на резултати от клинично проучване, в което 150 пациенти са получавали дневни дози от 20 mg тадалафил за 7 дни и 0,4 mg нитроглицерин сублингвално в различно време, това взаимодействие е наблюдавано за повече от 24 часа и не е наблюдавано след изтичане на 48. часа от последната доза тадалафил. Така, при пациент, на който е предписана някаква доза Героцилан (2,5 mg-20 mg), и за който приложението на нитрати се смята за необходимо по медицински показания в животоспасяващи ситуации, трябва да има поне 48 часа от приема на последната доза Героцилан, преди приложението на нитратите. При такива условия, нитратите трябва да се прилагат под строг медицински контрол и със съответно проследяване на хемодинамиката.

Антихипертензивни лекарствени средства (включително калциеви антагонисти) Едновременното прилагане на доксазозин (4 и 8 mg дневно) и тадалафил (дневна доза от 5 mg и 20 mg като еднократна доза) засилва антихипертензивния ефект на този алфа-блокер в значима степен.

Този ефект се запазва поне дванадесет часа и може да предизвика симптоми, включително синкоп. Затова тази комбинация не се препоръчва (вж. точка 4.4).

При проучвания за взаимодействията, извършени при ограничен брой здрави доброволци, тези ефекти не са съобщени при алфузозин или тамсулозин. Все пак, е необходимо повишено внимание, когато тадалафил се употребява при пациенти, лекувани с каквито и да е алфаблокери, особено при пациенти в старческа възраст. Лечението трябва да започне при минимална доза и прогресивно да се адаптира.

При клинични фармакологични проучвания е изследван потенциалът на тадалафил да усилва хипотензивните ефекти на антихипертензивните лекарствени продукти. Проучвани са основните класове антихипертензивни лекарствени продукти, включително калциеви антагонисти (амлодипии), инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) (еналаприл), блокерите на бета-адренергичните рецептори (метопролол), тиазидните диуретици (бендрофлуазид), и блокерите на ангиотензин II рецепторите (различни видове и дози, самостоятелно или в комбинация с тиазиди, калциевите антагонисти, бета-блокери, и/или алфа-блокери). Тадалафил (10 mg освен в проучванията с антагонистите на ангиотензин II рецепторите и амлодипин, при които е прилагана доза от 20 mg) няма клинично значими взаимодействия, с който и да е от тези класове. В друго клинично фармакологично проучване тадалафил (20 mg) е изпитван в комбинация с до 4 класа антихипертензивни продукти. При пациентите, приемали няколко антихипертензивни продукта, амбулаторните промени в артериалното налягане изглеждат свързани със степента на контрол на артериалното налягане. В тази връзка, при пациентите от клиничното изпитване, чието артериалното налягане е било добре контролирано, намаляването е било минимално или подобно на това, наблюдавано при здрави хора. При участници в проучването, при които артериалното налягане на пациентите не е било контролирано, спадането е било по-голямо, въпреки че то не е било свързано с хипотензивни симптоми при повечето от пациентите. При пациенти, получаващи съпътстващо лечение с антихипертензивни лекарствени продукти, тадалафил 20 mg може да индуцира намаление на артериалното налягане, което (с изключение на алфа блокери -вж. по-горе), е като цяло малко и не е вероятно да е клинично значимо. Анализите на данните от клинични проучвания фаза 3 не са показали разлика в нежеланите лекарствени събития при пациентите, приемащи тадалафил, със или без антихипертензивни лекарствени продукти.. Въпреки това на пациентите трябва да се дава подходящ клиничен съвет за възможно намаление на артериалното налягане, когато се лекуват с антихипертензивни лекарствени продукти.

Риоцигуат

Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато ФДЕ-5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на ФДЕ-5 инхибиторите.Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната

употреба на риоцигуат с ФДЕ-5 инхибитори, включително тадалафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

Инхибитори на 5-алфа редуктазата

В клинично проучвание, което сравнява тадалафил 5 mg, прилаган едновременно с финастерид 5 mg, с плацебо плюс финастерид 5 mg за облекчаване на симптомите на доброкачествена хиперлпазия на простатата (ДХП), не са установени нови нежелани реакции. Въпреки това, тъй като официално проучване за лекарствени взаимодействия за оценка на ефектите на тадалафил и на инхибиторите на 5-алфа редуктазата (5-АР) не е провеждано, Героцилан трябва да се прилага внимателно едновременно с инхибитори на 5-алфа редуктазата (5-АР).

CYP1A2- субстрати (напр., теофилин)

Когато тадалафил 10 mg се прилага с теофилин (неселективен фосфодиестеразен инхибитор) във фармакологично проучване, не е имало фармакокинетични взаимодействия. Единственият фармакодинамичен ефект е бил леко (3,5 удара/минута) увеличение на сърдечната честота. Въпреки че този ефект е второстепенен и не е бил от клинично значение при това проучване, той трябва да се взема под внимание при едновременна употреба на тези лекарствени продукти.

Етинилестрадиол и тербуталин

Тадалафил е показал, че предизвиква увеличение на бионаличността на етинилестрадиол след перорално приложение; подобно увеличение може да бъде очаквано при пероралното приложение на тербуталин, въпреки че клиничните последствия от това са неопределени.

Алкохол

Концентрациите на алкохол (средна максимална концентрация в кръвта 0,08%) не се повлиява от съвместната употреба с тадалафил (10 mg или 20 mg). В допълнение, 3 часа след едновременното приложение с алкохол не са наблюдавани промени в концентрациите на тадалафил. Алкохолът е приложен по начин, увеличаващ максимално скоростта на абсорбция на алкохол (сутрин на гладно, без да се приема храна до 2 часа след приема на алкохол).

Тадалафил (20 mg) не увеличава средното намаляване на кръвното налягане, предизвикано от алкохола (0,7 g/kg или около 180 ml 40% алкохол [водка] при 80-килограмов мъж), но при някои хора може да се наблюдава постурален световъртеж или ортостатична хипотония. Когато тадалафил се прилага с по-малки дози алкохол (0,6 g/kg), хипотензия не се наблюдава, а световъртежът се наблюдава с честота, подобна на тази при самостоятелното приложение на алкохол. Ефектът на алкохола върху когнитивната функция не се засилват от тадалафил (10 mg).

Цитохром Р450 метаболизира лекарствени продукти

Героцилан не се очаква да предизвиква клинично значимо потискане или индукция на клирьнса на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP450 изоформите. Проучванията са потвърдили, че тадалафил не инхибира или индуцира изоформите на CYP450, включително CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

CYP2C9- субстрати (напр.,R-варфарин)

Тадалафил (10 mg и 20 mg) няма клинично значим ефект върху експозицията (AUC) на Бварфарин или R-варфарин (субстрат на CYP2C9), нито засяга промените в протромбиновото време, предизвикани от варфарин.

Ацетилсалицилова киселина

Тадалафил (10 mg и 20 mg) не потенцира увеличението във времето на кървене, причинено от ацетилсалицилова киселина.

Противодиабетни лекарствени продукти

Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействия с противодиабетни лекарствени продукти.

Героцилан не е показан за употреба от жени.

Има ограничени данни за употребата на тадалафил при бременни жени. Проучванията при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, за предпочитане е употребата на Героцилан по време на бременност да се избягва.

Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на тадалафил в млякото.

Не може да се изключи риск за кърмачето. Героцилан не трябва да се използва по време на кърмене.

Наблюдавани са ефекти при кучета, които може да сочат увреждане на фертилитета. Две последващи клинични проучвания показват, че този ефект е малко вероятен при хора, въпреки че се наблюдава намаление на концентрацията на сперма при някои мъже (вж. точка 5.1 и точка 5.3).

Героцилан повлиява пренебрежимо способността за шофиране или работа с машини. Въпреки, че при клинични проучвания честотата на съобщенията за световъртеж при групата с плацебо и групата с тадалафил е била сходна, пациентите трябва да са наясно за това как ще реагират на Героцилан, преди шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при пациенти, приемащи тадалафил за лечение на еректилна дисфункция или доброкачествена хиперплазия на простатата са главоболие, диспепсия, болка в гърба и миалгия, при които честотата се увеличава с повишаване на дозата на тадалафил. Докладваните нежелани лекарствени реакции са били преходни и в повечето случаи леки до умерени. По-голямата част от случаите на главоболие, съобщавани при прием на тадалафил веднъж дневно, са наблюдавани през първите 10 до 30 дни от започване на лечението.

Резюме на нежеланите реакции в табличен вид

В таблицата по-долу са изброени нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани от спонтанни съобщения и при плацебо контролирани клинични проучвания (обхващащи общо 8 022 пациенти, лекувани с тадалафил, и 4 422 пациенти, получавали плацебо) за лечение на еректилна дисфункция при нужда и веднъж дневно и за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата веднъж дневно.

Конвенция за честотата: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

(1) Повечето от пациентите имат предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори (вж.

точка 4.4).

(2) Съобщавани при постмаркетинговото наблюдение нежелани реакции, които не са наблюдавани при плацебо контролирани клинични проучвания

(3) По-често докладвана, когато тадалафил се прилага при пациенти, които вече получават антихипертензивни лекарствени продукти.

Описание на избрани нежелани реакции

Незначително по-гол яма честота на отклонения в ЕКГ, преди всичко синусова брадикардия, са докладвани при пациенти, лекувани с тадалафил един път дневно в сравнение с плацебо. Повечето от тези отклонения в ЕКГ не са свързани с нежеланите лекарствени реакции.

Други специални популации

Данните при пациенти на възраст над 65 години, които приемат тадалафил в клинични проучвания или за лечение на еректилна дисфункция, или за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, са ограничени.В клинични проучвания с тадалафил, приеман при нужда за лечение на еректилна дисфункция, диария се съобщава по-често при пациенти на възраст над 65 години. В клинични проучвания с тадалафил 5 mg, приеман веднъж дневно за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, замаяност и диария са съобщавани почесто при пациенти над 75-годишна възраст.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителната агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев“ № 8, 1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

При здрави доброволци са давани единични дози до 500 mg, а на пациенти са прилагани многократни дневни дози до 100 mg. Нежеланите събития са били подобни на онези, наблюдавани при по-ниски дози.

В случаите на предозиране, ако се налага, трябва да се предприемат стандартните поддържащи мерки. Хемодиализата незначително спомага за елиминирането на тадалафил.