Zejula 100 mg - Capsule, hard

Инхибитори на поли (ADP-рибоза) полимеразата (PARP)Други антинеопластични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Zejula 100 mg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Glaxosmithkline Trading Services Limited

Последно обновяване на КХП

10.06.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Zejula 100 mg

Показания

Zejula е показан:

като монотерапия за поддържащо лечение на възрастни пациентки с напреднал епителен (FIGO Стадии III и IV) високостепенен рак на яйчника, рак на фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак, който се повлиява (напълно или частично) след завършването на платина-базирана химиотерапия като първа линия на лечение.
като монотерапия за поддържащо лечение на възрастни пациентки с чувствителен на платина рецидивирал високостепенен серозен епителен рак на яйчника, рак на фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак, който се повлиява (напълно или частично) от платина-базирана химиотерапия.

Дозировка и начин на приложение

Лечението със Zejula трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в използването на противоракови лекарствени продукти.

Дозировка

Първа линия поддържащо лечение на рак на яйчника

Препоръчителната начална доза Zejula е 200 mg (две капсули от 100 mg), приети

веднъж дневно. За пациентките с тегло ≥ 77 kg и с изходен брой на тромбоцитите ≥ 150 000/μl, обаче, препоръчителната начална доза Zejula е 300 mg (три капсули от 100 mg), приети веднъж дневно (вж. точки 4.4 и 4.8).

Поддържащо лечение на рецидивирал рак на яйчника

Дозата е три 100 mg твърди капсули веднъж дневно, което се равнява на обща дневна доза

300 mg.

Пациентките трябва да бъдат инструктирани да приемат дозата приблизително по едно и също време всеки ден. Приемането на дозата преди лягане може да спомогне за овладяване на гаденето.

Препоръчително е лечението да продължава до прогресия на заболяването или токсичност.

Пропусната доза

Ако пациентка пропусне доза, тя трябва да приеме следващата си доза в обичайното планирано време.

Адаптиране на дозата при нежелани реакции

Препоръчителните промени на дозата при нежелани реакции са изброени в таблици 1, 2 и 3.

По принцип е препоръчително лечението първо да се прекъсне (но за не повече от

28 последователни дни), за да може пациентката да се възстанови от нежеланата реакция, а след това да се възобнови със същата доза. Ако нежеланата реакция се повтори, се препоръчва да се прекъсне лечението и след това да се възобнови с по-ниска доза. Ако нежеланите реакции не са отшумели след 28-дневното прекъсване на дозата, препоръчва се лечението със Zejula да се прекрати. Ако нежеланите реакции не могат да бъдат овладени чрез тази стратегия на прекъсване и намаляване на дозата, препоръчва се лечението със Zejula да се прекрати.

Таблица 1: Препоръчителни промени на дозата при нежелани реакции

Начално дозово ниво	200 mg	300 mg
Първоначално намаляване на дозата	100 mg/ден	200 mg/ден(две капсули от 100 mg)
Второ намаляване на дозата	Прекратяване на употребата на Zejula	100 mg/ден^а(една капсула от 100 mg)

а Ако се налага по-нататъшно намаляване на дозата под 100 mg/ден, да се прекрати употребата на Zejula.

Таблица 2: Промени на дозата при нехематологични нежелани реакции

Нехематологична, свързана с лечението нежелана реакция по CTCAE ≥ степен 3, при която не е приложима профилактика или нежеланата реакция продължава въпреки лечението	Първа поява:намалено дозово ниво съгласно Таблица 1.
	Втора поява:намалена доза или прекратете приема съгласно Таблица 1.
Свързана с лечението нежелана реакция по CTCAE ≥ степен 3, продължаваща повече от 28 дни, докато на пациентката сеприлага Zejula 100 mg/ден	Прекратете лечението.

Прекъснете лечението със Zejula за максимум 28 дни или до отзвучаване на нежеланата реакция.
Възобновете лечението със Zejula с

Прекъснете лечението със Zejula за максимум 28 дни или до отзвучаване на нежеланата реакция.
Възобновете лечението със Zejula с

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Общи терминологични критерии за нежелани събития)

Таблица 3: Промени на дозата при хематологични нежелани реакции

По време на лечението със Zejula, особено през началната фаза на лечение, са наблюдавани хематологични нежелани реакции. По тази причина е препоръчително всяка седмица по време на първия месец да се правят контролни изследвания на пълна кръвна картина (ПКК) и, ако е необходимо, дозата да се променя. След първия месец е препоръчително контролни изследвания на ПКК да се правят всеки месец, а след това периодично (вж. точка 4.4). Въз основа на индивидуалните лабораторни стойности може да има основания контролниизследвания да се правят всяка седмица и по време на втория месец.
Хематологична нежелана реакция, налагаща трансфузия или поддържащо лечение с хематопоетичен растежен фактор
Брой тромбоцити < 100 000/μl	Първа поява:< 75 000/μl, възобновяването на приема на нирапариб трябва да се извърши с намалена дозасъгласно Таблица 1.
Брой тромбоцити < 100 000/μl	Втора поява:възстанови до приемлива стойност, или ако дозата на пациентката вече е намалена на 100 mg дневно.
Брой неутрофили < 1 000/µl или хемоглобин < 8 g/dl	намалена на 100 mg дневно.

При пациентки с брой тромбоцити ≤ 10 000/μl може да се обмисли евентуална трансфузия на тромбоцитна маса. Ако съществуват други рискови фактори за кървене, като едновременно приложение на антикоагулантни или антитромбоцитни лекарствени продукти, обмислете евентуално прекъсване на употребата на тези средства и/или трансфузия при по-висок праг на стойностите за брой тромбоцити.
Възобновете лечението със Zejula с намалена доза съгласно Таблица 1.

Прекъснете лечението със Zejula за максимум 28 дни и правете контролни изследвания на кръвна картина всяка седмица, докато броят на тромбоцитите се възстанови до ≥ 100 000/μl.
Възобновете лечението със Zejula със същата или намалена доза съгласно Таблица 1 въз основа на клиничната оценка.
Ако, по което и да е време, броят тромбоцити е

Прекъснете лечението със Zejula за максимум 28 дни и правете контролни изследвания на кръвна картина всяка седмица, докато броят тромбоцити се възстанови до ≥ 100 000/μl.
Възобновете лечението със Zejula с намалена доза съгласно Таблица 1.
Прекратете лечението със Zejula, ако до 28 дни от прекъсването на приема броят на тромбоцитите не се

Прекъснете лечението със Zejula за максимум 28 дни и правете контролни изследвания на кръвна картина всяка седмица, докато броят неутрофили се възстанови до ≥ 1 500/μl или докато хемоглобинът се възстанови до ≥ 9 g/dl.
Възобновете лечението със Zejula с намалена доза съгласно Таблица 1.
Прекратете лечението със Zejula, ако до 28 дни от прекъсването на приема неутрофилите и/или хемоглобинът не се възстановят до приемливи стойности, или ако дозата на пациентката вече е

Потвърдена диагноза на миелодиспластичен синдром(МДС) или остра миелоидна левкемия (ОМЛ)

Прекратете окончателно лечението със Zejula.

Пациентки с ниско телесно тегло при поддържащо лечение на рецидивирал рак на яйчника Приблизително 25% от пациентките в проучването NOVA са с телесно тегло под 58 kg, а приблизително 25% от пациентките са с телесно тегло над 77 kg. Честотата на нежелани реакции степен 3 или 4 е по-висока при пациентките с ниско телесно тегло (78%), отколкото при пациентките с високо телесно тегло (53%). Само 13% от пациентките с ниско телесно тегло са останали на доза 300 mg след цикъл 3. При пациентките с телесно тегло под 58 kg може да се обмисли прилагане на начална доза 200 mg.

Старческа възраст

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентки в старческа възраст (≥ 65 години). Има ограничени клинични данни при пациентки на възраст 75 или повече години.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентки с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Липсват данни при пациентки с тежка степен на бъбречно увреждане или с терминално бъбречно заболяване, които са на хемодиализа. Да се прилага с повишено внимание при такива пациентки (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациентки с лека степен на чернодробно увреждане

(аспартатаминотрансфераза (AST) > горна граница на нормата (ULN) и общ

билирубин (TB) ≤ ULN или всяка стойност на AST и TB > 1,0 x – 1,5 x ULN). При пациентки с умерена степен на чернодробно увреждане (всяка стойност на AST и TB > 1,5 x – 3 x ULN) препоръчителната начална доза Zejula е 200 mg веднъж дневно. Липсват данни при пациентки с тежка степен на чернодробно увреждане (всяка стойност на AST и TB > 3 x ULN). Да се прилага с повишено внимание при такива пациентки (вижте точки 4.4 и 5.2).

Пациентки с функционален статус 2 до 4 по ECOG (Източна кооперативна онкологична група

(Eastern Cooperative Oncology Group))

Липсват клинични данни при пациентки с функционален статус по ECOG 2 до 4.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Zejula при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Извън одобрените показания Zejula в комбинация с достарлимаб е проучван при деца на възраст 5 до под 18 години с рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори, включително остеосарком и невробластом, но данните от проучванeто са ограничени и резултатите от проучването не позволяват да се заключи, че ползите от такава употреба надвишават рисковете. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2.

Начин на приложение

Zejula е за перорално приложение. Капсулите трябва да се гълтат цели с вода. Капсулите не трябва да се дъвчат или разтрошават.

Капсулите Zejula може да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Кърмене (вж. точка 4.6).

Предупреждения

Хематологични нежелани реакции

При пациентки, лекувани със Zejula, се съобщават хематологични нежелани реакции (тромбоцитопения, анемия, неутропения) (вж. точка 4.8). Пациентките с по-ниско телесно тегло или по-нисък изходен брой на тромбоцитите може да са с повишен риск от тромбоцитопения степен 3+ (вж. точка 4.2).

Препоръчително е през първия месец да се правят изследвания на пълна кръвна картина всяка седмица, последвани от контролни изследвания всеки месец през следващите 10 месеца на лечение, а след това периодично, за да се следи за клинично значими промени в който и да е от хематологичните параметри по време на лечението (вж. точка 4.2).

Ако пациентка развие тежка, персистираща хематологична токсичност, включително панцитопения, която не отзвучава в рамките на 28 дни след прекъсване на приема, лечението със Zejula трябва да се прекрати.

Поради риска от тромбоцитопения антикоагуланти и лекарствени продукти, за които е известно, че намаляват броя на тромбоцитите, трябва да се прилагат с повишено внимание (вж. точка 4.8).

Миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия

При пациентки, лекувани със Zejula като монотерапия или в комбинирана терапия по време на клиничните изпитвания и в постмаркетинговия период, са наблюдавани случаи на миелодиспластичен синдром/остра миелоидна левкемия (МДС/ОМЛ), включително такива с летален изход (вж. точка 4.8.).

В клинични изпитвания продължителността на лечението със Zejula при пациентките преди да развият МДС/ОМЛ варира от 0,5 месеца до > 4,9 години. Случаите са типични за вторичен, свързан с противоракова терапия МДС/ОМЛ. Всички пациентки преди това са лекувани с платина-базирани химиотерапевтични схеми, а много от тях са лекувани и с други увреждащи ДНК средства и лъчетерапия. Някои пациентки са имали анамнестични данни за потискане на костния мозък. В изпитването NOVA честотата на МДС/ОМЛ е по-висока в кохортата с gBRCAmut (7,4%), отколкото в кохортата без gBRCAmut (1,7%).

При подозрение за МДС/ОМЛ или продължителна хематологична токсичност пациентката трябва да бъде насочена към хематолог за по-нататъшна оценка. Ако се потвърди МДС/ОМЛ, лечението със Zejula трябва да се прекрати и пациентката да се лекува по съответния начин.

Хипертония, включително хипертонична криза

При употреба на Zejula са съобщавани случаи на хипертония, включително хипертонична криза (вж. точка 4.8). Преди започване на лечение със Zejula вече съществуващата хипертония трябва да е достатъчно добре контролирана. По време на лечението със Zejula контролно измерване на артериалното налягане трябва да се прави поне веднъж седмично през първите два месеца, да се проследява всеки месец през първата година, а след това периодично. Проследяване на кръвното налягане в домашни условия може да се обмисли при подходящи пациентки, с указание да се свържат с лекаря си в случай на повишаване на кръвното налягане.

Хипертонията трябва да се лекува медикаментозно с антихипертензивни лекарствени продукти, а също и чрез адаптиране на дозата Zejula (вж. точка 4.2), ако е необходимо. В клиничната програма стойностите на артериалното налягане са измервани на ден 1 от всеки 28-дневен цикъл, докато пациентките са продължавали лечението със Zejula. В повечето случаи хипертонията е контролирана достатъчно добре с приложение на стандартно

антихипертензивно лечение, със или без адаптиране на дозата Zejula (вж. точка 4.2). В случаи на хипертонична криза или в случаи, когато клинично значима хипертония не може да бъде достатъчно добре контролирана с антихипертензивна терапия, лечението със Zejula трябва да се прекрати.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

Съобщавани са случаи на PRES при пациентки на лечение със Zejula (вж. точка 4.8). PRES е рядко, обратимо неврологично нарушение, което може да се прояви с бързо развиващи се симптоми, включващи гърчове, главоболие, променен психичен статус, зрителни нарушения или кортикална слепота, със или без свързана хипертония. Диагнозата PRES изисква потвърждение чрез образно изследване на мозъка, за предпочитане ядрено-магнитен резонанс (ЯМР).

В случай на PRES се препоръчва да се прекрати лечението със Zejula и да се лекуват специфичните симптоми, включително хипертонията. Безопасността на възобновяването на лечението със Zejula при пациент, при които се е проявявал PRES, не е установена.

Бременност/контрацепция

Zejula не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не желаят да използват високоефективна контрацепция по време на терапията и в продължение на 6 месеца след приема на последната доза Zejula (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението на всички жени с детероден потенциал трябва да се прави тест за бременност.

Чернодробно увреждане

Като се имат предвид данните при пациентки с умерена степен на чернодробно увреждане, пациентките с тежка степен на чернодробно увреждане биха могли да са с повишена експозиция на нирапариб и те трябва да бъдат внимателно проследявани (вижте точки 4.2 и 5.2).

Лактоза

Твърдите капсули Zejula съдържат лактоза монохидрат. Пациентки с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Тартразин (E 102)

Този лекарствен продукт съдържа тартразин (E 102), който може да предизвика алергични реакции.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Фармакодинамични взаимодействия

Комбинирането на нирапариб с ваксини или имуносупресори все още не е проучвано.

Данните от употребата на нирапариб в комбинация с цитотоксични лекарствени продукти са ограничени. По тази причина трябва да се подхожда с повишено внимание, ако нирапариб се прилага в комбинация с ваксини, имуносупресори или с други цитотоксични лекарствени продукти.

Фармакокинетични взаимодействия

Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия с нирапариб.

Ефект на нирапариб върху други лекарствени продукти

Индукция на CYP1A2

In vitro нирапариб индуцира CYP1A2. По тази причина е препоръчително да се подхожда с повишено внимание, когато нирапариб се прилага в комбинация с активни вещества, чийто метаболизъм зависи от CYP1A2 и особено такива, които са с тесен терапевтичен прозорец (напр. клозапин, теофилин и ропинирол).

Инхибиране на ефлуксни транспортери [P-гликопротеин (P-gp), протеин на резистентност на ракa на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) и MATE1/2K)]

In vitro нирапариб e инхибитор на P-gp. Тъй като липсват клинични данни, не може да се изключи възможността нирапариб да повишава системната експозиция на други лекарства, транспортирани посредством P-gp, които са чувствителни към инхибиране на P-gp в червата (напр. дабигатран етексилат).

In vitro нирапариб е инхибитор на BCRP. Клиничнозначимо взаимодействие със субстрати на BCRP не може да се изключи. Затова е препоръчително да се подхожда с повишено внимание, когато нирапариб се прилага в комбинация със субстрати на BCRP (напр. иринотекан, розувастатин, симвастатин, аторвастатин и метотрексат), поради риск от повишена системна експозиция.

Нирапариб е инхибитор на MATE1 и MATE2K in vitro. При съпътстващо приложение с нирапариб плазмените концентрации на метформин може да се повишат. При започване или спиране на нирапариб при пациенти на метформин се препоръчва стриктно следене на гликемията. Може да е необходима корекция на дозата на метформина.

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени

Жените с детероден потенциал не трябва да забременяват, докато са на лечение и трябва да не са бременни при започването на лечението. Преди лечение на всички жени с детероден потенциал трябва да се прави тест за бременност.

Жените с детероден потенциал трябва да прилагат високоефективна контрацепция по време на лечението и в следващите 6 месеца след приема на последната доза Zejula.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на нирапариб при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието при животни. Съдейки по механизма на действие обаче, нирапариб би могъл да причини ембрионално или фетално увреждане, включително ембриолетални и тератогенни ефекти, когато се прилага на бременна жена.

Zejula не трябва да се прилага по време на бременност. Кърмене

Не е известно дали нирапариб или метаболитите му се екскретират в кърмата.

Кърменето е противопоказано в периода на приложение на Zejula и в продължение на 1 месец след приемане на последната доза (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Липсват клинични данни относно фертилитета. При плъхове и кучета е наблюдавано обратимо намаляване на сперматогенезата (вж. точка 5.3).

Шофиране

Zejula повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентки, които приемат Zejula, може да получат астения, умора, замайване или затруднена концентрация. Пациентки, които получат тези симптоми, трябва да внимават, когато шофират или работят с машини.

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Нежеланите реакции с всякаква тежест, настъпили при ≥ 10% от 851 пациентки на монотерапия със Zejula в сборния анализ на изпитванията PRIMA (начална доза 200 mg или 300 mg) и NOVA, са гадене, анемия, тромбоцитопения, умора, запек, повръщане, главоболие, безсъние, намален брой на тромбоцитите, неутропения, болка в корема, намален апетит, диария, диспнея, хипертония, астения, замайване, намален брой на неутрофилите, кашлица, артралгия, болка в гърба, намален брой на белите кръвни клетки и горещи вълни.

Най-честите сериозни нежелани реакции > 1% (честотата на нежеланите реакции, възникнали по време на лечението) са тромбоцитопения и анемия.

Табличен списък на нежеланите реакции

Следните нежелани реакции са идентифицирани въз основа на клиничните изпитвания и постмаркетингово наблюдение при пациентки на монотерапия със Zejula (вж. таблица 4).

Честотите на поява на нежелани реакции са определени въз основа на сборните данни за нежелани събития от проучванията PRIMA и NOVA (фиксирана начална доза 300 mg/ден), където експозицията на пациентките е известна, и се определят както следва:

Много чести: ≥ 1/10

Чести: ≥ 1/100 до < 1/10 Нечести: ≥ 1/1000 до < 1/100 Редки: ≥ 1/10 000 до < 1/1000 Много редки: < 1/10 000

Във всяка от групите по честота нежеланите реакции са подредени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 4: Табличен списък на нежелани реакции

Системо-органен клас	Честота на нежеланите реакции от всичкистепени по CTCAE	Честота на нежеланите реакции от степен 3 или 4 поCTCAE
Инфекции и инфестации	Много чести инфекция на пикочните пътищаЧестибронхит, конюнктивит	Нечестиинфекция на пикочните пътища, бронхит

Системо-органен клас	Честота на нежеланитереакции от всички степени по CTCAE	Честота на нежеланитереакции от степен 3 или 4 по CTCAE
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени(вкл. кисти и полипи)	Чести миелодиспластичен синдром/остра миелоидналевкемия^а	Чести миелодиспластичен синдром/остра миелоидналевкемия^а
Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести тромбоцитопения, анемия, неутропения, левкопения Нечестипанцитопения, фебрилна неутропения	Много чести тромбоцитопения, анемия, неутропенияЧести левкопения Нечестипанцитопения, фебрилна неутропения
Нарушения на имунната система	Честисвръхчувствителност^б	Нечестисвръхчувствителност
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести намален апетит Честихипокалиемия	Чести хипокалиемия Нечестинамален апетит
Психични нарушения	Много чести безсъние Честитревожност, депресия, когнитивно разстройство^в Нечестисъстояние на объркване	Нечестибезсъние, тревожност, депресия, състояние на объркване
Нарушения на нервната система	Много чести главоболие, замайване ЧестидисгеузияРедкисиндром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)^а	Нечестиглавоболие
Сърдечни нарушения	Много чести сърцебиене Честитахикардия
Съдови нарушения	Много чести хипертония Редкихипертонична криза	Честихипертония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Много чести диспнея, кашлица, назофарингит ЧестиепистаксисНечестипневмонит	Нечестидиспнея, епистаксис, пневмонит

Системо-органен клас	Честота на нежеланитереакции от всички степени по CTCAE	Честота на нежеланитереакции от степен 3 или 4 по CTCAE
Стомашно-чревни нарушения	Много честигадене, запек, повръщане, болка в корема, диария, диспепсияЧестисухота в устата, подуване на корема, възпаление на лигавица, стоматит	Честигадене, повръщане, болка в коремаНечестидиария, запек, възпаление на лигавица, стоматит, сухота в устата
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Честифоточувствителност, обрив	Нечестифоточувствителност, обрив
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Много честиболка в гърба, артралгияЧестимиалгия	Нечестиболка в гърба, артралгия, миалгия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести умора, астения Честипериферен едем	Честиумора, астения
Изследвания	Честиповишени нива на гама-глутамилтрансфераза, повишени нива на AST, повишени нива на креатинин в кръвта, повишени нива на ALT, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта, загубана телесно тегло.	Честиповишени нива на гама-глутамилтрансфераза, повишени нива на ALT Нечестиповишени нива на AST, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта

CTCAE=Общи терминологични критерии за нежелани събития версия 4.02

а Въз основа на данни от клинични изпитвания на нирапариб. Това не се ограничава само до основното проучване при монотерапия ENGOT-OV16.

б Включва свръхчувствителност, лекарствена свръхчувствителност, анафилактоидна реакция, лекарствен обрив, ангиоедем и уртикария.

в Включва разстройства на паметта, нарушена концентрация.

Нежеланите реакции, установени в групата на пациентките, на които е приложена начална доза Zejula от 200 mg въз основа на изходното телесно тегло или броя на тромбоцитите, са с подобна или по-малка честота в сравнение с групата, приемаща фиксирана начална доза 300 mg (Таблица 4).

Относно специфичната информация за честотата на тромбоцитопения, анемия и неутропения, вижте по-долу.

Описание на избрани нежелани реакции

Хематологични нежелани реакции (тромбоцитопения, анемия, неутропения), в това число клинични диагнози и/или лабораторни находки, обикновено са получавани в началото на периода на лечение с нирапариб, като честотата им е намалявала с течение на времето.

В проучванията NOVA и PRIMA пациентките, подлежащи на терапия със Zejula, са имали следните изходни стойности на хематологичните параметри: общ брой на неутрофилите (ANC) ≥ 1 500 клетки/µl; тромбоцити ≥ 100 000 клетки/µl и хемоглобин ≥ 9 g/dl (NOVA) или ≥ 10 g/dl (PRIMA) преди лечението. По време на клиничната програма хематологичните нежелани реакции са лекувани с лабораторно проследяване и модификации на дозата (вж.

точка 4.2).

В проучването PRIMA пациентките, които са приемали начална доза Zejula въз основа на изходното телесно тегло или броя на тромбоцитите, тромбоцитопения степен ≥3, анемия и неутропения са намалени от 48% до 21%, 36% до 23% и 24% до 15%, съответно, в сравнение с групата, приемаща фиксирана начална доза от 300 mg. Прекратяване на лечението поради тромбоцитопения, анемия и неутропения се е наложило съответно при 3%, 3%, и 2% от пациентките.

Тромбоцитопения

В проучването PRIMA при 39% от пациентките, лекувани със Zejula, се проявява тромбоцитопения степен 3/4 в сравнение с 0,4% от приемащите плацебо пациентки, с медиана на времето от първата доза до първата поява от 22 дни (диапазон: 15 до 335 дни) и медиана на продължителността от 6 дни (диапазон: 1 до 374 дни). При 4% от пациентките, приемащи нирапариб, лечението е прекратено поради появата на тромбоцитопения.

В проучването NOVA приблизително 60% от пациентките развиват някаква степен тромбоцитопения, а 34% от пациентките развиват тромбоцитопения степен 3/4.

Тромбоцитопения от каквато и да е степен или тромбоцитопения степен 3/4 е настъпила при съответно 76% и 45% от пациентките с изходен брой тромбоцити под 180 × 10⁹/l. Медианата на времето до първа поява на тромбоцитопения, независимо от степента и до първа поява на тромбоцитопения степен 3/4 е съответно 22 и 23 дни. Процентът на новите случаи на тромбоцитопения след интензивнo модифициранe на дозата по време на първите два месеца на лечение от цикъл 4 е 1,2%. Медианата на продължителността на събитията на тромбоцитопения от която и да е степен е 23 дни, а медианата на продължителността на тромбоцитопения

степен 3/4 е 10 дни. Пациентки, лекувани със Zejula, които развиват тромбоцитопения, може да са с повишен риск от кръвоизлив. В клиничната програма тромбоцитопенията е овладявана чрез провеждане на контролни лабораторни изследвания, модифициране на дозата и трансфузия на тромбоцитна маса, когато е необходимо (вж. точка 4.2). Прекратяване на лечението поради събития на тромбоцитопения (тромбоцитопения и намален брой тромбоцити) има при приблизително 3% от пациентките.

В проучването NOVA при 13% (48/367) от пациентките се появява кървене успоредно с тромбоцитопения. Всички случаи на кървене с паралелна тромбоцитопения са с тежест степен 1 или 2, с изключение на един случай със степен 3 петехии и кръвоизлив, проявили се успоредно със сериозна нежелана реакция панцитопения. Тромбоцитопения се появява по-често при пациентки, при които изходното ниво на тромбоцитите е по-малко от 180 × 10⁹/l. При около 76% от пациентките с по-нисък изходен брой на тромбоцитите (< 180 × 10⁹/l), които приемат Zejula, се проявява тромбоцитопения от някаква степен и при 45% от пациентките се проявява тромбоцитопения степен 3/4. При < 1% от пациентките, приемащи нирапариб, е установена панцитопения.

Анемия

В проучването PRIMA при 31% от пациентките, лекувани със Zejula, се проявява анемия степен 3/4 в сравнение с 2% от приемащите плацебо пациентки, с медиана на времето от първата доза до първата поява от 80 дни (диапазон: 15 до 533 дни) и медиана на продължителността от 7 дни (диапазон: 1 до 119 дни). При 2% от пациентките, приемащи нирапариб, лечението е прекратено поради появата на анемия.

В проучването NOVA приблизително 50% от пациентките развиват някаква степен анемия, а 25% от пациентките разват анемия степен 3/4. Медианaтa на времето до първа поява на анемия от която и да е степен е 42 дни, а медианата на времето до първа поява на събитията степен 3/4 е 85 дни. Медианата на продължителността на събитията на анемия от която и да е степен е

63 дни, а медианата на продължителносттта на събитията степен 3/4 е 8 дни. Анемия от която и да е степен може да персистира по време на лечението със Zejula. В клиничната програма анемията е овладявана чрез провеждане на контролни лабораторни изследвания, модифициране на дозата (вж. точка 4.2) и, когато е необходимо, трансфузии на еритроцитна маса.

Прекратяване на лечението поради анемия има при 1% от пациентките.

Неутропения

В проучването PRIMA при 21% от пациентките, лекувани със Zejula, се проявява неутропения степен 3/4 в сравнение с 1% от приемащите плацебо пациентки, с медиана на времето от първата доза до първата поява 29 дни (диапазон: 15 до 421 дни) и медиана на продължителността 8 дни (диапазон: 1 до 42 дни). При 2% от пациентките, приемащи нирапариб, лечението е прекратено поради появата на неутропения.

В проучването NOVA приблизително 30% от пациентките развиват някаква степен неутропения, а 20% от пациентките развиват неутропения степен 3/4. Медианата на време до първа поява на неутропения от която и да е степен е 27 дни, а медианата на време до първа поява на събитията степен 3/4 е 29 дни. Медианата на продължителността на събитията на неутропения от която и да е степен е 26 дни, а медианата на продължителността на събитията степен 3/4 е 13 дни. Освен това на приблизително 6% от лекуваните с нирапариб пациентки е приложен гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) като съпътстваща терапия за неутропения. Прекратяване на лечението поради събития на неутропения има при 2% от пациентките.

Миелодиспластичен синдром/Остра миелоидна левкемия

В клинични проучвания МДС/ОМЛ възниква при 1% от пациентките, лекувани със Zejula, като 41% от случаите са с летален изход. При 75-месечно проследяване на преживяемостта честотата е по-висока при пациентки с рецидивирал рак на яйчника, които са получили 2 или повече линии предходна химиотерапия с лекарствени продукти, съдържащи платина, и при пациентки с герминативна мутация в BRCA (germline BRCA mutation – gBRCAmut). При всички пациентки са налице потенциални допринасящи фактори за поява на МДС/ОМЛ, тъй като им е прилагана предходна химиотерапия с лекарствени продукти, съдържащи платина. Много от тях са лекувани и с други увреждащи ДНК средства и лъчетерапия. Повечето съобщения са при носителки на gBRCAmut. Някои пациентки са имали анамнестични данни за предишно раково заболяване или за потискане на костния мозък.

В проучването PRIMA честотата на МДС/ОМЛ при 74-месечно проследяване е 2,3% при пациентките, приемащи Zejula, и 1,6% при пациентките, приемащи плацебо.

В проучването NOVA при пациентки с рецидивирал рак на яйчника, на които са приложени поне две предходни линии химиотерапия с лекарствени продукти, съдържащи платина, общата честота на МДС/ОМЛ при 75-месечно проследяване е 3,8% при пациентките, приемащи Zejula, и 1,7% при пациентките, приемащи плацебо. В кохортите с gBRCAmut и без gBRCAmut честотите на МДС/ОМЛ са съответно 7,4% и 1,7% при пациентките, приемащи Zejula, и 3,1% и 0,9% при пациентките, приемащи плацебо.

Хипертония

В проучването PRIMA при 6% от пациентките, лекувани със Zejula, се проявява хипертония степен 3/4 в сравнение с 1% при приемащите плацебо пациентки, с медиана на времето от първата доза до първата поява 50 дни (диапазон: 1 до 589 дни) и медиана на продължителността 12 дни (диапазон: 1 до 61 дни). Няма пациентки, при които лечението със Zejula да е прекратено поради хипертония.

В проучването NOVA 19,3% от пациентките, лекувани със Zejula, развиват някаква степен хипертония. 8,2% от пациентките развиват хипертония степен 3/4. Хипертонията е овладявана лесно с антихипертензивни лекарствени продукти. Прекратяване на лечението поради хипертония има при < 1% от пациентките.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Липсва специфично лечение при предозиране със Zejula и симптомите на предозиране не са установени. При предозиране лекарите трябва да прилагат общи поддържащи мерки и трябва да лекуват симптоматично.

Фармакологични свойства - Zejula 100 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XK02.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Нирапариб е инхибитор на ензимите PARP1 и PARP2 [поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP)], които играят роля в репарацията на ДНК. In vitro проучванията показват, че индуцираната от нирапариб цитотоксичност може да включва инхибиране на PARP ензимната активност и увеличаване на формирането на PARP-ДНК комплекси, което води до повреждане на ДНК, апоптоза и клетъчна смърт. Повишена, индуцирана от нирапариб, цитотоксичност е наблюдавана в туморни клетъчни линии със или без дефицит на тумор-супресорните гени, свързани с рак на гърдата (BRCA) 1 и 2. При ортотопично ксенотрансплантирани в мишки тумори от пациентки с високостепенен серозен карцином на яйчника е установено, че нирапариб намалява туморния растеж при тумори с мутация в BRCA 1 и 2, при тумори с див тип BRCA, но с дефицит на хомоложна рекомбинация, и при тумори с див тип BRCA без откриваем дефицит на хомоложна рекомбинация.

Клинична ефикасност и безопасност

Първа линия поддържащо лечение на рак на яйчника

PRIMA e двойносляпо плацебо-контролирано изпитване фаза 3, при което пациентки (n = 733) с пълен или частичен отговор към платина-базирана химиотерапия като първа линия на лечение са рандомизирани в съотношение 2:1 съответно в група на нирапариб или на съответстващо плацебо. PRIMA е започнало с начална доза 300 mg дневно при 475 пациентки (от които 317 са рандомизирани в рамото на нирапариб и 158 – в рамото на плацебо) в непрекъснати 28-дневни цикли. Началната доза в проучването PRIMA е променена с Промяна 2 на протокола. От тогава нататък при пациентките с изходно телесно тегло ≥77 kg и изходен брой на тромбоцитите

≥150 000/µl е прилагана начална доза нирапариб 300 mg дневно (n = 34) или плацебо (n = 21), а при пациентките с изходно телесно тегло <77 kg или изходен брой на тромбоцитите <150 000/μl е прилаган нирапариб 200 mg дневно (n = 122) или плацебо (n = 61).

Пациентките са рандомизирани след завършване на платина-базирана химиотерапия като първа линия на лечение със или без хирургия. Участниците са рандомизирани в рамките на

12 седмици от първия ден на последния цикъл химиотерапия. Участниците имат ≥6 и ≤9 цикли на платина-базирана терапия. След интервална циторедуктивна хирургия участниците имат

≥2 постоперативни цикъла на платина-базирана терапия. Пациентки, които са лекувани с бевацизумаб с химиотерапията, но не могат да се лекуват с бевацизумаб като поддържаща терапия, не са изключени от проучването. Не са включвани пациентки с предходно лечение с инхибитор на PARP (PARP inhibitor – PARPi), включително нирапариб. Пациентки, преминали неоадювантна химиотерапия, последвана от интервална циторедуктивна хирургия, са включвани, както при наличие, така и при липса на видим резидуален тумор. Пациентките със стадий III заболяване, които имат пълна циторедукция (т.е. без видимо остатъчно заболяване)

след първична циторедуктивна хирургия, са изключени. Рандомизацията е стратифицирана по най-добър отговор по време на платина-базираната терапия като първа линия (пълен отговор срещу частичен отговор), неоадювантна химиотерапия (Да срещу Не) и статус по отношение на дефицит на хомоложна рекомбинация (homologous recombination deficiency – HRD) [позитивен (HR дефицит) срещу негативен (без HR дефицит) или неизвестен]. Тестването за HRD е направено посредством HRD тест на туморна тъкан, получена по време на началната диагноза. Нивата на CA-125 трябва да са в нормалните граници (или CA-125 да се понижи с > 90%) по време на първа линия лечение на пациентката и да бъдат стабилни за поне 7 дни.

Пациентките започват лечението в Цикъл 1/Ден 1 (Ц1/Д1) с нирапариб 200 mg или 300 mg или прием на съответстващо плацебо, прилагани всеки ден в непрекъснати 28-дневни цикли.

Насрочени са клинични визити по време на всеки цикъл (4 седмици ± 3 дни).

Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (progression-free survival – PFS), определена от заслепен независим централен преглед (BICR) съгласно RECIST, версия 1.1. Анализът по отношение на PFS е извършен йерархично: първо при популацията с HR дефицит и след това в общата популация. Вторичните крайни точки за ефикасност включват PFS след първата последваща терапия (PFS2) и общата преживяемост (overall survival – OS) (Таблица 5). Медианата на възрастта е 62 години при пациентките, рандомизирани на нирапариб (диапазон от 32 до 85 години), и при пациентките, рандомизирани на плацебо (диапазон от 33 до

88 години). Осемдесет и девет процента от всички пациентки са от бялата раса.

Шестдесет и девет процента от пациентките, рандомизирани на нирапариб, и 71% от пациентките, рандомизирани на плацебо, са с функционален статус 0 по скалата на ECOG към момента на включване в изпитването. В общата популация 65% от пациентките са със заболяване стадий III и 35% са със заболяване стадий IV. В общата популация мястото на първичния тумор при повечето пациентки (≥ 80%) е яйчника; повечето пациентки (> 90%) са с тумори със серозна хистология. Шестдесет и седем процента от пациентките са получавали неоадювантна химиотерапия. Шестдесет и девет процента от пациентките са с пълен отговор към платина-базираната химиотерапия, приложена като първа линия на лечение. При общо

6 пациентки в групата на Zejula като предишно лечение на рака на яйчника е прилаган бевацизумаб.

Проучването PRIMA показва статистически значимо подобрение по отношение на PFS при пациентките, рандомизирани на нирапариб, в сравнение с плацебо в популацията с HR дефицит и в общата популация (Таблица 5 и Фигури 1 и 2). Резултатите относно ефикасността от окончателния анализ на данните за OS са представени в Таблица 5.

Таблица 5: Резултати за ефикасност – PRIMA

	Популация с HR дефицит		Обща популация
	Zejula(N = 247)	Плацебо(N = 126)	Zejula(N = 487)	Плацебо(N = 246)
Първична крайна точка (определенапосредством BICR)
Медиана на PFS, месеци(95% CI)	21,9(19,3; NE)	10,4(8,1; 12,1)	13,8(11,5; 14,9)	8,2(7,3; 8,5)
Коефициент на риска(95% CI)	0,43(0,31; 0,59)		0,62(0,50; 0,76)
p-стойност	<0,0001		<0,0001

	Популация с HR дефицит		Обща популация
	Zejula(N = 247)	Плацебо(N = 126)	Zejula(N = 487)	Плацебо(N = 246)
Вторични крайни точкиа, б, в
Медиана на PFS2,	43,4	39,3	30,1		27,6
месеци	(37,2; 54,1)	(30,3; 55,7)	(27,1; 33,1)		(24,2; 33,1)
(95% CI)
Коефициент на риска	0,87		0,96
(95% CI)	(0,66; 1,17)		(0,79; 1,17)
Медиана на OS, месеци^г	71,9	69,8	46,6		48,8
(95% CI)	(55,5; NE)	(51,6; NE)	(43,7; 52,8)		(43,1; 61,0)
Коефициент на риска	0,95		1,01
(95% CI)	(0,70; 1,29)		(0,84;1,23)

PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал; NE = не може да бъде оценена; PFS2 = PFS след първата последваща терапия; OS = обща преживяемост.

а Данни от окончателния анализ

б В популацията с HR дефицит и в общата популация съответно при 15,8% и 11,7% от пациентките в рамото на Zejula е прилагана последваща терапия с PARPi.

в В популацията с HR дефицит и в общата популация съответно при 48,4% и 37,8% от пациентките на плацебо е прилагана последваща терапия с PARPi.

г В обхванатия период за определяне на OS смъртността в популацията с HR дефицит е достигнала 49,6%, а в общата популация – 62,5%.

Фигура 1: Преживяемост без прогресия в популацията с HR дефицит – проучване PRIMA

Оценена функция на преживяемост (%)

(ITT популация)

Цензурирани данни

Zejula плацебо

Коефициент на риска (95% CI)

0,43 (0,310; 0,588)

Zejula

плацебо

Време от рандомизацията (месеци)

Фигура 2: Преживяемост без прогресия в общата популация – проучване PRIMA

Оценена функция на преживяемост (%)

(ITT популация)

Цензурирани данни

Zejula ^{плацебо}

Коефициент на риска (95% CI) 0,62 (0,502; 0,755)

Zejula

плацебо

Време от рандомизацията (месеци)

Подгрупови анализи за PFS

В популацията с HR дефицит е установен коефициент на риска 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62) за PFS в подгрупата на пациентките с рак на яйчника с мутация в BRCA (n = 223). В подгрупата на пациентките с HR дефицит без мутация в BRCA (n = 150) е установен коефициент на риска 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83).

Медианата на PFS в популацията без HR дефицит (n = 249) е 8,1 месеца при пациентките, рандомизирани на Zejula, и 5,4 месеца при пациентките на плацебо, с коефициент на риска 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94).

В изследователските подгрупови анализи на пациентките, на които е прилагана доза 200 mg или 300 mg Zejula въз основа на изходното телесно тегло или изходния брой на тромбоцитите, е установена сравнима ефикасност (оценена от изследователя PFS) с коефициент на риска 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) за PFS в популацията с HR дефицит, и с коефициент на риска 0,68

(95% CI: 0,49; 0,94) в общата популация. В подгрупата без HR дефицит дозата 200 mg изглежда е с по-малък терапевтичен ефект в сравнение с дозата 300 mg.

Подгрупови анализи за OS

За OS в подгрупата на пациентките с HR дефицит с рак на яйчника с мутация в BRCA (n = 223) е установен коефициент на риска 0,94 (95% CI: 0,63; 1,41). В подгрупата на пациентките с

HR дефицит без мутация в BRCA (n = 149) е установен коефициент на риска 0,97 (95% CI: 0,62; 1,53).

Медианата на OS в популацията без HR дефицит (n = 249) е 36,6 месеца при пациентките, рандомизирани на Zejula, и 32,2 месеца при пациентките на плацебо, с коефициент на риска 0,93 (95% CI: 0,69, 1,26).

Поддържащо лечение на чувствителен към платина рецидивирал рак на яйчника

Безопасността и ефикасността на нирапариб като поддържаща терапия са проучени в едно рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано международно изпитване фаза 3 (NOVA) при пациентки с рецидивирал, предимно високостепенен, серозен епителен рак на яйчника, рак на фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак, които са показали чувствителност към платина, дефиниран като пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR) за повече от шест месеца към предпоследната приложена им платина-базирана терапия. За да е подходяща за лечение с нирапариб, пациентката трябва да има отговор (CR или PR) след завършване на последната приложена платина-базирана химиотерапия. Нивата на СА-125 след последното приложено лечение с платина трябва да са нормални (или > 90% понижаване на нивата на

CA-125 в сравнение с изходното ниво) и стабилни за най-малко 7 дни. Пациентките не трябва да са били преди това на терапия с PARPi, включително Zejula. Допустимите за включване пациентки са разделени в две кохорти въз основа на резултатите им от изследването за герминативна BRCA (gBRCA) мутация. Във всяка от кохортите пациентките са рандомизирани в съотношение 2:1 да приемат нирапариб или плацебо. Пациентките са включени в кохортата с gBRCAmut въз основа на кръвните проби за анализ за gBRCA, взети преди рандомизирането.

Изследването за туморна BRCA (tBRCA) мутация и за HR дефицит е извършено с теста за HRD на туморната тъкан, взета при първоначалното диагностициране или при установяване на рецидива.

Рандомизирането във всяка от кохортите е стратифицирано по време до прогресия след предпоследната терапия с платина преди включване в проучването (6 до < 12 месеца

и ≥ 12 месеца), по това дали заедно с предпоследната или последната схема на лечение с платина пациентките са получавали бевацизумаб, или не, и по най-добър отговор по време на най-скорошната схема на лечение с платина (пълен отговор или частичен отговор).

В цикъл 1/ден 1 (Ц1/Д1) пациентките са започнали лечение с 300 mg нирапариб или прием на съответстващо плацебо, прилагани всеки ден, в непрекъснати 28-дневни цикли. Клинични визити са провеждани при всеки цикъл (4 седмици ± 3 дни).

В проучването NOVA при 48% от пациентките има прекъсване на приема в цикъл 1. При приблизително 47% от пациентките лечението е възобновено с намалена доза през цикъл 2.

Най-често прилаганата доза при лекуваните с нирапариб пациентки в проучването NOVA е 200 mg.

Преживяемостта без прогресия (PFS) е определена според версия 1.1 на Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) или според клиничните признаци и симптоми и увеличени нива на CA-125. PFS е измерена от времето на рандомизиране (което се е провело до 8 седмици след завършване на схемата на химиотерапия) до прогресия на заболяването или смърт.

Първичният анализ за ефикасност по отношение на PFS е извършен чрез заслепена централизирана независима оценка и е проспективно определен и оценен поотделно за кохортата с gBRCAmut и за кохортата без gBRCAmut. Анализите на общата преживяемост (OS) са измерител на резултата по една от вторичните крайни точки.

Вторичните крайни точки за ефикасност включват интервал без химиотерапия (chemotherapy-free interval – CFI), време до първата последваща терапия (time to first subsequent therapy – TFST), PFS след първата последваща терапия (PFS2) и OS.

Демографските данни, характеристиките на заболяването на изходно ниво и анамнезата на предходно лечение като цяло са балансирано разпределени между групите на нирапариб и плацебо в кохортите с gBRCAmut (n = 203) и без gBRCAmut (n = 350). Медианата на възрастта в групите на лечение и кохортите варира от 57 до 63 години. Първичната локализация на тумора при повечето пациентки (> 80%) във всяка от кохортите е яйчникът. Повечето пациентки

(> 84%) имат тумори със серозна хистология. Голям дял от пациентките в двете групи на лечение и в двете кохорти са получили 3 или повече предходни линии химиотерапия, в това число 49% и 34% от пациентките на нирапариб в кохортите съответно с gBRCAmut и без gBRCAmut. Повечето пациентки са на възраст от 18 до 64 години (78%), от бялата раса (86%) и с функционален статус 0 по скалата на ECOG (68%).

В кохортата с gBRCAmut медианата на броя цикли на лечение е по-висока в групата на нирапариб, отколкото в групата на плацебо (съответно 14 и 7 цикъла). Повече пациентки в групата на нирапариб са продължили приема над 12 месеца, в сравнение с пациентките в групата на плацебо (съответно 54,4% и 16,9%). В цялата кохорта без gBRCAmut медианата на броя цикли на лечение е по-висока в групата на нирапариб, отколкото в групата на плацебо (съответно 8 и 5 цикъла). Повече пациентки в групата на нирапариб са продължили приема над 12 месеца, в сравнение с пациентките в групата на плацебо (съответно 34,2% и 21,1%).

Проучването е постигнало основната си цел за статистически значимо подобрение в PFS при поддържаща монотерапия с нирапариб в сравнение с плацебо в кохортата с gBRCAmut, както и в цялата кохорта без gBRCAmut. В таблица 6 и фигури 3 и 4 са дадени резултатите за първичната крайна точка PFS в популациите за първична ефикасност (кохортата с gBRCAmut и цялата кохорта без gBRCAmut).

Таблица 6: Резюме на резултатите за първичните цели на проучването NOVA

	Кохорта с gBRCAmut		Кохорта без gBRCAmut
	Zejula (N = 138)	Плацебо(N = 65)	Zejula (N = 234)	Плацебо(N = 116)
Медиана на PFS(95% CI)	21,0(12,9; NE)	5,5(3,8; 7,2)	9,3(7,2; 11,2)	3,9(3,7; 5,5)
p-стойност	< 0,0001		< 0,0001
Коефициент на риска(Zejula:плацебо) (95% CI)	0,27(0,173; 0,410)		0,45(0,338; 0,607)

PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал; NE = не може да бъде оценена.

Оценена функция на преживяемост

Фигура 3: Преживяемост без прогресия в кохортата с gBRCAmut, съгласно оценката на независимата комисия за преглед на данните – проучване NOVA (в intent-to-treat (ITT) популацията)

Прилаган продукт

A: Zejula B: плацебо

Коефициент на риска (95% CI)

0,27 (0,173; 0,410)

Време от рандомизацията (месеци) Оценена функция на преживяемост

Фигура 4: Преживяемост без прогресия в цялата кохорта без gBRCAmut, съгласно оценката на независимата комисия за преглед на данните – проучване NOVA (в ITT популацията)

Прилаган продукт

A: Zejula B: плацебо

Коефициент на риска (95% CI) 0,45 (0,338; 0,607)

Време от рандимизацията (месеци)

Вторични крайни точки за ефикасност в NOVA

При окончателния анализ медианата на PFS2 в кохортата с gBRCAmut е 29,9 месеца при пациентките, лекувани с нирапариб, в сравнение с 22,7 месеца при пациентките на плацебо

(HR = 0,70, 95% CI: 0,50; 0,97). Медианата на PFS2 в кохортата без gBRCAmut е 19,5 месеца при пациентките, лекувани с нирапариб, в сравнение с 16,1 месеца при пациентките на плацебо

(HR = 0,80, 95% CI: 0,63; 1,02).

При окончателния анализ на общата преживяемост медианата на OS в кохортата с gBRCAmut (n = 203) е 40,9 месеца при пациентките, лекувани с нирапариб, в сравнение с 38,1 месеца при пациентките на плацебо (HR = 0,85, 95% CI: 0,61; 1,20). Смъртността при планираното време на проследяване в кохортата с gBRCAmut е 76%. Медианата на OS в кохортата без gBRCAmut

(n = 350) е 31,0 месеца при пациентките, лекувани с нирапариб, в сравнение с 34,8 месеца при пациентките на плацебо (HR = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Смъртността при планираното време на проследяване в кохортата без gBRCAmut е 79%.

Съобщавани от пациентките резултати

Данните от съобщаваните от пациентките резултати, събрани посредством валидирани въпросници (Индекс на овариалните симптоми (FOSI) и Европейски стандартизиран въпросник за качество на живот в 5 въпроса (EQ-5D)) показват, че при лекуваните с нирапариб пациентки не е съобщена разлика в сравнение с плацебо по отношение на показателите, свързани с качеството на живот.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Zejula във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на яйчника, с изключение на рабдомиосарком и герминативноклетъчни тумори (вж.

точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Проведени са обаче проучвания за педиатрично разработване при деца и юноши с други онкологични заболявания.

Безопасността, фармакокинетиката и противотуморното действие на Zejula в комбинация с достарлимаб са оценени в едно проучване фаза 1 (SCOOP) при 47 деца и юноши с рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори, включително остеосарком и невробластом. В него Zejula е прилаган при пациенти на възраст 5 до < 18 години в доза 75 mg до 200 mg дневно.

Проучването е прекратено предсрочно поради наблюдавани прояви на токсичност в съчетание с недостатъчна ефикасност. Не се наблюдава отговор по критериите за ефикасност при 17-те пациенти с остеосарком или невробластом, включени в частта на проучването с разширяване на обхвата на дозата. Профилът на безопасност на комбинацията при педиатричната популация не може да се счита за установен, тъй като извършената оценка обхваща твърде ограничен брой педиатрични пациенти и ограничена експозиция. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След приложение на единична доза 300 mg нирапариб измеримо количество нирапариб в плазмата е установено в рамките на 30 минути, а средната върхова плазмена концентрация (Cmax) на нирапариб е достигната след 3 до 5 часа (диапазон 508 – 875 ng/ml в различните проучвания). След многократно приложение на перорални дози нирапариб от 30 mg до 400 mg веднъж дневно, кумулацията на нирапариб е 2- до 3-кратна.

Системната експозиция (Cmax и AUC) на нирапариб се увеличава пропорционално с повишаване на дозата от 30 mg до 400 mg. Абсолютната бионаличност на нирапариб е приблизително 73%, което показва минимален метаболизъм при първо преминаване. В един популационен фармакокинетичен анализ на нирапариб интериндивидуалната вариабилност на бионаличността е изчислена като коефициент на вариация (CV) 33,8%.

Фармакокинетиката на нирапариб след приложение на капсула 300 mg нирапариб не се повлиява съществено от съпътстващ прием на храна с високо съдържание на мазнини (Cmax се понижава с 22%, а AUC0→∞ се повишава с 10% в сравнение с прием на гладно; вж. точка 4.2).

Доказано е, че таблетките и капсулите са биоеквивалентни. След приложение на една таблетка от 300 mg или три капсули по 100 mg нирапариб на гладно при 108 пациент(к)и със солиден тумор 90%-ният доверителен интервал на отношенията на средногеометричните Cmax, AUClast и AUC∞ за таблетките спрямо капсулите попада в границите за биоеквивалентност (0,80 до 1,25).

Разпределение

Нирапариб се свързва в умерена степен с протеини в човешката плазма (83%), основно със серумен албумин. При популационен фармакокинетичен анализ на нирапариб, привидният обем на разпределение (Vd/F) е 1 206 l (на база пациентка с тегло 70 kg) при пациентки с рак (CV 18,4%), което показва висока степен на тъканно разпределение на нирапариб.

Биотрансформация

Нирапариб се метаболизира главно от карбоксилестерази (CE) до основен неактивен метаболит M1. В проучване на баланса на масите, M1 и М10 (образуваните впоследствие М1 глюкурониди) са основните циркулиращи метаболити.

Елиминиране

След приложение на единична перорална доза 300 mg нирапариб средният терминален полуживот (t½) на нирапариб варира от 44 до 54 часа (приблизително 2 дена) в различните проучвания. При популационен фармакокинетичен анализ привидният общ клирънс (CL/F) на

нирапариб при пациентки с рак е 15,9 l/h (CV 24,0%).

Нирапариб се елиминира основно по хепатобилиарен път и чрез бъбреците. След перорално приложение на единична доза 300 mg [¹⁴C]-нирапариб, средно 86,2% (диапазон 71% до 91%) от дозата се открива съответно в урината и фекалиите за период от 21 дни. 47,5% (диапазон 33,4% до 60,2%) от радиоактивно маркираната доза се открива в урината, а 38,8% (диапазон 28,3% до 47%) – във фекалиите. В обединени проби, събирани в продължение на 6 дена, 40% от дозата се открива в урината главно под формата на метаболити, а 31,6% от дозата се открива във фекалиите, главно под формата на непроменен нирапариб.

Проучвания in vitro

Нирапариб е индуктор на CYP1A2 in vitro (вж. точка 4.5).

Нирапариб е субстрат на P-gp и BCRP, но поради високата проникваща способност и бионаличност на нирапариб риск от клиничнозначими взаимодействия с лекарствени продукти, които инхибират тези транспортери, е малко вероятен.

Нирапариб е инхибитор на P-gp, BCRP, MATE1/2K и транпортера на органични катиони 1 (organic cation transporter 1, OCT1) in vitro (вж. точка 4.5).

Специални популации

Бъбречно увреждане

При популационния фармакокинетичен анализ пациентки с лека (креатининов клирънс 60 – 90 ml/min) и умерена (30 – 60 ml/min) степен бъбречно увреждане са с леко намален клирънс на нирапариб в сравнение с лицата с нормална бъбречна функция. Разликата в

експозицията не е основание за корекция на дозата. В клиничните проучвания не са установени пациентки с вече съществуваща тежка степен бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност, които са на хемодиализа (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

При популационния фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания при пациентки с вече съществуваща лека степен на чернодробно увреждане (n = 155), то не е повлияло на клирънса на нирапариб. В едно клинично проучване с раково болни пациенти, при които са използвани NCI ODWG критериите за класификация на степента на чернодробно увреждане, AUCinf на нирапариб при пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане (n = 8) е 1,56 (90% CI: 1,06; 2,30) пъти по-голяма от AUCinf на нирапариб при пациентите с нормална чернодробна функция (n = 9) сред прилагане на единична доза 300 mg. При пациентки с умерена степен на чернодробно увреждане се препоръчва корекция на дозата на нирапариб (вж. точка 4.2). Умерената степен на чернодробно увреждане няма ефект върху Cmax на нирапариб или свързването на нирапариб с протеините. Фармакокинетиката на нирапариб не е оценявана при пациентки с тежка степен на чернодробно увреждане (вижте точки 4.2 и 4.4).

Телесно тегло, възраст и раса

В популационния фармакокинетичен анализ е установено, че с повишаване на телесното тегло нараства обемът на разпределение на нирапариб. Не се открива влияние на теглото върху клирънса на нирапариб или цялостната експозиция.

В популационния фармакокинетичен анализ възрастта (в диапазона 26 до 91 години) не е значим фактор за клирънса или обема на разпределение на нирапариб.

Данните при различните раси не са достатъчни, за да се направи заключение относно влиянието на расата върху фармакокинетиката на нирапариб.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на нирапариб е оценена при 44 деца и юноши с рецидивиращи или

рефрактерни солидни тумори в едно проучване фаза 1 (SCOOP). Макар и да е започнало клинично проучване за оценка на фармакокинетиката в тази популация, то е прекратено предсрочно. Поради това получените фармакокинетични данни са ограничени и не са достатъчни за достоверно характеризиране на експозициите при педиатрични пациенти.