Hemangiol 3.75 mg/ml - Oral solution

HEMANGIOL е показан за лечение на пролиферативен хемангиом в детска възраст, изискващ системно лечение:

• хемангиом, застрашаващ живота или функциите;

• улцериращ хемангиом с болка и/или липса на отговор при обикновени грижи за раната;

• хемангиом с риск от постоянни белези или обезобразяване.

  Лечението трябва да се започне при кърмачета на възраст от 5 седмици до 5 месеца (вж. точка 4.2).

Лечението с HEMANGIOL трябва да се започва от лекари с опит в диагностицирането, лечението и контрола на хемангиом в детска възраст, в контролирана клинична обстановка, в която има подходящи средства за справяне с нежелани реакции включително такива, които изискват неотложни мерки.

Дозировка

Дозировката е изразена в пропранолол база.

Препоръчителната начална доза е 1 mg/kg дневно, разделена в два отделни приема по

0,5 mg/kg. Препоръчва се дозата да се увеличава до терапевтичната доза под лекарско наблюдение, както следва: 1 mg/kg дневно в продължение на 1 седмица, след това 2 mg/kg дневно в продължение на 1 седмица и след това 3 mg/kg дневно като поддържаща доза.

Терапевтичната доза е 3 mg/kg дневно, разделена в два отделни приема по 1,5 mg/kg, един сутрин и един в късния следобед, с интервал от най-малко 9 часа между двата приема.

HEMANGIOL трябва да се дава по време на или точно след хранене, за да се избегне риска от хипогликемия. Ако детето не се храни достатъчно или повръща, е препоръчително да се

пропусне дозата.

В случай, че детето изплюе дозата или не приеме цялото количество от лекарството, не трябва да се дава друга доза преди следващата планирана доза.

След фазата на титриране, дозата ще се коригира от лекаря в зависимост от промените в теглото на детето.

Клинично наблюдение на състоянието на детето и коригиране на дозата трябва да се извършват най-малко веднъж месечно.

Продължителност на лечението

HEMANGIOL трябва да се прилага в продължение на 6 месеца. Прекъсването на лечението не изисква прогресивно намаляване на дозата. Лечението може да се повтори, ако е необходимо.

Педиатрична популация

Поради липса на клинични данни за ефикасност и безопасност, HEMANGIOL не трябва да се прилага при кърмачета на възраст под 5 седмици.

Няма клинични данни за ефикасност и безопасност в клиничните проучвания, проведени с HEMANGIOL, за да се препоръчва започване на лечение с HEMANGIOL при кърмачета и деца на възраст над 5 месеца.

Кърмачета с чернодробно или бъбречно увреждане

Поради липса на данни, не се препоръчва прилагане на лекарствения продукт при кърмачета с чернодробно или бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).

Начин на приложение Перорално приложение

HEMANGIOL трябва да се приложи директно в устата на детето като се използва градуираната спринцовка за перорални форми, калибрирана в mg пропранолол база, доставена заедно с бутилката с перорален разтвор (вж. инструкциите за приложение в точка 3 от листовката).

Бутилката не трябва да се разклаща преди употреба.

Ако е необходимо, лекарственият продукт може да се разреди с малко количество адаптирано мляко или адаптиран за възрастта ябълков и/или портокалов сок. Лекарството не трябва да се поставя в пълно шише.

Лекарството може да се смеси с една чаена лъжичка (около 5 ml) адаптирано мляко за деца с тегло до 5 kg или с една супена лъжица (около 15 ml) мляко или плодов сок за деца с тегло над 5 kg, поставено в шишето на кърмачето. Сместа трябва да се използва в рамките на 2 часа.

HEMANGIOL и храната трябва да се дават от едно и също лице с цел да се избегне риск от хипогликемия. Ако са включени различни хора, трябва да има добра комуникация, за да се гарантира безопасността на детето.

• Преждевременно родени кърмачета, за които коригираната възраст 5 седмици не е била достигната (коригираната възраст се изчислява чрез изваждане на броя седмици на недоносеност от действителната възраст)

• Кърмачета на естествено хранене, ако майката се лекува с лекарствени продукти, противопоказани с пропранолол

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Астма или анамнеза за бронхоспазъм

• Атриовентрикуларен блок втора или трета степен

• Заболяване на синусовия възел (включително синоатриален блок)

• Брадикардия под следните граници:

  Възраст	0-3 месеца	3-6 месеца	6-12 месеца
  Сърдечна честота(удари/мин)	100	90	80

• Ниско кръвно налягане под следните граници:

  Възраст	0-3 месеца	3-6 месеца	6-12 месеца
  Кръвно налягане(mmHg)	65/45	70/50	80/55

• Кардиогенен шок

• Сърдечна недостатъчност, неконтролирана чрез лечение

• Ангина на Prinzmetal

• Тежко нарушение на периферната артериална циркулация (синдром на Raynaud)

• Кърмачета, предразположени към хипогликемия

• Феохромоцитом или параганглиом

Започване на лечението

Преди започване на лечението с пропранолол трябва да се направи скрининг на рисковете, свързани с неговата употреба. Трябва да се направи анализ на анамнезата и пълно клинично изследване включително измерване на сърдечна честота, аускултация на сърце и бели дробове. В случай на съмнение за сърдечна аномалия трябва да се потърси консултация със специалист преди започване на лечението, за да се определят допълнителни противопоказания.

В случай на остра бронхо-белодробна аномалия започването на лечението трябва да се отложи.

Хипогликемия

Пропранолол възпрепятства отговора на ендогенните катехоламини за коригиране на хипогликемия. Той маскира адренергичните предупредителни признаци на хипогликемия, особено тахикардия, треперене, тревожност и глад. Това може да влоши хипогликемията при деца, особено в случаи на гладуване (например недостатъчен прием на храна, инфекция, повръщане), при повишени нужди от глюкоза (простуда, стрес, инфекции) или при предозиране. Тези хипогликемични епизоди, свързани с приема на пропранолол, могат да се манифестират в изключителни случаи под формата на гърчове и/или кома.

Ако възникнат клинични признаци на хипогликемия, е необходимо на детето да се даде да пие захарен разтвор и лечението да се спре временно. Детето трябва да се постави под подходящо наблюдение до изчезване на симптомите.

Лекарите, предписващи HEMANGIOL трябва да информират родителите/обгрижващите лица относно риска от развитие на сериозна хипогликемия, който риск остава еднакво значим през целия период на лечение и да подчертават необходимостта от спазване на препоръките за прилагане (вж. точка 4.2).

Съпътстващо лечение с кортикостероиди може да увеличи риска от хипогликемия (вж. точка

4.5).

Обгрижващите лица трябва да разполагат с ръководство как да разпознават клиничните признаци на хипогликемия, за да:

• овладеят незабавно състоянието на хипогликемия и предотвратят животозастрашаващи ситуации

• се свържат с лекар или незабавно да отидат в болница

• преустановят лечението.

При деца с диабет, трябва по-често да се проследява нивото на кръвната захар и детето да се наблюдава от ендокринолог.

Респираторни нарушения

В случай на инфекция на долните дихателни пътища, свързана със задух и хрипове, лечението трябва временно да се спре. Възможно е прилагането на бета-2 агонисти и инхалаторни кортикостероиди. Повторното прилагане на пропранолол може да започне, когато детето се е възстановило напълно; в случай на рецидив, лечението трябва да се преустанови окончателно. В случай на изолиран бронхоспазъм, лечението трябва да се преустанови окончателно.

Сърдечно-съдови нарушения

Поради своето фармакологично действие, пропранолол може да е причина за или влошаване на съществуваща брадикардия, или отклонения от нормалните стойности на кръвното налягане.

Диагноза брадикардия трябва да се постави, ако сърдечната честота е понижена с повече от 30 удара в минута спрямо изходното ниво. Счита се, че е брадикардия, когато честотата е под следните граници:

След първия прием трябва да се мониторира сърдечната честота най-малко на всеки час в продължение на поне 2 часа. За някои пациенти, считани за рискови, лекарят може да определи специално наблюдение след всяко повишаване на дозата.

В случай на симптоматична брадикардия или брадикардия под 80 удара/минута, незабавно да се потърси консултация със специалист.

В случай на тежка и/или симптоматична брадикардия или хипотония, появила се по всяко време на терапията, лечението трябва да се преустанови и да се потърси консултация със специалист.

Сърдечна недостатъчност

Симпатиковата стимулация може да бъде жизненоважен компонент, подпомагащ кръвообращението при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, а нейното инхибиране чрез бета блокада може да доведе до по-остра недостатъчност. При деца със сърдечна недостатъчност лечението трябва да се провежда от кардиолог.

PHACE синдром

Пропранолол може да увеличи риска от инсулт при пациенти с PHACE синдром с тежки мозъчно-съдови аномалии чрез рязко понижаване на кръвното налягане и намаляване на потока през запушени, тесни или стенозирали съдове.

Да се потърси консултация със специалист.

Кърмачета с голям лицев хемангиом в детска възраст трябва да бъдат щателно изследвани за потенциална артериопатия, свързана с PHACE синдром, чрез магнитно-резонансна ангиография на главата и шията и изображения на сърцето, които включват аортната дъга.

При пациенти с животозастрашаващи хемангиоми или такива, застрашаващи нормалните функции, като например обструкция на зрителната ос или засягане на дихателните пътища, може да се обмисли лечение с перорален пропранолол преди получаване на данни от образната диагностика. Родителите трябва да бъдат консултирани относно теоретично повишените рискове в случай, че детето се окаже с мозъчносъдови аномалии и/или аномалии на големите артерии при последващи образни изследвания.

Кърмене

Пропранолол преминава в кърмата; майки, лекувани с пропранолол, които кърмят детето си, трябва да информират своя медицински специалист.

Чернодробна или бъбречна недостатъчност

Пропранолол се метаболизира в черния дроб и се отделя чрез бъбреците. Поради липсата на данни при деца, пропранолол не се препоръчва в случай на бъбречно или чернодробно увреждане (вижте точка 4.2).

Свръхчувствителност

При пациенти, при които има вероятност за поява на силна анафилактична реакция, независимо от произхода,особено към йодни контрастни вещества, лечението с бета блокер може да доведе до влошаване на реакцията и резистентност към лечението й с адреналин в нормални дози. При деца с риск от анафилаксия, трябва да се оцени съотношението полза/риск.

Обща анестезия

Прилагането на бета-блокери ще доведе до отслабване на рефлексната тахикардия и повишен риск от хипотония. Анестезиологът трябва да бъде предупреден за факта, че пациентът се лекува с бета блокери.

Когато пациентът подлежи на планирана операция, лечението с бета блокери трябва да се преустанови най-малко 48 часа преди процедурата.

Хиперкалиемия

Случаи на хиперкалиемия са съобщавани при пациенти с голям улцериращ хемангиом. При тези пациенти трябва да се извършва контрол на електролитите.

Псориазис

При пациенти, страдащи от псориазис, се съобщава за влошаване на заболяването при прилагане на бета блокери. Ето защо необходимостта от лечение трябва да бъде внимателно преценена.

Помощни вещества с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. по същество е „без сол“.

Този лекарствен продукт съдържа 2.08 mg пропиленгликол/kg/дневно. Трябва да се вземе под внимание при бебета на възраст под 4 седмици, по-специално ако на бебето се дават други лекарства, които съдържат пропиленгликол или алкохол.

Едновременното приложение с какъвто и да е субстрат на алкохол дехидрогеназата като например етанол може да предизвика сериозни нежелани ефекти у новороденото.

Поради липса на конкретни проучвания при деца, лекарствените взаимодействия с пропранолол са онези, които са известни при възрастните. При комбиниране трябва да се вземат предвид следните 2 ситуации (не се изключват взаимно):

• кърмачета, на които се дават други лекарствени продукти, особено някой от изброените по-долу.

• кърмачета, кърмени от майки, които приемат други лекарствени продукти, особено някой от изброените по-долу. В този случай трябва да бъде обсъдена необходимостта от спиране на кърменето.

  Изисква се внимателно клинично проследяване на всеки случай на нарушена толерантност към пропранолол.

  Не се препоръчва едновременно приложение

  Индуциращи брадикардия блокери на калциевите канали (дилтиазем, верапамил, бепридил) Едновременното приложение с пропранолол може да доведе до променен автоматизъм (прекомерна брадикардия, синусов арест), синоатриални и атриовентрикуларни проводни нарушения и повишен риск от камерни аритмии (torsades de pointes) заедно със сърдечна недостатъчност.

  Тази комбинация трябва да се прилага само под строго клинично и ЕКГ наблюдение, особено при започване на лечението.

  Взаимодействия, изискващи внимание при приложение

  Лекарствени продукти, повлияващи сърдечно-съдовата система

  Антиаритмични средства

• Пропафенон има отрицателни инотропни и бета блокиращи свойства, които могат да се добавят към тези на пропранолол.

• Метаболизмът на пропранолол се намалява от едновременното приложение на хинидин,

  което води до три пъти по-висока концентрация в кръвта и по-голяма степен на клинична бета блокада.

• Амиодарон е антиаритмично средство с отрицателни хронотропни свойства, които могат да

  се добавят към тези, наблюдавани при β-блокери като пропранолол. Очакват се нарушения на автоматизма и проводимостта, поради потискането на симпатикови компенсаторни механизми.

• Метаболизмът на интравенозно приложен лидокаин се инхибира от едновременното

  прилагане на пропранолол, което води до 25 % увеличение на концентрациите на лидокаин. Съобщава се за токсичност на лидокаин (неврологични и сърдечни нежелани събития) след едновременно приложение с пропранолол.

  Дигиталисови гликозиди

  Както дигиталисовите гликозиди, така и бета-блокерите забавят атриовентрикуларната проводимост и понижават сърдечната честота. Едновременната употреба може да повиши риска от брадикардия. Трябва да се потърси съвет от кардиолог.

  Дихидропиридини

  Трябва да се внимава, когато, при пациенти, приемащи бета блокер, се прилага дихидропиридин. Двете средства могат да предизвикат хипотония и/или сърдечна недостатъчност при пациенти, чиято сърдечната функция е частично контролирана, поради добавения инотропен ефект. Едновременната употреба може да намали рефлексния симпатиков отговор при прекомерна дистална вазодилатация.

  Антихипертензивни средства (АСЕ-инхибитори, ангиотензин II-рецепторни антагонисти, диуретици, алфа блокери независимо от показанията, централнодействащи антихипертензивни средства, резерпин и др.)

  Когато се комбинират с бета-блокери, лекарствени продукти, които понижават артериалното налягане, могат да предизвикат или засилят хипотонията и по-специално ортостатичната хипотония. По отношение на централнодействащите антихипертензивни средства, бета блокерите могат да обострят рибаунд хипертонията, която е резултат от внезапно спиране на приема на клонидин. Приложението на пропранолол трябва да се спре няколко дни преди преустановяването на клонидин.

  Лекарствени продукти, които не повлияват сърдечно-съдовата система

  Кортикостероиди

  Пациенти с хемангиом в детска възраст може да са изложени на повишен риск, ако са получавали или получават едновременно лечение с кортикостероиди, тъй като потискането на надбъбречните жлези може да доведе до загуба на контрарегулаторен отговор към кортизол и да увеличи риска от хипогликемия. Това важи също и когато децата са кърмени от майки, лекувани с кортикостероиди в случай на високи дози или продължително лечение (вижте точка 4.4 относно хипогликемия).

  Лекарствени продукти, индуциращи ортостатична хипотония

  Лекарствени продукти, които индуцират ортостатична хипотония (нитратни производни, инхибитори на фосфодиестераза тип 5, трициклични антидепресанти, антипсихотици, допаминергични агонисти, леводопа, амифостин, баклофен), може да допълват действието на бета-блокерите. Трябва да се потърси съвет от кардиолог.

  Ензимни индуктори

  Кръвните нива на пропранолол може да бъдат намалени при едновременното приложение с ензимни индуктори като рифампицин или фенобарбитал.

  Хипогликемични средства

  Всички бета блокери могат да маскират определени симптоми на хипогликемия: сърцебиене и тахикардия.

  Пропранолол трябва да се прилага с повишено внимание едновременно с хипогликемично лечение при пациенти с диабет, тъй като може да удължи хипогликемичния отговор на инсулин. В такъв случай информирайте болногледача и увеличете наблюдението на нивата на кръвната захар, особено в началото на лечението.

  Липидопонижаващи лекарствени продукти

  Едновременното приложение на холестирамин или колестипол с пропранолол води до намаляване на концентрацията на пропранолол до 50%.

  Халогенирани анестетици

  Те могат да потиснат миокардния контрактилитет и васкуларния компенсиращ отговор, когато се прилагат с пропранолол. За противодействие на бета блокадата могат да се използват бета стимулиращи агенти.

Бременност

Не е приложимо.

Кърмене

Кърмещи майки: вижте точка 4.4 и точка 4.5.

Фертилитет

Въпреки че в литературата са съобщени някои обратими ефекти върху фертилитета при мъжки и женски възрастни плъхове, получаващи високи дози пропранолол, проучването, проведено при млади животни, не показа ефект върху фертилитета (вижте точка 5.3).

Не е приложимо.

Обобщение на профила на безопасност

При клиничните проучвания за пролиферативен хемангиом в детска възраст най-често съобщаваните нежелани реакции при кърмачета, лекувани с HEMANGIOL, са нарушения на съня (16.7%),, утежнени инфекции на дихателните пътища като бронхит и бронхиолит, свързани с кашлица и повишена температура, диария (16.5%) и повръщане (11.5%).

В световен мащаб нежеланите реакции, съобщавани в програмата с милосърдна цел и в литературата, се отнасят за хипогликемия (и свързано събитие като хипогликемичен припадък) и утежнени инфекции на дихателните пътища с респираторен дистрес.

Таблично обобщение на нежеланите лекарствени реакции

В таблицата по-долу са показани нежеланите реакции, като се съобщава дозата и продължителността на лечението, в три клинични проучвания, включващи 435 пациенти, лекувани с HEMANGIOL 1 mg/kg дневно или 3 mg/kg дневно за максимален срок на лечение 6 месеца.

Тяхната честота е определена въз основа на следните конвенции: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до <1/100) ; редки (≥ 1 /10 000 до <1/ 1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Поради размера на базата данни на клиничното проучване не са представени категориите редки и много редки.

Във всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

По отношение на инфекциите на долните дихателни пътища като бронхит или бронхиолит при пациенти, лекувани с HEMANGIOL, е наблюдавано влошаване на симптомите (включително бронхоспазъм) поради бронхоконстриктивния ефект на пропранолол. Тези ефекти рядко са довеждали до окончателно спиране на лечението (вижте точка 4.4).

Нарушенията на съня са съответствали на безсъние, лошо качество на съня и хиперсомния. Други нарушения на централната нервна система са наблюдавани предимно в началото на периода на лечение.

Често се съобщава за диария, но тя не винаги е свързвана с инфекциозно стомашно-чревно заболяване. Появата на диария изглежда зависи от дозата между 1 и 3 mg/kg дневно. Случаите не са били със силен интензитет и не са довели до спиране на лечението.

Сърдечно-съдовите събития, съобщавани по време на клиничните проучвания, са безсимптомни. По време на четиричасовото сърдечно-съдово наблюдение в дните на титриране е наблюдавано понижаване на сърдечната честота (около 7 удара в минута) и на систоличното кръвно налягане (по-малко от 3 mmHg) след прилагане на лекарството. При един случай на атриовентрикуларен блок втора степен при пациент с нарушена проводимост, лечението е окончателно спряно. В литературата се съобщават изолирани случаи на симптоматична брадикардия и хипотония.

Понижаването на кръвната захар по време на клиничните проучвания е асимптоматично. Въпреки това има няколко съобщения за хипогликемия, свързани с хипогликемичен припадък, по време на програмата с милосърдна цел и в литературата, особено в случаи на гладуване при интеркурентни заболявания (вижте точка 4.4).

Едновременното лечение със системни кортикостероиди може да повиши риска от хипогликемия (вижте точка 4.5).

Хиперкалиемия се съобщава в литературата при няколко пациенти с голям улцериращ хемангиом (вижте точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани лекарствени реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Токсичността на бета блокерите се явява продължение на техните терапевтични ефекти:

• Сърдечните симптоми на леко до умерено отравяне са намалена сърдечна честота и хипотония. При по-тежко отравяне може да настъпи атриовентрикуларен блок, забавена интравентрикуларна проводимост и застойна сърдечна недостатъчност.

• Може да се развие бронхоспазъм, особено при пациенти с астма.

• Може да настъпи хипогликемия и проявите на хипогликемия (тремор, тахикардия) могат да бъдат маскирани от други клинични ефекти на токсичност на бета блокерите.

  Пропранолол е много мастноразтворим и може да премине през кръвно-мозъчната бариера и да предизвика припадъци.

  Овладяване

  Пациентът трябва да бъде включен към монитор, отчитащ сърдечния ритъм, да се наблюдават жизнените показатели, психичното състояние и кръвната захар. Необходимо е да се дават интравенозни течности за хипотонията и атропин за брадикардията. Ако пациентът не реагира адекватно на интравенозната течност трябва да се обмисли прилагането на глюкагон и след това на катехоламини. При бронхоспазъм може да се използва изопротеренол и аминофилин. Пропранолол не се диализира.