Kostaive (--) - Powder for dispersion for injection

Фармакотерапевтична група: Ваксини, ваксини срещу COVID-19, ваксина на базата на РНК, ATC код: J07BN01

Механизъм на действие

Kostaive се състои от самоусилваща се иРНК, която кодира шиповия протеин на SARS-CoV-2, включен в липидни наночастици. Самоусилващата се иРНК е предназначена да създава допълнителни копия на иРНК в клетките-гостоприемници след интрамускулна инжекция, за да се постигне повишена експресия на антигена на шиповия протеин. Това води до увеличаване на броя на неутрализиращите антитела и клетъчните имунни отговори към шиповия антиген, което допринася за защитата срещу COVID-19. Процесът на самоусилване на иРНК е преходен и не генерира инфекциозни частици.

Клинична ефикасност

Проучването ARCT-154-01 е рандомизирано, контролирано, заслепено за наблюдателя, многоцентрово клинично проучване, проведено при участници на възраст 18 и повече години във Виетнам през период, когато доминиращият вариант е бил „delta“.

Ефикасността е оценена в групата за анализ на данни от популация с модифицирано намерение за лечение (mITT), включително 15 458 участници, 7 762 в групата на Kostaive (запомеран) и

7 696 в групата на плацебо.

Рандомизирането е стратифицирано по възраст (<60 или ≥60 години), като за участниците на възраст <60 години и по риск от тежък COVID-19 (тези с астма, рак, мозъчносъдово заболяване, хронично бъбречно/чернодробно/белодробно заболяване, кистозна фиброза, захарен диабет тип 1 или 2, сърдечносъдови заболявания, психични заболявания, тютюнопушене, белодробна фиброза, синдром на Down, затлъстяване, сърповидно-клетъчна болест или разстройство, свързано със злоупотреба с вещества). Всички участници на възраст

≥60 години се считат за изложени на висок риск от тежък COVID-19. Между участниците, които получават Kostaive, 5,5% (n=485) са имали значими основни заболявания, включително

сърдечносъдови заболявания, диабет, затлъстяване, чернодробни нарушения, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и астма. Проучването изключва участници, които са имунокомпрометирани, включително тези с известна диагноза за човешки имунодефицитен вирус (HIV) или приемащи имуносупресивни лекарства и тези, които са имали предишна клинична или микробиологична диагноза за COVID-19.

Участниците с предварително съществуващи остри или хронични заболявания, включително участници с известна инфекция с вируса на хепатит С (HCV) или заболяване с вируса на хепатит В (HBV), са били подходящи за включване.

Демографските и изходните характеристики са сходни между групите за лица в 2-те възрастови кохорти и по рискови групи. Сред участниците, които са получили Kostaive, 49% са мъже, а 51% – жени, 99,6% са от азиатски произход, а 0,4% са описани като „друга“ що се отнася до раса. Към момента на ваксинацията средната възраст на популацията е 46,4 години (възрастов диапазон 18-89 години).

Общата първична крайна точка за ефикасност е ефикасността на ваксината (ЕВ), дефинирана като първа поява на вирусологично потвърден, дефиниран по протокол COVID-19 с начало между ден 36 (7 дни след доза 2) и ден 92, включително.

За участници без данни за инфекция със SARS-CoV-2 преди да са изминали 7 дни след доза 2, ефикасността на ваксината срещу потвърден COVID-19, възникнал най-малко 7 дни след

доза 2, е 56,7% (95% доверителен интервал: 48,8% до 63,4%). Броят на случаите на COVID-19 е съответно 200 и 440 в групите на Kostaive и плацебо. Към момента на първичния анализ за ефикасност участниците са проследявани за симптоматичен COVID-19 за общо 1 146 човеко-години за Kostaive и общо 1 120 човеко-години в групата на плацебо.

Информацията, свързана с оценката на общата ефикасност на ваксината, е представена в Таблица 2.

Таблица 2 Ефикасност на ваксината срещу вирусологично потвърден, дефиниран по протокол COVID-19 между ден 36 и ден 92 – модифицирана популация с намерение за лечение (mITT)

Съкращения: ДИ - доверителен интервал; COVID-19 - коронавирусна болест 2019; HR - коефициент на риск; N - брой участници, изложени на риск; n - брой участници с докладван случай; RR - относителен риск; SARS-CoV-2 - тежък остър респираторен синдром коронавирус 2; ЕВ - ефикасност на ваксината.

mITT, модифицирано намерение за лечение (включва всички участници, които са получили всички изисквани от протокола дози от ваксината по проучването (Kostaive или плацебо) до времевата точка за оценка и които нямат данни за инфекция със SARS-CoV-2 в ден 1 или до 7 дни след 2-рата ваксинация в проучването).

„Изложени на риск“ се определя като лица, които се счита, че са изложени на по-висок риск от развитие на тежък COVID-19.

a ЕВ се изчислява с 1-HR, като се прилага корекция по регресията на Cox за рискова група и регион на центъра по проучването.

б Времето за наблюдение се отнася до общото време, през което лицето е изложено на риск в години за дадената крайна точка.

Ефикасност срещу тежък COVID-19

Оценена е ефикасността на Kostaive за превенция на вирусологично потвърден тежък

COVID-19, включително смърт (Таблица 3). Тежкият COVID-19 е включвал някое от следните: дихателна честота ≥30 в минута, сърдечна честота ≥125 в минута, ниво на кислородна сатурация (SpO2) ≤93% на стаен въздух на морското равнище или парциално налягане на кислорода в артериална кръв (PO2)/фракция на вдишан кислород (FiO2) <300 mmHg, дихателна недостатъчност (дефинирана като необходимост от кислород с висок поток, неинвазивна вентилация, механична вентилация или екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO)), шок (дефиниран като систолично кръвно налягане <90 mmHg, диастолично кръвно налягане

<60 mmHg или нужда от вазопресори), значима остра бъбречна, чернодробна или неврологична дисфункция, приемане в интензивно отделение, смърт. Крайната точка е първата поява на потвърден, дефиниран по протокол тежък COVID-19 с начало между дни 36 и 92 включително.

Таблица 3 Ефикасност на ваксините срещу вирусологично потвърден, дефиниран по протокол тежък COVID-19 между ден 36 и ден 92 – модифицирана популация с намерение за лечение (mITT)

Съкращения: ДИ - доверителен интервал; COVID-19 - коронавирусна болест 2019; HR - коефициент на риск; N - брой участници, изложени на риск; n - брой участници с докладван случай; NE - неоценим; RR - относителен риск; SARS-CoV-2 - тежък остър респираторен синдром коронавирус 2; ЕВ - ефикасност на ваксината.

mITT, модифицирано намерение за лечение (включва всички участници, които са получили всички изисквани от протокола дози от ваксината по проучването (Kostaive или плацебо) до времевата точка за оценка и които нямат данни за инфекция със SARS-CoV-2 в ден 1 или до 7 дни след 2-рата ваксинация в проучването).

a ЕВ се изчислява с 1-HR, като се прилага корекция по регресията на Cox за рискова група и регион на центъра по проучването или 1-RR, когато броят на потвърдените случаи е 0 в групата на Kostaive.

б Времето за наблюдение се отнася до общото време, през което лицето е било изложено на риск в години за дадената крайна точка.

Имуногенност при участници на възраст 18 и повече години след бустер доза

Оценката на имуногенността на бустер доза, се основава на резултатите от проучването ARCT-154-J01, проведено в Япония, което сравнява имунния отговор, последвал бустер доза Kostaive (запомеран) с тази на продукта за сравнение (тозинамеран, BNT162b2) при възрастни лица, които преди това са получили първична серия на ваксинация и 1 бустер доза с разрешени за употреба иРНК ваксини срещу COVID-19. В това проучване имуногенността е оценена с помощта на анализ за неутрализиране на вируса срещу първоначалния щам на SARS-CoV-2 и варианта Omicron BA.4/5.

Основната цел на проучването ARCT-154-J01 е да се демонстрира не по-малката ефикасност на Kostaive в сравнение с компараторната ваксина по отношение на съотношението на средно геометрични титри на антитела (GMT) и разликата в честотата на серологичен отговор (SRR) спрямо наследствения щам SARS-CoV-2 в ден 29 след ваксинацията. В случай че се демонстрира не по-малка ефикасност спрямо първоначалния щам, трябвало е да се извърши подобно изследване и за варианта Omicron BA.4/5. Когато се демонстрира втора не по-малка ефикасност, се изследва превъзходството на Kostaive спрямо продукта за сравнение на варианта Omicron BA.4/5. Проведено е допълнително изследване на GMT до 12 месеца, за да се оцени продължителността на антитяло отговора.

Общо 828 участници са включени в проучването и рандомизирани (1:1) в група на ваксината Kostaive и на продукта за сравнение. Към момента на ваксинацията средната възраст е

45,7 години (възрастов диапазон 18-77 години). От 828 участници, които са рандомизирани и са получили ваксина по проучването, 759 участници са включени в Група 1 по протокол (PPS-1) - група за анализ на първичната крайна точка за имуногенност.

Резултатите от проучването ARCT-154-J01 са представени в Таблица 4. Един месец след ваксинацията Kostaive демонстрира не по-малка ефикасност спрямо компараторната ваксина срещу първоначалния щам на SARS-CoV-2 и превъзходство срещу варианта Omicron BA.4/5. По-дългосрочните данни за имуногенността показват, че неутрализиращите антитела са персистирали, като са открити приблизително 2 пъти по-високи GMT за Kostaive в сравнение с компараторната ваксина 3, 6 и 12 месеца след ваксинацията за двата щама.

Таблица 4 Обобщение на имунния отговор срещу първоначалния щам на SARS-CoV-2 и варианта Omicron BA.4/5 до 12 месеца след приложение на бустер дозата

Съкращения: ДИ - доверителен интервал; GMT - средно геометричен титър; SARS-CoV-2 - тежък остър респираторен синдром коронавирус; SRR - честота на серологичен отговор.

Логаритмично преобразуваната стойност на титъра на неутрализиращите антитела за ден 29 (1 месец) е анализирана с помощта на модел за ковариационен анализ (ANCOVA). Полът и периодът от последната (3-та) ваксинация (<5 месеца, ≥5 месеца) са използвани като фактори, както е предварително посочено в протокола. GMT на изходно ниво, 3, 6 и 12 месеца не са коригирани.

Ако измереният титър на антителата е под долната граница на количествено определяне, стойността се вписва като 1/2 от стойността на границата на количествено определяне.

Серологичният отговор се определя като най-малко 4-кратно увеличение на титрите на неутрализиращи антитела след бустера спрямо титъра на изходното ниво или спрямо половината от стойността на долната граница на количествено определяне, ако не се открие на изходното ниво.

a N = брой участници с валидни резултати от анализа за конкретния анализ в дадената времева точка за вземане на проби.

б Предварително определените критерии за не по-малка ефикасност са изпълнени: долната граница (LL) на 95% доверителен интервал (ДИ) за съотношение на GMT (Kostaive/продукт за сравнение) надвишава 0,67, а LL на 95% ДИ за разликата в SRR (Kostaive минус продукт за сравнение) надвишава -10%. Тестът за превъзходство за първоначалния щам не е предварително определен. Анализът е проведен в PPS-1.

в Анализът е проведен в PPS-1-ic, модифицирана версия на PPS-1, в която участниците с положителен тест за нуклеокапсидно антитяло са изключени от всички последващи анализи на имуногенността.

г Предварително определените критерии са изпълнени както за не по-малка ефикасност, така и за превъзходство. Критерии за превъзходство: LL 95% ДИ за GMT съотношението надвишава 1,0, а LL от 95% ДИ за разликата в SRR надвишава 0%. Анализът е проведен в PPS-1.

* Продукт за сравнение: тозинамеран (BNT162b2)

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kostaive в една или повече подгрупи на педиатричната популация за превенция на COVID-19 (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Не е приложимо.

Ди(пентадекан-8-yl)-4,4'-((((3-(диметиламино)пропил)тио)карбонил)азандиил)дибутират (ATX-126)

Холестерол

1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC)

1,2-димиристоил-rac-глицеро-3-метоксиполиетилен гликол-2000 (PEG2000-DMG) Захароза

Калиев сорбат Натриев хлорид Трометамол

Полоксамер 188 (съдържа антиоксиданта бутилхидрокситолуен)

При липса на проучвания за несъвместимости, тази ваксина не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Неотворен флакон

2 години при температура от -15 °C до -25 °C.

Флаконите могат да се съхраняват при стайна температура (до 25 °C) до 4 часа преди реконституиране.

Реконституиран лекарствен продукт

След приготвяне флаконът с реконституираната ваксина трябва да се съхранява в хладилник или пристайна температура (от 2 °C до 25 °C) преди приложение и трябва да се приложи в рамките на 6 часа след първоначалното пробиване на запушалката на флакона.

След размразяване или реконституиране ваксината не трябва да се замразява повторно.

Доказана е химична и физична стабилност при употреба в продължение на 6 часа при температура от 2 °C до 25 °C и включва транспортиране през този период. От микробиологична гледна точка, след като запушалката на флакона е пробита за реконституиране на ваксината, продуктът може да се съхранява за максимум 6 часа в хладилник или при стайна температура (2 °C до 25 °C). Използването на друга продължителност и условия на съхранение в периода на употреба са отговорност на потребителя.

Реконституираната ваксина трябва да се изхвърли след 6 часа.

Да се съхранява във фризер при -15 °C до -25 °C. Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след размразяване и реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Прах, съдържащ се във флакон (стъкло тип I) със запушалка (бромобутилова гума) и пластмасово отчупващо се капаче с обкатка (алуминиева).

Всеки многодозов флакон съдържа 16 дози по 0,5 ml; вижте точка 6.6. Вид опаковка: 20 многодозови флакона.

Указания за работа

Ваксината трябва да се приготви от медицински специалист, като се използват асептични техники, за да се гарантира стерилността на приготвената дисперсия.

За реконституиране използвайте САМО 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) стерилен инжекционен разтвор или еквивалент.

При реконституиране ваксината е бяла до почти бяла опалесцентна суспензия (pH: 7,5-8,5); осмолалитет: 300-400 mOsm/kg.

След реконституиране всеки флакон съдържа 16 дози от 0,5 ml. Изтеглете 0,5 ml ваксина в спринцовки за индивидуална употреба.

• Всяка доза трябва да съдържа 0,5 ml реконституирана инжекционна дисперсия.

• Ако оставащото количество ваксина във флакона не може да осигури цяла доза от 0,5 ml, не прилагайте остатъка. Вместо това изхвърлете флакона и останалия обем.

• Излишното количество ваксина от различни флакони не трябва да се събира.

• След приготвяне пълните спринцовки трябва да се съхраняват в хладилник или при стайна температура (2 °C до 25 °C) преди приложение (включително при транспортиране през този период) и трябва да се приложат в рамките на 6 часа след първоначалното пробиване на запушалката на флакона.

• Реконституираната ваксина трябва да се изхвърли след 6 часа.

  Приготвяне на отделни дози Kostaive прах за инжекционна дисперсия
  СТЪПКА А. Визуална проверка и темпериране на флаконитеНЕ ИЗПОЛЗВАЙТЕ, ако има повреда на опаковката или други дефекти.НЕ ИЗПОЛЗВАЙТЕ, ако непробитият флакон е бил на стайна температура повече от 4 часа.
  СТЪПКА Б. Добавяне на физиологичен разтвор към ваксинатаЗа да се гарантира, че са добавени 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, спринцовката не трябва да се изважда от флакона по време на стъпки 5-8.приблизително 3 ml въздух от флакона в спринцовката с

  1. Оставете флакона да достигне стайна температура поне за един час. Флаконите могат да се съхраняват при стайна температура (до 25 °C) до 4 часа преди реконституиране.

  2. Проверете визуално за промяна на цвета и груби дефекти/повреди в запечатването на опаковката (напр. счупвания, натрошено стъкло, разхлабени капачки, липсващи запушалки и др.).

     • Флаконът трябва да съдържа бяло/почти бяло твърдо вещество.

  1. Реконституирането трябва да се извърши веднага след достигането на подходящата температура.

  2. Вземете натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (физиологичен разтвор). Като използвате нова стерилна спринцовка 10 ml и игла 23G, изтеглете 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

  3. Свалете отчупващата се капачка на флакона.

  4. Използвайте напоена със спирт кърпичка, за да дезинфекцирате запушалката на флакона.

  5. Пробийте запушалката с иглата на спринцовката с физиологичен разтвор.

     • Запишете датата и часа на първоначалното пробиване на запушалката и часа, в който ваксината трябва да се изхвърли. (Обърнете внимание, че ваксината трябва да се приложи в рамките на 6 часа след пробиването на запушалката.)

  6. Бавно добавете половината (5 ml) от 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор във флакона по протежение на страничната стена.

  7. Изравнете налягането във флакона, като изтеглите

  Приготвяне на отделни дози Kostaive прах за инжекционна дисперсия
  физиологичен разтвор, като държите иглата над течността.(0,9%) инжекционен разтвор.
  СТЪПКА В. Изравняване на налягането във флакона
  СТЪПКА Г. Смесване и оглеждане на реконституираната ваксина

  1. За второто и третото добавяне на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор добавете 2 до 3 ml, като насочвате съдържимото на разтвора към вътрешната стена на флакона с продукта.

     • Всяко допълване трябва да бъде последвано от изтегляне на въздух от флакона. Използвайте за целта спринцовката с физиологичен разтвор, за да изравните налягането във флакона. Повторете стъпките, ако е необходимо, за да завършите добавянето на цялото количество от 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml инжекционен разтвор (0,9%). Не добавяйте повече от 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml

  1. След като добавянето на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор приключи, изравнете налягането, преди да извадите иглата от флакона, като изтеглите въздух до делението за 8 ml върху празната спринцовка с физиологичен разтвор.

  2. Внимателно регулирайте позицията на иглата, така че да бъде над разтвора (за да избегнете неволно изтегляне на реконституираната ваксина).

  3. Извадете от флакона празната спринцовка и иглата, които сте използвали за добавяне на физиологичния разтвор и ги изхвърлете.

  1. В продължение на поне 1 минута внимателно многократно обръщайте флакона, докато прахът се разтвори напълно.

     • Не разклащайте и не завихряйте течността.

     • Избягвайте образуването на пяна и разпенване.

  2. Огледайте флакона с ваксината за наличие на частици и промяна на цвета. Течността трябва да бъде бяла до почти бяла опалесцентна суспензия.

     • НЕ ИЗПОЛЗВАЙТЕ, ако забележите частици или промяна на цвета.

  3. Флаконът с реконституираната ваксина и напълнените спринцовки трябва да се съхраняват в хладилник или при стайна температура (2 °C до 25 °C) преди приложение и трябва да се използват в рамките на 6 часа от първоначалното пробиване на запушалката.

  Приготвяне на отделни дози Kostaive прах за инжекционна дисперсия
  СТЪПКА Д. Подготовка на спринцовката

  1. Като се уверите, че няма въздушни мехурчета, изтеглете 0,5 ml от ваксината, като използвате стерилна спринцовка от 1 ml.

  2. Запишете датата и часа на първоначалното пробиване на запушалката.

     • Всяка напълнена спринцовка ще се използва за една доза.

     • Съхранявайте напълнените спринцовки в хладилник или при стайна температура (2 °C до 25 °C) преди приложение.

     • Всяка спринцовка трябва да се използва възможно най-скоро, в рамките на 6 часа след първоначалното пробиване на запушалката.

  Изхвърляне

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.