Rhapsido 25 mg - Film-coated tablet (CURRENT)
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rhapsido 25 mg
Rhapsido е показан за лечение на хронична спонтанна уртикария (ХСУ) при възрастни пациенти с незадоволителен отговор към лечение с H1 антихистамини.
Лечението трябва да се започва от лекари с опит в диагностицирането и лечението на хронична спонтанна уртикария.
Дозировка
Препоръчителната доза ремибрутиниб е 25 mg, приемана перорално два пъти на ден, веднъж сутрин и веднъж вечер.
Ако пациентът пропусне прием на една или повече дози ремибрутиниб, трябва да му бъде дадено указание да приеме следващата доза в обичайното време. Не трябва да се приемат допълнителни дози ремибрутиниб, за да се компенсира пропусната доза или дози.
Препоръчва се лекарите, предписващи лечението, периодично да преоценяват необходимостта от продължаване на терапията. При пациенти, при които не се наблюдава отговор след
24 седмици лечение на ХСУ, следва да се обмисли спиране на лечението.
Прекъсване на приема
Препоръчва се приемът на ремибрутиниб да се прекъсне за 3 до 7 дни преди операция и за 3 до 7 дни след операцията в зависимост от типа операция и риска от кървене (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
Специални популации Старческа възраст
Не е необходимо специфично коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (на възраст ≥65 години) (вж. точка 5.2). Има ограничени данни от употребата на ремибрутиниб при пациенти, по-възрастни от 65 години.
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане. Ремибрутиниб не се препоръчва за употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Rhapsido не трябва да се използва при бебета и деца под 6-годишна възраст поради неизвестното възможно въздействие върху съзряването на хуморалния имунитет (напр. образуване на защитни имуноглобулини и В-клетки на имунната памет).
Безопасността и ефикасността на ремибрутиниб при деца и юноши на възраст 6 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Ремибрутиниб може да се приема със или без храна. На пациентите трябва да бъдат дадени указания да гълтат таблетката цяла с вода. Таблетките не трябва да се делят, разтрошават или дъвчат, за да се гарантира, че цялата доза е приета правилно.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Риск от кървене
Леки до умерено тежки събития на кожно-лигавично кървене възникват при пациенти, лекувани с ремибрутиниб. Най-често съобщаваните събития са свързани с образуване на синини като петехии и контузия (вж. точка 4.8).
При пациентите, приемащи антитромботични средства с ремибрутиниб, може да има повишен риск от кървене. Трябва да се преценят рисковете и ползите от едновременно приложение на антитромботични средства с ремибрутиниб (вж. точка 4.5).
На пациентите трябва да бъдат дадени указания да потърсят медицинска помощ, ако се появят признаци и симптоми, предполагащи значително кървене. При съмнение за значително кървене, лечението с ремибрутиниб трябва да бъде прекъснато. След възстановяване лечението може да се възобнови, ако се очаква ползата да надвишава риска.
Препоръчва се прекъсване на приема на ремибрутиниб за 3 до 7 дни преди операция и за 3 до
7 дни след операцията в зависимост от типа операция и риска от кървене (вж. точка 4.2).
Ваксинации
Безопасността на ремибрутиниб при приложение на живи или живи атенюирани ваксини не е проучвана. Поради това, ваксинация с живи или живи атенюирани ваксини не се препоръчва по време на лечение с ремибрутиниб (вж. точка 4.5).
Безопасността на ремибрутиниб при приложение на неживи ваксини е проучвана, поради това неживи ваксини може да се прилагат по време на лечение с ремибрутиниб. За оптимизиране на имунния отговор към неживи ваксини трябва да се има предвид прекъсване на лечението с ремибрутиниб (от 1 седмица преди планираната ваксинация до 2 седмици след ваксинацията) (вж. точка 4.5).
Взаимодействия
Ремибрутиниб е субстрат на ензима 3A4 на цитохром Р450 (CYP3A4), следователно съществува потенциал за взаимодействие при съпътстващо приложение с други лекарствени продукти, които се метаболизират от или модулират активността на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP3A4 увеличава експозицията на ремибрутиниб и в резултат на това може да увеличи риска от нежелани реакции с ремибрутиниб. Съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Съпътстващата употреба с умерени или силни индуктори на CYP3A4 намалява експозицията на ремибрутиниб и в резултат на това може да намали ефикасността на ремибрутиниб.
Съпътстващата употреба с умерени или силни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Препоръчва се по-често наблюдение на пациентите за потенциални нежелани реакции, когато ремибрутиниб се използва със субстрати на Р-гликопротеин (P-gp) и субстрати на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) с тесен терапевтичен индекс (вж. точка 4.5).
Помощно вещество с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ремибрутиниб основно се метаболизира чрез CYP3A4.
Активни вещества, които могат да повишат концентрациите на ремибрутиниб в кръвта
Инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на ремибрутиниб със силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва. Едновременното приложение на ритонавир, силен инхибитор на CYP3A4/P-gp, води до 4,3 пъти повишаване на AUC и 3,3 пъти повишаване на Cmax на ремибрутиниб.
Активни вещества, които могат да понижат концентрациите на ремибрутиниб в кръвта
Индуктори на CYP3A4
Едновременното приложение на ремибрутиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва. Едновременното приложение на карбамазепин (силен до умерен индуктор на CYP3A4) понижава експозицията на ремибрутиниб в кръвта със 74% (Cmax) и 78% (AUC).
Активни вещества, чиито плазмени концентрации може да се променят от ремибрутиниб
Субстрати на транспортери/инхибитори
Препоръчва се по-често наблюдение на пациентите за потенциални нежелани реакции при употребата на ремибрутиниб със субстрати на P-gp и BCRP с тесен терапевтичен индекс, особено когато минимални промени в концентрацията могат да доведат до нежелани реакции. Едновременното приложение на дигоксин (субстрат на P-gp с тесен терапевтичен индекс) с ремибрутиниб води до 1,4 пъти повишаване на AUC и до 2,1 пъти повишаване на Cmax на дигоксин. Едновременното приложение на розувастатин (субстрат на BCRP, който не е с тесен терапевтичен индекс) с ремибрутиниб води до 1,7 пъти повишаване на AUC и до 1,6 пъти повишаване на Cmax на розувастатин.
В проучване за лекарствени взаимодействия ефектът от приложение на ремибрутиниб (100 mg два пъти дневно) върху фармакокинетиката на мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4) води до повишаване с 43% на AUC и повишаване с 27% на Cmax на мидазолам. Ефектът на клиничната доза ремибрутиниб (25 mg два пъти дневно) не е проучван и може да е различен. Ремибрутиниб не трябва да се използва при съпътстващо приложение на субстрати на CYP3A4, които имат тесни терапевтични индекси (напр. циклоспорин, такролимус, дигоксин, варфарин, карбамазепин).
Перорални контрацептиви
Не се очаква едновременното приложение на ремибрутиниб да има неблагоприятен ефект върху ефикасността на пероралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел (субстрати на CYP3A4), тъй като тяхната експозиция не се намалява в присъствието на ремибрутиниб 100 mg два пъти дневно (съответно 1,28 и 1,36 пъти повишаване на Cmax и 1,16 и 1,39 пъти повишаване на AUC).
Ефект на ремибрутиниб върху имунния отговор към ваксини
Липсват данни за ефектите на живи или живи атенюирани ваксини при пациенти, получаващи ремибрутиниб, като тези ваксини не трябва да се прилагат едновременно с ремибрутиниб (вж. точка 4.4).
Въз основа на проучване за имунния отговор към ваксини при здрави доброволци, по време на лечение с ремибрутиниб може да се прилагат неживи ваксини. За да се оптимизира имунният отговор към неживи ваксини, трябва да се има предвид прекъсване на лечението с ремибрутиниб (1 седмица преди планираната ваксинация и 2 седмици след ваксинацията).
Проучване на имунния отговор при ваксинация
В едно плацебо-контролирано проучване при здрави доброволци, които приемат ремибрутиниб 100 mg два пъти дневно, имунният отговор към неживи ваксини не е повлиян значително, когато приемът на ремибрутиниб е прекъснат за 1 седмица преди и 2 седмици след ваксинация. Съпътстващото лечение с ремибутиниб, обаче, се свързва с 60% намаляване на отговорилите към Т-клетъчно независимата полизахаридна ваксина PPV23, 21% намаляване в IgG отговора към ваксината с хемоцианин, изолиран от keyhole limpet (KLH, Т-клетъчно зависим неоантиген), сравними проценти на отговор (1 до 14% намаление) за 3 от 4 от антигените в противогрипната ваксина (Т-клетъчно зависими) и 27% намаление за 1 от 4-те грипни антигена.
Ефект на ремибрутиниб върху антитромботични средства
Липсват данни от едновременно приложение на ремибрутиниб с антикоагуланти. Трябва да се преценят рисковете и ползите от едновременното приложение на антитромботични средства с ремибрутиниб (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Сексуално активни жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, при които се допуска до по-малко от 1% бременност) по време на лечението с ремибрутиниб и за поне 1 седмица след приема на последната доза. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат предупредени, че проучванията при животни показват вредни ефекти на ремибрутиниб по отношение на развиващия се фетус (вж. точка 5.3)
Бременност
Има ограничени данни от употребата на ремибрутиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Rhapsido не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ремибрутиниб/съответните метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новороденото/кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с ремибрутиниб и 1 седмица след приема на последната доза.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на ремибрутиниб върху фертилитета при хора. Не са наблюдавани нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваната нежелана реакция е инфекция на горните дихателни пътища (14,7%) като назофарингит (6,6%) и грип (2,5%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени според системо-органен клас по MedDRA. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. Освен това, съответстващите категории по честота за всяка нежелана реакция са определени както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до
<1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции*
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекции на горните дихателни пътища1 | Много чести |
| Херпес вирусни инфекции2 | Чести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Съдови нарушения | Поява на синини | Чести |
| Петехии | Чести | |
| Контузия3 | Чести | |
| Екхимоза | Чести | |
| Пурпура | Нечести | |
| Кървене | Чести | |
| Хематурия | Чести | |
| Епистаксис | Нечести | |
| Кървене от конюнктивата | Нечести | |
| Кървене от венците | Нечести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Чести |
| Коремна болка | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърба | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Чести |
| * 24-седмични, плацебо-контролирани проучвания фаза III при ХСУ1 Инфекции на горните дихателни пътища включва предпочитаните термини: инфекция на горните дихателни пътища, остър синузит, хроничен синузит, грип H1N1, грип, ларингит, назофарингит, фарингит, стрептококов фарингит, фаринготонзилит, ринит, синузит, тонзилит, бактериален тонзилит, бактериална инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателни пътища2 Херпес вирусни инфекции включва предпочитаните термини: херпес симплекс, херпес зостер, лабиален херпес3 Контузия включва предпочитаните термини: контузия, повишена склонност към образуване на синини, хематом | ||
Профилът на безопасност на ремибрутиниб при пациенти, лекувани за период до 52 седмици в
REMIX-1 и REMIX-2, остава в съответствие със съобщаваните нежелани реакции в Таблица 1.
Описание на избрани нежелани реакции
Събития на кожно-лигавично кървене
В 24-седмичния период на плацебо-контролирано, двойносляпо лечение, в сборен набор от данни (проучвания фаза III REMIX-1 и REMIX-2) събития на кожно-лигавично кървене (изброени в Таблица 1 под „Съдови нарушения“) настъпват при 7,8% от пациентите, лекувани с ремибрутиниб. Най-често съобщаваните събития са свързани с образуване на синини: петехии (3,8%) и контузия (2,3%). Като цяло, при пациенти, лекувани с ремибрутиниб, 92,0% от тези събития са леки, а 8,0% са умерено тежки по тежест. Медианата на времето до поява е 25 дни, а медианата на продължителността е 22 дни. Всички случаи отшумяват спонтанно без допълнително лечение. Не се наблюдава връзка между събитията на кожно-лигавично кървене и нисък брой тромбоцити. Едновременното приложение на ремибрутиниб с антикоагуланти не е разрешено в клиничните проучвания, но е разрешено едновременното му приложение с антитромботични средства (ацетилсалицилова киселина (≤100 mg/ден) или клопидогрел
(≤75 mg/ден)) (вж. точки 4.4 и 4.5).
При пациенти, лекувани с ремибрутиниб, 0,5% имат събития на кожно-лигавично кървене, които водят до преустановяване на приема на ремибрутиниб, а при 1,0% водят до прекъсване на приема на ремибрутиниб (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма данни за доза-ограничаващи нежелани събития, наблюдавани при ремибрутиниб в дози до 600 mg на ден в клинични проучвания фаза I. Признаци и симптоми на предозиране с ремибрутиниб не са установени и няма специфично лечение при предозиране с ремибрутиниб.
В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат поддържащи мерки, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Rhapsido 25 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективни имуносупресори, ATC код: L04AA60
Механизъм на действие
Ремибрутиниб е селективен инхибитор на тирозин киназата на Брутон (Bruton’s tyrosine kinase, BTK), който образува ковалентна връзка с цистеинов остатък в активния център на BTK, което води до трайна деактивация на BTK. Терапевтичният ефект на ремибрутиниб при ХСУ се постига чрез инхибиране на дегранулацията на мастните клетки и базофилите, включително на освобождаването на хистамин и други проинфламаторни мадиатори, медиирани от патогенна IgE или IgG, насочена срещу FcεRI или IgE.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Ефектите на ремибрутиниб върху удължаването на QTc интервала са прогнозирани с помощта на анализ на зависимостта между концентрацията и QTc. Горната граница на 90%-вия доверителен интервал за прогнозираната средна промяна в QTcF е под 10 msec при очакваната Cmax при супратерапевтични експозиции. Следователно, не се очаква клинично значимо удължаване на QTcF интервала при прилагане на ремибрутиниб в терапевтични дози.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ремибрутиниб са оценени в две идентични, многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III (REMIX-1 и REMIX-2) при възрастни пациенти с незадоволителен контрол на ХСУ, въпреки лечение с H1 антихистамини от второ поколение.
В REMIX-1 и REMIX-2 пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават съответно или ремибрутиниб 25 mg, или плацебо, два пъти дневно, перорално, в продължение на 24 седмици през двойнослепия период на лечение и да продължат в период на открито лечение 28 седмици, през който всички пациенти получават ремибрутиниб 25 mg два пъти дневно.
В REMIX-1 и REMIX-2 са включени общо 925 възрастни пациенти, диагностицирани с ХСУ, с незадоволителен контрол въпреки лечение със стандартна доза H1 антихистамин от второ поколение, определен от наличието на сърбеж и уртикария в продължение на
≥6 последователни седмици. Всички пациенти е трябвало да имат седмичен скор за активност на уртикария (UAS7) ≥16 (диапазон от 0 до 42), седмичен скор за тежест на сърбежа (ISS7) ≥6 (диапазон от 0 до 21) и седмичен скор за тежест на уртикарията (HSS7) ≥6 (диапазон от 0 до 21) в продължение на 7 дни преди рандомизирането. В допълнение на това, че всички пациенти получават постоянна доза Н1 антихистамин от второ поколение (фонова терапия), на пациентите е разрешено да използват друг Н1 антихистамин от второ поколение на база „при необходимост“ (спасителна терапия) в дози до 4 пъти по-високи от стандартната доза.
Пациентите са изключвани от тези проучвания, ако имат данни за клинично значимо сърдечно-съдово заболяване, значителен риск от кървене, нарушения на коагулацията, текуща, хронична или рецидивираща инфекция, хронично или остро чернодробно заболяване с данни за текущ хепатит C или B, анамнеза за бъбречно заболяване, анамнеза за стомашно-чревно кървене или анамнеза за злокачествено заболяване през последните 5 години.
Демографските данни и характеристиките на изходно ниво като цяло са добре балансирани във всички групи. В REMIX-1 и REMIX-2 медианата на възрастта е съответно 45 години (диапазон: 18-79 години) и 41 години (диапазон: 18-81 години), като 9,6% и 7,7% са на възраст ≥65 години, а 68,3% и 65,3% са жени. Пациентите имат съответно средна стойност за UAS7 30,28 и 29,99, средна стойност за ISS7 14,59 и 14,15 и средна стойност за HSS7 15,69 и 15,84. На изходно ниво съответно 63,4% и 59,1% от пациентите са имали тежко заболяване (UAS7 ≥28), а 35,1% и 38,7% са имали умерено тежко заболяване (UAS7 >16 и <28). В REMIX-1 и REMIX-2 съответно 51,7% и 46,6% от пациентите са имали предшестващ ангиоедем. 68,1% и 69,2% от пациентите съответно в REMIX-1 и REMIX-2 не са предходно лекувани с анти-IgE биологични средства.
Най-често използваното преди това анти-IgE биологично средство е омализумаб (19,5% и
19,0% съответно в REMIX-1 и REMIX-2).
Съобщената средна продължителност на ХСУ при включване в различните групи на лечение е 6,6 и 5,2 години съответно в REMIX-1 и REMIX-2, като 39,4% и 29,5% от пациентите са с продължителност на ХСУ >5 години.
Първичната крайна точка в основните проучвания е:
-
абсолютна промяна от изходното ниво на UAS7 на седмица 12.
Вторичните крайни точки в основните проучвания са:
-
абсолютна промяна на ISS7 и HSS7 на седмица 12 спрямо изходното ниво
-
процент пациенти, които са достигнали добър контрол на заболяването (UAS7 ≤6) на седмици 2 и 12
-
процент пациенти, които са достигнали пълна липса на сърбеж и уртикария (UAS7 = 0) на седмица 12
-
процент пациенти, които са достигнали скор на дерматологичен индекс на качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) = 0-1 (да/не) на седмица 12
-
брой седмици с устойчив контрол на активността на заболяването (UAS7 ≤6) до седмица 12
-
брой седмици без ангиоедем (седмичен скор за активност на ангиоедем [AAS7] = 0) до седмица 12.
Клиничен отговор
И в двете проучвания REMIX-1 и REMIX-2, първичните и всички вторични крайни точки са постигнати и показват статистически значимо и клинично значимо подобрение на симптомите на сърбеж и уртикария при пациенти, лекувани с ремибрутиниб, в сравнение с пациенти, получаващи плацебо. Резултатите са представени в Таблица 2 и на Фигура 1.
Таблица 2 Резултати за ефикасност в REMIX-1 и REMIX-2 на седмица 12a,б
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Ремибрутиниб(N=309) | Плацебо(N=153) | Ремибрутиниб(N=297) | Плацебо(N=153) | |
| Промяна на UAS7 на седмица 12 спрямо изходното ниво | ||||
| Средна стойност по LS (SE)на CFB | -20,02 (0,716) | -13,79 (0,980) | -19,41 (0,702) | -11,73 (0,948) |
| Разлика на средната стойностпо LS (SE) на CFB спрямо плацебо | -6,22 (1,136) | -7,68 (1,136) | ||
| 95% ДИ за разлика | -8,45; -4,00 | -9,91; -5,46 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Промяна на ISS7 на седмица 12 спрямо изходното ниво | ||||
| Средна стойност по LS (SE)на CFB | -9,52 (0,343) | -6,89 (0,470) | -8,95 (0,335) | -5,72 (0,454) |
| Разлика на средната стойностпо LS (SE) на CFB спрямо плацебо | -2,63 (0,544) | -3,23 (0,545) | ||
| 95% ДИ за разлика | -3,70; -1,56 | -4,29; -2,16 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Промяна на HSS7 на седмица 12 спрямо изходното ниво | ||||
| Средна стойност по LS (SE)на CFB | -10,47 (0,401) | -6,86 (0,548) | -10,47 (0,394) | -6,00 (0,531) |
| Разлика на средната стойностпо LS (SE) на CFB спрямо плацебо | -3,61 (0,635) | -4,47 (0,634) | ||
| 95% ДИ за разлика | -4,85; -2,36 | -5,71; -3,23 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Процент пациенти с UAS7 ≤6 на седмица 2 | ||||
| n (%) | 104 (33,7) | 5 (3,3) | 89 (30,0) | 9 (5,9) |
| Разлика в лечението спрямо плацебо | 30,20 | 24,55 | ||
| (95% ДИ) | 24,30; 36,10 | 18,31; 30,80 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Процент пациенти с UAS7 ≤6 на седмица 12 | ||||
| n (%) | 154 (49,8) | 38 (24,8) | 139 (46,8) | 30 (19,6) |
| Разлика в лечението спрямо плацебо | 25,44 | 27,61 | ||
| (95% ДИ) | 16,48; 34,39 | 19,14; 36,08 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Ремибрутиниб(N=309) | Плацебо(N=153) | Ремибрутиниб(N=297) | Плацебо(N=153) | |
| Процент пациенти с UAS7 = 0 на седмица 12 | ||||
| n (%) | 96 (31,1) | 16 (10,5) | 83 (27,9) | 10 (6,5) |
| Разлика в лечението спрямо плацебо | 20,55 | 21,60 | ||
| (95% ДИ) | 13,35; 27,75 | 15,10; 28,10 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Процент пациенти с отговор DLQI = 0-1 на седмица 12 | ||||
| n (%) | 120 (39,0) | 34 (22,2) | 106 (35,7) | 28 (18,3) |
| Разлика в лечението спрямо плацебо | 17,65 | 18,21 | ||
| (95% ДИ) | 9,14; 26,16 | 9,96; 26,45 | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Кумулативен брой седмици с UAS7 ≤6 между изходното ниво и седмица 12 | ||||
| Средна стойност по LS (SE) | 5,17 (0,414) | 1,92 (0,241) | 4,50 (0,464) | 1,38 (0,216) |
| Съотношение на честотата | 2,69 | 3,26 | ||
| (95% ДИ) | (2,01; 3,61) | (2,26; 4,71) | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Кумулативен брой седмици с AAS7 = 0 между изходното ниво и седмица 12 | ||||
| Средна стойност по LS (SE) | 8,43 (0,274) | 6,72 (0,330) | 8,81 (0,308) | 6,68 (0,343) |
| Съотношение на честотата | 1,25 | 1,32 | ||
| (95% ДИ) | (1,12; 1,41) | (1,17; 1,49) | ||
| p-стойност | <0,001 | <0,001 | ||
| Средна стойност по LS: Средна стойност по метода на най-малките квадрати, SE: стандартна грешка, CFB: промяна от изходното ниво (change from baseline), ДИ: доверителен интервал,p-стойност: едностранна p-стойност, UAS7: седмичен скор за активност на уртикария, ISS7 скор: седмичен скор за тежест на сърбежа, HSS7: седмичен скор за тежест на уртикарията, DLQI: дерматологичен индекс на качеството на живот, AAS7: седмичен скор за активност на ангиоедем. a Всички крайни точки с номинална едностранна p<0,001б Една крайна точка от седмица 2 (всички други крайни точки са от седмица 12) | ||||
Фигура 1 Средна промяна на UAS7 от изходното ниво до седмица 12 в REMIX-1 и
REMIX-2 (наблюдавани данни)
Промяна от изходното ниво на UAS7
(Средна стойност
с лента за стандартна грешка)
REMIX-1
Седмици след изходното ниво
Ремибрутиниб 25 mg b.i.d. (N=309) Плацебо (N=153)
b.i.d. = два пъти дневно
REMIX-2
Промяна от изходното ниво на UAS7
(Средна стойност
с лента за стандартна грешка)
Седмици след изходното ниво
Ремибрутиниб 25 mg b.i.d. (N=297) Плацебо (N=153)
Анализите на подгрупите демонстрират постоянна терапевтична полза при ремибрутиниб спрямо плацебо във всички подгрупи, включително при предшестваща експозиция на анти-IgE биологични средства и по отношение на ниво на общия IgE.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rhapsido в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ХСУ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ремибрутиниб се абсорбира бързо и достига Cmax в кръвта приблизително 1 час след приема на дозата при всички проучвани дози (0,5 mg до 600 mg). Абсорбцията се счита за почти пълна (86,9%). Абсолютната перорална бионаличност е 33,8%.
Ефект на храната
При прием на ремибрутиниб с храна с високо съдържание на мазнини AUC на ремибрутиниб се увеличава съответно с 33%, а Cmax намалява с 5% в сравнение с прием на гладно. Ремибрутиниб може да се приема със или без храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Ремибрутиниб се разпределя лесно в кръвните клетки със съотношение кръв/плазма 0,813. Свързването с плазмените протеини достига до 95,4% без зависимост от концентрацията. Въз основа на сборни данни от популационен фармакокинетичен (PopPK) анализ, обемът на разпределение в стационарно състояние е 58 литра (централен компартимент) и 1 180 литра (периферен компартимент).
Биотрансформация
Ремибрутиниб се метаболизира основно от CYP3A4, което води до образуването на
18 неактивни метаболита, всички в ниски количества в кръвообращението. Ремибрутиниб е преобладаващото вещество в кръвта (16,7%).
In vitro проучвания
In vitro CYP метаболизмът се осъществява предимно от CYP3A4. In vitro данните показват, че ремибрутиниб е субстрат на P-gp.
Елиминиране
Ремибрутиниб има среден елиминационен полуживот в диапазона между 1 и 2 часа в стационарно състояние. Средният привиден перорален клирънс в стационарно състояние (CLss/F), определен чрез PopPK анализ, е 160 литра/час. След интравенозно приложение на 100 mg [14C]-ремибрутиниб, екскрецията на радиоактивност (ремибрутиниб и метаболити) е приблизително 72,9% от приложената доза във фецеса и 27,1% в урината. Бъбречната екскреция на непроменен ремибрутиниб след перорално приложение е под 1% от дозата.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на ремибрутиниб в стационарно състояние е приблизително линейна в общия дневен дозов диапазон от 10 до 200 mg.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Клиничните фармакокинетични и фармакодинамични (PK/PD) данни показват, че BTK е свързана ≥96% в кръвта, което се поддържа през целия ден при ремибрутиниб 25 mg два пъти дневно.
Специални популации
PopPK анализ показва, че няма клинично значими ефекти от възрастта (18 до 80 години), пола (63,5% жени и 36,5% мъже), расата/етническата принадлежност (59,3% неазиатци, 8,8%
континентални китайци, 12,2% японци и 19,7% други азиатци) и телесното тегло (39 до 162 kg;
средно 74,8 kg) върху PK на ремибрутиниб.
Бъбречно увреждане
Ефектите на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на ремибрутиниб не са оценявани в специално клинично проучване. В PopPK анализ не се наблюдава клинично значима връзка между тестовете за бъбречна функция и фармакокинетиката на ремибрутиниб. В PopPK анализа 19,3%, 2,2% и 0,1% от участниците са съответно с лека, умерено тежка и тежка степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Cmax и AUC на ремибрутиниб в стационарно състояние се увеличават съответно 1,85 пъти и
2,15 пъти при участници с лека степен на чернодробно увреждане (клас A по Child-Pugh),
1,65 пъти и 2,07 пъти при участници с умерено тежка степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh), и 1,99 пъти и 3,12 пъти при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh), в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция след перорална доза 25 mg ремибрутиниб два пъти дневно. Не се наблюдава промяна в свързването на ремибрутиниб с протеините при участници с чернодробно увреждане в сравнение с участници с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с ремибрутиниб при пациенти на възраст под
18 години.
Фармацевтични данни - Rhapsido 25 mg
Ядро на таблетката
Манитол Микрокристална целулоза Коповидон Кроскармелоза натрий Натриев стеарилфумарат Натриев лаурилсулфат
Филмово покритие
Поливинилов алкохол Макрогол 4000
Талк
Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172)
Rhapsido се доставя в блистери от PA/Al/PVC/Al (полиамид/алуминий/поливинилхлорид/алуминий), запечатани с алуминиево фолио, и е наличен в опаковки, съдържащи 30, 60 или 180 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.