Celldemic (--) - Suspension for injection

Фармакотерапевтична група: Ваксини, ваксина против грип, ATC код J07BB02. Механизъм на действие

Celldemic осигурява активна имунизация срещу щам на грипния вирус, съдържащ се във ваксината. Celldemic индуцира образуването на хуморални антитела срещу хемаглутинини на подтип H5 на грипен вирус тип А. Тези антитела неутрализират грипните вируси. Не е направена корелация между защитата от грипен вирус и специфичните нива на титрите на антителата за инхибиране на хемаглутинацията (haemagglutination inhibition, HI) след ваксиниране с инактивирана противогрипна ваксина, но титрите на антителата за HI са използвани като мярка за ефикасността на ваксината. Антителата срещу един тип или подтип грипен вирус осигуряват ограничена или никаква защита срещу друг тип или подтип. Освен това антителата срещу един антигенен вариант на грипния вирус може да не осигуряват защита срещу нов антигенен вариант на същия тип или подтип. Celldemic съдържа анюванта MF59C.1 (MF59), който е предназначен да увеличи и разшири антиген-специфичния имунен отговор и да удължи продължителността на имунния отговор.

Възрастни

Проучване V89_18 е рандомизирано, заслепено за наблюдателя, многоцентрово, контролирано фаза 3 проучване, проведено в Съединените щати при възрастни на 18 и повече години, които получават или aH5N1c, или плацебо натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор през интервал от 21 дни. Общо 2 988 участници (от 18 до <65 години N=1 488; ≥65 години N=1 500) в популацията по протокол получават и двете дози aH5N1c (N=2 249) или плацебо (N=739).

Титрите на антителата за инхибиране на хемаглутинацията (HI) срещу щама A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) са оценени в серуми, получени 21 дни след втората доза.

Титрите на антителата за HI са оценени според предварително определени критерии, свързани с дела на участниците със сероконверсия (дефинирана като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥4-кратно повишение на HI титъра) и дела на участниците с HI титър ≥1:40. Оценка на дела на участниците със сероконверсия или HI титър ≥1:40 след ваксинацията е направена по възрастови групи (от 18

до <65 години и ≥65 години). Критериите за успех изискват долната граница на 2-странния 95% ДИ за дела участниците със сероконверсия да бъде ≥40% за участниците от 18 до под 65 години и ≥30% за участниците на възраст ≥65 години. За дела на участниците с HI титър >1:40 долната граница на 2-странния 95% ДИ се изисква да бъде ≥70% за участниците от ≥18 до под

65-годишна възраст и ≥60% за участниците на възраст ≥65 години.

При участниците на възраст от 18 до под 65 години и участниците на възраст ≥65 години предварително определените критерии за дела на участниците със сероконверсия и HI

титър ≥1:40 e изпълнен срокът от 21 дни след втората ваксинация (Таблица 5). В Проучване V89_04 за възрастни от 18 до под 65-годишна възраст и Проучване V89_13 за възрастни на 65 и повече години се наблюдават сравними резултати за имуногенност.

Таблица 5. Честота на сероконверсия, процент участници с титри на антителата за HI

≥1:40 и средно геометрично съотношение на титрите (GMR) след aH5N1c или плацебо (21 дни след 2 ваксинации) (PPS^a – проучване V89_18)

a PPS: Група по протокол (Per Protocol Set), участници, които правилно получават 2 дози aH5N1c в съответствие с протокола на проучването

б Сероконверсията се дефинира като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или

преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥4-кратно повишение на HI титъра.

в Средно геометрични титри на HI в Ден 43 в сравнение с Ден 1

За измерване на имунологичния отговор срещу хомоложния щам е използван микронеутрализационен тест (MicroNeutralisation, MN) в подгрупа от 76 възрастни от 18

до <65-годишна възраст в Проучване V89_18. С помощта на теста за MN е установено, че се постига най-малко 4-кратно повишение на титрите спрямо изходното ниво на Ден 43 при 90% от участниците, а 24-кратно повишение на GMT (средно геометричните титри) се постига на Ден 43 в сравнение с Ден 1.

Намаление на титрите на антителата се наблюдава 6 месеца след първичната серия на ваксинация с GMR 1,53 [95% ДИ: 1,44; 1,61] при възрастни от 18 до <65-годишна възраст и 0,97 [95% ДИ: 0,91; 1,02] при възрастни ≥65-годишна възраст. Малко по-високи, но като цяло сравними GMR се наблюдават в 12-месечната времева точка на изпитванията фаза 2V89_04 (GMR 1,95 [95% ДИ: 1,73; 2,19] при възрастни от 18 до <65-годишна възраст) и V89_13 (GMR

1,97 [97,5% ДИ: 1,76; 2,2] при възрастни ≥65-годишна възраст). Липсват данни след 12 месеца. Данни за кръстосана реактивност при възрастни

Кръстосано реактивен имунен отговор, предизвикан от A/turkey/Turkey/1/2005 (клон 2.2.1) В проучванията фаза 2 V89_04 и V89_13 имунните отговори са оценени срещу пет хетероложни щама на H5N1: A/Anhui/1/2005 (клон 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (клон 2.2.1);

A/Hubei/1/2010 (клон 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (клон 2.1.3) и A/Vietnam/1203/2004 (клон 1) три седмици след втората ваксинация. Средно геометричните титри на HI (GMT) на Ден 43 в сравнение с Ден 1 се увеличават между 2 и 7,3 пъти при участниците на възраст от 18 до

<65 години (Проучване V89_04) и между 1,5 и 4,8 пъти при участниците на възраст ≥65 години (Проучване V89_13). Процентът на участниците със сероконверсия или HI титър ≥1:40 на

Ден 43 варира от 28% до 64% при участниците на възраст от 18 до <65 години и от 17% до 57% при участниците на възраст ≥65 години. Таблица 6 представя данни за имунните отговори срещу хетероложните щамове на H5N1.

Таблица 6. Честота на сероконверсия, процент на участниците с титри на антителата за HI ≥1:40 и средно геометричното съотношение на титрите (GMR) след aH5N1c (21 дни след 2 ваксинации) срещу хетероложни щамове на H5N1 при участниците на възраст от 18 до <65 години и на възраст ≥65 години (FAS^a – Проучване V89_04 и V89_13)

a FAS: група за пълен анализ (Full Analysis Set), участници, които са получили най-малко една ваксинация по проучването и предоставят данни за имуногенност в ден 1 и ден 43

б Сероконверсията се дефинира като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥4-кратно повишение на HI титъра.

Използвайки микронеутрализационен тест (MN) срещу 5-те хетероложни щама, се постига най-малко 4-кратно повишение на титрите от изходното ниво в Ден 43 с 32% до 88% при участниците на възраст от 18 до <65 години и с 26% до 74% при участниците на възраст ≥65 години. MN GMT в Ден 43 в сравнение с Ден 1 се увеличава между 4,8 и 34 пъти при участниците на възраст от 18 до <65 години (Проучване V89_04) и между 3,7 и 12 пъти при участниците на възраст ≥65 години (Проучване V89_13).

Имунен отговор след хетероложна бустер ваксинация с aH5N6c

Имуногенността на хетероложна бустер ваксинация с aH5N6c при възрастни на 18 и повече години е оценена в проучване V89_18E1. Това е рандомизирано, сляпо за наблюдателите, многоцентрово проучване, в което участници, получили 2 дози Celldemic около 6 години преди това в рамките на проучване V89_18 (участници с първична ваксинация), са рандомизирани в съотношение 1:1 да получат две дози ваксина aH5N6c, съдържаща 7,5 mcg HA на A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6, клон 2.3.4.4h) с адювант MF59, на интервал от 3 седмици, или една доза ваксина aH5N6c на Ден 1 и плацебо – физиологичен разтвор на Ден 22.

Участниците, които не са получили Celldemic, се считат без първична ваксинация. Титрите на антителата, инхибиращи хемаглутинацията (HI), срещу щама A/turkey/Turkey/1/2005 (клон 2.2.1) са оценени в серумните проби, получени 21 дни след втората доза. HI титрите на Ден 43 в сравнение с Ден 1 се увеличават между 30,8 и 31,7 пъти при първично ваксинираните участници, получили две дози aH5N6c (Група 1) или една доза aH5N6c и една доза плацебо – физиологичен разтвор (Група 2), и 2,1 пъти при участниците без първична ваксинация.

Процентът на участниците със сероконверсия или HI титър ≥1:40 на Ден 43 варира от 89,6 % до 93,1 % при първично ваксинираните участници (Група 1 и 2) и от 13,4 % до 20,0 % при участниците без първична ваксинация. В таблица 7 са представени данни за имунния отговор срещу хетероложния щам H5N1 по групи.

Таблица 7. Честота на сероконверсия, процент на участниците с HI титри ≥1:40 и средно геометрична стойност на увеличението в пъти (GMFI) срещу хетероложна H5N1 след бустер ваксинация с aH5N6c (21 дни след втората ваксинация) при възрастни на 18 и повече години (PPS^а – проучване V89_18E1)

a PPS: Група по протокол (Per Protocol Set), участници, които правилно получават 2 дози aH5N6c в съответствие с протокола на проучването

б Сероконверсията се дефинира като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥ 4-кратно повишение на HI титъра.

в Средно геометрична стойност на увеличението в пъти (GMFI): съотношение на средно геометричните HI титри в Ден 43 спрямо Ден 1

При използване на микронеутрализационен тест (MicroNeutralisation, MN) 98,6% от участниците в Група 1, 95,7% от участниците в Група 2 и 11,8% от участниците в Група 3 постигат сероконверсия спрямо хетероложния H5N1 щам на Ден 43. Средно геометричната стойност на увеличението в пъти (GMFI) е 51,7 в Група 1, 50,5 в Група 2 и 1,7 в Група 3.

Педиатрична популация на възраст от 6 месеца до под 18 години

Данните за имуногенност спрямо aH5N1c при деца на възраст от 6 месеца до<18 години са оценени в Проучване V89_11. Това е рандомизирано, контролирано, заслепено за наблюдателя многоцентрово проучване, проведено при деца на възраст от 6 месеца до под 18 години, които получават две дози или 7,5 µg HA oт H5N1 с MF59 на 0,5 ml, или 3,75 µg HA от H5N1 с MF59 на 0,25 ml през 21 дни.

Общо 577 участници в популацията за пълен анализ получават дозата 7,5 µg (N=329) или 3,75 µg (N=329). Участниците са разделени на три възрастови кохорти – от 6 до <36 месеца (N=177), от 3 до <9 години (N=193) и 9 до <18 години (N=207); 53% от участниците са мъже. 73% от участниците са от азиатски произход, 22% са от бялата раса, 3% са чернокожи или афроамериканци. Титрите на антителата за HI срещу щама A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) са

оценени в серуми, получени 21 дни след втората доза при три възрастови кохорти (от 6 до <36 месеца, от 3 до <9 години и от 9 до <18 години).

Делът на участници със сероконверсия и HI титър от ≥1:40 след ваксиниране е оценен според предварително определени критерии. Критериите за успех на дела на участниците със сероконверсия са, че долната граница на 2-странния 97,5% ДИ би трябвало да бъде ≥40%, а за дела на участниците с HI титър >1:40 долната граница на 2-странния 97,5% ДИ би трябвало да бъде ≥70% и за трите възрастови кохорти.

И в трите възрастови кохорти (от 6 до <36 месеца, от 3 до <9 години и от 9 до <18 години) предварително определените критерии за дял на участниците със сероконверсия и HI титър

≥1:40 са изпълнени 21 дни след втората ваксинация с доза или 7,5 µg, или 3,75 µg. В Таблица 8 са представени данните за препоръчителната доза.

Таблица 8. Честота на сероконверсия, процент участници с титри на антителата за HI

≥1:40 и средно геометричното съотношение на титрите (GMR) след ваксинация с aH5N1c в Проучване V89_11 (FAS^a)

a FAS: група за пълен анализ (Full Analysis Set), участници, които са получили най-малко една доза 7,5 или 3,75 µg aH5N1c, и предоставят данни за имуногенност в ден 1 и ден 43.

б Сероконверсията се дефинира като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥4-кратно повишение на HI титъра.

в 95% ДИ, използван за възрастови подгрупи

г Средно геометрични титри на HI в Ден 43 в сравнение с Ден 1

Използван е микронеутрализационен тест (MicroNeutralisation, MN) за измерване на имунологичния отговор срещу хомоложния щам (A/turkey/Turkey/1/2005) при участници на възраст от 6 месеца до <18 години (N=69), които получават доза 7,5 µg в проучване V89_11. При използване на метода MN се постига най-малко 4-кратно повишение на титрите от изходното ниво в Ден 43 от 100% от участниците, а 257-кратно повишение на GMT се постига в Ден 43 в сравнение с Ден 1.

Понижение на титрите на антителата се наблюдава при оценката 12 месеца след първичната серия на ваксинация (GMR 7,5 µg доза: 12 [97,5% ДИ: 8,76; 17]; 3,75 µg доза: 5,62 [97,5% ДИ:

4,05; 7,81]), но GMR са все пак по-високи в сравнение с популацията от възрастни. Липсват данни за повече от 12 месеца.

Данни за кръстосана реактивност в педиатричната популация на възраст от 6 месеца до под 18 години

Кръстосано реактивен имунен отговор, предизвикан от A/turkey/Turkey/1/2005 (клон 2.2.1) При участници на възраст от 6 месеца до под 18 години (Проучване V89_11) имунните отговори са оценени спрямо пет H5N1 хетероложни щамове: A/Anhui/1/2005 (клон 2.3.4); A/Egypt/N03072/2010 (клон 2.2.1); A/Hubei/1/2010 (клон 2.3.2); A/Indonesia/5/2005 (клон 2.1.3) и A/Vietnam/1203/2004 (клон 1) три седмици след втората ваксинация. HI GMT в Ден 43 се увеличават между 8- и 40-кратно в сравнение с Ден 1. Процентът на участниците със сероконверсия или HI титър ≥1:40 в Ден 43 варира от 32% до 72% при участниците на възраст от 6 месеца до <18 години. Таблица 9 представя данни за имунните отговори срещу хетероложните щамове H5N1.

Таблица 9. Честота на сероконверсия, процент на участниците с титри на антителата за HI ≥1:40 и средно геометричното съотношение на титрите (GMR) след aH5N1c (21 дни след 2 ваксинации) срещу H5N1 хетероложни щамове при участници на възраст от

6 месеца до <18 години (FAS^a – Проучване V89_11)

a FAS: група за пълен анализ (Full Analysis Set), участници, които са получили най-малко една ваксинация по проучването и предоставят данни за имуногенност в ден 1 и ден 43

Резултатите от микронеутрализационния тест срещу 5-те хетероложни щама показват значителен процент педиатрични участници, които постигат най-малко 4-кратно повишение на MN титрите в Ден 43, вариращо от 83% до 100%. MN GMT в Ден 43 в сравнение с Ден 1 се увеличава между 13- и 160-кратно при участниците на възраст от 6 месеца до <18 години (Проучване V89_11).

Имунен отговор след ваксинация с aH5N8c при възрастни

Проучването V205_01 е рандомизирано, многоцентрово, заслепено за наблюдателя проучване, проведено в Съединените щати с участието на 479 възрастни на 18 и повече години.

Участниците са рандомизирани в 3 групи и получават хомоложна начална серия от две дози aH5N8c (група А) (с интервал от 21 дни) или хетероложна начална серия от една доза aH5N8c, последвана от една доза ваксина aH5N6c (група Б), или една доза ваксина aH5N6c, последвана от една доза aH5N8c (група В) (с интервал от 21 дни). Всички участници получават бустер ваксинация с aH5N8c 6 месеца след втората начална ваксинация на Ден 202.

Титрите на антителата срещу щам H5N8 са оценени в проби от серум, взети 21 дни след втората начална доза, чрез тестове за инхибиране на хемаглутинацията (HI) и за микронеутрализация (MN). Крайните точки за имуногенност в проучването включват

средногеометричната стойност на титъра (GMT), средногеометричното кратно увеличение на титъра (GMFI), процента на участниците с титри ≥1:40 и процента на участниците със сероконверсия (определена като ≥4-кратно увеличение на титъра след ваксинация при участници с титър преди ваксинация ≥1:10, или титър след ваксинация ≥1:40 за участници с титър преди ваксинация <1:10).

Имунният отговор срещу щама H5N8 A/Astrakhan/3212/2020 след две дози aH5N8c (Ден 43) е представен по-долу (Таблица 10). Като цяло имунният отговор е сходен с наблюдавания след две дози aH5N1c при същите възрастови групи.

Таблица 10: Процент на сероконверсия, дял на участниците с титри ≥1:40 и средногеометрично кратно увеличение (GMFI) след 2 дози aH5N8c на Ден 43 (PPS^a – проучване V205_01)

Съкращения: HI= инхибиране на хемаглутинацията, CI=доверителен интервал

a Група по протокол: участници, които получават 2 дози aH5N8c в съответствие с протокола на проучването.

б Сероконверсията се дефинира като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥4-кратно повишение на HI титъра.

c Средногеометрично кратно увеличение (GMFI): Съотношение на средногеометричните HI титри на Ден 43 в сравнение с Ден 1.

Резултатите от MN теста (n=122) срещу щам H5N8 (A/Astrakhan/3212/2020) при участници, получили две начални дози aH5N8c (група А), показват поне 4-кратно увеличение спрямо изходните MN титри на Ден 43 при 80,6% и 70,0% от участниците на възраст съответно от 18 до <65 години и ≥65 години. Средногеометрични стойности (GMT) за MN на Ден 43 в сравнение с Ден 1 се увеличават 19,2 и 11,1 пъти при участниците на възраст съответно от 18 до <65 години и ≥65 години.

Имунният отговор срещу щама H5N8 A/Astrakhan/3212/2020 след бустер доза aH5N8c, приложена 6 месеца след втората начална доза (Ден 202), е представен по-долу (Таблица 11).

Таблица 11: Процент на сероконверсия, дял на участниците с титри ≥1:40 срещу щама H5N8 от теста HI и средногеометрично кратно увеличение (GMFI) след бустер доза H5N8 на Ден 209 и Ден 223 (PPS^a – проучване V205_01)

Съкращения: HI= инхибиране на хемаглутинацията, CI=доверителен интервал

a Група по протокол: участници, които получават бустер доза aH5N8c в съответствие с протокола на проучването.

б Сероконверсията се дефинира като преваксинален HI титър <1:10 и постваксинален HI титър ≥1:40 или преваксинален HI титър ≥1:10 и ≥4-кратно повишение на HI титъра.

в Средногеометрично кратно увеличение (GMFI): Съотношение на средногеометричните HI титри на Ден 209 и Ден 223 в сравнение с Ден 1.

Резултатите от MN теста (n=122) 3 седмици след прилагане на бустер доза aH5N8c (Ден 223) срещу щама H5N8 (A/Astrakhan/3212/2020) при участниците (група А) показват поне 4-кратно увеличение спрямо изходните MN титри на Ден 223, вариращи от 90,9% до 100% при участниците на възраст от 18 до <65 години и от 80,6% до 93,5% при участниците на възраст

≥65 години. Повишението на средногеометричните стойности за MN на Ден 223 в сравнение с Ден 1 е между 49,2 и 64,1 пъти при участниците на възраст от 18 до <65 години и между 22,3 и 37,7 пъти при участниците на възраст ≥65 години.

Неприложимо.

Натриев хлорид Калиев хлорид

Магнезиев хлорид хексахидрат Динатриев фосфат дихидрат Калиев дихидрогенфосфат Вода за инжекции.

Относно адюванта вижте точка 2.

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

1 година

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Да не се замразява. Изхвърлете ваксината, ако е замразявана.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

0,5 ml в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с глава на буталото (бромбутилова гума), със система Luer Lock. Не са включени игли.

Опаковка с 10 предварително напълнени спринцовки. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 1 доза от 0,5 ml.

Внимателно разклатете преди употреба. След разклащане ваксината има вид на млечнобяла суспензия.

Преди употреба проверете визуално съдържанието на всяка предварително напълнена спринцовка за твърди частици и/или промяна на вида. Ако е налице някое от тези условия, не прилагайте ваксината.

За да използвате предварително напълнената спринцовка, снабдена със система Luer Lock, отстранете капачката, като я отвиете по посока обратна на часовниковата стрелка. След като свалите капачката, прикрепете игла към спринцовката, като я завиете по посока на часовниковата стрелка, докато се фиксира. Използвайте стерилна игла с подходящ размер за интрамускулна инжекция. След като иглата се фиксира на място, отстранете предпазителя ѝ и приложете ваксината.

Неизползваната ваксина или отпадъчните материали от нея трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания