LIBTAYO 350 mg - Concentrate for solution for infusion

Cemiplimab
П2

Инхибитори на PD-1/PDL–1 (програмиран протеин на клетъчната смърт 1/лиганд на смъртта 1)Моноклонални антитела и лекарствени конюгати с антитела

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

П2 - ПЛС Приложение 2

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

LIBTAYO 350 mg - Concentrate for solution for infusion

Лекарствена форма

Concentrate for solution for infusion

Притежател на разрешението за употреба

Regeneron Ireland Designated Activity Company

Последно обновяване на КХП

20.01.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - LIBTAYO 350 mg

Показания

Плоскоклетъчен карцином на кожата

LIBTAYO като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен или локално авансирал плоскоклетъчен карцином на кожата (mCSCC или laCSCC), които не са подходящи за радикална операция или радикална лъчетерапия.

LIBTAYO като монотерапия е показан за адювантно лечение на възрастни пациенти с плоскоклетъчен карцином на кожата (CSCC) с висок риск от рецидив след операция и лъчетерапия (вж. точка 5.1 за критериите за избор).

Базалноклетъчен карцином

LIBTAYO като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен базалноклетъчен карцином (laBCC или mBCC), които са прогресирали или са с непоносимост към инхибитор на сигналния път Hedgehog (hedgehog pathway inhibitor, HHI).

Недребноклетъчен рак на белия дроб

LIBTAYO като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), експресиращ PD-L1 (при ≥ 50% туморни клетки), без EGFR, ALK или ROS1 аберации, които имат:

локално авансирал NSCLC и не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или
метастатичен NSCLC.

LIBTAYO в комбинация с платина-базирана химиотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с NSCLC, експресиращ PD-L1 (при ≥ 1% туморни клетки), без EGFR, ALK или ROS1 аберации, които имат:
локално авансирал NSCLC и не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или
метастатичен NSCLC.

Рак на маточната шийка

LIBTAYO като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или метастазирал рак на маточната шийка и прогресия на заболяването по време на или след платина-базирана химиотерапия.

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и наблюдава от лекари с опит в лечението на рак. Изследване за PD-L1 при пациенти с NSCLC

Пациентите с NSCLC трябва да бъдат оценявани за лечение въз основа на туморна експресия на

PD-L1, потвърдена от валидиран тест (вж. точка 5.1). Дозировка

Препоръчителна доза

Локално авансирал или метастатичен CSCC, NSCLC, BCC и рецидивиращ или метастатичен рак на маточната шийка

Препоръчителната доза е 350 mg цемиплимаб на всеки 3 седмици (Q3W), приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.

Лечението може да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Адювантно лечение на високорисков CSCC

Препоръчителната доза цемиплимаб, приложена като интравенозна инфузия в продължение на

30 минути е:

350 mg на всеки 3 седмици в продължение на 12 седмици, последвани от 700 mg на всеки

6 седмици, или

350 mg на всеки 3 седмици.

Лечението може да продължи до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или до 48 седмици обща терапия.

Промяна на дозата

Не се препоръчва намаляване на дозата. Може да се наложи отлагане или прекратяване на прилагането на дозата въз основа на индивидуална безопасност и поносимост.

Препоръчителните промени за овладяване на нежеланите реакции са дадени в Таблица 1.

Подробни указания за овладяване на имуномедиирани нежелани реакции са посочени в Таблица 1 (вж. също точки 4.4 и 4.8).

Таблица 1: Препоръчителни промени в лечението

Нежелана реакцияа	Тежестб	Промяна на дозата	Допълнителна интервенция
Имуномедиирани нежелани реакции
Пневмонит	Степен 2	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепенно намаляване
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако пневмонитът се подобри и остане от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероида до≤10 mg/ден преднизон или еквивалент
	Степен 3 или 4 илиповтаряща се степен 2	Трайно преустано-вяване	Начална доза от 2 до4 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепеннонамаляване
Колит	Степен 2 или 3	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент,последвана от постепенно намаляване
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако колитът или диарията се подобрят и останат от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероидадо ≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент
	Степен 4 илиповтаряща се степен 3	Трайно преустано-вяване	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепенно намаляване
Хепатит	Степен 2 с AST илиALT >3 и ≤5×ГГНилиобщ билирубин >1,5 и≤3×ГГН	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепенно намаляване
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако хепатитът се подобри и остане от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероида до≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент, или възстановяване до изходното ниво на AST или ALT следзавършване на намаляването на дозата на кортикостероида
	Степен ≥3 с AST или ALT >5×ГГНили общбилирубин >3×ГГН	Трайно преустано-вяване	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепенно намаляване
Хипотиреоидизъм	Степен 3 или 4	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Започване на заместителна терапия с хормони на щитовиднатажлеза, както е клинично показано

		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, когато хипотиреоидизмът се върне до степен 0 до 1, или е клинично стабилен
Хипертиреоидизъм	Степен 3 или 4	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Започване на симптоматично лечение
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, когато хипертиреоидизмът се върне до степен 0 до 1, или е клиничностабилен
Тиреоидит	Степен 3 до 4	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Започване на симптоматично лечение
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, когато тиреоидитът се върне до степен 0 до 1 или е клинично стабилен
Хипофизит	Степен 2 до 4	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до 2 mg/kg/дневно преднизон илиеквивалент, последвана от постепенно намаляване и хормонозаместителнатерапия, както е клинично показано
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако хипофизитът се подобри и остане от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероида до≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент, или е клинично стабилен
Надбъбречна недостатъчност	Степен 2 до 4	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепенно намаляване и хормонозаместителнатерапия, както е клинично показано
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако надбъбречната недостатъчност се подобри и остане от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероида до ≤10 mg/дневнопреднизон или еквивалент, или е клинично стабилен
Захарен диабет тип 1	Степен 3 или 4 (хипергликемия)	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Започване на лечение с антихипергликемичнисредства, както е клинично показано
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, когато диабетът се върне до степен 0 до 1, или е клинично стабилен
Кожни нежелани реакции	Степен 2 с продължителност повече от 1 седмица,Степен 3 или	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до 2 mg/kg/дневно преднизон илиеквивалент, последвана от постепенно намаляване

	подозиран синдром на Stevens-Johnson (SJS) или токсична епидермална некролиза (TEN)	Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако кожната реакция се подобри и остане от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероидадо ≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент
	Степен 4 или потвърден SJS или TEN	Трайно преустано-вяване	Начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последвана от постепенно намаляване
Имуномедииранa кожна реакция или други имуномедиирани нежелани реакции при пациенти с предшестващо лечение с иделализиб	Степен 2	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Започване на незабавно лечение, включително начална доза 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент,последвана от постепенно намаляване
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако кожната реакция или друга имуномедиирана нежелана реакция се подобри и остане в степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероидадо ≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент
	Степен 3 или 4 (с изключение на ендокринопатиите) или повтаряща се Степен 2	Трайно преустано-вяване	Започване на незабавно лечение, включително начална доза от 1 до2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, последванаот постепенно намаляване
Нефрит с бъбречна дисфункция	Повишен креатинин степен 2	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Начална доза от 1 до 2 mg/kg/дневно преднизон илиеквивалент, последвана от постепенно намаляване
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако нефритът се подобри и остане от степен 0 до 1 след намаляване на дозата на кортикостероида до≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент
	Повишен креатинин степен 3 или 4	Трайно преустано-вяване	Начална доза от 1 до 2 mg/kg/дневно преднизон илиеквивалент, последвана от постепенно намаляване
Други имуномедиирани нежелани реакции(включително, но не само паранеопластичен енцефаломиелит, менингит, миозит, отхвърляне на трансплантиран солиден орган, реакция на присадката срещу приемника, синдром на Guillain-Barré, възпаление на централната нервна система,	Степен 2 или 3 въз основа на вида на реакцията	Спиране на прилагането на LIBTAYO	Започване на симтоматично лечение, включително начална доза от 1 до 2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, както е клиничнопоказано, последвана от постепенно намаляване
		Възобновяване на прилагането на LIBTAYO, ако другите имуномедиирани нежелани реакции се подобрят и останат в степен 0 до 1 след намаляване на дозата на

хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия, енцефалит, миастения гравис, периферна невропатия, миокардит, перикардит, имунна тромбоцитопения, васкулит, артралгия, артрит, мускулна слабост, миалгия, ревматична полимиалгия, синдром на Sjögren, сърбеж, кератит, имуномедииран гастрит, стоматит и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза)		кортикостероида до ≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент
	или 4или 4продължителнос 12 седмици или повече (с изключение на ендокринопатии)рамките на 12 седмици	Трайно преустано-вяване	Начална доза от 1 до 2 mg/kg/дневно преднизон или еквивалент, както е клинично показано, последвана отпостепенно намаляване
Реакции, свързани с инфузиятаа
Реакция, свързана с инфузията	Степен 1 или 2	Прекъсване или забавяне на скоросттана инфузията	Започване на симптоматично лечение
	Степен 3 или 4	Трайно преустано-вяване

Степен 3 въз основа на вида на реакцията, или степен 4 (с изключение на ендокринопатии)
Неврологична токсичност степен 3
Миокардит или перикардит степен 3
Потвърдена хемофагоцитна имуномедиирана
Продължителни имуномедиирани нежелана реакция от степен 3
Продължи-телни имуно-медиирани нежелани реакции от степен 2 или 3 с
Неспособност да се намали дозата на кортикостероида до 10 mg или по-малко преднизон или еквивалент на ден в

ALT: аланин аминотрансфераза; AST: аспартат аминотрансфераза; ГГН: горна граница на нормата.

а. Вижте също точки 4.4 и 4.8.

^б. Токсичността трябва да се класифицира според актуалната версия на общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния институт по ракови заболявания (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Карта на пациента

Всички лекари, които предписват LIBTAYO, трябва да бъдат запознати с обучителните материали и да информират пациентите за картата на пациента, обясняваща какво трябва да направят, ако получат симптоми на имуномедиирани нежелани реакции и реакции, свързани с инфузията. Лекарят ще предостави картата на пациента на всеки пациент.

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на LIBTAYO при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени.

Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Старческа възраст

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Експозицията на цемиплимаб е сходна при всички възрастови групи (вж. точки 5.1 и 5.2). Данните са ограничени при пациенти на възраст ≥75 години на монотерапия с цемиплимаб.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата на LIBTAYO при пациенти с бъбречно увреждане. Има ограничени данни за LIBTAYO при пациенти с тежко бъбречно увреждане с CLcr 15 до

29 ml/min (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лекa или умеренa степен на чернодробно увреждане. LIBTAYO не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, за да се дадат препоръки за дозировката (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

LIBTAYO е предназначен за интравенозно приложение. Прилага се чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути през инфузионна система, съдържаща стерилен, апирогенен, вграден или добавен филтър (размер на порите от 0,2 микрона до 5 микрона) с ниска степен на свързване с протеините.

Други лекарствени продукти не трябва да се прилагат едновременно през същата инфузионна система.

За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Имуномедиирани нежелани реакции

Наблюдавани са тежки имуномедиирани нежелани реакции и такива с летален изход при употреба на цемиплимаб (вж. точка 4.2 и точка 4.8). Тези имуномедиирани реакции може да

засегнат всяка органна система. Имуномедиираните реакции могат да се проявяват по всяко време на лечението с цемиплимаб, но такива реакции може да настъпят и след прекратяване на лечението с цемиплимаб.

Ръководството за имуномедиирани нежелани реакции се отнася за цемиплимаб, независимо дали се прилага като монотерапия или в комбинация с химиотерапия.

При пациенти, лекувани с цемиплимаб или други PD-1/PD-L1 инхибитори, могат да се появят едновременно имуномедиирани нежелани реакции, засягащи повече от една органна система, като миозит и миокардит или миастения гравис.

Проследявайте пациентите за признаци и симптоми на имуномедиирани нежелани реакции. Имуномедиираните нежелани реакции трябва да се овладяват с промени в лечението с цемиплимаб, хормонозаместителна терапия (ако е клинично показана) и кортикостероиди. При подозирани имуномедиирани нежелани реакции, пациентите трябва да бъдат оценени, за да се потвърди имуномедиирана нежелана реакция и да се изключат други възможни причини, включително инфекция. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция, приложението на цемиплимаб трябва да се спре или окончателно да се преустанови (вж. точка 4.2).

При пациенти с вече съществуващо автоимунно заболяване (АИЗ), данните от обсервационни проучвания показват, че рискът от имуномедиирани нежелани реакции след терапия с инхибитор на имунна контролна точка, може да бъде по-висок в сравнение с риска при пациенти без вече съществуващо АИЗ. Освен това обострянията на подлежащото АИЗ са чести, но повечето са леки по тежест и могат да бъдат овладени.

Имуномедииран пневмонит

При пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, е наблюдаван имуномедииран пневмонит, определен като налагащ употреба на кортикостероиди без ясна алтернативна етиология, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на пневмонит и трябва да се изключат причини, различни от имуномедииран пневмонит. Пациентите със съмнение за пневмонит трябва да се изследват рентгенологично, както е показано въз основа на клиничната оценка, и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди (вж. точка 4.2).

Имуномедииран колит

При пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, е наблюдавана имуномедиирана диария или колит, определени като налагащи употреба на кортикостероиди без ясна алтернативна етиология (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на диария или колит, и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб, с антидиарични средства и кортикостероиди (вж. точка 4.2).

Имуномедииран хепатит

При пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, е наблюдаван имуномедииран хепатит, определен като налагащ употреба на кортикостероиди без ясна алтернативна етиология, включително случаи с летален изход (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за отклонения в чернодробните функционални показатели преди и периодично по време на лечението, както е показано въз основа на клиничната оценка, и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди (вж. точка 4.2).

Имуномедиирани ендокринопатии

При пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, са наблюдавани имуномедиирани ендокринопатии, определени като свързани с лечението ендокринопатии без ясна алтернативна етиология (вж. точка 4.8).

Тиреоидни нарушения (хипотиреоидизъм/хипертиреоидизъм/тиреоидит)

Наблюдавани са имуномедиирани тиреоидни нарушения при пациенти, на които е прилаган цемиплимаб. Тиреоидитът може да се прояви със или без промяна при функционални

изследвания на щитовидната жлеза. След хипертиреоидизъм може да последва хипотиреоидизъм. Тиреоидните нарушения може да се появят по всяко време в хода на лечението. Пациентите трябва да се наблюдават за промени в тиреоидната функция при започване на лечението и периодично по време на лечението, както е показано въз основа на клиничната оценка (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се лекуват с хормонозаместителна терапия (ако е показано) и чрез промени в лечението с цемиплимаб. Хипертиреоидизмът трябва да се лекува в съответствие със стандартната медицинска практика (вж. точка 4.2).

Хипофизит

Наблюдаван е имуномедииран хипофизит при пациенти, на които е прилаган цемиплимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипофизит и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб, с кортикостероиди и хормонозаместителна терапия, както е клинично показано (вж. точка 4.2).

Надбъбречна недостатъчност

Наблюдавана е надбъбречна недостатъчност при пациенти, на които е прилаган цемиплимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на надбъбречна недостатъчност по време на и след лечението, и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб, с кортикостероиди и хормонозаместителна терапия, както е клинично показано (вж. точка 4.2).

Захарен диабет тип 1

Наблюдаван е имуномедииран захарен диабет тип 1, включително диабетна кетоацидоза, при пациенти, на които е прилаган цемиплимаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за хипергликемия и признаци и симптоми на диабет, както е показано въз основа на клиничната оценка, и да се лекуват с перорални антихипергликемични средства или инсулин, и чрез промени в лечението с цемиплимаб (вж. точка 4.2).

Имуномедиирани кожни нежелани реакции

Има съобщения за имуномедиирани кожни нежелани реакции, определени като налагащи употреба на системни кортикостероиди без ясна алтернативна етиология, включително тежки кожни нежелани реакции, като например синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN) (някои случаи са били с летален изход), и други кожни реакции, като обрив, еритема мултиформе, пемфигоид, във връзка с лечението с цемиплимаб (вж.

точка 4.8).

Пациентите трябва да се наблюдават за наличие на подозирани тежки кожни реакции и да се изключат други причини. Пациентите трябва да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди (вж. точка 4.2). За симптоми или признаци на SJS или TEN, насочете пациента към специалист за оценка и лечение и лекувайте пациента чрез промени в лечението (вж. точка 4.2).

Наблюдавани са случаи на SJS, TEN с летален изход и стоматит след 1 доза цемиплимаб при пациенти с предшестваща експозиция на иделализиб, които са участвали в клинично изпитване, оценяващо цемиплимаб при неходжкинов лимфом (НХЛ), и които са били с предшестваща скорошна експозиция на сулфонамидни антибиотици (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди, както е посочено по-горе (вж. точка 4.2).

Имуномедииран нефрит

При пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, е наблюдаван имуномедииран нефрит, определен като налагащ употреба на кортикостероиди без ясна алтернативна етиология, включително случай с летален изход (вж. точка 4.8). Наблюдавайте пациентите за промени в бъбречната функция. Пациентите трябва да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди (вж. точка 4.2).

Други имуномедиирани нежелани реакции

Наблюдавани са и други животозастрашаващи имуномедиирани нежелани реакции и такива с летален изход при пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително паранеопластичен енцефаломиелит, менингит, миозит, миокардит и панкреатит (вж. точка 4.8 за други имуномедиирани нежелани реакции).

Съобщава се за неинфекциозен цистит при употребата на други PD-1/PD-L1 инхибитори.

Трябва да се извърши оценка на подозираните имуномедиирани нежелани реакции, за да се изключат други причини. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на имуномедиирани нежелани реакции и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди, както е клинично показано (вж. точка 4.2 и точка 4.8).

В постмаркетингови условия има съобщения за отхвърляне на трансплантиран солиден орган при пациенти, лекувани с PD-1 инхибитори. Лечението с цемиплимаб може да повиши риска от отхвърляне при реципиенти на трансплантиран солиден орган. При тези пациенти трябва да се обмисли ползата от лечението с цемиплимаб спрямо риска от възможно отхвърляне на органа. В постмаркетингови условия са съобщени случаи на реакция на присадката срещу приемника при пациенти, лекувани с други PD-1/PD-L1 инхибитори във връзка с алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

При пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, се съобщава за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на HLH. Ако се потвърди HLH, приложението на цемиплимаб трябва да се прекрати и да се започне лечение за HLH (вж. точка 4.2).

Реакции, свързани с инфузията

Цемиплимаб може да предизвика тежки или животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията, и да се лекуват чрез промени в лечението с цемиплимаб и с кортикостероиди. При поява на леки или умерено изразени реакции, свързани с инфузията, лечението с цемиплимаб трябва да се прекъсне, или скоростта на инфузията да се намали. Инфузията трябва да се спре и лечението с цемиплимаб да се преустанови окончателно при поява на тежки (степен 3) или животозастрашаващи (степен 4) реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.2).

Пациенти, изключени от клиничните изпитвания

Пациентите, които са имали активни инфекции, са били имунокомпрометирани, имали са анамнеза за автоимунни заболявания, с ECOG PS ≥2 или анамнеза за интерстициална белодробна болест, не са включени. За пълен списък на пациентите, изключени от клиничните проучвания, вижте точка 5.1.

При липса на данни цемиплимаб трябва да се използва с повишено внимание при тези популации, след внимателна оценка на съотношението полза/риск за пациента.

Помощни вещества

Всеки флакон със 7 ml съдържа 105 mg L-пролин и 14 mg полисорбат 80.

L-пролин може да бъде вреден за пациенти с хиперпролинемия тип I или тип II.

Този лекарствен продукт съдържа полисорбат 80, който може да причини алергични реакции.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Не са провеждани фармакокинетични (ФК) проучвания за взаимодействия от типа

„лекарство-лекарство“ с цемиплимаб.

Употребата на системни кортикостероиди или имуносупресори преди започване на лечение с цемиплимаб, с изключение на системни кортикостероиди във физиологични дози

(≤10 mg/дневно преднизон или еквивалент) трябва да се избягва поради потенциалното им влияние върху фармакодинамичната активност и ефикасността на цемиплимаб. Все пак системни кортикостероиди или други имуносупресори могат да се използват след започване на лечението с цемиплимаб за лечение на имуномедиирани нежелани реакции (вж. точка 4.2).

Бременност

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с цемиплимаб и в продължение на най-малко 4 месеца след последната доза цемиплимаб.

Бременност

Не са провеждани проучвания при животни за репродуктивна токсичност на цемиплимаб. Липсват данни за употребата на цемиплимаб при бременни жени. Проучванията при животни показват, че инхибирането на PD-1/PD-L1 пътя може да доведе до повишен риск от имуномедиирано отхвърляне на развиващия се плод, което предизвиква фетална смърт (вж. точка 5.3).

Известно е, че човешкият IgG4 преминава плацентарната бариера, а цемиплимаб е IgG4. Следователно, цемиплимаб притежава потенциал да преминава от майката в развиващия се плод. Цемиплимаб не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен ако клиничната полза надвишава потенциалния риск.

Кърмене

Не е известно дали цемиплимаб се екскретира в кърмата. Известно е, че антителата (включително IgG4) се екскретират в кърмата и не може да се изключи риск за новороденото/кърмачето.

Ако жена избере да се лекува с цемиплимаб, тя трябва да бъде инструктирана да не кърми, докато се лекува с цемиплимаб и в продължение на най-малко 4 месеца след последната доза.

Фертилитет

Липсват клинични данни за възможните ефекти на цемиплимаб върху фертилитета. В

3-месечно проучване с многократно прилагане за оценка на фертилитета при полово зрели дългоопашати макаци не са наблюдавани ефекти върху показателите за оценка на фертилитета или върху мъжките и женските репродуктивни органи.

Шофиране

Цемиплимаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Има съобщения за умора след лечение с цемиплимаб (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Може да се наблюдават имуномедиирани нежелани реакции при употреба на цемиплимаб. Повечето от тях, включително тежки реакции, отзвучават след започване на подходяща лекарствена терапия или прекратяване на лечението с цемиплимаб (вж. „Описание на избрани нежелани реакции“ по долу).

Цемиплимаб като монотерапия

Безопасността на цемиплимаб като монотерапия е оценена при 1 281 пациенти с напреднали солидни тумори, които са получавали монотерапия с цемиплимаб в 5 клинични изпитвания. Медианата на продължителността на експозиция е 28 седмици (диапазон: от 2 дни до

144 седмици).

Имуномедиирани нежелани реакции са настъпили при 21% от пациентите, лекувани с цемиплимаб в клиничните изпитвания, включително такива от степен 5 (0,3%), степен 4 (0,6%), степен 3 (5,7%) и степен 2 (11,2%). Имуномедиираните нежелани реакции са довели до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 4,6% от пациентите. Най-честите имуномедиирани нежелани реакции са хипотиреоидизъм (6,8%), хипертиреоидизъм (3,0%), имуномедииран пневмонит (2,6%), имуномедииран хепатит (2,4%), имуномедииран колит (2,0%) и имуномедиирани кожни нежелани реакции (1,9%) (вж. „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу, „Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба“ в точка 4.4 и „Препоръчителни промени в лечението“ в точка 4.2).

Нежеланите събития са сериозни при 32,4% от пациентите.

Нежеланите събития водят до трайно преустановяване на цемиплимаб при 9,4% от пациентите.

Има съобщения за тежки кожни нежелани реакции, включително синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN) във връзка с лечението с цемиплимаб (вж. точка 4.4).

Цемиплимаб като адювантно лечение на CSCC

Безопасността на цемиплимаб като монотерапия при адювантно лечение на пациенти с CSCC с висок риск от рецидив е оценена при 205 пациенти в проучването C-POST. Медианата на продължителността на експозицията е 47,9 седмици (диапазон: 3 седмици до 52 седмици) в групата на цемиплимаб.

Профилът на безопасност на цемиплимаб като адювантно лечение в проучването C-POST е в съответствие с известния профил на безопасност за монотерапия с цемипилимаб при авансирали ракови заболявания. Честотата на имуномедиираните нежелани реакции на цемиплимаб като монотерапия в проучването C-POST е 22,9% в сравнение с 20,8% в популацията на монотерапия с авансирали солидни злокачествени заболявания.

Нежеланите събития са сериозни при 17,6% от пациентите.

Нежеланите реакции са довели до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 9,8% от пациентите.

Цемиплимаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия

Безопасността на цемиплимаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия е оценена в клинично проучване при 465 пациенти с локално напреднал или метастазирал NSCLC. Медианата на продължителността на експозиция е 38,5 седмици (диапазон: 10 дни до

102,6 седмици) при групата с цемиплимаб и химиотерапия и 21,3 седмици (диапазон: 4 дни до 95 седмици) при групата с химиотерапия.

Имуномедиирани нежелани реакции са настъпили при 18,9% от пациентите, включително степен 5 (0,3%), степен 3 (2,6%) и степен 2 (7,4%). Имуномедиираните нежелани реакции са довели до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 1,0% от пациентите. Най-честите имуномедиирани нежелани реакции са хипотиреоидизъм (7,7%), хипертиреоидизъм (5,1%), повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта (4,2%), имуномедиирана кожна нежелана реакция (1,9%), имуномедииран пневмонит (1,9%) и понижен тиреостимулиращ хормон в кръвта (1,6%) (вж. „Описание на избрани нежелани реакции“ по-долу, „Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба“ в точка 4.4 и „Препоръчителни промени в лечението“ в точка 4.2).

Нежеланите реакции са били сериозни при 25,3% от пациентите.

Нежеланите реакции са довели до окончателно преустановяване на цемиплимаб при 5,1% от пациентите.

Табличен списък на нежеланите реакции

В Таблица 2 се изброява честотата на нежеланите реакции в набора от данни за безопасност при монотерапия и при пациенти, лекувани с цемиплимаб в комбинация с химиотерапия.

Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас и честота. Честотата се определя, както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нежеланите реакции, за които е известно, че се появяват при цемиплимаб или при компоненти на комбинираната терапия прилагани самостоятелно, могат да се появят по време на лечението с тези лекарствени продукти в комбинация.

Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции при пациенти, лекувани с цемиплимаб като монотерапия и с цемиплимаб в комбинация с химиотерапия

	Монотерапия с цемиплимаб			Цемиплимаб вкомбинация с химиотерапия
Системо-органен клас предпочитан термин	Всички степени %		Степени3-5 (%)	Всички степени %		Степени3-5 (%)
Инфекции и инфестации
Инфекция на горните дихателни пътища^а	Много чести	10,9	0,4
Инфекция на пикочните пътища^б	Чести	8,4	2,3
Нарушения на кръвта и лимфната система
Анемия	Много чести	15,0	5,2	Много чести	43,6	9,9
Неутропения				Много чести	15,4	5,8
Тромбоцитопения				Много чести	13,1	2,6
Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза^г	Снеизвестна честота	--	--
Нарушения на имунната система
Реакция, свързана с инфузията	Чести	3,3	<0,1	Нечести	0,3	0
Тромбоцитопения^в	Нечести	0,9	0
Синдром на Sjögren	Нечести	0,2	0
Отхвърляне на трансплантиран солиден орган^г	Снеизвестна честота	--	--
Нарушения на ендокринната система
Хипотиреоидизъм^д	Чести	6,8	<0,1	Чести	7,7	0,3
Хипертиреоидизъм	Чести	3,0	<0,1	Чести	5,1	0

Тиреоидит^е	Нечести	0,6	0	Нечести	0,6	0
Хипофизит^ж	Нечести	0,5	0,2
Надбъбречна недостатъчност	Нечести	0,5	0,5
Захарен диабет тип 1^з	Редки	<0,1	<0,1	Нечести	0,3	0
Нарушения на нервната система
Главоболие	Чести	8,0	0,3
Периферна невропатия^и	Чести	1,3	<0,1	Много чести	21,2	0
Менингит^й	Редки	<0,1	<0,1
Енцефалит	Редки	<0,1	<0,1
Миастения гравис	Редки	<0,1	0
Паранеопластичен енцефаломиелит	Редки	<0,1	<0,1
Хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия	Редки	<0,1	0
Нарушения на очите
Кератит	Редки	<0,1	0
Увеит	Редки	< 0,1	< 0,1
Сърдечни нарушения
Миокардит^к	Нечести	0,5	0,3
Перикардит^л	Нечести	0,3	0,2
Съдови нарушения
Хипертония^м	Чести	5,7	2,6
Нарушения на метаболизма и храненето
Намален апетит	Много чести	13,0	0,6	Много чести	17,0	1,0
Хипергликемия				Много чести	17,6	1,9
Хипоалбуминемия				Много чести	10,3	0,6
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Кашлица^н	Много чести	10,8	0,2
Диспнея^о	Чести	9,7	1,2	Много чести	12,8	2,2
Пневмонит^п	Чести	3,3	1,1	Чести	4,2	0,6
Стомашно-чревни нарушения
Гадене	Много чести	14,7	0,2	Много чести	25,0	0
Диария	Много чести	16,3	0,7	Много чести	10,6	1,3
Запек	Много чести	12,3	0,2	Много чести	13,8	0,3
Коремна болка^р	Много чести	11,5	0,7
Повръщане	Чести	9,9	0,2	Много чести	12,2	0
Колит^с	Чести	2,0	0,8	Чести	1,0	0,3
Стоматит	Чести	1,8	<0,1
Гастрит^т	Нечести	0,2	0
Панкреатит^у	Нечести	0,2	0,2
Хепатобилиарни нарушения
Хепатит^ф	Чести	2,7	1,8
Психични нарушения
Безсъние				Много чести	10,9	0
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Обрив^х	Много чести	21,4	1,6	Много чести	12,5	1,3

Сърбеж^ц	Много чести	12,7	0,2	Чести	3,5	0
Актинична кератоза	Чести	3,7	0
Алопеция				Много чести	36,9	0
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Мускулно-скелетна болка^ч	Много чести	28,3	1,8	Много чести	26,9	1,3
Артрит^ш	Нечести	0,9	0,2	Чести	1,0	0
Миозит^щ	Нечести	0,3	<0,1
Мускулна слабост	Нечести	0,2	0
Ревматична полимиалгия	Нечести	0,2	0
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нефрит^ъ	Чести	1,2	0,2	Чести	2,6	0
Неинфекциозен цистит	Снеизвестна честота	--	--
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Умора^ь	Много чести	29,9	2,6	Много чести	23,4	3,8
Пирексия^ю	Чести	8,7	0,2
Оток^я	Чести	7,9	0,4
Изследвания
Повишена аланин-аминотрансфераза	Чести	4,6	0,5	Много чести	16,3	2,2
Повишена аспартат-аминотрансфераза	Чести	4,4	0,7	Много чести	14,7	0,3
Повишена алкална фосфатаза в кръвта	Чести	1,9	0,2	Чести	4,5	0
Повишен креатинин в кръвта	Чести	1,6	0	Чести	8,7	0
Повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта	Нечести	0,8	0	Чести	4,2	0
Повишени трансаминази	Нечести	0,4	<0,1
Повишен билирубин в кръвта	Нечести	0,4	<0,1	Чести	1,6	0,3
Понижен тиреостимулиращ хормон в кръвта	Редки	<0,1	0	Чести	1,6	0
Намалено тегло				Много чести	11,2	1,3
Повишена гама-глутамилтрансфераза				Нечести	0,6	0,3

За степенуване на токсичността е използвана версия v.4.03 на NCI CTCAE.

а. Инфекция на горните дихателни пътища включва инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, синузит, инфекция на дихателните пътища, ринит, вирусна инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция на дихателните пътища, фарингит, ларингит, вирусен ринит, остър синузит, тонзилит и трахеит.

б. Инфекцията на пикочните пътища включва инфекция на пикочните пътища, цистит, пиелонефрит, бъбречна инфекция, остър пиелонефрит, уросепсис, бактериален цистит, инфекция на пикочните пътища с Ешерихия, пиелоцистит, бактериална инфекция на пикочните пътища и инфекция на пикочните пътища с Псевдомонас.

в. Тромбоцитопенията включва тромбоцитопения и имунна тромбоцитопения.

г. Постмаркетингово събитие.

д. Хипотиреоидизъм включва хипотиреоидизъм и имуномедииран хипотиреоидизъм.

е. Тиреоидит включва тирeоидит, автоимунен тиреоидит и имуномедииран тиреоидит.

ж. Хипофизит включва хипофизит и лимфоцитен хипофизит.

з. Захарен диабет тип 1 включва диабетна кетоацидоза и захарен диабет тип 1.

и. Периферна невропатия включва периферна сензорна невропатия, периферна невропатия, парестезия, полиневропатия, неврит и периферна моторна невропатия.

й. Менингит включва асептичен менингит.

к. Миокардит включва миокардит, автоимунен миокардит и имуномедииран миокардит.

л. Перикардит включва автоимунен перикардит и перикардит.

м. Хипертония включва хипертония и хипертонична криза.

н. Кашлица включва кашлица, продуктивна кашлица и кашличен синдром на горните дихателни пътища.

о. Диспнея включва диспнея и диспнея при натоварване.

п. Пневмонит включва пневмонит, имунномедиирано белодробно заболяване, интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза.

р. Коремна болка включва коремна болка, болка в горната част на корема, раздуване на корема, болка в долната част на корема, коремен дискомфорт и стомашно-чревна болка.

с. Колит включва колит, автоимунен колит, ентероколит, имуномедииран ентероколит.

т. Гастрит включва гастрит и имуномедииран гастрит.

у. Панкреатит (остър панкреатит и имуномедииран панкреатит) не е наблюдаван в проучванията, включени в сборните проучвания при монотерапия (n=1 281), а честотата се основава на експозицията при пациенти, лекувани в съответни проучвания с цемиплимаб като монотерапия.

ф. Хепатит включва автоимунен хепатит, имуномедииран хепатит, хепатит, хепатотоксичност, хипербилирубинемия, хепатоцелуларно увреждане, чернодробна недостатъчност и нарушена чернодробна функция.

х. Обрив включва обрив, макулопапулозен обрив, дерматит, еритема, сърбящ обрив, уртикария, еритематозен обрив, булозен дерматит, акнеиформен дерматит, макулозен обрив, псориазис, папулозен обрив, дисхидротична екзема, пемфигоид, автоимунен дерматит, алергичен дерматит, атопичен дерматит, лекарствена ерупция, еритема нодозум, кожна реакция, кожна токсичност, ексфолиативен дерматит, генерализиран ексфолиативен дерматит, псориазиформен дерматит, еритема мултиформе, ексфолиативен обрив, имуномедииран дерматит, лихен планус и парапсориазис.

ц. Сърбеж включва сърбеж и алергичен сърбеж.

ч. Мускулно-скелетна болка включва артралгия, болка в гърба, болка в крайниците, миалгия, болка във врата, мускулно-скелетна болка в гърдите, болка в костите, мускулно-скелетна болка, болка в гръбначния стълб, мускулно-скелетна скованост и мускулно-скелетен дискомфорт.

ш. Артрит включва артрит, полиартрит, автоимунен артрит и имуномедииран артрит.

щ. Миозит включва миозит и дерматомиозит.

ъ. Нефрит включва остро бъбречно увреждане, бъбречно увреждане, имуномедииран нефрит, нефрит, бъбречна недостатъчност, тубулоинтерстициален нефрит и токсична нефропатия.

ь. Умора включва умора, астения и неразположение.

ю. Пирексия включва пирексия, хипертермия и хиперпирексия.

я. Оток включва периферен оток, оток на лицето, периферен оток, оток на лицето, локализиран оток, генерализиран оток и подуване.

Описание на избрани нежелани реакции

Избраните нежелани реакции, описани по-долу, са базирани на данните за безопасност на цемиплимаб като монотерапия при 1 281 пациенти в клинични изпитвания.

Тези избрани нежелани реакции са консистентни, когато цемиплимаб се прилага като монотерапия при пациенти с авансирали солидни злокачествени заболявания, като монотерапия в адювантни условия или в комбинация с химиотерапия.

Имуномедиирани нежелани реакции (вж. точка 4.2 и точка 4.4)

Имуномедииран пневмонит

Имуномедииран пневмонит е наблюдаван при 33 (2,6%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 4 (0,3%) пациенти с пневмонит степен 4, и 8 (0, 6%) пациенти с имуномедииран пневмонит степен 3. Имуномедиираният пневмонит е довел до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 17 (1,3%) от 1 281 пациенти. При 33-та пациенти с имуномедииран пневмонит, медианата на времето до начало е 2,7 месеца (граници: от 7 дни до 22,2 месеца), а медианата на продължителност на пневмонита е 1,1 месеца (граници: от 5 дни до 16,9 месеца). Двадесет и седем от 33 пациенти (81,8%) са получавали висока доза кортикостероиди за медиана 15 дни (граници: от 1 ден до 5,9 месеца). Към датата на заключване на данните, отшумяване на пневмонита е наблюдавано при 20 (60,6%) от 33-та пациенти.

Имуномедииран колит

Имуномедиирана диария или колит са наблюдавани при 25 (2,0%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 10 (0,8%) пациенти с имуномедиирана диария или колит степен 3. Имуномедиираната диария или колит са довели до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 5 (0,4%) от 1 281 пациенти. При 25 пациенти с имуномедиирана диария или колит, медианата на времето до начало е 3,8 месеца (граници: от 1 ден до

16,6 месеца), а медианата на продължителност на имуномедиираната диария или колит е 2,1 месеца (граници: от 4 дни до 26,8 месеца). Деветнадесет от 25 пациенти (76,0%) с

имуномедиирана диария или колит са получавали висока доза кортикостероиди за медиана от 22 дни (граници: от 2 дни до 5,2 месеца). Към датата на заключване на данните отшумяване на имуномедиираната диария или колит е наблюдавано при 14 (56,0%) от 25 пациенти.

Имуномедииран хепатит

Имуномедииран хепатит е наблюдаван при 31 (2,4%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 1 (<0,1%) пациент с имуномедииран хепатит степен 5, 4 (0,3%) пациенти с имуномедииран хепатит степен 4 и 21 (1,6%) пациенти с имуномедииран хепатит степен 3. Имуномедиираният хепатит е довел до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 18 (1,4%) от 1 281 пациенти. При 31 пациенти с имуномедииран хепатит, медианата на времето до начало е 2,8 месеца (граници: от 7 дни до 22,5 месеца), а медианата на продължителност на хепатита е 2,3 месеца (граници: от 5 дни до 8,7 месеца). Двадесет и седем от 31 пациенти (87,1%) с имуномедииран хепатит са получавали висока доза кортикостероиди за медиана от 24 дни (граници: от 2 дни до 3,8 месеца). Към датата на заключване на данните отшумяване на хепатита е наблюдавано при 12 (38,7%) от 31 пациенти.

Имуномедиирани ендокринопатии

Хипотиреоидизъм е наблюдаван при 87 (6,8%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 1 (<0,1%) пациент с хипотиреоидизъм степен 3. Три (0,2%) от 1 281 пациенти са преустановили лечението с цемиплимаб поради хипотиреоидизъм. При

87 пациенти с хипотиреоидизъм, медианата на времето до начало е 4,0 месеца (граници: от 15 дни до 18,9 месеца), а медианата на продължителност е 9,2 месеца (граници: от 1 ден до 37,1 месеца). Към датата на заключване на данните отшумяване на хипотиреоидизма се наблюдава при 5 (5,7%) от 87 пациенти.

Хипертиреоидизъм е наблюдаван при 39 (3,0%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 1 (<0,1%) пациент със степен 3 и 11 (0,9%) пациенти с хипертиреоидизъм степен 2. Нито един пациент не е преустановил лечението с цемиплимаб поради хипертиреоидизъм. При 39 пациенти с хипертиреоидизъм, медианата на времето до начало е 1,9 месеца (граници: от 20 дни до 23,8 месеца), а медианата на продължителност е 1,9 дни (граници: от 9 дни до 32,7 месеца). Към датата на заключване на данните отшумяване на хипертиреоидизма се наблюдава при 22 (56,4%) от 39 пациенти.

Тиреоидит е наблюдаван при 8 (0,6%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 4 (0,3%) пациенти с тиреоидит степен 2. Нито един пациент не е преустановил лечението с цемиплимаб поради тиреоидит. Към датата на заключване на данните отшумяване на тиреоидита е настъпило при 1 (12,5%) от 8 пациенти.

Надбъбречна недостатъчност е наблюдавана при 6 (0,5%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 6 (0,5%) пациенти с надбъбречна недостатъчност степен 3. Един (<0,1%) от 1 281 пациенти е преустановил лечението с цемиплимаб поради надбъбречна недостатъчност. При 6-мата пациенти с надбъбречна недостатъчност, медианата на времето до начало е 7,5 месеца (граници: от 4,2 месеца до 18,3 месеца), а медианата на продължителност е 2,9 месеца (граници: от 22 дни до 6,1 месеца). Двама от 6-мата пациенти (33,3%) са получавали високи дози кортикостероиди. Към датата на заключване на данните отшумяване на надбъбречната недостатъчност е настъпило при 1 (16,7%) от 6 пациенти.

Имуномедииран хипофизит е наблюдаван при 7 (0,5%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 3 (0,2%) пациенти с имуномедииран хипофизит степен 3. Един (<0,1%) от 1 281 пациенти е преустановил лечението с цемиплимаб поради хипофизит. При

7-те пациенти с хипофизит медианата на времето до начало е 7,4 месеца (граници: от 2,5 месеца до 10,4 месеца), а медианата на продължителност е 2,7 месеца (граници: от 9 дни до

34,9 месеца). Трима от 7-те пациенти (42,9%) са получавали високи дози кортикостероиди. Към датата на заключване на данните отшумяване на хипофизитa е настъпило при 1 (14,3%) от

7 пациенти.

Захарен диабет тип 1 без алтернативна етиология е наблюдаван при 1 (<0,1%) от 1 281 пациенти (степен 4).

Имуномедиирани кожни нежелани реакции

Имуномедиирани кожни нежелани реакции са наблюдавани при 24 (1,9%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 11 (0,9%) пациенти с имуномедиирани кожни нежелани реакции степен 3. Имуномедиирани кожни нежелани реакции са довели до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 3 (0,2%) от 1 281 пациенти. При 24 пациенти с имуномедиирани кожни нежелани реакции, медианата на времето до начало е 2,0 месеца (граници: от 2 дни до 17,0 месеца), а медианата на продължителност е 2,9 месеца (граници: от

8 дни до 38,8 месеца). Седемнадесет от 24 пациенти (70,8%) с имуномедиирани кожни нежелани реакции са получавали висока доза кортикостероиди за медиана от 10 дни (граници: от 1 ден до 2,9 месеца). Към датата на заключване на данните възстановяване на кожната реакция е настъпило при 17 (70,8%) от 24 пациенти.

Имуномедииран нефрит

Имуномедииран нефрит е наблюдаван при 9 (0,7%) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб, включително 1 (<0,1%) пациент със степен 5 и 1 (<0,1%) пациент с имуномедииран нефрит степен 3. Имуномедиираният нефрит е довел до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 2 (0,2%) от 1 281 пациенти. При 9 пациенти с имуномедииран нефрит, медианата на времето до начало е 2,1 месеца (граници: от 14 дни до 12,5 месеца), а медианата на продължителност на нефрита е 1,5 месеца (граници: от 9 дни до 5,5 месеца). Шест от 9 пациенти (66,7%) пациенти с имуномедииран нефрит са получавали висока доза кортикостероиди за медиана от 18 дни (граници: от 3 дни до 1,3 месеца). Към датата на заключване на данните отшумяване на нефрита е наблюдавано при 7 (77,8%) от

9 пациенти.

Други имуномедиирани нежелани реакции

Следните клинично значими, имуномедиирани нежелани реакции са наблюдавани с честота по-малка от 1% (освен ако не е посочено друго) от 1 281 пациенти, на които е прилаган цемиплимаб като монотерапия. Събитията са степен 3 или по-малка, освен ако не е посочено друго:

Нарушения на нервната система: асептичен менингит, паранеопластичен енцефаломиелит (степен 5), хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия, енцефалит, миастения гравис, периферна невропатия^а

Сърдечни нарушения: миокардит^б (степен 5), перикардит^в

Нарушения на имунната система: имунна тромбоцитопения

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: артралгия (1,2%), артрит^г, мускулна слабост, миалгия, миозит^д (степен 4), ревматична полимиалгия, синдром на Sjögren

Нарушения на кожата и подкожната тъкан: сърбеж

Нарушения на очите: кератит, увеит^е (Степен 4)

Стомашно-чревни нарушения: стоматит, имуномедииран гастрит, панкреатит (степен 4)

a. включва неврит, периферна невропатия, периферна сензорна невропатия и полиневропатия

б. включва автоимунен миокардит, имуномедииран миокардит и миокардит

в. включва автоимунен перикардит и перикардит

г. включва артрит, имуномедииран артрит и полиартрит

д. включва миозит и дерматомиозит

е. докладван в клинични проучвания извън сборния набор от данни

Следните допълнителни имуномедиирани нежелани реакции са наблюдавани при пациентите, получаващи комбинирана терапия в клинични изпитвания: васкулит, синдром на Guillain-Barré, възпаление на централната нервна система и менингит (степен 4), всяка в категория по честота

„редки“.

Ефекти на класа инхибитори на имунната контролна точка

По време на лечение с други инхибитори на имунната контролна точка са съобщени случаи на поява на следната(ите) нежелана(и) реакция(и), които могат да възникнат и по време на лечение с цемиплимаб: цьолиакия, екзокринна панкреасна недостатъчност.

Реакции, свързани с инфузията

Реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани при 94 (7,3%) от 1 281 пациенти, лекувани с цемиплимаб като монотерапия, включително 2 (0,2%) пациенти с реакции, свързани с инфузията степен 3 или 4. Реакцията, свързана с инфузията, е довела до трайно преустановяване на лечението с цемиплимаб при 1 (<0,1%) пациент. Честите симптоми на реакция, свързана с инфузията, включват гадене, пирексия и повръщане. Към датата на заключване на данните деветдесет и три от 94 (98,9%) пациенти са се възстановили от реакцията, свързана с инфузията.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност при цемиплимаб. В клинични проучвания при 1 029 пациенти, лекувани с цемиплимаб, 2,1% от пациентите са развили антитела, свързани с лечението, като приблизително 0,3% са показали траен антитяло-отговор. Не са наблюдавани неутрализиращи антитела. Няма данни за промяна на фармакокинетиката или профила на безопасност при образуване на антитела срещу цемиплимаб.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

В случай на предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и трябва да се назначи подходящо симптоматично лечение.

Фармакологични свойства - LIBTAYO 350 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, PD-1/PD-L1 (протеин 1/лиганд 1 на програмираната клетъчна смърт), АТС код: L01FF06

Механизъм на действие

Цемиплимаб е изцяло човешко моноклонално антитяло, имуноглобулин G4 (IgG4), което се свързва с рецептора за програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1) и блокира неговото взаимодействие с лигандите PD-L1 и PD-L2. Свързването на PD-1 с неговите лиганди PD-L1 и PD-L2, които се експресират от антиген-представящи клетки и могат да бъдат експресирани от туморни клетки и/или други клетки от туморната микросреда, води до инхибиране на

Т-клетъчните функции, като пролиферация, секреция на цитокини и цитотоксична активност. Цемиплимаб потенцира Т-клетъчните отговори, включително антитуморни отговори като блокира свързването на PD-1 с лигандите PD-L1 и PD-L2.

Клинична ефикасност и безопасност

CSCC

Авансирал CSCC

Ефикасността и безопасността на цемиплимаб при пациенти с mCSCC (в лимфните възли или далечни метастази) или laCSCC, които не са подходящи за радикална операция, или радикална лъчетерапия, са проучени в клинично изпитване R2810-ONC-1540 (проучване 1540).

Проучване 1540 е открито, многоцентрово проучване фаза 2, в което са включени 193 пациенти с mCSCC или laCSCC в групи 1 до 3 с комбинирана медиана на времето за проследяване общо 15,7 месеца. Медианата на продължителност на проследяване е 18,5 месеца за групата с mCSCC 3 mg/kg на всеки 2 седмици (Q2W) (група 1), 15,5 месеца за групата с laCSCC 3 mg/kg Q2W (група 2), 17,3 месеца за групата с mCSCC 350 mg Q3W (група 3). В допълнителна кохорта от 165 пациенти с напреднал CSCC (mCSCC и laCSCC), на които са прилагани 350 mg Q3W, средната продължителност на проследяването е 8,7 месеца (група 6).

Пациенти с някое от следните състояния са изключени: автоимунно заболяване, което изисква системно лечение с имуносупресори в рамките на 5 години; анамнеза за трансплантация на солиден орган; анамнеза за пневмонит през последните 5 години; предишно лечение с

анти-PD-1/PD-L1 или имунна терапия с други инхибитори на контролни точки; активна инфекция, изискваща лечение, включително известна инфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV), или активна инфекция с вируса на хепатит В или хепатит С; хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ); мозъчни метастази или функционален статус (performance score, PS) ≥2 според Източната кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

В проучване на 1540 пациенти е прилаган цемиплимаб интравенозно до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или приключване на планираното лечение [3 mg/kg Q2W в продължение на 96 седмици (групи 1 и 2) или 350 mg Q3W в продължение на

54 седмици (група 3)]. Ако пациентите с локално напреднало заболяване са показали достатъчен отговор на лечението, е разрешена радикална операция. Оценки на туморния отговор са извършвани на всеки 8 или 9 седмици (при пациенти, на които е прилагана доза съответно 3 mg/kg Q2W, или 350 mg Q3W). Първичната крайна точка за ефикасност на проучване 1540 е потвърдената честота на обективен отговор (ORR), оценена чрез независим централен преглед (ICR). При пациенти с mCSCC без външно видими таргетни лезии, ORR е определена чрез критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1). При пациенти с външно видими таргетни лезии (laCSCC и mCSCC), ORR е определена чрез съставна крайна точка, която включва интегрирани ICR оценки на радиологичните данни (RECIST 1.1) и дигитална медицинска фотография (критерии на СЗО). Основната вторична крайнa точкa e продължителността на отговора (DOR) според ICR. Другите вторични крайни точки включват ORR и DOR според оценката на изследователя (IA), преживяемост без прогресия (PFS) според ICR и IA, обща преживяемост (OS), честота на пълен отговор (CR) според ICR, и промяна в скоровете на докладваните от пациента резултати от въпросника за оценка на качеството на живот (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30) на Европейската организация за изследване и лечение на рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC).

В анализа за ефикасност от 193 пациенти с напреднал CSCC от проучване 1540 групи 1 до 3, 115 са с mCSCC, а 78 са с laCSCC. Медианата на възрастта е 72 години (граници: от 38 до 96). Седемдесет и осем (40,4%) пациенти са на възраст 75 години или повече, 66 пациенти (34,2%) са на възраст между 65 и 75 години, а 49 пациенти (25,4%) са на възраст под 65 години. Общо 161 (83,4%) пациенти са мъже, а 187 (96,9%) са от бялата раса; PS по ECOG е 0 (44,6%) и

1 (55,4%). Тридесет и три цяло и 7/10 процента (33,7%) от пациентите са получили най-малко 1 предшестваща противоракова системна терапия, 81,3% от пациентите са претърпели предшестваща операция, свързана с онкологичното заболяване, а 67,9% от пациентите са получили предшестваща лъчетерапия. От пациентите с mCSCC, 76,5% са имали далечни метастази, а 22,6% са имали само метастази в лимфните възли.

Резултатите за ефикасност въз основа на окончателния анализ на Проучване 1540, групи 1 до 3

са представени в таблица 3.

Таблица 3: Резултати за ефикасност – Проучване 1540 – метастатичен CSCC, по група според схемата на прилагане, локално авансирал CSCC

Крайни точки за ефикасност	mCSCCцемиплимаб:3 mg/kg на всеки2 седмици(група 1) (N=59)	laCSCC цемиплимаб:3 mg/kg на всеки 2 седмици (група 2) (N=78)	mCSCCцемиплимаб: 350 mg на всеки 3 седмици(група 3) (N=56)
Крайни точки за ефикасност	ICR	ICR	ICR
Потвърдена честота на обективен отговор (ORR)а
ORR	50,8%	44,9%	46,4%
95% CI за ORR	(37,5; 64,1)	(33,6; 56,6)	(33,0; 60,3)
Пълен отговор (CR)^б	20,3%	12,8%	19,6%
Частичен отговор (PR)	30,5%	32,1%	26,8%
Стабилно заболяване (SD)	15,3%	34,6%	14,3%
Прогресивно заболяване (PD)	16,9%	12,8%	25,0%
Продължителност на отговора(DOR)
Медиана^в (месеци) (95% CI)	NR (20,7 NE)	41,9(20,5; 54,6)	41,3(40,8; 46,3)
Граници (месеци)	2,8-38,9	1,9-54,6	4,2-46,3

Пациенти с DOR ≥6 месеца, %	93,3%	88,6%	96,2%
Време до отговор (TTR)
Медиана (месеци) граници (мин.: макс.)	1,9(1,7: 21,8)	2,1(1,8: 8,8)	2,1(2,0: 22,8)
Преживяемост без прогресия (PFS)а, в
6 месеца(95% CI)	66,4%(52,5; 77,1)	72,4%(60,1; 81,5)	60,7%(46,7; 72,1)
12 месеца(95% CI)	53,8%(40,0; 65,8)	60,8%(47,8; 71,5)	53,4%(39,5; 65,4)
Обща преживяемост (OS)a, в
12 месеца(95% CI)	81,3%(68,7; 89,2)	91,8%(82,6; 96,2)	72,5%(58,6; 82,5)

CI: Доверителен интервал; ICR: независим централен преглед; NR: не е достигнато; NE: Не подлежи на оценка;

а. В група 1, 2 и 3 медианата на продължителността на проследяване е съответно 18,5, 15,5 и 17,3 месеца.

б. Включва само пациенти с пълно излекуване на предишно кожно засягане; при пациенти с laCSCC в проучване 1540 е необходима биопсия, за да се потвърди CR.

в. Базирано на оценки по Kaplan-Meier.

Ефикасност и PD-L1 статус

Наблюдавано е клинично действие независимо от статуса на експресия на туморен PD-L1.

Адювантно лечение на високорисков CSCC

Ефикасността на цемиплимаб е оценена при адювантно лечение на пациенти с CSCC с висок риск от рецидив след операция, последвана от лъчетерапия в проучването C-POST – рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване фаза 3.

Участниците в проучването са изложени на висок риск от рецидив поради фактори, свързани с лимфните възли (екстракапсулно разпространение или ≥ 3 засегнати лимфни възли) и/или фактори, които не са свързани с лимфните възли (интранзитни метастази, T4 лезия, периневрално проникване или локално рецидивиращ тумор с ≥ 1 допълнителен нежелан фактор) и завършена адювантна лъчетерапия в рамките на 2 до 10 седмици от рандомизацията.

В проучването не са включени пациенти с автоимунно заболяване, изискващо системна терапия с имуносупресивни средства в рамките на 5 години; анамнеза за трансплантация на солиден орган, предходна алогенна или автоложна трансплантация на стволови клетки; неконтролиран HIV, инфекция с вируса на хепатит B или хепатит C, или функционален статус по ECOG (PS)

≥ 2. Пациентите с ХЛЛ са били пригодни, ако не са се нуждаели от системна терапия за ХЛЛ в рамките на 6 месеца.

В проучването C-POST 415 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 на цемиплимаб (N=209) или плацебо (N=206). В Част, 1 334 пациенти са били разпределени да получават 350 mg цемипилимаб (N=171) или плацебо (N=163) интравенозно на всеки 3 седмици в

продължение на 12 седмици, последвано от 700 mg цемипилимаб или плацебо интравенозно на всеки 6 седмици за допълнителни 36 седмици, а 81 пациенти са били разпределени да получават 350 mg цемипилимаб (N=38) или плацебо (N=43) интравенозно на всеки 3 седмици за период до 48 седмици. Лечението продължава до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или до края на период от 48 седмици.

В Част 2 на проучването, която е била открита и незадължителна, пациентите, които са имали рецидив на заболяването по всяко време на проучването и са били в група на плацебо, са имали възможност да получат последващо лечение с цемипилимаб в доза 350 mg интравенозно на всеки 3 седмици. Пациентите, които са имали рецидив на заболяването ≥ 3 месеца след завършване на 48-седмичното планирано лечение с цемипилимаб и са били в група на цемипилимаб, са имали възможност да получават цемипилимаб в доза 350 mg интравенозно на всеки 3 седмици. Пациентите могат да бъдат лекувани в продължение до 96 седмици в Част 2.

Основната крайна точка е преживяемост без заболяване (disease-free survival, DFS), определена като време от рандомизацията до първия документиран рецидив на заболяването чрез оценка на изследователя или смърт поради каквато и да е причина. Оценки от образните изследвания се правят в края на всеки 12-седмичен цикъл от 48-седмичния период. По време на периода на проследяване образни изследвания се правят на всеки 4 месеца през първите 2 години от планираното проследяване и на всеки 6 месеца след това до възникване на рецидив.

Характеристиките на популацията по проучването са: медиана на възрастта – 71 години (диапазон: 33 до 95); 83,9% са мъже; 91,1% бели, 3,1% азиатци; 63,6% имат ECOG PS 0, а 36,4% имат ECOG PS 1. Местоположението на тумора е главата и шията при 82,7% и на място, различно от главата и шията, при 17,3% от пациентите. При 58,3% от пациентите високорисков фактор са били лимфните възли, докато при 41,7% от пациентите високорисковият фактор не е бил свързан по никакъв начин с лимфните възли.

Резултатите за ефикасност за проучването C-POST са показани в Таблица 4 и Фигура 1.

Таблица 4: Резултати за ефикасност за проучването C-POST при адювантно лечение на високорисков CSCC –първичен анализ

Крайни точки за ефикасностa	Цемиплимаб	Плацебо
Крайни точки за ефикасностa	N=209	N=206
Преживяемост без заболяване (DFS)
Брой събития, n (%)	24 (11,5%)	65 (31,6%)
Рецидиви на заболяването, n (%)	18 (8,6%)	61 (29,6%)
Смъртни случаи, n (%)^б	6 (2,9%)	4 (1,9%)
Медиана (95% CI) в месеци^в	NR (NЕ, NЕ)	49,4 (48,5, NE)
Коефициент на риск (95% CI)^г	0,32 (0,20, 0,51)
p-стойност^д	<0,0001

CI: Доверителен интервал; NE: Не подлежи на оценка; NR: Не е достигнато (Дата на заключване на данните 4 октомври 2024 г.)

а. Медиана на продължителността на проследяването: цемиплимаб: 24,5 месеца; плацебо: 23,8 месеца

б. Смъртни случаи, които са били преброени и оценени от изследователя като DFS събития; не включва смъртни случаи при пациенти, които преди това са имали рецидив

в. Въз основа на метода на Kaplan-Meier.

г. Въз основа на стратифициран модел за пропорционалност на риска

д. Въз основа на двустранна p-стойност

Към момента на представяне на актуализирания анализ (дата на заключване на данните от 07 април 2025 г.), 29 (13,9%) DFS събития в групата на цемиплимаб и 68 (33,0%) DFS събития в групата на плацебо са съобщени при медиана на проследяване 31 месеца в групата на цемиплимаб и 30 месеца в групата на плацебо (HR 0,35; 95% CI 0,23, 0,55). Резултатите за OS не са били готови за обработка към момента на предварително определения първичен анализ.

Фигура 1: DFS в проучването C-POST при адювантно лечение на високорисков CSCC

– актуализиран анализ^а

a. Въз основа на актуализирания анализ (Дата на заключване на данните 07 април 2025 г.)

BCC

Ефикасността и безопасността на цемиплимаб при пациенти с laBCC или mBCC, при които е имало прогресия при лечение с HHI, имали са непоносимост към предходна HHI терапия или не са имали по-добър отговор от SD след 9 месеца на HHI терапия (с изключение на прекъсване на лечението), са оценени в проучване 1620, открито, многоцентрово, нерандомизирано проучване. В проучването не са включени пациенти с автоимунно заболяване, изискващо системна терапия с имуносупресивни средства в рамките на 5 години; анамнеза за трансплантация на солиден орган, предходно лечение с анти–PD-1/PD-L1 или друга терапия с други инхибитори на контролни точки; инфекция с HIV, хепатит B или хепатит C; или функционален статус по ECOG (PS) ≥2.

На пациентите е прилаган цемиплимаб 350 mg интравенозно на всеки 3 седмици в продължение на 5 цикъла от 9 седмици, последвани от 4 цикъла от 12 седмици до 93 седмици лечение. Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или завършване на планираното лечение. Оценки на туморa са правени на всеки 9 седмици по време на цикли 1 до 5 и на всеки 12 седмици по време на цикли 6 до 9. Основните крайни точки за ефикасност са потвърдени ORR и DOR според оценката от ICR. Вторичните резултати за ефикасност включват ORR и DOR според IA, PFS, OS, CR според ICR, както и време до отговор. При пациентите с mBCC без външно видими таргетни лезии ORR е определена по RECIST 1.1. При пациентите с външно видими таргетни лезии (laBCC и mBCC) ORR е определен чрез съставна крайна точка, която включва ICR оценки на рентгенологични данни (RECIST 1.1) и цифрова медицинска фотография (критерии на СЗО).

Общо 138 пациенти с авансирал BCC са включени в анализа за ефикасност на проучване 1620, 84 пациенти с laBCC и 54 пациенти с mBCC.

В групата с laBCC медианата на възрастта е 70,0 години (диапазон: от 42 до 89): 31 (37%) пациенти са на възраст <65 години, а 53 (63%) са на 65 или повече години. Общо 56 (67%) са мъже и 57 (68%) са от бялата раса; ECOG PS е 0 (61%) и 1 (39%); осемдесет и три процента (83%) от пациентите са преминали поне 1 предходна свързана с рак операция, а 35% от пациентите имат >3 предходни свързани с рак операции (медиана: 3,0 операции, диапазон: от 1 до 43); 50% от пациентите са получили поне 1 предходна противоракова лъчетерапия (ЛТ) (медиана: 1,0 ЛТ диапазон: от 1 до 6).

В групата с mBCC медианата на възрастта е 63,5 години (диапазон: от 38 до 90): 27 (50%) пациенти са на възраст <65 години, а 27 (50%) са на 65 или повече години. Общо 38 (70%) са мъже и 47 (87%) са от бялата раса; ECOG PS е 0 (67%) и 1 (33%); осемдесет и пет процента (85%) от пациентите са преминали поне 1 предходна свързана с рак операция, а 28% от пациентите имат >3 предходни свързани с рак операции (медиана: 2,0 операции, диапазон: от 1 до 8); 59% от пациентите са получили поне 1 предходна противоракова лъчетерапия (ЛТ) (медиана: 1,0 ЛТ, диапазон: от 1 до 4).

Всичките 138 пациенти са лекувани преди това с HHI, а 12% (16/138) от пациентите преди това са лекувани както с висмодегиб, така и със сонидегиб (като отделни линии на лечение). От

84-те пациенти с laBCC 71% (60/84) от пациентите прекратяват терапията с HHI поради прогресия на заболяването, 38% (32/84) от пациентите прекратяват терапията с HHI поради непоносимост и 2% (2/84) прекратяват единствено поради липса на отговор. От 54-те пациенти с mBCC 76% (41/54) от пациентите прекратяват терапията с HHI поради прогресия на заболяването, 33% (18/54) от пациентите прекратяват терапията с HHI поради непоносимост и 6% (3/54) прекратяват единствено поради липса на отговор. Изследователите могат да избират повече от една причина за прекратяване на предходна терапия с HHI при отделните пациенти.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 5.

Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучване 1620 при локално авансирал и метастатичен базалноклетъчен карцином

Крайни точки за ефикасност	laBCC цемиплимаб 350 mg на всеки3 седмици	mBCCцемиплимаб 350 mg на всеки 3 седмици
	N = 84	N = 54
	ICR	ICR
Най-добър общ отговор (BOR)a, б, в
Честота на обективен отговор (ORR: CR+ PR) (95% CI)	27 (32,1%)(22,4; 43,2)	12 (22,2%)(12,0; 35,6)
Честота на пълен отговор (CR)^г (95% CI)	6 (7,1%)(2,7; 14,9)	1 (1,9%)(0,0; 9,9)
Честота на частичен отговор (PR)	21 (25,0%)	11 (20,4%)
Честота на прогресивно заболяване (PD)	9 (10,7%)	16 (29,6%)
Продължителност на отговора (DOR)	N = 27 с отговор	N = 12 с отговор
Медиана^д (месеци) (95% CI)	NR (15,5; NE)	16,7(9,8; NE)
Граници (наблюдавани) (месеци)	2,1 – 36,8+	9,0 – 25,8+
Пациенти с DOR ≥6 месеца, %^д(95% CI)	88,5%(68,4; 96,1)	100,0%(100; 100)
Време до отговор (TTR)	N = 27 с отговор	N = 12 с отговор
Медиана (месеци) (граници)	4,3(2,1 - 21,4)	3,1(2,0 – 10,5)

CI: Доверителен интервал;+: Посочва продължаване при последната оценка; ICR: независим централен преглед; NR: Не е достигнато; NE: Не подлежи на оценка

а. Медиана на продължителността на проследяване: laBCC: 15,9 месеца, mBCC: 8,4 месеца.

б. Включва 2 пациенти с laBCC, които отговарят на критериите за включване единствено въз основа на „Не по-добро от стабилно заболяване (SD) след 9 месеца терапия с HHI“. BOR резултатите според ICR са SD за 1 пациент и NE за 1 пациент.

в. Включва 3 пациенти с mBCC, които отговарят на критериите за включване единствено въз основа на „Не по-добро от SD след 9 месеца терапия с HHI“. BOR резултатите според ICR са PR за 1 пациент и SD за 2 пациенти.

г. Пациенти с локално авансирал BCC в проучване 1620, налагащ биопсия за потвърждаване на пълен отговор.

д. Базирано на оценки по Kaplan-Meier.

Ефикасност и PD-L1 статус

Наблюдавана е клинична активност независимо от статуса по отношение на експресията на PD-L1.

NSCLC

Първа линия на лечение на NSCLC с цемиплимаб като монотерапия

Ефикасността и безопасността на цемиплимаб в сравнение с платина-базирана дублетна химиотерапия при пациенти с локално авансирал NSCLC, които не са подходящи за дефинитивна химиолъчетерапия, или с метастатичен NSCLC, които са имали туморна PD-L1 експресия ≥50% с използване на PD-L1 IHC 22C3 pharmDx тест, са оценени в проучване 1624 - рандомизирано, открито, многоцентрово проучване.

Включени са общо 710 пациенти.

От проучването са били изключени пациенти с EGFR, ALK или ROS1 геномни туморни аберации, функционален статус по ECOG (PS) ≥2, заболявания, които изискват системна имуносупресия, неконтролирана инфекция с вируса на хепатит B или вируса на хепатит C или HIV, анамнеза за интерстициална белодробна болест, които никога не са били пушачи или са имали автоимунно заболяване, изискващо системна терапия в рамките на 2 години от лечението. Лечение на метастази в мозъка е било разрешено и е било възможно пациентите да бъдат включени, ако са били адекватно лекувани и са имали неврологично възстановяване до изходното ниво поне 2 седмици преди рандомизирането. Не е изисквано рентгенологично потвърждение на стабилност или отговор.

Рандомизирането е стратифицирано по хистология (неплоскоклетъчен спрямо плоскоклетъчен) и географски регион (Европа, Азия или останалата част на света). Пациентите са рандомизирани (1:1) да им бъде прилаган цемиплимаб 350 mg интравенозно на всеки 3 седмици за период до 108 седмици или по избор на изследователя следните схеми на базирани на платина дублетни химиотерапии за 4 до 6 цикъла: паклитаксел + цисплатин или карбоплатин; гемцитабин + цисплатин или карбоплатин; или пеметрексед + цисплатин или карбоплатин, последвани от незадължителна поддържаща терапия с пеметрексед (тази схема не е била препоръчвана за пациенти с плоскоклетъчен NSCLC).

Лечението с цемиплимаб продължава до дефинирано по RECIST 1.1 прогресивно заболяване, неприемлива токсичност или до 108 седмици. На пациентите, получили оценено от независима комисия за преглед (IRC), дефинирано по RECIST 1.1 прогресивно заболяване при лечение с цемиплимаб, е било разрешено да продължат лечението с цемиплимаб с добавяне на 4 цикъла на хистологично-специфична химиотерапия до наблюдаване на последваща прогресия. На пациентите, получили оценено от независима комисия за преглед (IRC), дефинирано по RECIST 1.1 прогресивно заболяване при химиотерапия, е било разрешено да получат лечение с цемиплимаб до последваща прогресия, неприемлива токсичност или до 108 седмици. От

203 пациенти, рандомизирани да получават химиотерапия, които са имали оценена от IRC дефинирана по RECIST 1.1 прогресия на заболяването, 150 (73,9%) пациенти преминават към лечение с цемиплимаб. Оценка на туморния статус е правена на всеки 9 седмици. Първичните крайни точки за ефикасност са обща преживяемост (OS) и преживяемост без прогресия (PFS) според оцененото от заслепен IRC с използване на RECIST 1.1. Основната вторична крайна точка е честота на обективен отговор (ORR).

Сред 710 пациенти, изходните характеристики са: медиана на възрастта 63 години (45% са на 65 или повече години), 85% са мъже, 86% са от бялата раса, функционален статус по ECOG 0 и 1 при съответно 27% и 73%, и 12% с анамнеза за мозъчни метастази. Характеристиките на заболяването са локално авансирало (16%), метастатично (84%), плоскоклетъчно (44%) и неплоскоклетъчно (56%).

Проучването показва статистически значимо подобрение на OS при пациентите, рандомизирани на цемиплимаб, в сравнение с химиотерапия.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 6, на фигура 2 и фигура 3.

Таблица 6: Резултати за ефикасност от проучване 1624 при недребноклетъчен рак на белия дроб

Крайни точки за ефикасностa	Цемиплимаб350 mg всеки 3 седмициN = 356	Химиотерапия N = 354
Обща преживяемост (OS)
Смъртни случаи, n (%)	108 (30,3)	141 (39,8)
Медиана в месеци (95% CI)^б	22,1 (17,7; NE)	14,3 (11,7; 19,2)
Коефициент на риск (95% CI)^в	0,68 (0,53; 0,87)
p-стойност^г	0,0022
OS честота на 12 месеца (95% CI)^б	70% (64; 75)	56% (49; 62)
Преживяемост без прогресия (PFS)
Събития, n (%)	201 (56,5)	262 (74,0)
Медиана в месеци (95% CI)^б	6,2 (4,5; 8,3)	5,6 (4,5; 6,1)
Коефициент на риск (95% CI)^в	0,59 (0,49; 0,72)
PFS честота на 12 месеца (95% CI)^б	38% (32; 44)	7% (4; 11)
Честота на обективен отговор (%)д
ORR (95% CI)	36,5 (31,5; 41,8)	20,6 (16,5; 25,2)
Честота на пълен отговор (CR)	3,1	0,8
Честота на частичен отговор (PR)	33,4	19,8
Продължителност на отговора	N = 130 с отговор	N = 73 с отговор
Медиана (месеци)^б	21,0	6,0
Граници (месеци)	(1,9+, 23,3+)	(1,3+, 16,5+)
Пациенти с наблюдаван DOR ≥6 месеца, %	69%	41%

CI: Доверителен интервал; NE: Не подлежи на оценка; +: Продължаващ отговор

а. Медиана на продължителност на проследяването: цемиплимаб: 13,1 месеца; химиотерапия: 13,1 месеца

б. Базирано на оценки по Kaplan-Meier

в. Въз основа на стратифициран модел за пропорционалност на риска

г. Въз основа на двустранна p-стойност

д. Въз основа на точен доверителен интервал на Clopper-Pearson

Фигура 2: OS в проучване 1624 при NSCLC

Фигура 3: PFS в проучване 1624 при NSCLC

Първа линия на лечение на NSCLC с цемиплимаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия

Ефикасността и безопасността на цемиплимаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия са оценени в Проучване 16113, рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, активно-контролирано проучване при 466 пациенти с локално авансирал NSCLC, които не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или с метастатичен NSCLC, независимо от туморна PD-L1 експресия и които не са получавали системно лечение за метастатичен NSCLC. Изследването за геномни туморни аберации, различни от EGFR, ALK или ROS1, не е било задължително за включване в Проучване 16113.

Пациенти с EGFR, ALK или ROS1 геномни туморни аберации; заболявания, които изискват системна имуносупресия; активна инфекция с вируса на хепатит B или вируса на хепатит C, неконтролиран HIV или активно или скорошно автоимунно заболяване, изискващо системна терапия, са били неподходящи за включване. Пациенти с анамнеза за метастази в мозъка са били подходящи за включване, ако са били адекватно лекувани и са имали неврологично възстановяване до изходното ниво поне 2 седмици преди рандомизирането. Не е изисквано рентгенологично потвърждение на стабилност или отговор.

Рандомизирането е стратифицирано по хистология (неплоскоклетъчен спрямо плоскоклетъчен) и PD-L1 експресия (<1% спрямо 1% до 49% спрямо ≥50%) според теста VENTANA PD-L1 (SP263). Пациентите са рандомизирани (2:1) да им бъде прилаган цемиплимаб 350 mg интравенозно на всеки 3 седмици за период до 108 седмици плюс платина-базирана химиотерапия на всеки 3 седмици за 4 цикъла или плацебо интравенозно на всеки 3 седмици за период до 108 седмици плюс платина-базирана химиотерапия на всеки 3 седмици за 4 цикъла.

Лечението с цемиплимаб или плацебо продължава до дефинирано по RECIST 1.1 прогресивно заболяване, неприемлива токсичност или до 108 седмици. Лечението с химиотерапия е прилагано за 4 цикъла, последвано от поддържащо лечение с пеметрексед съгласно клиничните показания или до дефинирано по RECIST 1.1 прогресивно заболяване или неприемлива токсичност. Химиoтерапията в проучване 16113 се състои от карбоплатин или цисплатин, комбинирани с паклитаксел или пеметрексед, със задължително поддържане на режимите с пеметрексед. Оценка на туморния статус е правена на всеки 9 седмици, с начало в Седмица 9, в продължение на първата година и на всеки 12 седмици, с начало в Седмица 55 в продължение на втората година. Първичната крайна точка за ефикасност е обща преживяемост (OS).

Основните вторични крайни точки, оценени от заслепена IRC с използване на RECIST 1.1 са преживяемост без прогресия (PFS) и честота на обективен отговор (ORR).

От 466 пациенти, при 327 (70%) туморите са експресиращи PD-L1 (в ≥1% от туморните клетки). От тях 217 пациенти са били в групата с цемиплимаб и химиотерапия, а 110 пациенти - в групата с плацебо и химиотерапия. Изходните характеристики на 327-те пациенти с тумори, експресиращи PD-L1 в ≥1% от туморните клетки, са: медиана на възрастта 62 години (38% са на 65 или повече години), 83% мъже, 87% от бялата раса, функционален статус по ECOG 0 и

1 при съответно 16% и 83%, и 6% с анамнеза за метастази в мозъка; 51% от пациентите са били настоящи пушачи, 34% са били пушачи в миналото и 15% никога не са пушили (по-малко от 100 цигари през живота). Характеристиките на заболяването са локално авансирало (14%), метастатично (86%), плоскоклетъчна хистология (45%) и неплоскоклетъчна хистология (55%).

При първичния анализ на общата популация с медиана на проследяване от 16,4 месеца проучването показва статистически значимо подобрение на OS при пациентите, рандомизирани на цемиплимаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение с плацебо в комбинация с химиотерапия.

Резултатите за ефикасност при пациенти с тумори, експресиращи PD-L1 ≥1% са представени в таблица 7, фигура 4 и фигура 5.

Таблица 7: Резултати за ефикасност от проучване 16113 при недребноклетъчен рак на белия дроб (пациенти с PD-L1 експресия ≥1%)^a

Крайни точкиa	цемиплимаб и химиотерапияN= 217	плацебо и химиотерапияN= 110
Обща преживяемост (OS)
Смъртни случаи, n (%)	78 (35,9)	55 (50,0)
Медиана в месеци (95% CI)^б	21,9 (17,3; NE)	12,6 (10,3; 16,4)
Коефициент на риск (95% CI)^в	0,55 (0,39; 0,78)
Преживяемост без прогресия (PFS)
Събития, n (%)	134 (61,8)	86 (78,2)
Медиана в месеци (95% CI)^б	8,5 (6,7; 10,7)	5,5 (4,3; 6,2)
Коефициент на риск (95% CI)^в	0,48 (0,36; 0,63)
Честота на обективен отговор (ORR) (%)
ORR (95% CI)^г	47,9 (41,1; 54,8)	22,7 (15,3; 31,7)
Честота на пълен отговор (CR)	2,8	0
Честота на частичен отговор (PR)	45,2	22,7
Продължителност на отговор (DOR)
Медиана в месеци^б (граници)	15,6 (1,7; 18,7+)	4,9 (1,9; 18,8+)

CI: Доверителен интервал; NE: Не подлежи на оценка; +: Продължаващ отговор (дата на заключване на данните – 14 юни 2021 г.)

а. Медиана на продължителност на проследяването: цемиплимаб и химиотерапия: 15,9 месеца; плацебо и химиотерапия: 16,1 месеца

б. Базирано на оценки по Kaplan-Meier

в. Въз основа на стратифициран модел за пропорционалност на риска

г. Точен доверителен интервал на Clopper-Pearson

По време на предварително определения окончателен анализ пациентите, чиито тумори са с PD-L1 експресия ≥1%, рандомизирани на цемиплимаб в комбинация с химиотерапия, при медиана на продължителност на проследяване 27,9 месеца, продължават да показват клинично значима преживяемост и преживяемост без прогресия в сравнение с химиотерапия самостоятелно.

Фигура 4: OS в проучване 16113 при NSCLC (пациенти с PD-L1 експресия ≥1%) -

(окончателен анализ)^а

а. Въз основа на окончателния анализ на OS (дата на заключване на данните – 14 юни 2022 г.)

Фигура 5: PFS в проучване 16113 при NSCLC (пациенти с PD-L1 експресия ≥1 %) -

(окончателен анализ)^а

а. Въз основа на окончателен анализ на PFS (дата на заключване на данните - 14 юни 2022 г.)

Рак на маточната шийка

Ефикасността и безопасността на цемиплимаб са оценени при пациенти с рецидивиращ или метастатичен рак на маточната шийка, чиито тумори са прогресирали по време на или след платина-базирана химиотерапия, със или без бевацизумаб, в проучване 1676, рандомизирано, открито многоцентрово проучване. Пациентите са включени независимо от статуса на PD-L1 туморна експресия. Проучването изключва пациенти с автоимунно заболяване, които изискват системна терапия с имуносупресори в рамките на 5 години и предишно лечение с

анти-PD-1/PD-L1 терапия.

Стратификационните фактори за анализа на ефикасността са географски регион (Северна Америка, Азия, останалата част от света) и хистология [сквамозна хистология (SCC), аденокарцином/аденосквамозна хистология (AC)]. Рандомизацията също е стратифицирана според това дали пациентите са получавали преди това лечение с бевацизумаб или не и техния функционален статус по ECOG. Пациентите са рандомизирани (1:1) да им бъде прилаган цемиплимаб 350 mg интравенозно на всеки 3 седмици или химиотерапия, прилагана интравенозно по избор на изследователя между пеметрексед, топотекан, иринотекан, гемцитабин или винорелбин за период до 96 седмици.

Лечението продължава до прогресиране на заболяването, неприемлива токсичност или завършване на планираното лечение. Оценките на тумора се извършват на всеки 6 седмици през първите 24 седмици и на всеки 12 седмици след това. Първичната крайна точка за ефикасност е OS при SCC, последвано от общата популация. Вторичните крайни точки включват PFS, ORR съгласно RECIST 1.1 и DOR по оценка на изследователя.

Медианата на възрастта е 51 години (22 до 87 години); 63% са бели, 29% азиатци, 3,5% чернокожи; 49% са получавали предишно лечение с бевацизумаб, 47% са имали ECOG PS 0 и 53% са имали ECOG PS 1; 78% са имали SCC и 22% са имали AC, 94% са имали метастатично заболяване; 57% са имали 1 предходна линия на лечение при рецидив или метастази и 43% са имали >1 предходна линия на лечение при рецидив или метастази. Медианата на продължителност на проследяването за първичния анализ в цялата популация е 18,2 месеца.

Цемиплимаб показва статистически значимо подобрение на OS както при SCC, така и при цялата популация в сравнение с химиотерапията.

Резултатите за ефикасност са представени в таблица 8, фигура 6 и фигура 7.

Таблица 8: Резултати за ефикасност за проучване 1676 за рак на маточната шийка

	Сквамозна хистология (SCC)(N=477)		Обща популация (N=608)
Крайни точки за ефикасност	цемиплимаб 350 mg на всеки3 седмици(n=239)	химиотерапия(n=238)	цемиплимаб 350 mg на всеки3 седмици (n=304)	химиотерапия (n=304)
Обща преживяемост (OS)a
Смъртни случаи, n (%)	143 (59,8%)	161 (67,6%)	184 (60,5%)	211 (69,4%)
Медиана в месеци (95% CI)^б	11,1(9,2; 13,4)	8,8(7,6; 9,8)	12,0(10,3; 13,5)	8,5(7,5; 9,6)
Коефициент на риск (95% CI)^в	0,73(0,58; 0,91)		0,69(0,56; 0,84)
p-стойност^г	0,00306		0,00011

Преживяемост без прогресияa
Събития, n (%)	197 (82,4%)	214 (89,9%)	253 (83,2%)	269 (88,5%)
Медиана в месеци (95% CI)^б	2,8(2,6; 4,0)	2,9(2,7; 3,9)	2,8(2,6; 3,9)	2,9(2,7; 3,4)
Коефициент на риск (95% CI)^в	0,71 (0,58; 0,86)		0,75 (0,62; 0,89)
p-стойност^г	0,00026		0,00048
Честота на обективен отговор (%)a
ORR (95% CI)^д	17,6(13,0; 23,0)	6,7(3,9; 10,7)	16,4(12,5; 21,1)	6,3(3,8; 9,6)
Продължителност на отговора (DOR)a	N=42	N=16	N=50	N=19
Медиана (месеци)^б(95% CI)	16,4(12,4; NE)	6,9(4,2; 7,7)	16,4(12,4; NE)	6,9(5,1; 7,7)

а. Медиана на продължителност на проследяването: 18,2 месеца. (Дата на заключване на данните –

4 януари 2021 г.)

б. Базирано на оценки по Kaplan-Meier

в. Въз основа на стратифициран модел за пропорционалност на риска по хистология и географска област

г. Едностранна p-стойност въз основа на стратифициран модел за пропорционалност на риска (цемиплимаб срещу химиотерапия)

д. Въз основа на точен доверителен интервал на Clopper-Pearson

В актуализиран анализ на ОS (заключване на данните на 4 януари 2022 г.), при средна продължителност на проследяването от 30,2 месеца, цемиплимаб показва продължителна полза за преживяемостта в сравнение с химиотерапията (коефициент на риск (HR): 0,66; 95% CI [0,55; 0,79]) (вж. фигура 6).

Фигура 6: OS в проучване 1676 при рак на маточната шийка – обща популация (Актуализиран анализ)^а

а. Въз основа на резултати от актуализиран анализ на OS, проведен една година след първичния анализ.

Фигура 7: PFS в проучване 1676 за рак на маточната шийка – обща популация (Първичен анализ)

Подгрупови анализи:

В подгрупов анализ за обща преживяемост по хистология въз основа на актуализирания проучвателен анализ на OS, HR за групата със SCC е 0,69 (95% CI: 0,56; 0,85), а HR за групата AC е 0,55 (95% CI: 0,36; 0,81).

Проведен е подгрупов проучвателен анализ за преживяемост по статус на туморна експресия на PD-L1 туморни клетки (TC), като се използва теста от клинично изпитване (тест

VENTANA PD-L1 SP263). От 608 включени пациенти 42% от пациентите са имали проби, които са били изследвани за PD-L1. Сред тези проби 64% са с PD-L1 ≥1%, а 36% са с PD-L1

<1%. При актуализирания проучвателен анализ на OS, със средна продължителност на проследяване 30,2 месеца, HR за групата с PD-L1 ≥1% е 0,70 (95% CI: 0,48; 1,01), а HR за PD-L1

<1% група е 0,85 (95% CI: 0,53; 1,36).

Популация в старческа възраст

Монотерапия

От 1 281 пациенти, лекувани с цемиплимаб като монотерапия в клинични проучвания, 52,2% (669/1 281) са на възраст под 65 години, 25,9% (332/1 281) са на възраст между 65 и 75 години, а 21,9% (280/1 281) са на възраст 75 години и повече.

Не са наблюдавани разлики в ефикасността между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти. Наблюдава се тенденция към по-висока честота на сериозните нежелани събития и прекратяването поради нежелани събития при пациентите на възраст 65 години и повече в сравнение с пациентите на възраст под 65 години, лекувани с цемиплимаб като монотерапия.

Комбинирана терапия

От 312 пациенти, лекувани с цемиплимаб в комбинация с химиотерапия, 59% (184/312) са на възраст под 65 години, 35,3% (110/312) са на възраст между 65 и 75 години, а 5,8% (18/312) са на възраст 75 години и повече.

Не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти, лекувани с цемиплимаб в комбинация с платина-базирана химиотерапия.

Педиатрична популация

Ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на цемиплимаб са оценени при

57 педиатрични пациенти и такива в младежка възраст с рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори и тумори на ЦНС, новодиагностициран дифузен вътрешен понтинен глиом (DIPG), новодиагностициран глиом от висока степен (HGG) или рецидивиращ HGG в проучване 1690. Проучването е било открито, многоцентрово и се е състояло от две фази – Фаза 1 и Фаза за ефикасност, провеждани паралелно.

Във Фаза 1 безопасността и фармакокинетиката на монотерапията с цемиплимаб са били оценени при 25 пациенти (на възраст от 0 до по-малко от 18 години): 8 пациенти с рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори и 17 пациенти с рецидивиращи или рефрактерни тумори на ЦНС. Шестнадесет пациенти със солиден тумор или тумор на ЦНС са получавали цемиплимаб в доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици и 9 пациенти с тумори на ЦНС са получавали цемиплимаб в доза 4,5 mg/kg на всеки 2 седмици. Във фазата за ефикасност ефикасността и безопасността на цемиплимаб в комбинация с лъчетерапия са били оценявани при 32 пациенти (на възраст от 3 до 25 години) с тумори на ЦНС: 11 пациенти с новодиагностициран DIPG, 12 пациенти с новодиагностициран HGG и 9 пациенти с рецидивиращ HGG. Всички пациенти на 12 и повече години са получавали цемиплимаб в доза 3 mg/kg, а пациентите на възраст 3 до под 12 години са получавали цемиплимаб в доза

4,5 mg/kg на всеки 2 седмици. Цемиплимаб е прилаган като 30-минутна интравенозна инфузия.

Ефикасността на цемиплимаб в комбинация с лъчетерапия не е установена в проучваните популации, историческите данни не показват подобрение в OS или PFS.

Не са открити нови рискове или сигнали, свързани с безопасността.

Фармакокинетични свойства

Данните за концентрацията от 1 063 пациенти с различни солидни тумори, на които е прилаган интрaвенозно цемиплимаб, са комбинирани в популационен ФК анализ.

При 350 mg Q3W средните концентрации в стационарно състояние на цемиплимаб варират между Ctrough 59 mg/l и концентрация в края на инфузията (Cmax) 171 mg/l. Експозиция в стационарно състояние се постига след приблизително 4 месеца лечение.

Експозицията на цемиплимаб в стационарно състояние при пациенти със солидни тумори е подобна при 350 mg Q3W и при 3 mg/kg Q2W.

При пациенти с високорисков CSCC средните симулирани концентрации са генерирани с помощта на актуализиран популационен ФК модел и 1 000 виртуални пациенти на схема. При тези пациенти, при доза 350 mg Q3W за 12 седмици, последвана от 700 mg Q6W за

36 допълнителни седмици, средните концентрации на цемиплимаб в стационарно състояние варират между Ctrough 52,5 mg/l и концентрация в края на инфузията (Cmax) от 233 mg/l, докато при доза от 350 mg Q3W за 48 седмици средните концентрации на цемиплимаб в стационарно състояние варират между Ctrough 66,3 mg/l и концентрация в края на инфузията (Cmax) от

154 mg/l.

Абсорбция

Цемиплимаб се прилага интравенозно и следователно има пълна бионаличност.

Разпределение

Цемиплимаб се разпределя главно в съдовата система с обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) 5,9 l. Медианата на Tmax се наблюдава в края на 30-минутната инфузия.

Биотрансформация

Не са провеждани конкретни проучвания по отношение на метаболизма, тъй като цемиплимаб е протеин. Очаква се цемиплимаб да се разгради до малки пептиди и отделни аминокиселини.

Елиминиране

Клирънсът на цемиплимаб е линеен при дози от 1 mg/kg до 10 mg/kg на всеки две седмици. Клирънсът на цемиплимаб след първата доза е приблизително 0,25 l/ден. Общият клирънс намалява с около 11% във времето, което води до клирънс (CLss) в стационарно състояние 0,22 l/ден; намаляването на CL не се счита за клинично значимо. Полуживотът в стационарно състояние в рамките на дозовия диапазон е 22 дни.

Линейност/нелинейност

При схемата на прилагане от 1 mg/kg до 10 mg/kg на всеки две седмици, фармакокинетиката на цемиплимаб е линейна и пропорционална на дозата, което предполага насищане на системния таргетно-медииран път.

Специални популации

Популационен ФК анализ показва, че следните фактори нямат клинично значим ефект върху експозицията на цемиплимаб: възраст, пол, телесно тегло, раса, вид на рака, ниво на албумина, бъбречно увреждане и лека до умерена степен на чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката при педиатричните пациенти е оценена въз основа на актуализиран популационен ФК модел, съдържащ ФК данни от 1 227 възрастни с различни солидни тумори, които са получавали интравенозна монотерапия с цемиплимаб, заедно с ФК данни от

55 педиатрични пациенти до пациенти в младежка възраст от 1 до 24 години, които са получавали интравенозно цемиплимаб 3 mg/kg или 4,5 mg/kg на всеки 2 седмици, със или без лъчетерапия. Експозицията при педиатричните пациенти е сравнима с тази при възрастните, получавали интравенозно цемиплимаб 350 mg/kg на всеки 3 седмици, с леко по-висока експозиция, забелязана при педиатричните пациенти на възраст от 0 до по-малко от 12 години, получавали 4,5 mg/kg на всеки 2 седмици. Като цяло най-ниската прогнозна медиана на Ctrough,ss и най-високата Cmax,ss при всички педиатрични пациенти е в рамките на наблюдавания диапазон при възрастни пациенти, получавали интравенозно 350 mg/kg на всеки 3 седмици.

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху експозицията на цемиплимаб е оценен с помощта на популационен ФК анализ при пациенти с лека (CLcr 60 до 89 ml/min; n = 396), умерена (CLcr 30 до 59 ml/min; n = 166), или тежка (CLcr 15 до 29 ml/min; n = 7) степен на бъбречно увреждане. Не са установени клинично значими разлики в експозицията на цемиплимаб между пациенти с бъбречно увреждане и пациенти с нормална бъбречна функция. Цемиплимаб не е проучван при пациенти с CLcr <21 ml/min (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху експозицията на цемиплимаб е оценен с помощта на популационен ФК анализ. При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (n = 22) (общ билирубин [TB] повече от 1,0-1,5 пъти горната граница на нормата [ГГН], независимо от стойността на аспартат аминотрансферазата [AST]) и пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане (n = 3) (общ билирубин >1,5 пъти ГГН до 3,0 пъти ГГН), независимо от стойността на AST не са установени клинично значими разлики в експозицията на цемиплимаб, в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Цемиплимаб не е проучван при

пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Няма достатъчно данни при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане, за да се дадат препоръки за дозировката (вж.

точка 4.2).

Фармацевтични данни - LIBTAYO 350 mg

Списък на помощните вещества

L-хистидин

L-хистидинов монохидрохлорид монохидрат Захароза

L-пролин Полисорбат 80 Вода за инжекции

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Срок на годност

Неотворен флакон 4 години.

След отваряне

След отваряне лекарственият продукт трябва да се разреди и приложи незабавно чрез инфузия (вж. точка 6.6. за указания за разреждане на лекарствения продукт преди приложение).

След приготвяне на инфузията

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако разреденият разтвор не се приложи незабавно, времето за съхранение в периода на употреба и условията преди самата употреба са отговорност на потребителя.

Химичната и физична стабилност при употреба е показана, както следва:

на стайна температура до 25°C за не повече от 8 часа от времето на приготвяне на инфузията до края на инфузията.

или
в хладилник при 2°C до 8°C за не повече от 10 дни от времето на приготвяне на инфузията до края на инфузията. Оставете разредения разтвор да достигне стайна температура преди приложение.

Да не се замразява.

Специални условия на съхранение

Неотворен флакон

Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

LIBTAYO се предлага във флакон от 10 ml, от прозрачно стъкло тип 1, със сива хлоробутилова запушалка, с покритие от FluroTec и обкатка с отчупващ се бутон.

Всяка картонена опаковка съдържа 1 флакон.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Приготвяне и приложение

Преди приложение проверете визуално лекарствения продукт за наличие на видими частици и промяна на цвета. LIBTAYO е бистър до леко опалесциращ, безцветен до бледожълт разтвор, който може да съдържа следи от прозрачни до бели частици.
Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят, или съдържа чужди частици, различни от няколко прозрачни до бели частици.
Не разклащайте флакона.
Изтеглете 7 ml (350 mg) от флакона LIBTAYO и прехвърлете в сак за интравенозна инфузия, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте разтвора. Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде от 1 mg/ml до 20 mg/ml. Да се използват 2 флакона за дози по 700 mg.
LIBTAYO се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути през инфузионна система, съдържаща стерилен, апирогенен, вграден или добавен филтър (с размер на порите от 0,2 микрона до 5 микрона) с ниска степен на свързване с протеините.
Да не се прилага едновременно с други лекарствени продукти през една и съща инфузионна система.

LIBTAYO е само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Документи в PDF формат

Кратка характеристика на продукта

Опаковка и цена

7 ml (50 mg/ml) 1 vial

Цена

3710,53 лв.

Доплащане

0,00 лв.

Лекарствен списък

П2 - ПЛС Приложение 2

ДДД

МКБ:

C34.0: Главни бронхи,
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация,
C44.0: Кожа на устните,
C44.1: Кожа на клепачите, включително ъглите на клепачните цепки,
C44.2: Кожа на ухото и външния слухов канал,
C44.3: Кожа на други и неуточнени части на лицето,
C44.4: Кожа на окосмената част на главата и шията,
C44.5: Кожа на тялото,
C44.6: Кожа на горен крайник, включително областта на раменния пояс,
C44.7: Кожа на долен крайник, в…

Повече…