Advagraf 1 mg - Prolonged-release capsule, hard

Профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на алографт бъбрек или черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта при случаи, резистентни на терапия с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти.

Advagraf е форма на такролимус с прием веднъж дневно, перорално. Лечението с Advagraf изисква внимателно мониториране от адекватно квалифициран и екипиран персонал.

Лекарственият продукт трябва да се предписва и промените в имуносупресивната терапия да се правят само от лекари с опит в имуносупресивното лечение и третирането на трансплантирани пациенти.

Различните лекарствени форми на такролимус за перорално приложение не бива да бъдат замествани една с друга без клинично наблюдение. Невнимателното, неумишленото или безконтролно преминаване между различни лекарствени форми на такролимус за перорално приложение с различни характеристики на освобождаване не е безопасно. Това може да предизвика отхвърляне на присадката или увеличаване честотата на нежеланите реакции, включително недостатъчна имуносупресия или свръхимуносупресия, поради клинично значими разлики в системната експозиция на такролимус. Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.4 и 4.8). След преминаване към която и да е алтернативна лекарствена форма трябва да се направи терапевтично лекарствено мониториране и коригиране на дозата, за да се осигури запазване на системната експозиция на такролимус.

Дозировка

Препоръчваните начални дози, представени по-долу, са предназначени да служат само като указание. Advagraf рутинно се прилага в комбинация с други имуносупресивни средства в първоначалния пост-оперативен период. Дозата Advagraf може да варира в зависимост от избрания режим на имуносупресия. Дозирането на Advagraf трябва преди всичко да се базира на клиничната оценка на отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониторирането на концентрацията в кръвта (вж. по-долу при „Терапевтично лекарствено мониториране”). Ако се появят клинични признаци на отхвърляне, трябва да се обмисли промяна на имуносупресивния режим.

При de novo пациенти с трансплантирани бъбрек и черен дроб AUC0-24 на такролимус при Advagraf в Ден 1 е била съответно 30% и 50% по-ниска, сравнена с тази при капсулите с незабавно освобождаване (Prograf) за еквивалентни дози. До Ден 4 системната експозиция,

измерена чрез най-ниските нива, е сходна при пациентите с трансплантирани бъбрек и черен дроб и при двете форми. Внимателното и често мониториране на най-ниските нива на такролимус се препоръчва през първите две седмици след трансплантацията при Advagraf, за да се осигури достатъчна медикаментозна експозиция в периода непосредствено след трансплантацията. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането на дозовия режим на Advagraf може да отнеме няколко дни преди да се постигне стационарно състояние.

За да се подтисне отхвърлянето на присадения орган, имуносупресията трябва да се поддържа, затова не може да се посочи ограничение за продължителността на пероралното лечение.

Профилактика на отхвърляне на бъбречен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,20-0,30 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне до 24 часа след приключване на операцията.

Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Промени в състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Профилактика на отхвърляне на чернодробен трансплантант

Лечението с Advagraf трябва да започне с доза 0,10-0,20 mg/kg/дневно с прием веднъж дневно сутрин. Приемът трябва да започне около 12-18 часа след завършване на операцията.

Обикновено дозите Advagraf се понижават в периода след трансплантация. Възможно е в някои случаи да се спре съпътстваща имуносупресивна терапия, което води до монотерапия с Advagraf. Подобрението на състоянието на пациента след трансплантацията може да промени фармакокинетиката на такролимус и може да наложи по-нататъшни адаптирания на дозата.

Преминаване на пациенти, лекувани с Prograf, към Advagraf

Пациентите с трансплантиран алографт, поддържани с капсули Prograf два пъти дневно, при които се изисква преминаване на Advagraf веднъж дневно, трябва да бъдат прехвърлени на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg). Advagraf трябва да се приема сутрин.

При стабилизирани пациенти, преминали от Prograf капсули (два пъти дневно) към Advagraf (веднъж дневно) на база обща дневна доза 1:1 (mg:mg), системната експозиция на такролимус (AUC0-24) при Advagraf е била приблизително 10% по-ниска, отколкото тази при Prograf.

Съотношението между най-ниските нива (C24) и системната експозиция (AUC0-24) на такролимус при Advagraf е подобно на това на Prograf. При преминаване от Prograf капсули към Advagraf най-ниските нива на такролимус трябва да се измерят преди преминаването и в рамките на две седмици след това. След преминаването най-ниските нива на такролимус трябва да се мониторират и ако е необходимо, да се извърши адаптиране на дозата, за да се поддържа сходна системна експозиция. Трябва да се извърши адаптиране на дозата, за да се осигури запазването на сходна системна експозиция.

Преминаване от циклоспорин към такролимус

Трябва да се внимава, когато пациентите преминават от базирана на циклоспорин терапия към такава, базирана на такролимус (вж. точки 4.4 и 4.5). Не се препоръчва едновременното приложение на циклоспорин и такролимус. Терапията с Advagraf трябва да започне след като се вземат предвид концентрациите на циклоспорин в кръвта и клиничното състояние на пациента. При високи нива на циклоспорин в кръвта прилагането трябва да се отложи. На практика базираната на такролимус терапия трябва да започне 12-24 часа след прекратяване на циклоспорин. Мониторирането на нивата на циклоспорин в кръвта трябва да продължи и след преминаването, тъй като клирънсът на циклоспорин може да е повлиян.

Лечение на отхвърляне на алографта

За овладяване епизодите на отхвърляне се използват увеличени дози такролимус, допълваща терапия с кортикостероиди и въвеждане на кратки курсове моно-/поликлонални антитела. Ако бъдат забелязани признаци на интоксикация, като сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8), може да е необходимо да се намали дозата Advagraf.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на бъбрек или черен дроб

За преминаване от други имуносупресанти към Advagraf веднъж дневно лечението трябва да започне с началната перорална доза, препоръчана за профилактика на отхвърляне на трансплантанта, съответно бъбрек и черен дроб.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на сърце

При възрастни пациенти, преминали на Advagraf, трябва да се прилага начална перорална доза

0,15 mg/kg/ден веднъж дневно, сутрин.

Лечение на отхвърляне на алографта след трансплантация на други алографти Въпреки че липсва клиничен опит с Advagraf при пациенти с трансплантиран бял дроб, трансплантиран панкреас или чревна трансплантация, Prograf е използван при пациенти с

трансплантиран бял дроб с начална перорална доза 0,10-0,15 mg/kg/дневно, при пациенти с трансплантиран панкреас - с начална доза 0,2 mg/kg/дневно, а при чревна трансплантация – с начална перорална доза 0,3 mg/kg/дневно.

Терапевтично лекарствено мониториране

Дозировката трябва преди всичко да се основава на клиничната преценка за отхвърлянето и поносимостта при всеки отделен пациент, подпомогната от мониториране на най-ниската концентрация на такролимус в цяла кръв.

С цел да се оптимизира дозировката се предлагат различни имуноанализи за определяне концентрациите на такролимус в цяла кръв. Сравненията на концентрациите, публикувани в литературата, с индивидуалните стойности в клиничната практика трябва да се преценяват внимателно, като се познават и методите за анализ. В съвременната клинична практика концентрациите в цяла кръв се мониторират, като се използват методи за имуноанализ.

Съотношението между най-ниските нива на такролимус (С24) и системната експозиция (AUC0- 24) е сходно при двете форми Advagraf и Prograf.

Най-ниските кръвни нива на такролимус трябва да се мониторират по време на периода след трансплантацията. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва да се определят около 24 часа след приемане на дозата Advagraf, непосредствено преди новата доза. Препоръчва се често мониториране на най-ниското кръвно ниво в началните две седмици след трансплантацията, последвано от периодично мониториране по време на поддържащата терапия. Най-ниските нива на такролимус в кръвта трябва също да се мониторират внимателно след конверсията от Prograf към Advagraf, след адаптиранията на дозата и след промени в имуносупресивния режим или предписани съпътстващи вещества, които биха могли да променят концентрациите на такролимус в цяла кръв (вж. точка 4.5). Честотата на мониториране на кръвните нива трябва да се базира на клиничните нужди. Тъй като такролимус е вещество с нисък клирънс, адаптирането към схемата на дозировка на Advagraf може да отнеме няколко дни до постигане на таргетното стационарно състояние.

Данните от клиничните проучвания показват, че мнозинството пациенти се повлияват успешно, ако най-ниските концентрации на такролимус в кръвта се поддържат под 20 ng/ml. Необходимо е да се има предвид клиничното състояние на пациента, когато се интерпретират нивата в цяла кръв. В клиничната практика най-ниските нива в цяла кръв обикновено са в порядъка 5-

20 ng/ml при реципиенти с чернодробни трансплантанти и 10-20 ng/ml при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантанти в ранния период след трансплантацията. Впоследствие, по време на поддържащата терапия, концентрациите в кръвта са от порядъка 5-15 ng/ml при реципиенти на чернодробни, бъбречни и сърдечни трансплантанти.

Специални популации

Чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да се наложи намаляване на дозата с цел да се поддържат най-ниските нива на такролимус в кръвта в препоръчваните таргетни граници.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на такролимус не се влияе от бъбречната функция (вж. точка 5.2), не се налага адаптиране на дозата. Все пак, поради нефротоксичния потенциал на такролимус, се препоръчва внимателно мониториране на бъбречната функция (включително серийни серумни концентрации на креатинин, изчисление на креатининов клирънс и мониториране на отделената урина).

Раса

В сравнение с представителите на бялата раса, пациентите от черната раса може да се нуждаят от по-високи дози такролимус за постигане на сходни минимални нива.

Пол

Досега няма доказателства, че за пациентите мъже и жени са необходими различни дози за постигане на сходни минимални концентрации.

Пациенти в старческа възраст

Досега няма налични доказателства, че при пациенти в старческа възраст е необходимо адаптиране на дозирането.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Advagraf при деца под 18 години все още не е установена. Налични са ограничени данни, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Начин на приложение

Advagraf е перорална лекарствена форма на такролимус, която се приема веднъж дневно. Препоръчва се пероралната дневна доза Advagraf да се прилага един път дневно сутрин. Advagraf твърди капсули с удължено освобождаване трябва да се приемат веднага след изваждане от блистера. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не поглъщат сушителя. Капсулите трябва да се приемат цели с течност (за предпочитане вода). По правило Advagraf трябва да се приема на празен стомах или поне 1 час преди или 2 до 3 часа след хранене, за да се постигне максимална абсорбция (вж. точка 5.2). Забравена сутрешна доза трябва да се вземе възможно най-скоро в същия ден. Не трябва да се приема двойна доза на следващата сутрин.

При пациенти, които не могат да приемат пероралния лекарствен продукт в периода непосредствено след трансплантацията, може да се започне интравенозна терапия с такролимус (вж. Кратка характеристика на продукта Prograf 5 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор) при доза приблизително 1/5 от препоръчваната перорална доза за съответното показание.

Свръхчувствителност към такролимус или към някое от помощните вещества, изброени в точка

6.1.

Свръхчувствителност към други макролиди.

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Това е довело до проява на сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне на присадката или на други нежелани реакции, които биха могли да са следствие както на недостатъчна експозиция така и на свръхекспозиция на такролимус.

Пациентите трябва да се лекуват с една от лекарствените форми на такролимус, при спазване на съответната дневна схема на прилагане; промяна на лекарствената форма или на схемата на прилагане трябва да се прави само под непосредствено наблюдение от специалист трансплантолог (вж. точки 4.2 и 4.8).

Не се препоръчва употребата на Advagraf при деца под 18 години поради ограничените данни за безопасност и/или ефикасност.

За лечение на отхвърляне на алографт, резистентно на лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти при възрастни пациенти, все още няма налични клинични данни за формата с удължено освобождаване Advagraf.

За профилактика на отхвърляне на трансплантанта при възрастни реципиенти на присадено сърце все още няма налични клинични данни за Advagraf.

По време на началния период след трансплантацията рутинно трябва да се мониторират следните показатели: кръвно налягане, ЕКГ, неврологичен и очен статус, концентрация на глюкоза в кръвта на гладно, електролити (по-специално калий), функционални чернодробни и бъбречни проби, хематологични параметри, коагулационни стойности и определяне на плазмен протеин. Ако се наблюдават клинично релевантни промени, трябва да се има предвид адаптиране на имуносупресивния режим.

Вещества с потенциал за взаимодействие

Инхибитори или индуктори на CYP3A4 трябва да се прилагат едновременно с такролимус само след консултация със специалист трансплантолог, поради потенциала за лекарствени взаимодействия, водещи до сериозни нежелани реакции, включително отхвърляне или токсичност (вж. точка 4.5).

Инхибитори на CYP3A4

Съпътстващата употреба с инхибитори на CYP3A4 може да повиши нивата на такролимус в кръвта, което може да доведе до сериозни нежелани реакции, включително нефротоксичност, невротоксичност и удължаване на QT интервала. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4 (като например ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или йозамицин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата на такролимус, ако е подходящо, за поддържане на постоянна експозиция на такролимус. Бъбречната функция, ЕКГ, включително QT интервалът и клиничното състояние на пациента също трябва да се мониторират внимателно.

Адаптирането на дозата трябва да се основава на индивидуалното състояние на всеки пациент. Може да се наложи незабавно намаляване на дозата към момента на започване на лечението (вж. точка 4.5).

По подобен начин прекратяването на прилагането на инхибитори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до субтерапевтични нива на такролимус в кръвта, поради което се изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.

Индуктори на CYP3A4

Съпътстващата употреба с индуктори на CYP3A4 може да намали нивата на такролимус в кръвта, като потенциално увеличи риска от отхвърляне на трансплантанта. Препоръчва се избягване на съпътстващата употреба на силни индуктори на CYP3A4 (като например рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимус. Ако не може да се избегне, нивата на такролимус в кръвта трябва да се мониторират често, като се започне през първите няколко дни от едновременното приложение, под наблюдението на специалист трансплантолог, за да се адаптира дозата, ако е необходимо, така че да се поддържа постоянна експозиция на такролимус. Функцията на присадката също трябва да се мониторира внимателно (вж.

точка 4.5).

По подобен начин прекратяването на прилагането на индуктори на CYP3A4 може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус и така да доведе до супратерапевтични нива

на такролимус в кръвта, поради което изисква внимателно мониториране и наблюдение от специалист трансплантолог.

P-гликопротеин

Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, които инхибират Р-гликопротеина, тъй като може да възникне повишаване на нивата на такролимус. Нивата на такролимус в цяла кръв и клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдават внимателно. Може да се наложи коригиране на дозата такролимус (вж. точка 4.5).

Растителни продукти

Растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum) или други растителни продукти, трябва да се избягват по време на прием на Advagraf поради риска от взаимодействия, които водят или до понижение на концентрациите на такролимус в кръвта и до намаляване на терапевтичния му ефект, или до повишение на концентрациите на такролимус в кръвта и риск от токсичност на такролимус (вж. точка 4.5).

Други взаимодействия

Комбинираното приложение на циклоспорин и такролимус трябва да се избягва и да се внимава когато такролимус се прилага при пациенти, които преди са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.5).

Трябва да се избягва приема на високи дози калий или калий-съхраняващи диуретици (вж. точка 4.5).

Някои комбинации на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават невротоксичен ефект, може да повишат риска от тези ефекти (вж. точка 4.5).

Ваксиниране

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора към ваксинация и ваксинацията по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективнa. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва.

Нефротоксичност

Такролимус може да доведе до нарушение на бъбречната функция при пациенти след трансплантация. Без активна интервенция, острото бъбречно увреждане може да прогресира до хронично бъбречно увреждане. Пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се проследяват внимателно, тъй като дозата на такролимус може да е необходимо да се намали.

Рискът от нефротоксичност може да се повиши, когато такролимус се прилага едновременно с лекарства, свързани с нефротоксичност (вж. точка 4.5). Трябва да се избягва едновременната употреба на такролимус с лекарства, за които е известно, че притежават нефротоксични ефекти. Когато едновременното приложение не може да се избегне, най-ниското ниво на такролимус в кръвта и бъбречната функция трябва да се следи внимателно и да се обмисли намаляване на дозата, ако възникне нефротоксичност.

Стомашно-чревни нарушения

При пациенти, лекувани с такролимус, се съобщава за стомашно-чревна перфорация. Тъй като стомашно-чревната перфорация е медицински значимо събитие, което може да доведе до животозастрашаващо или сериозно състояние, трябва да се има предвид адекватно лечение, незабавно след настъпване на суспектни симптоми или признаци.

Тъй като нивата на такролимус в кръвта може значимо да се променят по време на диария, се препоръчва извънредно мониториране на концентрациите на такролимус по време на диария.

Сърдечни нарушения

В редки случаи при пациенти, лекувани с Prograf, се наблюдават вентрикуларна хипертрофия или хипертрофия на септума, съобщавани като кардиомиопатии и могат да се появят и при

Advagraf. Повечето случаи са обратими и се проявяват при концентрации на такролимус в кръвта, много по-високи от препоръчаните максимални нива. Други фактори, които увеличават риска от тези клинични състояния, включват съществуващо преди това сърдечно заболяване, употреба на кортикостероиди, хипертония, бъбречна или чернодробна функционална недостатъчност, инфекции, претоварване с течности и едем. В съгласие с това пациентите с висок риск, които са получавали значителна имуносупресия, трябва да се мониторират с помощта на ехокардиография или ЕКГ преди и след трансплантацията (напр. в началото на 3 месеца и след това на 9-12 месеца). Ако се развият аномалии, трябва да се има предвид понижение на дозите Advagraf или смяна на лечението с друго имуносупресивно средство.

Такролимус може да удължи QT интервала и може да причини Torsades de pointes. Специално трябва да се внимава при пациенти с рискови фактори за удължаване на QT интервала, включително пациенти с лична или фамилна анамнеза за QT удължаване, конгестивна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и електролитни нарушения. Трябва да се обръща внимание също и при пациенти, диагностицирани със или суспектни за синдром на вроден удължен QT интервал или придобито QT удължаване, или пациенти на съпътстващо лечение с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, предизвикват електролитни нарушения или че увеличават експозицията на такролимус (вж. точка 4.5).

Лимфопролиферативни нарушения и злокачествени новообразувания

За пациенти, лекувани с такролимус, е съобщавано за развитие на свързани с Epstein-Barr-Virus (EBV) лимфопролиферативни нарушения и други злокачествени заболявания, включително рак на кожата и сарком на Капоши (вж. точка 4.8).

Комбинацията от имуносупресори, като антилимфоцитни антитела (напр. базиликсимаб, даклизумаб), давани съпътстващо, увеличава риска от свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения. Докладвано е, че отрицателните за EBV-VCA (Вирусен капсид антиген) пациенти са с повишен риск от развитие на лимфопролиферативни нарушения. Следователно, за тази група пациенти серологията на EBV-VCA трябва да се установява със сигурност преди да започне лечение с Advagraf. По време на лечението се препоръчва внимателно мониториране с EBV-PCR. Положителен EBV-PCR може да се задържи с месеци и сам по себе си не е показателен за лимфопролиферативно заболяване или лимфома.

Сарком на Капоши, включително случаи с агресивни форми на заболяването и летален изход, се съобщава при пациенти, получаващи такролимус. В някои случаи е наблюдавана регресия на саркома на Капоши след намаляване интензитета на имуносупресията.

Както и при другите имуносупресивни средства, поради потенциалния риск от злокачествени кожни промени, експозицията на слънчева светлина и UV лъчи трябва да се ограничи чрез носене на защитно облекло и употреба на слънцезащитни средства с висок фактор.

Както и при другите мощни имуносупресивни съединения, рискът от вторичен рак е неизвестен.

Инфекции, включително опортюнистични инфекции

Пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf, са изложени на повишен риск от инфекции, включително опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), например CMV инфекция, нефропатия, причинена от ВК вирус и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус. Пациентите са изложени също на повишен риск от инфекции с вирус на хепатит ( например реактивация и de novo инфекция с хепатит B и C, както и хепатит Е вирус, които може да станат хронични). Тези инфекции често са свързани с високо общо имуносупресорно натоварване и могат да доведат до сериозни или фатални заболявания, включително отхвърляне на присадката, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се чернодробна или бъбречна функция или неврологични симптоми. За превенция и овладяване на инфекциите трябва да се следват съответните клинични ръководства.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Има съобщения за развитие на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) при пациенти, лекувани с такролимус. Ако пациенти, приемащи такролимус, развият симптоми, насочващи към PRES, като: главоболие, увредено умствено състояние, гърчове и зрителни нарушения, трябва да бъде направено радиологично изследване (напр. ЯМР). Ако бъде диагностициран PRES, се препоръчва адекватен контрол на кръвното налягане и гърчовете и незабавно прекратяване на системно прилагания такролимус. Повечето пациенти се възстановяват напълно след прилагането на подходящи мерки.

Нарушения на очите

Нарушения на очите, понякога прогресиращи до загуба на зрението, са съобщавани при пациенти лекувани, с такролимус. При някои случаи се съобщава за възстановяване при преминаване към алтернативна имуносупресия. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават за промени в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение или дефекти в зрителното поле и в такива случаи се препоръчва незабавна оценка с насочване към офталмолог, ако е подходящо.

Тромботична микроангиопатия (Thrombotic microangiopathy TMA) (включително хемолитичен уремичен синдром (Haemolytic uraemic syndrome HUS) и тромботична тромбоцитопенична пурпура (Thrombotic thrombocytopenic purpura TTP)

Диагнозата ТМА, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТР) и хемолитичен уремичен синдром (HUS), понякога водеща до бъбречна недостатъчност или летален изход, трябва да се има предвид при пациенти с хемолитична анемия, тромбоцитопения, умора, променливи неврологични прояви, бъбречно увреждане и повишена температура. Ако се диагностицира ТМА, е необходимо незабавно лечение и трябва да се обмисли спиране на такролимус по преценка на лекуващия лекар.

Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително хемолитичен уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура).

Чиста аплазия на еритроцитите

Съобщени са случаи на чиста аплазия на еритроцитите (PRCA) при пациенти лекувани с такролимус. Всичките пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA, като инфекция с парвовирус В19, съпътстващо заболяване или съпътстващо лечение, свързвани с PRCA.

Специални популации

Съществува ограничен опит при пациенти, различни от бялата раса, и пациенти с повишен имунологичен риск (напр. ретрансплантация, данни за панел реактивни антитела, PRA).

При пациенти с тежко чернодробно увреждане може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.2)

Помощни вещества

Тъй като Advagraf капсули съдържа лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Печатното мастило, използвано за маркиране на Advagraf капсули съдържа соев лецитин. При пациенти, свръхчувствителни към фъстъци или соя, рискът и тежестта на свръхчувствителността трябва да бъдат преценени спрямо ползата от прилагането на Advagraf. Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Метаболитни взаимодействия

Системно наличният такролимус се метаболизира чрез чернодробния CYP3A4. Има доказателства също и за стомашно-чревен метаболизъм чрез CYP3A4 в чревната стена. Съпътстващата употреба на лекарствени продукти или растителни лекарства, които инхибират или индуцират CYP3A4, може да влияе върху метаболизма на такролимус и чрез това да увеличи или да намали кръвните му нива. По подобен начин прекратяването на прилагането на такива продукти или растителни лекарства може да повлияе върху скоростта на метаболизиране на такролимус, а оттам и върху нивата на такролимус в кръвта.

Фармакокинетичните проучвания показват, че повишаването на нивата на такролимус в кръвта, когато се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, е резултат основно от повишаването на пероралната бионаличност на такролимус, което се дължи на инхибирането на гастроинтестиналния метаболизъм. Ефектът върху чернодробния клирънс е по-слабо изразен.

Силно се препоръчва непосредствено мониториране на концентрациите на такролимус в кръвта под наблюдението на специалист трансплантолог, както и мониториране на функцията на присадката, удължаването на QT интервала (с ЕКГ), бъбречната функция и други нежелани реакции, включително невротоксичност, когато се използват едновременно вещества, които може да променят метаболизма на СУР3А4 и да се адаптира или прекъсне дозата на такролимус, ако е подходящо, за да се поддържа сходна експозиция в кръвта (вж. точки 4.2

и 4.4). По подобен начин пациентите трябва да бъдат мониторирани внимателно, когато използват такролимус едновременно с няколко вещества, които влияят на CYP3A4, тъй като ефектите върху експозицията на такролимус може да бъдат усилени или намалени.

Лекарствените продукти, които имат ефект върху такролимус, са посочени в таблицата по-долу. Примерите за лекарствени взаимодействия нямат за цел да бъдат изчерпателни или всеобхватни и поради това трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта на всяко лекарство, което се прилага едновременно с такролимус, за информация, свързана с пътя на метаболизиране, пътищата на взаимодействие, потенциалните рискове и конкретните действия, които да бъдат предприети по отношение на едновременното приложение.

Лекарствени продукти, които имат ефект върху такролимус

Съпътстващото приложение на такролимус с инхибитор на таргета за рапамицин при бозайници (mTOR) (напр. сиролимус, еверолимус) може да повиши риска от тромботична микроангиопатия (включително хемолитичен уремичен синдром и тромботична тромбоцитопенична пурпура) (вж. точка 4.4).

Тъй като лечението с такролимус може да е свързано с хиперкалиемия или може да засили вече съществуваща хиперкалиемия, трябва да се избягва повишен прием на калий, или

калий съхраняващи диуретици (напр. амилорид, триамтерен или спиронолактон)(вж. точка 4.4). Необходимо е повишено внимание, когато такролимус се прилага едновременно с други вещества, които повишават серумния калий като например триметоприм и котримoксазол (триметоприм/ сулфаметоксазол), тъй като е известно че триметоприм действа като калий съхраняващ диуретик подобно на амилорид. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на серумния калий.

Ефект на такролимус върху метаболизма на други лекарствени продукти

Такролимус е известен инхибитор на CYP3A4; затова съпътстващата му употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че се метаболизират чрез CYP3A4, може да влияе върху техния метаболизъм.

Времето на полуживот на циклоспорин е удължено, когато се приема заедно с такролимус. Освен това може да се появят синергични/адитивни нефротоксични ефекти. Поради това не се препоръчва комбинирано приложение на циклоспорин и такролимус и трябва да се внимава, когато такролимус се прилага при пациенти, които преди това са получавали циклоспорин (вж. точки 4.2 и 4.4).

Такролимус увеличава кръвната концентрация на фенитоин.

Тъй като такролимус може да понижи клирънса на контрацептиви на базата на стероиди, а това води до увеличена хормонална експозиция, трябва особено да се внимава, когато се взима решение за контрацептивни мерки.

Познанията за взаимодействието между такролимус и статини са ограничени. Клиничните данни показват, че фармакокинетиката на статините като цяло не се променя при едновременно приложение на такролимус.

Данни от опити с животни показват, че такролимус може потенциално да намали клирънса и да увеличи времето на полуживот на пентобарбитал и антипирин.

Микофенолова киселина. Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбинирана терапия, когато се преминава от циклоспорин, който влияе на ентерохепаталната рециркулация на микофенолова киселина, към такролимус, който няма този ефект, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на микофенолова киселина. Лекарствата, които повлияват ентерохепаталния кръговрат на микофенолова киселина, имат потенциал да намалят плазмените нива и ефикасността на микофенолова киселина. Терапевтичното лекарствено мониториране на микофенолова киселина може да бъде подходящо при преминаване от циклоспорин към такролимус или обратното.

Имуносупресивните средства може да повлияят отговора на ваксиниране и ваксинирането по време на лечение с такролимус може да бъде по-малко ефективно. Употребата на живи, атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Бременност

Данните, получени при жени, показват, че такролимус преминава през плацентата. Съществува риск от хиперкалиемия при новороденото (напр. честота при новородените 7,2%, т.е. 8 от 111), която обикновено се нормализира спонтанно. Лечение с такролимус на бременни жени може да се разглежда, когато няма по-безопасна алтернатива и когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода. В случай на експозиция на такролимус по време на бременност се препоръчва мониториране на новороденото за потенциални нежелани реакции (особено реакции върху бъбреците).

Резултати от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност

[EUPAS37025]

Постмаркетингово проучване за безопасност анализира 2 905 случая на бременност от Mеждународния регистър на бременност при трансплантации (Transplant Pregnancy Registry International TPRI), като оценява изхода от бременността при жени, лекувани с такролимус (383 проспективно съобщени, включително 247 пациентки с трансплантиран бъбрек и 136 с трансплантиран черен дроб), и такива, лекувани с други имуносупресори. Въз основа на ограничени данни (289 проспективно съобщени случая на бременност с експозиция на такролимус през първия триместър) резултатите от проучването не показват повишен риск от големи малформации. Наблюдава се тенденция към по-висока честота на спонтанен аборт сред жени, лекувани с такролимус, в сравнение с алтернативни имуносупресори. Наблюдава се и тенденция към по-висока честота на прееклампсия сред пациентките с трансплантиран бъбрек, лекувани с такролимус. Като цяло няма достатъчно данни, за да се направи заключение за риска от тези резултати. Сред пациентките с трансплантирани бъбрек и черен дроб, с експозиция на

такролимус по време на бременността, 45% – 55% от живородените деца са били родени преждевременно, като 75% – 85% са имали нормално тегло за гестационната си възраст при раждането. Подобни резултати са наблюдавани при други имуносупресори, въпреки че е трудно да се правят заключения поради ограничените данни.

При плъхове и зайци такролимус предизвиква ембриофетална токсичност при дози, които са показали токсичност за майката (вж. точка 5.3).

Кърмене

Данните при хора показват, че такролимус се екскретира в кърмата. Тъй като вредното му действие върху новороденото не може да бъде изключено, жените не трябва да кърмят докато приемат Advagraf.

Фертилитет

При плъхове е наблюдаван негативен ефект на такролимус върху фертилитета при мъжките, изразен като намаление на броя на сперматозоидите и тяхната подвижност (вж. точка 5.3).

Такролимус може да предизвика зрителни и неврологични нарушения. Този ефект може да се засили, ако заедно с такролимус се консумира и алкохол.

Не са провеждани проучвания за ефектите на такролимус (Advagraf) върху способността за шофиране и работа с машини.

Профилът на нежеланите реакции, свързани с имуносупресивни средства, често се определя трудно поради основното заболяване и едновременната употреба на няколко лекарствени продукти.

Най-често съобщаваните нежелани реакции (проявяващи се при > 10% от пациентите) са тремор, бъбречно увреждане, хипергликемични състояния, захарен диабет, хиперкалиемия, инфекции, хипертония и инсомния.

Честотата на нежеланите реакции се определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100

до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки

(< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Както е добре известно за други ефективни имуносупресивни средства, пациентите, получаващи такролимус, са с увеличен риск от инфекции (вирусни, бактериални, гъбични, протозойни). Протичането на съществуващи инфекции може да се влоши. Може да се появят и генерализирани и локализирани инфекции.

Има съобщения за случаи на CMV инфекция, нефропатия, причинена от BK вирус, както и за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), причинена от JC вирус при пациенти, на които са прилагани имуносупресори, включително Advagraf.

Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) Пациентите, подложени на имуносупресивна терапия, са с по-висок риск за развитие на злокачествени заболявания. Съобщава се за доброкачествени, както и за злокачествени неоплазми, включително и свързани с EBV лимфопролиферативни нарушения, кожни злокачествени образувания и сарком на Капоши във връзка с лечение с такролимус.

Нарушения на кръвта и лимфната система

чести: анемия, тромбоцитопения, левкопения, абнормни еритроцити, левкоцитоза

нечести: коагулопатии, панцитопения, неутропения, абнормни анализи на кръвосъсирване и кървене, тромботична микроангиопатия

редки: тромботична тромбоцитопенична пурпура, хипопротромбинемия

с неизвестна честота:

чиста аплазия на еритроцитите, агранулоцитоза, хемолитична анемия, фебрилна неутропения

Нарушения на имунната система

Алергични и анафилактоидни реакции са наблюдавани при пациенти, получаващи такролимус (вж. точка 4.4).

Нарушения на ендокринната система редки: хирзутизъм

Нарушения на метаболизма и храненето

много чести: захарен диабет, хипергликемични състояния, хиперкалиемия

чести: метаболитна ацидоза, други електролитни аномалии, хипонатриемия, претоварване с течност, хиперурикемия, хипомагнезиемия, хипокалиемия, хипокалциемия, понижен апетит, хиперхолестеролемия, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия, хипофосфатемия

нечести: дехидратиране, хипогликемия, хипопротеинемия, хиперфосфатемия

Психични нарушения

много чести: безсъние

чести: обърканост и дезориентация, депресия, симптоми на тревожност, халюцинации, психични нарушения, депресивно настроение, нарушения в настроението, кошмари

нечести: психотични нарушения

Нарушения на нервната система

много чести: главоболие, тремор

чести: нарушения на нервната система, припадъци, нарушения на съзнанието, периферни невропатии, замаяност, парестезии и дизестезии, влошено писане

нечести: енцефалопатия, хеморагии в ЦНС и мозъчно-съдови инциденти, кома, нарушения в речта и езика, парализа и пареза, амнезия

редки: хипертония много редки: миастения

с неизвестна честота:

синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)

Нарушения на очите

чести: нарушения на очите, замъглено зрение, фотофобия нечести: катаракта

редки: слепота

с неизвестна честота

оптична невропатия

Нарушения на ухото и лабиринта чести: шум в ушите

нечести: намален слух

редки: невросензорна глухота много редки: влошено чуване

Сърдечни нарушения

чести: исхемични нарушения на коронарните артерии, тахикардия нечести: сърдечна недостатъчност, вентрикуларни аритмии и сърдечен арест,

суправентрикуларни аритмии, кардиомиопатии, вентрикуларна хипертрофия, палпитации

редки: перикарден излив много редки: Torsades de рointes

Съдови нарушения

много чести: хипертония

чести: тромбоемболични и исхемични събития, съдови хипотензивни нарушения, хеморагия, периферни съдови нарушения

нечести: дълбока венозна тромбоза на крайник, шок, инфаркт

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

чести: паренхимни белодробни нарушения, диспнея, плеврален излив, кашлица, фарингит, конгестия на носа и възпаления

нечести: респираторна недостатъчност, нарушения в респираторните пътища, астма

редки: синдром на остър респираторен дистрес

Стомашно-чревни нарушения много чести: диария, гадене

чести: стомашно-чревни признаци и симптоми, повръщане, стомашно-чревни и абдоминални болки, стомашно-чревни възпалителни състояния, стомашно-чревни хеморагии, стомашно-чревна улцерация и перфорация, асцит, стоматит и улцерация, констипация, диспептични признаци и симптоми, флатуленция, подуване и разширяване, кашави изпражнения

нечести: остър и хроничен панкреатит, паралитичен илеус, гастроезофагеална рефлуксна болест, нарушено изпразване на стомаха

редки: псевдокиста на панкреаса, субилеус

Хепато-билиарни нарушения

чести: нарушения на жлъчния канал, увреждане на чернодробните клетки и хепатит, холестаза и жълтеница

редки: венооклузивно чернодробно заболяване, тромбоза на чернодробната артерия

много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

чести: обрив, пруритус, алопеция, акне, увеличено изпотяване нечести: дерматит, фоточувствителност

редки: токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) много редки: синдром на Stevens-Johnson

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

чести: артралгия, болка в гърба, мускулни спазми, болка в крайниците нечести: ставни нарушения

редки: намалена подвижност

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища много чести: бъбречно увреждане

чести: бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, токсична нефропатия, некроза на бъбречните тубули, пикочни аномалии, олигурия, симптоми от страна на пикочния мехур и уретрата

нечести: хемолитичен уремичен синдром, анурия много редки: нефропатия, хеморагичен цистит

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата нечести: дисменорея и маточно кървене

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

чести: фебрилни нарушения, болка и дискомфорт, астенични състояния, едем, нарушено възприятие за телесната температура

нечести: грипоподобно заболяване, чувство за нервност, неестествено усещане, мултиорганна недостатъчност, усещане за натиск в гърдите, нарушена поносимост към температура

редки: отпадналост, язва, стягане в гърдите, жажда много редки: увеличена мастна тъкан

Изследвания

много чести: отклонения в чернодробните функционални тестове чести: увеличена алкална фосфатаза, увеличено телесно тегло

нечести: увеличена амилаза, абнормни находки в ЕКГ, абнормни пулс и сърдечна честота, намаление на телесното тегло, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта

много редки: абнормна ехокардиография, удължаване на QT интервала на електрокардиограма

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции чести: първично нарушение функцията на присадката

Наблюдавани са лекарствени грешки, включително невнимателно, неумишлено или безконтролно заместване на лекарствените форми на такролимус с незабавно освобождаване или с удължено освобождаване. Съобщени са свързани с тях случаи на отхвърляне на трансплантанта (от наличните данни не може да бъде направена оценка за честотата).

Описание на определени нежелани реакции

Болка в крайниците е описана в редица публикувани съобщения на случаи като компонент от калциневринов инхибитор-индуциран болков синдром (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome - CIPS). Обикновено се проявява като двустранна (симетрична), силна, възходяща болка в долните крайници и може да бъде свързана със супратерапевтични нива на такролимус. Синдромът може да се повлияе от понижаване на дозата такролимус. При някои случаи е било необходимо преминаване към алтернативна имуносупресия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Опитът с предозиране е ограничен. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране при такролимус; симптомите са включвали тремор, главоболие, гадене и повръщане, инфекции, уртикария, летаргия и увеличение на нивата на кръвен уреен азот, серумен креатинин и аланин аминотрансфераза.

Няма специфичен антидот за терапията с такролимус. При предозиране трябва да се проведат общи поддържащи мерки и симптоматично лечение.

Поради високата му молекулна маса, малката разтворимост във вода и екстензивното свързване с еритроцити и плазмени протеини се очаква, че такролимус не може да се диализира. При отделни пациенти с много високи плазмени нива, хемофилтрация или диафилтрация са били ефективни за понижаване на токсичните концентрации. В случай на орална интоксикация може

да помогне стомашна промивка и/или употреба на адсорбенти (като активен въглен), ако се приложат скоро след поглъщането.