Rukobia 600 mg - Prolonged-release tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rukobia 600 mg
Rukobia трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на HIV инфекция. Дозировка
Препоръчителната доза е 600 mg фостемсавир два пъти дневно.
Пропуснати дози
Ако пациентът пропусне доза фостемсавир, той трябва да приеме пропуснатата доза веднага щом си спомни, освен ако не е почти време за приемане на следващата доза. В този случай, пропусната доза трябва да се прескочи и да се приеме следващата доза по обичайната схема. Пациентът не трябва да приема двойна доза за компенсиране на забравената доза.
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане или при тези на хемодиализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на фостемсавир при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за
дозировката не могат да бъдат дадени. Начин на приложение
Перорално приложение.
Фостемсавир може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетката с удължено освобождаване трябва да се гълта цяла с вода и да не се дъвче, чупи или разтрошава.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременно приложение със силни индуктори на CYP3A, включително, но не само: карбамазепин, фенитоин, митотан, ензалутамид, рифампицин и жълт кантарион (вж. точка 4.5).
Синдром на имунна реактивация
При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по време на започване на антиретровирусна терапия (АРТ), може да възникне възпалителна реакция към безсимптомни или резидуални опортюнистични инфекции, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено тези реакции се наблюдават в първите няколко седмици или месеци след започване на АРТ. Примери за такива реакции са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (наричана преди P. carinii). Всички симптоми на възпаление трябва да се оценяват без отлагане и да се започне лечение, когато е необходимо. В условията на имунно реактивиране се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves, автоимунен хепатит, полимиозит и синдром на Guillain-Barre), но съобщаваното време до началото варира и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението, и понякога да имат атипично протичане.
Удължаване на QTc интервала
Доказано е, че супратерапевтична доза (при Cmax приблизително 4,2-пъти над терапевтичната доза) фостемсавир значително удължава QTc интервала на електрокардиограмата (вж.
точка 5.1). Фостемсавир трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за удължаване на QT интервала, когато се прилага едновременно с лекарство с известен риск от Torsade de Pointes (напр. амиодарон, дизопирамид, ибутилид, прокаинамид, хинидин или соталол) или при пациенти със съответно съществуващо преди това сърдечно заболяване.
Пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към индуцирано от лекарство удължаване на QT интервала.
Пациенти с хепатит В или С коинфекция
Препоръчва се проследяване на чернодробните биохимични показатели при пациенти с хепатит В и/или С коинфекция. Пациентите с хроничен хепатит В или С, които се лекуват с комбинирана антиретровирусна терапия, имат увеличен риск от тежки и потенциално летални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, вижте също съответната продуктова информация за тези лекарствени продукти.
Опортюнистични инфекции
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че фостемсавир или която и да е била друга антиретровирусна терапия, не води до излекуване на HIV инфекцията и че те все пак може да
развият опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекцията. Затова пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на свързаните с HIV заболявания.
Остеонекроза
Макар да се счита, че етиологията е многофакторна (включваща употреба на кортикостероиди, бифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), случаи на остеонекроза са съобщавани при пациенти с напреднал етап на HIV болестта и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Ограничен диапазон на антивирусна активност
Данни от in vitro изследвания показват, че антивирусната активност на темсавир е ограничена до щамове на HIV-1 група M. Rukobia не трябва да се използва за лечение на инфекции причинени от HIV-1 щамове различни от тези в група M (вж. точка 5.1).
В рамите на HIV-1 група М значително е намалена антивирусната активност срещу вируса CRF01_AE. Наличните данни показват, че този подтип има естественa резистентност към темсавир (вж. точка 5.1). Препоръчително е Rukobia да не се използва за лечение на инфекции дължащи се на HIV-1 група M подтип CRF01_AE щамове.
Взаимодействие с други лекарствени продукти
Не се препоръчва едновременно приложение на фостемсавир с елбасвир/гразопревир, тъй като повишените концентрации на гразопревир може да увеличат риска от повишаване на нивата на аланин аминотрансферазата (ALT) (вж. точка 4.5).
Препоръчват се изменение на дозата и/или внимателно титриране на дозата за някои статини, които са субстрати на OATP1B1/3 или BCRP (розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин и флувастатин), когато се прилагат едновременно с фостемсавир (вж. точка 4.5).
Когато фостемсавир се прилага едновременно с перорални контрацептиви, темсавир увеличава концентрациите на етинилестрадиол. Дозите на естроген-базирани терапии, включително перорални контрацептиви, не трябва да съдържат повече от 30 µg етинилестрадиол на ден при пациенти, които получават фостемсавир (вж. точка 4.5). Освен това се препоръчва повишено внимание особено при пациенти с допълнителни рискови фактори за тромбоемболични събития.
Когато фостемсавир се прилага едновременно с тенофовир алафенамид (TAF), очаква се темсавир да повиши плазмените концентрации на TAF чрез инхибиране на OATP1B1/3 и/или BCRP. Препоръчителната доза на TAF е 10 mg, когато се прилага едновременно с фостемсавир (вж. точка 4.5).
Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на темсавир
Темсавир е субстрат на P-гликопротеина (P-gp) и протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), но не на транспортерите на органичните анионни OATP1B1 или OATP1B3. Неговата биотрансформация в два циркулиращи метаболита
BMS-646915 и BMS-930644 се медиира съответно от неидентифицирани естерази (36,1 %) и от ензима цитохром P450 (CYP)3A4 (21,2 %).
Когато фостемсавир се прилага едновременно със силния индуктор на CYP3A рифампицин, се
наблюдава значително понижаване на плазмените концентрации на темсавир. Значително понижаване на плазмените концентрации на темсавир може да възникне и когато фостемсавир се прилага едновременно с други силни индуктори на CYP3A и може да доведе до загуба на вирусологичен отговор (вж. точка 4.3).
Фостемсавир може да се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4, BCRP и/или P-gp (напр. кларитромицин, итраконазол, позаконазол и вориконазол) без коригиране на дозата въз основа на резултатите от проучвания на лекарственото взаимодействие с кобицистат и ритонавир.
Ефект на темсавир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
In vitro темсавир инхибира OATP1B1 и OATP1B3 (съответно IC50 = 32 и 16 µM). Освен това темсавир и неговите два метаболита (BMS-646915 и BMS-930644) инхибират BCRP (IC50 = 12, 35 и съответно от 3,5 до 6,3 µM). Въз основа на тези данни се очаква темсавир да повлияе на фармакокинетиката на активни вещества, които са субстрати на OATP1B1/3 или BCRP (напр. розувастатин, аторвастатин, симвастатин, питавастатин и флувастатин). Поради това се препоръчват изменение и/или внимателно титриране на дозата на определени статини.
Таблица на лекарствените взаимодействия
В Таблица 1 са представени избрани лекарствени взаимодействия. Препоръките се основават или на проучвания на лекарствени взаимодействия, или на прогнозни взаимодействия въз основа на очакваната сила на взаимодействието и потенциала за сериозни нежелани събития или загуба на ефикасност. (Съкращения: ↑ = Повишаване; ↓ = Понижаване; ↔ = Няма значителна промяна; AUC = Площ под кривата концентрация-време; Cmax = Максимална наблюдавана концентрация, Cτ = Концентрация в края на интервала на прилагане;
* = Използване на сравнения между кръстосани проучвания и исторически фармакокинетични данни).
Таблица 1: Взаимодействия
| Съпътстващ лекарствен продукт по терапевтична област | Ефект върху концентрацията на темсавир или съпътстващ лекарственпродукт | Препоръка относно едновременното приложение |
| HIV-1 антивирусни средства | ||
| Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза | ||
| Ефавиренц (EFV) | Темсавир ↓индукция на ензимитеCYP3A)1 | Това взаимодействие не е проучвано.Очаква се ефавиренц да понижи плазмените концентрации натемсавир. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Етравирин (ETR) без потенцирани протеазни инхибитори | Темсавир ↓AUC ↓ 50 %Cmax ↓48 % Cτ ↓ 52 %(индукция на ензимитеCYP3A)1ETR ↔ | Етравирин понижава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти. |
| Невирапин (NVP) | Темсавир ↓(индукция на ензимитеCYP3A)1 | Това взаимодействие не е проучвано.Очаква се невирапин да понижи плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимокоригиране на дозата. |
| Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза | ||
| Тенофовир дизопроксил(TDF) | Темсавир ↔AUC ↔Cmax ↓1 % Cτ ↑ 13 %Тенофовир ↑AUC ↑ 19 %Cmax ↑18 % Cτ ↑ 28 % | Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти. |
| Тенофовир алафенамид(TAF) | TAF ↑инхибиране наOATP1B1/3 и/или BCRP) | Това взаимодействие не е проучвано. Очаква се темсавир да повиши плазмените концентрации на тенофовир алафенамид.Препоръчителната доза на TAF е10 mg, когато се прилага едновременно с фостемсавир. |
| Протеазни инхибитори | ||
| Атазанавир (ATV) /Ритонавир (RTV) | Темсавир ↑AUC ↑ 54 %Cmax ↑68 % Cτ ↑ 57 %(инхибиране на ензимите CYP3A и P-gp)1ATV ↔RTV ↔ | Атазанавир/ритонавир повишава концентрациите на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти. |
| Дарунавир (DRV) /Кобицистат | Темсавир ↑AUC ↑ 97 %Cmax ↑79 % Cτ ↑ 124 %(инхибиране на ензимитеCYP3A, P-gp и/илиBCRP)1 | Дарунавир/кобицистат повишава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Дарунавир (DRV) /Ритонавир | Темсавир ↑AUC ↑ 63 %Cmax ↑52 % Cτ ↑ 88 %(инхибиране на ензимите CYP3A и P-gp)1DRV ↔AUC ↓ 6 %Cmax ↓2 % Cτ ↓ 5 %RTV ↔AUC ↑ 15 %Cmax ↔Cτ ↑ 19 % | Дарунавир/ритонавир повишава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти при едновременно приложение. |
| Дарунавир (DRV) /Ритонавир+етравирин | Темсавир ↑AUC ↑ 34 %Cmax ↑53 % Cτ ↑ 33 %Дарунавир ↓AUC ↓ 6 %Cmax ↓5 % Cτ ↓ 12 %Ритонавир ↑AUC ↑ 9 %Cmax ↑14 % Cτ ↑ 7 %Етравирин ↔AUC ↑ 28 %Cmax ↑18 % Cτ ↑ 28 % | Едновременното приложение на дарунавир/ритонавир с етравирин повишава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти при едновременно приложение. |
| Фармакокинетични енхансери | ||
| Кобицистат (COBI) | Темсавир ↑AUC ↑ 93 %Cmax ↑71 % Cτ ↑ 136 %(инхибиране на ензимитеCYP3A, P-gp и/илиBCRP)1 | Кобицистат повишава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Ритонавир | Темсавир ↑AUC ↑ 45 %Cmax ↑53 % Cτ ↑ 44 %(инхибиране на ензимите CYP3A и P-gp)1RTV ↔ | Ритонавир повишава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти. |
| Други | ||
| Маравирок (MVC) | Темсавир ↔ Cmax ↑13 % AUC ↑ 10 %Cτ ↓ 10 %MVC ↔AUC ↑ 25 %Cmax ↑1 % Cτ ↑ 37 % | Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти. |
| Ралтегравир (RAL) | Темсавир ↔*RAL ↔* | Не е необходимо коригиране на дозата на никой от лекарствените продукти. |
| Други лекарствени продукти | ||
| Бупренорфин/Налоксон | Бупренорфин ↔AUC ↑ 30 %Cmax ↑ 24 %Норбупренорфин ↔AUC ↑ 39%Cmax ↑ 24 % | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Метадон | Метадон ↔R-метадон AUC ↑ 13 %Cmax ↑ 15 %S-метадон AUC ↑ 15%Cmax ↑ 15 % | Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Антагонисти наH2-рецептора: Фамотидин | Темсавир ↔AUC ↑ 4 %Cmax ↑1 % Cτ ↓ 10 % | Не е необходимо коригиране на дозата при комбинация с лекарствени продукти, които повишават рН в стомаха. |
| Перорални контрацептиви: Етинилестрадиол (EE)Норетиндронов ацетат(NE) | EE ↑AUC ↑ 39 %Cmax ↑ 40 % (инхибиране на ензимите CYP и/или BCRP)1NE ↔AUC ↑ 8 %Cmax ↑ 8 % | EE не трябва да превишава 30 µg дневно. Препоръчва се повишено внимание особено при пациенти с допълнителни рискови фактори за тромбоемболични събития (вж. точка 4.4).Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Рифабутин | Темсавир ↓AUC ↓ 30 %Cmax ↓27 % Cτ ↓ 41 %(индукция на ензимитеCYP3A)1 | Рифабутин понижава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимо коригиране на дозата. |
| Рифабутин + ритонавир | Темсавир ↑AUC ↑ 66 %Cmax ↑50 % Cτ ↑ 158 % | Едновременното приложение на рифабутин с ритонавир повишава плазмените концентрации на темсавир. Не е необходимокоригиране на дозата. |
| Рифампицин | Темсавир↓AUC ↓ 82 %Cmax ↓ 76 % (индукция на CYP3A ензими) | Едновременното приложение на рифампицин може да доведе до загуба на вирусологичен отговор от фостемсавир, дължащо се на значително понижаване на плазмените концентрации на темсавир, причинено от силна индукция на CYP3A4. Поради това съпътстващата употреба на фостемсавир и рифампицин е противопоказана.Въпреки че не е проучвана, съпътстващата употреба на фостемсавир и други силни индуктори на CYP3A4 е противопоказана (вж. точка 4.3). |
| Инхибитори наHMG CO-A редуктаза: Розувастатин Аторвастатин Питавастатин Флувастатин Симвастатин | Розувастатин ↑AUC ↑ 69 %Cmax ↑ 78 % (инхибиране на OATP1B1/3 и/или BCRP) | Едновременното приложение на фостемсавир повишава плазмените концентрации на розувастатин в резултат на инхибиране на ОATP1B1/3 и/или BCRP, причинено от темсавир. Поради това използвайте най-ниската възможна начална доза розувастатин с внимателно наблюдение. |
| Въпреки че не е проучвано, използвайте най-ниската възможна начална доза на други статини, които са субстрати на OATP1B1/3 и/или BCRP, с внимателно наблюдение за свързани с инхибитор на HMG-CoA редуктаза нежелани реакции. | ||
| Правастатин | Правастатин ↑ | Въпреки че не е проучвано, не се очаква клинично значимо повишаване на плазмените концентрации на правастатин, тъй като той не е субстрат на BCRP. Нее необходимо коригиране на дозата. |
| Директно действащи антивирусни средства (HCV DAAs) срещу вируса на хепатит С: Елбасвир/Гразопревир | Гразопревир ↑ (инхибиране на OATP1B1/3) | Това взаимодействие не е проучвано.Темсавир може да повиши плазмените концентрации на гразопревир до клинично значима степен в резултат на инхибиране на OATP1B1/3, причинено от темсавир. Не се препоръчва едновременно приложение на фостемсавир с елбасвир/гразопревир, тъй като повишените концентрации на гразопревир може да увеличат риска от повишаване на ALT. |
| Софосбувир Ледипасвир Велпатасвир Воксилапревир Омбитасвир Паритапревир Дазабувир Глекапревир ПибрентасвирДаклатасвир | HCV-DAA ↑ | Въпреки че не е проучвано, темсавир може да повиши плазмените концентрации на други HCV DAA. Не е необходимо коригиране на дозата. |
1Потенциален(ни) механизъм(ми) на лекарствени взаимодействия Лекарствени продукти, удължаващи QT интервала
Липсва информация за потенциала на фармакодинамично взаимодействие между фостемсавир и лекарствени продукти, които удължават QTc интервала на ЕКГ. Въпреки това въз основа на проучване при здрави доброволци, при които супратерапевтична доза на фостемсавир удължава QTc интервала, фостемсавир трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно с лекарствен продукт с известен риск от Torsade de Pointes (вж.
точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на фостемсавир при бременни жени.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност, при нива на експозиция на темсавир в диапазона на препоръчителната доза при хора (recommended human dose, RHD) (вж. точка 5.3). При бременни плъхове фостемсавир и/или неговите метаболити преминават през плацентата и се разпределят във всички фетални тъкани.
Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата на Rukobia по време на бременност.
Кърмене
Препоръчва се инфектирани с HIV жени да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.
Не е известно дали фостемсавир/темсавир се екскретира в кърмата. Наличните токсикокинетични данни при плъхове в период на лактация показват екскреция на фостемсавир/темсавир в млякото (вж. точка 5.3).
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на фостемсавир върху мъжкия или женския фертилитет при хора. Проучванията при животни не показват ефекти на фостемсавир върху мъжкия или женския фертилитет при клинично подходящи дози (вж. точка 5.3).
Фостемсавир повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение с фостемсавир се съобщава за главоболие, замаяност и сънливост (вж. точка 4.8). Трябва да се имат предвид клиничното състояние на пациента и профила на нежелани реакции на фостемсавир, когато се обмисля възможността пациентът да шофира или да работи с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-сериозната нежелана реакция е синдром на възпалителна имунна реактивация (вж. точка 4.4). Най-често наблюдаваните нежелани реакции са диария (24 %), главоболие (17 %), гадене (15 %), обрив (12 %), болка в корема (12 %) и повръщане (11 %).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Идентифицираните в клинични изпитвания нежелани реакции са изброени в Tаблица 2 по системо-органен клас и честота. Честотите се определят като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Честота1 | Нежелани реакции |
| Нарушения на имунната система | Чести | Синдром на възпалителна имунна реактивация2 (вж. точка 4.4.) |
| Психични нарушения | Чести | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Чести | Замаяност, сънливост, дисгеузия | |
| Сърдечнинарушения | Чести | Удължен QT интервал на електрокардиограмата(вж. точка 4.4) |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, гадене, болка в корема3, повръщане |
| Чести | Диспепсия, флатуленция | |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Повишени нива на трансаминази4 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив5 |
| Чести | Пруритус6 |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителнататъкан | Чести | Миалгия |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Чести | Умора |
| Изследвания | Чести | Повишаване на нивото на креатинин в кръвта, повишаване на нивото на креатин фосфокиназа |
1Изчислено на базата на данни за безопасността от 570 участници (n=370 в проучване Фаза III [BRIGHTE] към 144 седмици и n=200 от проучване Фаза IIb със средна продължителност
174 седмици).
2Включва повлияване на синдрома на възпалителна имунна реактивация, засягащ централната нервна система и синдром на възпалителна имунна реактивация.
3Включва дискомфорт в корема, коремна болка и болка в горната част на корема. 4Включва повишаване на нивата на ALT, AST, чернодробните ензими и трансаминазите. 5Включва обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив,
макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, обрив с пруритус и везикуларен обрив.
6Включва пруритус и генерализиран пруритус. Описание на избрани нежелани реакции
Промени в лабораторните биохимични показатели
Наблюдава се повишаване на нивото на креатин фосфокиназа (СРК) след лечение с фостемсавир, което е предимно леко или умерено. Тези промени рядко се свързват с мускулно-скелетни оплаквания и не се считат за клинично значими.
Клинично значимо повишаване на нивото на серумен креатинин възниква предимно при пациенти с идентифицируеми рискови фактори за намалена бъбречна функция включително предходна анамнеза за бъбречно заболяване и/или съпътстващи лекарствени продукти, за които се знае, че причиняват повишаване на нивото на креатинин. Не е установена
причинно-следствена връзка между фостемсавир и повишаването на нивото на серумния креатинин.
Асимптоматичното повишаване на нивата на креатинин, креатин фосфокиназа и чернодробните ензими са предимно степен 1 или 2 и не налага прекъсване на лечението.
Наблюдава се повишаване на нивото на директния (конюгиран) билирубин след лечение с фостемсавир. Клинично значимите случаи не са чести и са със смущаващи фактори като наличието на интеркурентни сериозни коморбидни събития, които не са свързани с прилагането на проучваните лекарства (напр. сепсис, холангиокарцином или други усложнения при коинфекция с вирусен хепатит). В останалите съобщения повишаването на нивото на директния билирубин (без клинична жълтеница) обикновено е преходно, възниква без повишаване на нивата на чернодробните трансаминази и отшумява при продължаване на фостемсавир.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфично лечение при предозиране с фостемсавир. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за някакви признаци или симптоми на нежелани реакции и да се приложи съответно симптоматично лечение. Трябва да се приложат стандартни поддържащи мерки, както се изисква, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Тъй като темсавир се свързва в голяма степен с плазмените протеини, е малко вероятно да се отстрани в значима степен чрез диализа.
По-нататъшното лечение трябва да е според клинично показаното или препоръчаното от националните центрове по токсикология, където има такива.
Фармакологични свойства - Rukobia 600 mg
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба, други антивирусни средства, АТС код: J05AX29.
Механизъм на действие
Фостемсавир е предлекарство без значителна антивирусна активност, което се хидролизира до активния метаболит, темсавир, при разцепване на фосфонооксиметиловата група in vivo (вж. точка 5.2). Темсавир се свързва директно с gp120 субединицата на гликопротеина gp160 на обвивката на HIV-1 и селективно инхибира взаимодействието между вируса и клетъчния CD4 рецептор, като по този начин предотвратява вирусното навлизане във и инфектирането на клетките гостоприемници.
Фармакодинамични ефекти
Антивирусна активност в клетъчна култура
Темсавир проявява променлива активност при подтипове на HIV-1. Стойността IC50 на темсавир варира от 0,01 до >2 000 nM спрямо клинични изолати на подтипове A, B, B', C, D, F, G и CRF01_AE при PBMC. Темсавир не е активен срещу HIV-2. Поради високите честоти на полиморфизъм S375H (98 %) и S375M/M426L/M434I (100 %) темсавир не е активен срещу група O и група N (вж. точка 4.4).
В панел на 1 337 клинични изолата, тествани с PhenoSense Entry анализ, средната стойност на IC50 е 1,73 nM (диапазон от 0,018 до >5 000 nM). Изследваните изолати включват подтип B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) и CRF01_AE (n=5).
Подтип CRF01_AE се свързва с по-високи стойности на IC50 (5/5 изолата със стойности IC50 на темсавир >100 nM). Въз основа на налични данни се счита, че CRF01_AE е естествено резистентен към темсавир поради наличието на полиморфизми в позиции S375H и M475I (вж. по-долу).
Антивирусна активност в комбинация с други антивирусни средства
Когато са тествани с темсавир in vitro, няма проявен антагонизъм с абакавир, диданозин, емтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир дизопроксил, зидовудин, ефавиренц, невирапин, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, енфувиртид, маравирок, ибализумаб, делавирдин, рилпивирин, дарунавир, долутегравир или ралтегравир. В допълнение антивирусните средства без присъща анти-HIV активност (ентекавир, рибавирин) нямат забележим ефект върху активността на темсавир.
Резистентност in vitro
Сериен пасаж на лабораторни щамове LAI, NL4-3 или Bal, при повишаване концентрациите на
темсавир (TMR) в продължение на 14 до 49 дни, е довел до gp120 замествания в L116, A204, M426, M434 и M475. Изследвани са фенотипите на рекомбинантни LAI вируси, съдържащи избрани TMR-замествания. Освен това са оценени фенотипите на вируси със замествания в позиция S375, които са идентифицирани във взети преди лечение проби в клинични проучвания на фостемсавир. Фенотипите на тези, които се считат за клинично значими, са таблично представени по-долу (Tаблица 3).
Таблица 3: Фенотипи на рекомбинантни LAI вируси, съдържащи клинично значими
gp120 замествания
| Замествания | Промяна в пъти спрямо див тип EC50 | Честота в базата данни 2018LANL% |
| Див тип | 1 | - |
| S375H | 48 | 10,71 |
| S375I | 17 | 1,32 |
| S375M | 47 | 1,17 |
| S375N | 1 | 1,96 |
| S375T | 1 | 8,86 |
| S375V | 5,5 | - |
| S375Y | >10 000 | 0,04 |
| M426L | 81 | 5,33 |
| M426V | 3,3 | 0,31 |
| M434I | 11 | 10,19 |
| M434T | 15 | 0,55 |
| M475I | 4,8 | 8,84 |
| M475L | 17 | 0,09 |
| M475V | 9,5 | 0,12 |
Забележка: Фенотипните замествания в L116 и A204 са изключени от таблицата, тъй като не се считат за клинично значими.
Темсавир остава активен срещу лабораторно произведени CD4-независими вируси.
Kръстосана резистентност
Няма доказателствo за кръстосана резистентност към представители на други класове антиретровирусни (ARV) средства. Активността на темсавир срещу вируси, които са резистентни към интегразния инхибитор (INSTI) ралтегравир; ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTI) рилпивирин и ефавиренц; нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (NRTI) абакавир, ламивудин, тенофовир, зидовудин и протеазните инхибитори (PI) атазанавир и дарунавир, остава същата като срещу див тип вирус. Освен това абакавир, тенофовир, ефавиренц, рилпивирин, атазанавир, дарунавир и ралтегравир остават активни срещу вируси със сайт-насочени мутации, които са с намалена чувствителност към темсавир (S375M, M426L, или M426L плюс M475I).
Не е установена кръстосана резистентност между темсавир и маравирок или енфувиртид. Темсавир е активен срещу вируси с резистентност към енфувиртид. Някои CCR5-тропни, резистентни към маравирок вируси показват намалена чувствителност към темсавир, но няма абсолютна корелация между резистенстността към маравирок и намалена чувствителност към темсавир. Маравирок и енфувиртид са със запазена активност срещу обвивката на клинични изолати от проучването Фаза IIa (206267), които са били с намалена чувствителност към темсавир и са съдържали субституции S375H, M426L, или M426L плюс M475I.
Темсавир е активен срещу няколко вируса, резистентни към ибализумаб. Ибализумаб е със запазена активност срещу вируси със сайт-насочени мутации, които са с намалена чувствителност към темсавир (S375M, M426L, или M426L плюс M475I). HIV-1 gp120 E202 e
идентифицирана в проучването BRIGHTE като рядка, възникваща по време на лечението субституция, която може да отслаби чувствителността към темсавир и, в зависимост от секвенцията на обвивката, може да доведе и до намалена чувствителност към ибализумаб.
Вирусологичен отговор на ден 8 по генотип и фенотип в проучване BRIGHTE
Ефектът на полиморфизма в gp120, свързан с резистентност (resistance-associated polymorphisms, RAP) по отношение на отговора към функционална монотерапия с фостемсавир на ден 8 е оценен в проучване Фаза III (BRIGHTE [205888]) при възрастни участници с голям опит в лечението. Наличието на RAP в gp120 на ключови места S375, M426, M434 или M475 се свързва с по-ниския общ спад в HIV-1 РНК и по-малкото участници достигнали >0,5 log10 спад в HIV-1 РНК в сравнение с участниците, които нямат промяна в тези места (Таблица 4).
При скрининг промяната в пъти на чувствителността към темсавир на изолати от участник е била много вариабилна, варираща от 0,06 до 6 651. Ефектът на фенотипния скрининг спрямо фостемсавир като отговор >0,5 log10 спад на ден 8 е оценен в ITT-E популацията (Таблица 5). Въпреки че изглежда се проявява тенденция за намален клиничен отговор при по-високи стойности на TMR IC50, променливата на изходно ниво не успява надеждно да прогнозира резултати за ефикасност в популацията с предназначена употреба.
Таблица 4: Kатегория на вирусологичен отговор на ден 8 (рандомизирана кохорта) по отношение на наличието на полиморфизъм в gp120, свързан с резистентност (RAP) на изходно ниво – ITT-E популация
| n | FTR на рандомизираната кохорта600 mg BID (N=203)n (%) | ||||
| Категория на повлияванеa | Липсващиб | ||||
| >1,0 log10 | >0,5 до≤1,0 log10 | ≤0,5 log10 | |||
| n | 203 | 93 | 38 | 64 | 8 |
| Секвенирани | 194 | ||||
| Липсват gp120 RAP (на предварително определени места) | 106 | 54 (51) | 25 (24) | 24 (23) | 3 (3) |
| Предварително определени gp120 RAP(S375H/I/M/N/T, M426L, M434I, M475I) | 88 | 36 (41) | 12 (14) | 37 (42) | 3 (3) |
| S375 ( | |||||
| S375H/I/M/N/T | 64 | 29 (45) | 9 (14) | 23 (36) | 3 (5) |
| S375H | 1 | 0 | 1 (100) | 0 | |
| S375M | 5 | 1 (20) | 0 | 4 (80) | 0 |
| S375N | 22 | 10 (45) | 3 (14) | 8 (36) | 1 (5) |
| M426L | 22 | 7 (32) | 3 (14) | 12 (55) | 0 |
| M434I | 9 | 5 (56) | 0 | 4 (44) | 0 |
| M475I | 1 | 0 | 0 | 1 (100) | 0 |
| 1 gp120 RAP | 80 | 31 (39) | 12 (15) | 34 (43) | 3 (4) |
| 2 gp120 RAPs | 8 | 5 (63) | 0 | 3 (38) | 0 |
а. Промяна в HIV-1 РНК (log10 c/ml) от ден 1 в ден 8, n (%)
б. Участници с категория на вирусологичен отговор в ден 8, която не подлежи на оценка поради липсваща HIV-1 РНК в ден 1 или ден 8, n (%)
Забележка: S375Y не е включен в списъка на заместванията, определени предварително за анализ в проучването Фаза III, въпреки че впоследствие е идентифициран като нов полиморфизъм и показва, че значително намалява TMR чувствителността в LAI обвивка in vitro.
RAP = Свързани с резистентност полиморфизми
Таблица 5: Категория на вирусологичен отговор на ден 8 (рандомизирана кохорта) по фенотип на изходно ниво – ITT-E популация
| Изходен темсавир IC50 промяна в пъти Категория | Вирусологичен отговор на ден 8(>0.5 log10 спад в HIV-1 РНК от ден 1 до ден 8)n=203 |
| IC50 FC не е съобщена стойност | 5 / 9 (56 %) |
| 0-3 | 96 / 138 (70 %) |
| >3-10 | 11 / 13 (85 %) |
| >10-200 | 12 / 23 (52 %) |
| >200 | 7 / 20 (35 %) |
Антивирусна активност срещу подтип AE
В рамките на HIV-1 група М, темсавир е показал значително намалена антивирусна активност срещу изолати от подтип АЕ. Rukobia не се препоръчва да се използва за лечение на инфекции, дължащи се на HIV-1 група M подтип CRF01_AE щамове. Генотипизиране на вируси от подтип АЕ определя полиморфизми в аминокиселинни позиции S375H и M475I в gp120, които се били свързвани с намалена чувствителност към фостемсавир. Подтип АЕ е преобладаващ подтип в Югоизточна Азия, но не се среща често на други места.
При скрининг в рандомизирана кохорта двама участници имат вирус подтип АЕ. Първият участник (промяна на EC50 >4 747-пъти и gp120 замествания в S375H и M475I на изходно ниво) не се повлиява от фостемсавир на ден 8. Вторият участник (промяна на EC50 298-пъти и gp120 заместване в позиция S375N на изходно ниво) получава плацебо по време на функционална монотерапия. Двамата участници са имали HIV РНК <40 копия/ml на 96-та седмица като са получавали фостемсавир плюс ООТ, която включва долутегравир.
Възникване на резистентност in vivo
Процентът участници, които са изпитали вирусологичен неуспех при анализ на седмица 96 е 25 % (69/272) в рандомизираната кохорта (Таблица 6). Като цяло, 50 % (26/52) от вирусите при оценяваните участници с вирусологичен неуспех в рандомизираната кохорта имат новопоявяващи се по време на лечението gp120 генотипни замествания на 4 ключови места (S375, M426, M434 и M475).
Медианата на промяната на EC50 на темсавир в пъти при неуспех при изолати на рандомизиран оценяван участник с възникващи gp120 замествания в позиции 375, 426, 434 или 475 (n = 26) е 1 775-пъти в сравнение с 3-пъти промяна за изолати без възникващи gp120 замествания в тези позиции (n = 26).
От 25 оценявани участници в рандомизираната кохорта с вирусологичен неуспех и възникващи замествания S375N и M426L и (по-рядко) S375H/M, M434I и M475I, 88 % имат съотношение на IC50 FC на темсавир > 3-пъти (FC съотношението е IC50 FC на темсавир при лечение в сравнение с изходно ниво).
Като цяло, 21/69 (30 %) от вирусните изолати при пациенти с вирусологичен неуспех в рандомизираната кохорта имат генотипна или фенотипна резистентност към най-малко едно лекарство в ООТ при скрининг и при 48 % (31/64) от вирусологичните неуспехи с данни след изходно ниво вирусните изолати имат възникваща резистентност към най-малко едно лекарство в ООТ.
В нерандомизираната кохорта са наблюдавани вирусологични неуспехи при 51 % (50/99) през 96-та седмица (Таблица 6). Докато процентът на вируси с gp120 свързани с резистентност замествания при скрининг е бил сходен между пациентите в рандомизираната и нерандомизираната кохорта, процентът на вирусните изолати с възникващи gp120 свързани с
резистентност замествания към момента на неуспех е бил по-висок при нерандомизираните пациентите (75 % спрямо 50 %). Медианата на промяната на EC50 на темсавир в пъти при неуспех в изолати на нерандомизираните оценявани участници с възникващи замествания в позиции 375, 426, 434, or 475 (n = 33) е 4 216-пъти и в сравнение с 402-пъти за изолати без замествания в тези позиции (n = 11).
От 32 оценявани вирусологични неуспеха в нерандомизираната кохорта с възникващи замествания S375N и M426L и (по-рядко) S375H/M, M434I и M475I, 91% (29/32) имат IC50 FC съотношение > 3-пъти.
Като цяло, 45/50 (90 %) от вирусите при пациенти с вирусологичен неуспех в нерандомизираната кохорта имат генотипна или фенотипна резистентност към поне едно лекарство в ООТ при скрининг и при 55 % (27/49) от вирусологичните неуспехи с данни след изходно ниво вирусните изолати имат възникваща резистентност към поне едно лекарство в ООТ.
Таблица 6: Вирусологични неуспехи в проучване BRIGHTE
| Рандомизирана кохортаОбщо | Нерандомизирана кохортаОбщо | |
| Брой вурусологични неуспехи | 69/272 (25 %) | 50/99 (51 %) |
| Вирусологични неуспехи с налични данни заgp120 на изходно ниво | 68/272 (25 %) | 48/99 (48 %) |
| С изходни EN RAPs | 42/68 (62 %) | 26/48 (54 %) |
| Вирусологични неуспехи с данни за gp120след изходно ниво | 52 | 44 |
| С всеки възникващ EN RASa | 26/52 (50 %) | 33/44 (75 %) |
| С възникващ EN RASб | 25/52 (48 %) | 32/44 (73 %) |
| S375H | 1/52 (2 %) | 2/44 (5 %) |
| S375M | 1/52 (2 %) | 3/44 (7 %) |
| S375N | 13/52 (25 %) | 17/44 (39 %) |
| M426L | 17/52 (33 %) | 21/44 (48 %) |
| M434I | 5/52 (10 %) | 4/44 (9 %) |
| M475I | 6/52 (12 %) | 5/44 (11 %) |
| С EN RAS и с промяна на съотношение IC50на темсавир в пъти >3-пътиб,в | 22/52 (42 %) | 29/44 (66 %) |
| Без EN RAS и с темсавир съотношение IC50пъти промяна >3-пътив | 3/52 (6 %) | 2/44 (5 %) |
EN RAPs = Полиморфизми, свързани с резистентност на обвивката; EN RAS = Замествания, свързани с резистентност на обвивката.
а. Замествания в позиции: S375, M426, M434, M475.
б. Замествания: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
в. Темсавир съотношение IC50 пъти промяна >3-пъти е извън обичайната вариабилност, наблюдавана при анализа PhenoSense Entry.
Ефекти върху електрокардиограмата
В рандомизирано, контролирано с активно вещество и плацебо, двойносляпо, кръстосано цялостно проучване на QT интервала 60 здрави участници получават перорално приложение на плацебо, фостемсавир 1 200 mg веднъж дневно, фостемсавир 2 400 mg два пъти дневно и моксифлоксацин 400 mg (активна контрола) в произволна последователност. Фостемсавир, прилаган в доза 1 200 mg веднъж дневно, няма клинично значим ефект върху QTc интервала, тъй като максималната средна, съвпадаща по време (2-странна 90 % горна доверителна граница), коригирана спрямо плацебо промяна на QTc от изходно ниво въз основа на метода на корекция на Fridericia (QTcF) е 4,3 (6,3) милисекунди (под клинично значимия праг от
10 милисекунди). Въпреки това фостемсавир, прилаган в доза 2 400 mg два пъти дневно за
7 дни, се свързва с клинично значимо удължаване на QTc интервала, тъй като максималната средна, съвпадаща с времето (2-странна 90 % горна доверителна граница), за коригираната спрямо плацебо промяна от изходно ниво на QTcF интервалът е 11,2 (13,3) милисекунди.
Приложението на фостемсавир 600 mg два пъти дневно в стационарно състояние е довело до средна Cmax на темсавир приблизително 4,2 пъти по-ниска от прогнозната концентрация на темсавир, водеща до увеличаване на QTcF интервала с 10 милисекунди (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност
Ефикасността на фостемсавир при инфектирани с HIV с опит в лечението възрастни участници се базира на данни от, частично рандомизирано, международно, двойносляпо, плацебо контролирано изпитване Фаза III BRIGHTE (205888), проведено при 371 инфектирани с HIV-1 участници с опит в лечението, с резистентност към множество класове лекарства. От всички участници се изисква да имат вирусен товар по-голям или равен на 400 копия/ml и
≤2 антиретровирусни (ARV) класа, оставащи като подходящи за използване на изходно ниво поради резистентност, непоносимост, противопоказание или други свързани с безопасността опасения.
При скрининг участниците от рандомизираната кохорта са имали на разположение едно, но не повече от две активни ARV, които биха могли да се комбинират като част от ефикасна основна схема. 272 участници са получили или заслепено фостемсавир 600 mg два пъти дневно (n= 203), или плацебо (n= 69), като допълнение към тяхната текуща неуспешна схема, за 8 дни на функционална монотерапия. След ден 8 рандомизираните участници получават открито фостемсавир 600 mg два пъти дневно плюс оптимизирана основна терапия (ООТ).
Рандомизираната кохорта е предоставила първични доказателства за ефикасността на фостемсавир.
В рамките на нерандомизираната кохорта 99 участници с липса на изцяло активно, разрешено ARV при скрининг се лекуват открито с фостемсавир 600 mg два пъти дневно плюс ООТ от ден 1 нататък. Използването на изследвано(и) лекарство(а) като компонент на ООТ се разрешава.
Таблица 7: Обобщение на демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво в изпитването BRIGHTE-ITT-E популация
| Рандомизирана кохорта | Нерандомизирана кохортаFTR 600 mg BID (N=99) | ОБЩО(N=371) | |||
| Плацебоa(N=69) | FTR 600 mg BID(N=203) | Общо(N=272) | |||
| Пол, n (%) | |||||
| Мъжки | 57 (83) | 143 (70) | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
| Възраст (годиниб) | |||||
| Медиана | 45,0 | 48,0 | 48,0 | 50,0 | 49,0 |
| ≥ 65, n (%) | 1(1) | 9(4) | 10(4) | 2(2) | 12(3) |
| Раса, n (%) | |||||
| Бяла | 48 (70) | 137 (67) | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
| HIV-1 РНК на изходно ниво (log10 c/ml) | |||||
| Медиана | 4,6 | 4,7 | 4,7 | 4,3 | 4,6 |
| CD4+ на изходно ниво (клетки/mm3) | |||||
| Медиана | 100,0 | 99,0 | 99,5 | 41,0 | 80,0 |
| CD4+ на изходно ниво (клетки/mm3), n (%) | |||||
| <20 | 17 (25) | 55 (27) | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
| <200 | 49(71) | 150(73) | 199(72) | 79(79) | 278(75) |
| Анамнеза за СПИН, n (%)в | |||||
| Да | 61 (88) | 170 (84) | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
| Рандомизирана кохорта | Нерандомизирана кохортаFTR 600 mg BID (N=99) | ОБЩО(N=371) | |||
| Плацебоa(N=69) | FTR 600 mg BID(N=203) | Общо(N=272) | |||
| Години на лечение за инфекция с HIV, n (%) | |||||
| >15 | 40 (58) | 142 (69) | 182 (67) | 80 (81) | 262 (70) |
| Брой на предходни схеми на АРТ (включително настояща неуспешна схема) n (%) | |||||
| 5 или повече | 57 (83) | 169 (83) | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
| Брой на изцяло активни средства в оригиналната им OOT n (%) | |||||
| 0 | 1 (1) | 15 (7) | 16 (6) | 80 (81) | 96(26) |
| 1 | 34 (49) | 108 (53) | 142 (52) | 19 (19)г | 161 (43) |
| 2 | 34 (49) | 80 (39) | 114 (42) | 0 | 114 (31) |
| Брой с анамнеза за коинфекция с хепатит В и/или С | |||||
| n (%) | 6 (9) | 15 (7) | 21 (8) | 8 (9) | 29 (8) |
а. Участниците, рандомизирани в групата на плацебо, получават фостемсавир 600 mg BID по време на откритата фаза.
б. Възрастта е приписана, когато не е предоставена пълната дата на раждане.
в. Анамнеза за СПИН = да, ако участникът има най-нисък брой на CD4+ <200 клетки/mm3 или отговаря с „да“ на „Има ли участникът СПИН?“ в раздела за история на заболяването в CRF.
г. N=15 (15 %) получават ибализумаб, който е изследвано средство към началото на BRIGHTE.
Анализът на първичната крайна точка, базиращ се на коригираното средно намаляване на HIV-1 РНК от ден 1 до ден 8 в рандомизираната кохорта, показва превъзходство на фостемсавир спрямо плацебо (съответно намаление с 0,79 спрямо 0,17 log10; p<0,0001, популация с намерение за лечение и експозиция [ITT-E]) (Таблица 8).
Таблица 8: Промяна на плазмената HIV-1 РНК Log10 (копия/ml) от ден 1 до ден 8
(рандомизирана кохорта) в изпитването BRIGHTE – ITT-E популация
| Рандомизирано лечение | n | Коригирана среднаa(95 % CI) | Разликаб(95 % CI) | p-стойноств |
| Плацебо | 69 | -0,166(-0,326, -0,007) | - | - |
| Фостемсавир 600 mgдва пъти дневно | 201г | -0,791(-0,885, -0,698) | -0,625(-0,810, -0,441) | <0,0001 |
а. Средна коригирана в ден 1 log10 HIV-1 РНК.
б. Разлика: фостемсавир – плацебо
в. Средна стойност на промяна на вирусния товар от изходно ниво (фостемсавир – плацебо) Забележка: p-стойност от тест на хомогенност на вариацията на Levene 0,2082.
г. Двама участници (и двамата от групата на фостемсавир), които имат липсващи стойности на
HIV-1 РНК в ден 1, не са включени в анализа.
На 8-ия ден 65 % (131/203) и 46 % (93/203) от участниците имат намаляване на вирусния товар от изходно ниво съответно > 0,5 log10 c/ml и > 1 log10 c/ml в групата на фостемсавир в сравнение със съответно 19 % (13/69) и 10 % (7/69) от участниците в групата на плацебо.
При анализ на подгрупа лекуваните с фостемсавир рандомизирани участници с HIV-1 РНК
>1 000 c/ml на изходно ниво постигат медиана на намаляване на вирусния товар 1,02 log10 c/ml в ден 8 в сравнение с 0,00 log10 c/ml намаляване при участниците, лекувани заслепено с плацебо.
Медианата на промяна на HIV-1 РНК log10 c/ml от ден 1 до ден 8 на FTR функционална монотерапия е сходна при участници с вируси от подтип В и не от подтип В (F1, BF1 и C). На ден 8 се наблюдава намаляване на медианата на отговора при подтипове A1 (n=2) и AE (n=1), но големината на извадката е ограничена (Таблица 9).
Таблица 9: Промяна на HIV-1 РНК (log10 c/ml) от ден 1 до ден 8 по HIV подтип на изходно ниво
| Рандомизирана кохорта FTR 600 mg BID (N=203) | ||||||||
| Промяна на плазмената HIV-1 РНК (log10 копия/ml) от ден 1 до ден 8 | ||||||||
| HIVподтип наизходно ниво | n | Средна | SD | Медиана | Q1 | Q3 | Min. | Max. |
| n | 199a | -0,815 | 0,7164 | -0,877 | -1,324 | -0,317 | -2,70 | 1,25 |
| B | 159a | -0,836 | 0,7173 | -0,923 | -1,360 | -0,321 | -2,70 | 1,25 |
| F1 | 14 | -0,770 | 0,6478 | -0,760 | -1,287 | -0,417 | -1,61 | 0,28 |
| BF1 | 10 | -0,780 | 0,5515 | -0,873 | -1,074 | -0,284 | -1,75 | -0,01 |
| C | 6 | -0,888 | 0,6861 | -0,823 | -1,155 | -0,558 | -2,02 | 0,05 |
| A1 | 2 | -0,095 | 0,3155 | -0,095 | -0,318 | 0,128 | -0,32 | 0,13 |
| AE | 1 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,47 | 0,47 | |
| Другиб | 7 | -0,787 | 1,0674 | -1,082 | -1,529 | -0,034 | -2,11 | 1,16 |
Забележка: FTR монотерапия се отнася за функционална монотерапия, където FTR се дава на фона на неуспешна антиретровирусна терапия.
а. Брой на участници с налични данни и в двата дни: ден 1 и ден 8
б. Включват други (n): Не са анализирани/Не са съобщавани (1), G (2); Рекомбинантен вирус/Комбинации (4).
Вирусологичните резултати от анализ тип Snapshot на ITT-E в седмиците 24, 48 и 96 са показани в Таблица 10 и 11, съответно за рандомизираната и нерандомизираната кохорта.
Таблица 10: Вирусологични резултати (HIV-1 РНК <40 копия/ml) в седмица 24, 48 и 96 при фостемсавир (600 mg два пъти дневно) плюс оптимизирана основна терапия (рандомизирана кохорта) в изпитването BRIGHTE (ITT-E популация, алгоритъм от типa Snapshot)
| Фостемсавир 600 mg два пъти дневно | |||
| Седмица 24(N = 272) | Седмица 48(N = 272) | Седмица 96(N = 272) | |
| HIV-1 РНК <40 копия/ml | 53 % | 54 % | 60 % |
| HIV-1 РНК ≥ 40 копия/ml | 40 % | 38 % | 30 % |
| Данни в прозореца не <40 копия/ml Прекратено поради липса на ефикасност Прекратено поради други причини, докато не са супресираниПромяна в схемата на АРТ | 32 %<1 %1 %6 % | 26 %2 %3 %7 % | 12 %4 %6 %8 % |
| Липса на вирусологични данни | 7 % | 8 % | 10 % |
| ПричиниПрекратено участие/проучвано лекарство поради нежелано събитие или смърт Прекратено участие/проучвано лекарство поради други причиниЛипсват данни по време на прозореца, но ги има в проучването | 4 %2 %1 % | 5 %3 %<1 % | 6 %3 %2 % |
| HIV-1 РНК <40 копия/ml по ковариати на изходно ниво n/N (%) | |||
| Плазмен вирусен товар на изходно ниво (копия/ml)<100 000≥100 000 | 116/192 (60 %)28/80 (35 %) | 118/192 (61 %)28/80 (35 %) | 124/192 (65 %)39/80 (49 %) |
| CD4+ на изходно ниво (клетки/mm3)<2020 до <5050 до <200≥200 | 23/72 (32 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) | 25/72 (35 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) | 33/72 (46 %)14/25 (56 %)62/102 (61 %)54/73 (74 %) |
| Брой изцяло активни и налични антиретровирусни (ARV) класове при първоначална OOT0*12 | 5/16 (31 %)80/142 (56 %)59/ 114 (52 %) | 5/16 (31 %)82/142 (58 %)59/114 (52 %) | 3/16 (19 %)92/142 (65 %)68/114 (60 %) |
| Отговор от DTG като компонент на OOT | |||
| DTG | 129/229 (56 %) | 127/229 (55 %) | 146/229 (64 %) |
| DTG (веднъж дневно) | 35/58 (60 %) | 34/58 (59 %) | 40/58 (69 %) |
| DTG (два пъти дневно) | 94/171 (55 %) | 93/171 (54 %) | 106/171 (62 %) |
| Без DTG | 15/43 (35 %) | 19/43 (44 %) | 17/43 (40 %) |
| Отговор от DTG и DRV като компонент на OOT | |||
| DTG и DRV | 68/117 (58 %) | 60/117 (51 %) | 75/117 (64 %) |
| С DTG, без DRV | 61/112 (54 %) | 67/112 (60 %) | 71/112 (63 %) |
| Без DTG, с DRV | 5/17 (29 %) | 8/17 (47 %) | 8/17 (47 %) |
| Без DTG, Без DRV | 10/26 (38 %) | 11/26 (42 %) | 9/26 (35 %) |
| ПолМъжки Женски | 104/200 (52 %)40/72 (56 %) | 102/200 (51 %)44/72 (61 %) | 118/200 (59 %)45/72 (63 %) |
| РасаБялаЧернокожи или афро-американци/друга | 90/185 (49 %)54/87 (62 %) | 92/185 (50 %)54/87 (62 %) | 103/185 (56 %)60/87 (69 %) |
| Възраст (години)<50≥50 | 81/162 (50 %)63/110 (57 %) | 81/162 (50 %)65/110 (59 %) | 96/162 (59 %)67/110 (61 %) |
N = Брой участници в рандомизираната кохорта.
OOT = оптимизирана основна терапия; DRV = Дарунавир; DTG = Долутегравир
* Включва участници, които никога не са започвали ООТ, неправилно са разпределени в рандомизираната кохорта или са имали едно или повече налични активни антиретровирусни средства при скрининг, но не са ги използвали като част от първоначалната ООТ.
В рандомизираната кохорта вирусен товар <200 HIV-1 РНК копия/ml постигат 68 %, 69 % и 64 % от участниците съответно в седмица 24, 48 и 96. В тези времеви точки делът на участниците с вирусен товар <400 HIV-1 РНК копия/ml е съответно 75 %, 70 % и 64 % (ITT-E, алгоритъм от типа Snapshot). Средните промени в броя на CD4+ T-клетките от изходно ниво продължават да се увеличават с времето (т.е. 90 клетки/mm3 в седмица 24, 139 клетки/mm3 в седмица 48 и 205 клетки/mm3 в седмица 96). Въз основа на поданализ в рандомизираната
кохорта участниците с най-малък брой CD4+ T-клетки на изходно ниво (<20 клетки/mm3) имат сходно увеличаване на броя на CD4+ във времето в сравнение с участниците с по-голям брой CD4+ T-клетки на изходно ниво (>50, >100, >200 клетки/mm3).
Таблица 11: Вирусологични резултати (HIV-1 РНК <40 копия/ml) в седмица 24, 48 и 96 при фостемсавир (600 mg два пъти дневно) плюс оптимизирана основна терапия (нерандомизирана кохорта) в проучването BRIGHTE (ITT-E популация, алгоритъм от типа Snapshot)
| Фостемсавир 600 mg два пъти дневно | |||
| Седмица 24(N = 99) | Седмица 48(N = 99) | Седмица 96(N = 99) | |
| HIV-1 РНК <40 копия/ml | 37 % | 38 % | 37 % |
| HIV-1 РНК ≥ 40 копия/ml | 55 % | 53 % | 43 % |
| Данни в прозореца не <40 копия/ml Прекратено поради липса на ефикасност Прекратено поради други причини, докато не са супресираниПромяна в схемата на АРТ | 44 %0 %2 %8 % | 33 %2 %3 %14 % | 15 %3 %6 %19 % |
| Липса на вирусологични данни | 8 % | 9 % | 19 % |
| ПричиниПрекратено участие/проучвано лекарство поради нежелано събитие или смърт Прекратено участие/проучвано лекарство поради други причиниЛипсват данни по време на прозореца, но ги има в проучването | 4 %0 %4 % | 7 %2 %0 % | 14 %4 %1 % |
В нерандомизираната кохорта (участници без налични изцяло активни и разрешени ARV при скрининг) делът на участници с HIV-1 РНК <200 копия/ml е 42 %, 43 % и 39 %, а делът на участници с HIV-1 РНК <400 копия/ml е съответно 44 %, 44 % и 40 % в седмица 24, 48 и 96 (ITT-E, алгоритъм от типа Snapshot). Средните промени в броя на CD4+ клетките от изходно ниво се увеличават във времето: 41 клетки/mm3 в седмица 24, 64 клетки/mm3 в седмица 48 и 119 клетки/mm3 в седмица 96.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rukobia в една или повече подгрупи на педиатричната популация при HIV инфекция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на темсавир след приложение на фостемсавир е сходна при здрави и инфектирани с HIV-1 участници. При инфектирани с HIV-1 участници интериндивидуалната вариабилност (%CV) на Cmax на плазмен темсавир и AUC варира от 20,5 до 63 % и Cτ от
20 до 165 %. Интериндивидуалната вариабилност при пероралния клирънс и централния обем на разпределение при перорално приложение, изчислени от фармакокинетичен популационен анализ при здрави участници от избрани проучвания Фаза I и инфектирани с HIV-1 пациенти са съответно 43 % и 48 %.
Абсорбция
Фостемсавир е предлекарство, което се метаболизира до темсавир чрез алкална фосфатаза на луминалната повърхност на тънките черва и обикновено не се открива в плазмата след перорално приложение. Активният метаболит, темсавир, лесно се абсорбира с медиана на време за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) 2 часа след доза (на гладно). Темсавир се абсорбира в тънките черва и цекума/проксималната възходяща част на дебелото черво.
Фармакокинетичните параметри след многократни перорални дози фостемсавир 600 mg два пъти дневно при инфектирани с HIV-1 възрастни участници са показани в Таблица 12.
Таблица 12: Фармакокинетични параметри на темсавир след перорално приложение на многократни дози фостемсавир 600 mg два пъти дневно
| Фармакокинетиченпараметър | Средна геометрична стойост (CV%)a |
| Cmax (µg/ml) | 1,77 (39,9) |
| AUC (µg*hr/ml) | 12,90 (46,4) |
| C12 (µg/ml) | 0,478 (81,5) |
a. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ със или без храна, в комбинация с други антиретровирусни лекарства.
CV = коефициент на вариация.
Абсолютната бионаличност на темсавир е 26,9 % след перорално приложение на единична доза фостемсавир 600 mg.
Ефект на храната
Бионаличността на темсавир (AUC) не се повлиява от стандартна храна (приблизително
423 kcal, 36 % мазнини), но се увеличава до 81 % при храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 985 kcal, 60 % мазнини), което не се счита за клинично значимо. Независимо от калориите и съдържанието на мазнини, храната няма влияние върху Cmax на плазмения темсавир.
Разпределение
Темсавир се свързва приблизително 88 % с човешките плазмени протеини въз основа на in vivo данни. Човешкият серумен албумин участва в най-голяма степен в свързването на темсавир с плазмени протеини при хора. Обемът на разпределение на темсавир в стационарно състояние (Vss) след интравенозно приложение се изчислява на 29,5 l. Съотношението кръв-плазма на Cmax на радиоизотопно маркиран въглерод е приблизително 0,74, което показва минимална връзка на темсавир или неговите метаболити с червените кръвни клетки. Свободната фракция на темсавир в плазмата е приблизително от 12 до 18 % при здрави доброволци, 23 % при участници с тежко чернодробно увреждане и 19 % при участници с тежко бъбречно увреждане,
и 12 % при инфектирани с HIV-1 пациенти. Биотрансформация
In vivo темсавир се метаболизира главно чрез естерна хидролиза (36,1 % от приложената доза) и вторично чрез медиирани от CYP3A4 оксидативни (21,2 % от приложената доза) пътища.
Другите не CYP3A4 метаболити съставляват 7,2 % от приложената доза. Глюкуронирането е незначителен метаболитен път (<1 % от приложената доза).
Темсавир се метаболизира екстензивно, допринасяйки за факта, че само 3 % от приложената доза се открива в човешката урина и фецес. Темсавир се биотрансформира в два преобладаващи циркулиращи неактивни метаболита, BMS-646915 (продукт на хидролиза) и BMS-930644 (продукт на N-деалкилиране).
Взаимодействия
Не се очакват значителни взаимодействия, когато фостемсавир се прилага едновременно със субстрати на CYP, уридин дифосфат глюкуронилтрансферази (UGT), P-gp, протеин на мултилекарствена резистентност (MRP)2, експортната помпа за жлъчни соли (BSEP), натриево- зависим таурохолат котранспортен полипептид (NTCP), OAT1, OAT3, транспортери на органични катиони (OCT)1 и OCT2 въз основа на in vitro данни и клинични данни за лекарствено взаимодействие. Въз основа на in vitro данни темсавир и неговите два метаболита (BMS-646915 и BMS-930644) инхибират протеина за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE)1/2K. Малко вероятно е това взаимодействие да има клинично значение.
Елиминиране
Темсавир има терминален полуживот от приблизително 11 часа. Плазменият клирънс на темсавир след интравенозно приложение е 17,9 l/ч, а привидният клирънс (CL/F) след перорално приложение е 66,4 l/ч. След перорално приложение на единична доза 300 mg радиоизотопно маркиран с 14C фостемсавир в едно проучване за баланс на масите при хора съответно 51 % и 33 % от радиоактивността се установява в урината и фецеса. Въз основа на ограничено събиране на жлъчка в това проучване (от 3 до 8 часа след доза) билиарният клирънс допринася за 5 % от радиоактивната доза, което предполага, че фракция на фекалната екскреция е от билиарната екскреция.
Линейност/нелинейност
След еднократно и многократно приложение на фостемсавир ER таблетки повишаването на плазмената експозиция на темсавир (Cmax и AUC) изглежда пропорционално на дозата или малко по-голямо, отколкото пропорционално на дозата, при инфектирани с HIV-1 участници.
Специални популации пациенти
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на темсавир не е оценена при деца и юноши на възраст под 18 години.
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ на темсавир с използване на данни от инфектирани с HIV-1 възрастни показва, че няма клинично значим ефект на възрастта върху експозицията на темсавир.
Фармакокинетичните данни за темсавир при участници на възраст над 65 години са ограничени. Пациентите в старческа възраст може да са по-чувствителни към индуцирано от лекарство удължаване на QT интервала (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречно увреждане върху експозицията на темсавир след единична доза 600 mg фостемсавир е оценен в едно отворено проучване на 30 възрастни участници с нормална бъбречна функция, леко, умерено и тежко бъбречно увреждане и участници с ESRD на хемодиализа (n=6 на група). Въз основа на креатининовия клирънс (CLcr), както следва:
60 ≤ CLcr ≤89 (леко), 30 ≤ CLcr <60 (умерено), CLcr <30 (тежко и ESRD на хемодиализа) ml/min, бъбречното увреждане няма клинично значим ефект върху фармакокинетичните параметри на експозицията (Cmax и AUCs) на темсавир (общ и несвързан). Средната несвързана фракция (fu) TMR за групата с тежко бъбречно увреждане е приблизително 58 % по-висока в сравнение с групата с нормална бъбречна функция. Прогнозираните чрез регресионен модел средни увеличения на плазмените TMR (несвързана фракция) Cmax и AUC са ≤15%, а за
AUC ≤30 % за групите с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане. Cmax (свързан и несвързан) е по-ниска спрямо прага на Cmax от приблизително 4,2-пъти увеличение (7 500 ng/ml), установено въз основа на повлияването от експозиция на темсавир. Темсавир не се изчиства лесно при хемодиализа, като приблизително 12,3 % от приложената доза се отстранява по време на 4-часов сеанс на диализа. Започната 4 часа след доза на темсавир хемодиализа се свързва със средно 46 % повишаване на Cmax на плазмения общ темсавир и средно 11 % понижаване на AUC по отношение на фармакокинетиката на хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробно увреждане върху експозицията на темсавир след единична доза
600 mg фостемсавир е оценен в едно отворено проучване при 30 възрастни участници с нормално (n=12), леко (степен А по Child-Pugh, n=6), умерено (степен В по Child-Pugh, n=6), и тежко (степен С по Child-Pugh, n=6) чернодробно увреждане. При пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане повишената експозиция на несвързана и обща Cmax и AUC е в диапазона от 1,2 до 2,2 пъти. Въпреки това горните граници на 2-странния 90 % CI за влиянието на чернодробно увреждане върху Cmax на плазмения общ и несвързан темсавир са по-ниски, отколкото прага на Cmax от приблизително 4,2-пъти увеличаване (7 500 ng/ml),
установен въз основа на повлияването от експозиция на темсавир (вж. точка 5.1 – Ефекти върху електрокардиограмата).
Пол
Популационните фармакокинетични анализи не показват клинично значим ефект на пола върху експозицията на темсавир. От включените в анализа 764 участници 216 (28 %) са жени.
Раса
Популационните фармакокинетични анализи не показват клинично значим ефект на расата върху експозицията на темсавир.
Фармацевтични данни - Rukobia 600 mg
Ядро на таблетката
Хидроксипропилцелулоза Хипромелоза
Колоиден безводен силициев диоксид Магнезиев стеарат
Таблетна обвивка
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (Е171) Макрогол 3350
Талк
Железен оксид жълт (Е172) Железен оксид червен (Е172)
Бели бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), затворени с полипропиленови запушалки, защитени от деца, с полиетиленово индукционно термозапечатано покритие. Всяка опаковка се състои от една или три бутилки, всяка от които съдържа 60 таблетки с удължено освобождаване.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.