Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Duvyzat 8.86 mg/ml
Duvyzat е показан за лечение на мускулна дистрофия тип Duchenne (МДД) при самостоятелно подвижни пациенти на възраст 6 и повече години и при съпътстващо лечение с кортикостероиди.
Лечението с гивиностат трябва да бъде започнато от лекар с опит в лечението на мускулна дистрофия тип Duchenne.
Дозировка
Преди започване на лечението с гивиностат трябва да се определят и оценят изходните стойности на тромбоцитите и триглицеридите. Не трябва да се започва лечение с гивиностат при пациенти с брой на тромбоцитите под 150 x 109/l. Броят на тромбоцитите и триглицеридите трябва да се проследява, както се препоръчва, по време на лечението, за да се определи дали са необходими промени в дозата (вж. точка 4.4 и указания за корекция на дозата по-долу).
Освен това при пациенти със съпътстващо сърдечно заболяване или приемащи съпътстващи лекарства, които причиняват удължаване на QT интервала, следва да се направи ЕКГ при започване на лечение с гивиностат, по време на съпътстващата употреба и както е клинично показано (вж. точка 4.4).
Препоръчителната доза гивиностат се основава на телесното тегло и трябва да се прилага перорално два пъти дневно (вж. Таблица 1).
Таблица 1 – Препоръчителна дозировка
| Тегло(a) | Дозировка | Обем на пероралната суспензия |
| от 15 kg до по-малко от 20 kg | 22,2 mg два пъти дневно | 2,5 ml два пъти дневно |
| от 20 kg до по-малко от 40 kg | 31 mg два пъти дневно | 3,5 ml два пъти дневно |
| от 40 kg до по-малко от 60 kg | 44,3 mg два пъти дневно | 5 ml два пъти дневно |
| 60 kg или повече | 53,2 mg два пъти дневно | 6 ml два пъти дневно |
(a) Въз основа на действителното телесно тегло
Решението за продължаване на лечението при пациенти, които вече не могат да се движат самостоятелно, трябва да се вземе по преценка на лекаря въз основа на цялостната оценка на ползата и риска.
Корекция на дозата при тромбоцитопения, диария или хипертриглицеридемия
Трябва да се приложи намаляване на дозата (вж. Таблица 2) при пациент с:
- Брой на тромбоцитите < 150 x 109/l, потвърден чрез две изследвания с интервал от една седмица, или
- Умерена или тежка диария (повече от 4 изхождания на ден), или
- Триглицериди на гладно > 300 mg/dl, потвърдени чрез две изследвания през една седмица.
Въз основа на тежестта на тези нежелани реакции трябва да се обмисли прекъсване на лечението преди промяна на дозировката.
Таблица 2 – Промени на дозировката при нежелани реакции
| Първа промяна на дозировката(б) | Втора промяна на дозировката(в) | |||
| Тегло(a) | Дозировка | Обем напероралната суспензия | Дозировка | Обем напероралната суспензия |
| от 15 kg до по-малко от 20 kg | 17,7 mg два пъти дневно | 2 ml два пъти дневно | 13,3 mg два пъти дневно | 1,5 ml два пъти дневно |
| от 20 kg до по-малко от 40 kg | 22,2 mg два пъти дневно | 2,5 ml два пъти дневно | 17,7 mg два пъти дневно | 2 ml два пъти дневно |
| от 40 kg до по-малко от60 kg | 31 mg два пъти дневно | 3,5 ml два пъти дневно | 26,6 mg два пъти дневно | 3 ml два пъти дневно |
| 60 kg или повече | 39,9 mg два пъти дневно | 4,5 ml два пъти дневно | 35,4 mg два пъти дневно | 4 ml два пъти дневно |
(a) Въз основа на действителното телесно тегло
(б) Ако нежеланите реакции продължават след първата промяна на дозировката, преминете към втората промяна на дозировката.
(в) Ако нежеланите реакции продължават след втората промяна на дозировката, Duvyzat трябва да се преустанови.
Пациентите не трябва да приемат двойна или допълнителна доза, ако е пропусната доза.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Duvyzat при деца на възраст под 6 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Преди употреба суспензията трябва да се разклати най-малко 30 секунди чрез завъртане на бутилката на 180° около 40 пъти, като хомогенността на суспензията трябва да се провери визуално.
Неправилното разклащане може да доведе до предозиране или субдозиране.
Duvyzat трябва да се приема във вида, в който е (т.е. да не се разрежда във/с вода или други течности).
Суспензията трябва да се прилага с помощта на предоставената градуирана спринцовка за перорални форми, за да се измери подходящият обем суспензия, съответстващ на предписаната доза на пациента.
Duvyzat трябва да се прилага с прием на храна, за да се намали горчивият вкус на гивиностат.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Хематологични ефекти
Гивиностат се свързва с дозозависима тромбоцитопения и други признаци на миелосупресия, включително понижен хемоглобин и неутропения.
Ефектът е най-изразен при броя на тромбоцитите (вж. точка 4.8).
Преди започване на лечението с гивиностат трябва да се изследва пълна кръвна картина. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява внимателно по време на лечението с гивиностат, т.е. на всеки 2 седмици през първите 2 месеца от лечението, през месец 3 и на всеки 3 месеца след това.
В случай на персистираща тромбоцитопения дозата на гивиностат трябва да се коригира. Лечението трябва да се преустанови, ако отклоненията са все още персистиращи (вж. точка 4.2).
При пациенти, при които дозата е увеличена поради покачване на теглото, броят на тромбоцитите трябва да се проследява внимателно на всеки 2 седмици през първите 2 месеца след увеличаването на дозата.
Повишени триглицериди
Гивиностат се свързва с повишаване на серумните триглицериди.
Нивата на триглицеридите трябва да бъдат измерени преди започване на лечение с гивиностат.
Триглицеридите трябва да се проследяват поне на третия месец, на шестия месец и след това на всеки 6 месеца.
При пациенти с МДД с персистиращо повишаване на нивата на триглицеридите на гладно (> 300 mg/dl) дозата на гивиностат трябва да се коригира, както е посочено в точка 4.2.
Лечението с гивиностат трябва да се преустанови, ако триглицеридите останат повишени въпреки адекватната промяна в храненето и корекция на дозата (вж. точка 4.2).
Стомашно-чревни нарушения
Диарията и повръщането са много чести нежелани лекарствени реакции в клиничните проучвания с гивиностат при МДД (вж. точка 4.8).
Диария и повръщане обикновено се появяват през първите няколко седмици от началото на лечението с гивиностат.
По време на лечението с гивиностат може да се обмисли употребата на антиеметици или антидиарични лекарства.
Трябва да се възстановят нивата на течностите и електролитният баланс при необходимост, за да се предотврати дехидратация.
Дозата на гивиностат трябва да се коригира в случай на умерена или тежка диария (повече от 4 изхождания на ден) (вж. точка 4.2).
Лечението трябва да се преустанови, ако отклоненията са все още персистиращи (вж. точка 4.2).
Удължаване на QTc интервала
Гивиностат може да причини удължаване на QTc интервала при дози 5 пъти по-високи от препоръчителната доза.
Гивиностат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с повишен риск от камерна аритмия (включително torsades de pointes), пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал, коронарна болест, електролитни нарушения или съпътстваща употреба на други лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват удължаване на QT интервала. При тези пациенти трябва да се правят ЕКГ при започване на лечението с Duvyzat, по време на съпътстваща употреба и според клиничните показания.
При пациенти с хипокалиемия тя трябва да се коригира преди започване на лечението с гивиностат и да се проследява в случай на дехидратация поради диария.
Duvyzat трябва да се спре, ако QTc интервалът е > 500 ms или промяната от изходното ниво е
> 60 ms.
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза.Този лекарствен продукт съдържа 400 mg сорбитол във всеки ml, които са еквивалентни на 40 mg/kg.
Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Съдържанието на сорбитол в лекарствените продукти за перорално приложение може да повлияе на бионаличността на други перорални лекарствени продукти, които се прилагат съпътстващо.
Този лекарствен продукт съдържа 4,4 mg натриев бензоат във всеки ml, които са еквивалентни на 0,44 mg/kg.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Препоръчва се повишено внимание при предписване на Duvyzat с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, с установен или възможен риск да предизвикат torsades de pointes, например анестетици (напр. севофлуран, пропофол), антиаритмични средства клас III (напр. амиодарон, соталол), антиеметици (ондансетрон), антибиотици (азитромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин), антимикотици (флуконазол), антипсихотици (арипипразол, рисперидон) и антихистамини (напр. фамотидин). Този списък е примерен и не е изчерпателен.
Ефектът от съпътстващата употреба на Duvyzat с антитромботични лекарства върху броя на тромбоцитите не е известен.
Duvyzat трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, приемащи съпътстващи лекарства, за които е известно, че увеличават стойностите на триглицеридите, тъй като това може да увеличи риска от хипертриглицеридемия.
Влияние на гивиностат върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Слабо инхибиране на CYP3A4, главно в червата, е доказано в проучване за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ при хора. Необходимо е повишено внимание, когато гивиностат се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и имат тесни терапевтични граници.
Потенциалът за инхибиране на чревния транспортен протеин P-gp не може да бъде изключен. Лекарствените продукти, за които е известно, че са субстрат на P-gp транспортера и имат тесни терапевтични граници, трябва да се използват с повишено внимание с гивиностат.
Слабо инхибиране на бъбречния ъптейк транспортер OCT2 е наблюдавано in vitro и в клинични проучвания с гивиностат чрез измерване на креатинина. Лекарствените продукти, за които е известно, че са субстрат на OCT2 транспортера и имат тесни терапевтични граници, трябва да се използват с повишено внимание с гивиностат.
Бременност
Липсват данни от употребата на гивиностат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на гивиностат по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали гивиностат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Гивиностат не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Няма данни за влиянието на гивиностат върху фертилитета при хора. Гивиностат показва нежелани ефекти върху допълнителните жлези при мъжки плъхове, но фертилитетът на животните не е засегнат (вж. точка 5.3). Значението за човека не е известно.
Гивиностат е възможно да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
След приложение на гивиностат може да се появят замаяност и умора (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на Duvyzat се основава на двойносляпо, плацебо-контролирано, 18-месечно проучване фаза 3 при общо 179 самостоятелно подвижни пациенти с МДД на възраст 6 или повече години на съпътстващо лечение със стероиди, от които 118 получават гивиностат до 62 mg два пъти дневно и 61 получават плацебо (проучване EPIDYS).
Най-честите събития, настъпили в плацебо-контролираното проучване (въз основа на обобщените данни, където е приложимо), са диария (38,1%), коремна болка (33,9%), тромбоцитопения (32,2%), повръщане (28,8%) и хипертриглицеридемия (22,9%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и честота по MedDRA (вж. Таблица 3). Таблицата съдържа нежелани реакции, съобщени при пациенти, лекувани с гивиностат, с честота по-голяма от 2%, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо, в проучването EPIDYS.
Групирането по честота се определя съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3 – Нежелани лекарствени реакции, съобщени при пациенти, лекувани с гивиностат, с честота по-голяма от 2%, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо, в плацебо-контролираното проучване EPIDYS.| Системо-органен клас | Много чести | Чести |
| Инфекции и инфестации | Гастроентерит | |
| Нарушения на кръвта илимфната система | Тромбоцитопения(a) | |
| Нарушения наметаболизма и храненето | Хипертриглицеридемия(б) | Намален апетит |
| Психични нарушения | Тревожност | |
| Нарушения на нервнатасистема | Замаяност | |
| Съдови нарушения | Хематом | |
| Стомашно-чревнинарушения | Диария(в), повръщане,болки в корема(г) | Запек |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Еритема, обрив | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Миалгия, артралгия, мускулна слабост | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Пирексия | Умора |
| Изследвания | Повишено ниво натиреостимулиращия хормон в кръвта(д) |
(a) Тромбоцитопенията включва намален брой тромбоцити и тромбоцитопения; (б)Хипертриглицеридемията включва хипертриглицеридемия и повишени триглицериди в кръвта;
(в)Диарията включва диария и меки изпражнения;
(г)Болката в корема включва болка в корема и болка в горната част на корема;
(д)Повишеното ниво на тиреостимулиращия хормон в кръвта включва анормален функционален тест на щитовидната жлеза и повишено ниво на тиреостимулиращия хормон в кръвта.
Описание на избрани нежелани реакции
Хематологични изменения
Доказано е, че гивиностат намалява броя на тромбоцитите, като най-голямо намаление се наблюдава след приблизително 88 дни, а броят на тромбоцитите остава нисък по време на лечението. Не са наблюдавани сериозни кръвоизливи, свързани с тромбоцитопения. След намаляване на дозата на гивиностат тромбоцитите се връщат към нормалните си стойности за приблизително 3-4 седмици.
Тромбоцитопения се наблюдава при 32,2% от пациентите, лекувани с Duvyzat, и при нито един пациент на плацебо. От тези реакции 86,8% са съобщени като леки и 13,2% като умерени.
Ниският брой на тромбоцитите е довел до намаляване на дозата на гивиностат при 28% от пациентите. Пациенти с изходен брой на тромбоцитите под долната граница на нормата са били изключени от проучванията.
При пациентите, лекувани с гивиностат, в сравнение с плацебо, са наблюдавани също така понижен хемоглобин и намален брой неутрофили.
Промени в триглицеридите
Установено е, че гивиностат повишава нивата на триглицеридите, като най-голямо увеличение се наблюдава след приблизително 221 дни. След прекъсване на приема на гивиностат нивата на триглицеридите се връщат към изходните стойности за приблизително 90 дни.
Високите стойности на триглицеридите (т.е. нива > 300 mg/dl) са довели до прекратяване на лечението и до промяна на дозата съответно при 2% и 8% от пациентите, лекувани с Duvyzat. Хипертриглицеридемия е възникнала при 22,9% от пациентите, лекувани с Duvyzat. От тези събития 70,4% са съобщени като леки, 25,9% като умерени и един случай (3,7%) е съобщен като тежък.
Стомашно-чревни смущения
При пациенти, лекувани с гивиностат, се наблюдават стомашно-чревни нарушения, включително диария, повръщане и коремна болка.
Диария се съобщава при 38% от пациентите, лекувани с Duvyzat (с 1 съобщен тежък случай), в сравнение с 18% от пациентите на плацебо. Диарията обикновено се появява през първите няколко седмици от започване на лечението с Duvyzat.
Повръщане се наблюдава при 29% от пациентите, лекувани с Duvyzat (с 2 съобщени тежки случая), в сравнение с 13% от пациентите на плацебо. Повръщането обикновено се появява през първите 2 месеца от лечението.
Коремна болка се наблюдава при 34% от пациентите, лекувани с Duvyzat, в сравнение с 23% от пациентите на плацебо. Един случай на коремна болка е бил сериозен.
Описание на други отклонения при лабораторни резултати
Нежелани реакции на хипотиреоидизъм и/или повишен тиреостимулиращ хормон (TSH) са наблюдавани при 5% от пациентите, лекувани с Duvyzat, в сравнение с 2% от пациентите, които са получавали плацебо.
Освен това, по време на дългосрочното лечение са наблюдавани реакции, свързани с хипотиреоидизъм (чести).
Нивата на тиреостимулиращия хормон в кръвта обикновено са в рамките на 2 пъти горната граница на нормата без никакви или незначителни промени в тиреоидните хормони.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Duvyzat 8.86 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на заболявания на мускулно-скелетната система, ATC код: M09AX14.
Механизъм на действие
Гивиностат е инхибитор на хистон деацетилазата (HDAC) клас I и II, който модулира неконтролираната активност на HDAC в дистрофичните мускули, което допринася за патологията на мускулната дистрофия тип Duchenne (МДД).
Установено е, че инхибирането на HDAC с гивиностат намалява увреждането на мускулните влакна, хроничното мускулно възпаление, фиброзата, отлагането на мазнини и насърчава митохондриалната биогенеза.
Механизмът на действие на гивиностат няма отношение към основната мутация на дистрофиновия ген, причиняваща заболяването.
Фракция на мастната тъкан в мускулите, оценена чрез MР спектроскопия
Процентът на мастната фракция в мускулите vastus lateralis (VLM) на бедрото е измерен в проучването EPIDYS с помощта на магнитно-резонансна спектроскопия. На 18-ия месец при пациентите с изходна мастна фракция във VLM в диапазона от > 5% до ≤ 30%, средното LS увеличение на мастната фракция във VLM е 7,63% при пациентите, лекувани с Duvyzat, в сравнение с 10,56% увеличение при пациентите, получавали плацебо.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на Duvyzat при пациенти с МДД са оценени в проучването EPIDYS. EPIDYS е 18-месечно, рандомизирано в съотношение 2:1, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 на 179 самостоятелно подвижни пациенти с МДД на възраст 6 или повече години. Гивиностат или плацебо са прилагани в допълнение към установена доза кортикостероиди по време на проучването. Пациентите са разделени в 2 групи:
-
Група А (120 пациенти): участници с изходна стойност на мастната фракция във VL в диапазона > 5% и ≤ 30% съгласно оценката от MRS.
-
Група В (59 пациенти): участници с изходна стойност на мастната фракция във VL извън горепосочения диапазон (другите критерии са същите).
Приложена е схема на лечение с доза, базирана на теглото. Началната доза първоначално е 17,7–62 mg перорален гивиностат два пъти дневно, с намалена доза 11,8–41,4 mg два пъти дневно. След това протоколът е изменен, за да се намали началната доза за новите участници на 11,8–41,4 mg два пъти дневно, което позволява допълнително намаляване на дозата на 9,4–
33,1 mg два пъти дневно.
Първичната крайна точка в група А (предварително определена популация за първичен анализ) е промяната на времето за изкачване на 4 стъпала (4 stairs climb, 4SC) на 18-тия месец.
Първичната крайна точка е постигната, гивиностат значително (p=0,035) намалява времето при 4SC в сравнение с плацебо въз основа на предварително определен анализ на логаритмичната скала (Таблица 4). Когато резултатите са анализирани в нелогаритмична скала, средната 4SC се е увеличила с 1,25 секунди в групата на гивиностат спрямо 3,03 секунди в групата на плацебо
(вж. Таблица 4). Следователно ефектът от лечението (промяна от изходното ниво, гивиностат минус плацебо) е -1,78 секунди (p=0,037).
Таблица 4 – Проучване EPIDYS: Време (секунди) за 4SC, промяна от изходното ниво към 18-тия месец (група A)| Време за 4SC | Гивиностат§(N = 81) | Плацебо§(N = 39) |
| Анализ с логаритмична скала* | ||
| Средна стойност от GLS (логаритмична скала | 1,27 (0,040) | 1,48 (0,058) |
| SE) | ||
| (95% CI) | (1,172, 1,372) | (1,317, 1,657) |
| Средно съотношение от GLS | 0,86 (0,071) | |
| (гивиностат/плацебо) (логаритмична скала SE) | ||
| (95% CI) | (0,745, 0,989) | |
| p-стойност | 0,0345 | |
| Анализ без логаритмична скала | ||
| LS средно | 1,25 | 3,03 |
| (95% CI) | (0,311, 2,181) | (1,666, 4,394) |
| Разлика в средните стойности на LS | -1,78 | |
| (гивиностат-плацебо) | ||
| (95% CI) | (-3,462, -0,106) | |
| p-стойност | 0,0374 | |
*Извършен е анализ с логаритмична скала, тъй като данните не са с нормално разпределение.
§ Гивиностат или плацебо са прилагани в допълнение към установена доза кортикостероиди по време на проучването.
Забележка: Средните стойности по метода на най-малките квадрати (LS Means), CI и p-стойностите се получават от модел на ковариационен анализ (ANCOVA) при промяна от изходното ниво в 4SC на 18-тия месец.
Средната промяна от GLS от изходното ниво трябва да се тълкува като промяна на съотношението (EOS/изходно ниво).
Фигура 1 описва наблюдаваното средно време за 4SC през 72-те седмици на лечение в двете групи.
Фигура 1 – Проучване 48: Наблюдавана средна промяна в секунди за 4SC според лечението във времето (група А)*Гивиностат или плацебо са прилагани в допълнение към установена доза кортикостероиди по време на проучването.
Основните вторични крайни точки за ефикасност в група А са промяната от изходното ниво до месец 18 във физическата функция, оценена чрез скалата North Star Ambulatory Assessment, (NSAA), времето за изправяне от пода (time to rise, TTR); 6-минутен тест за ходене (6MWT); мускулната сила, оценена чрез разгъване на коляното и сгъване в лакътя, измерена чрез ръчна миометрия (hand-held myometry, HHM); и мастната фракция на мускулите vastus lateralis, оценена чрез техниката на магнитно-резонансната спектроскопия (MRS). Като цяло резултатите от основните вторични крайни точки за оценка на функцията, силата и мускулната морфология не достигат официална статистическа значимост въз основа на предварително определения анализ на Hochberg, но всички резултати са в полза на гивиностат (Фигура 2).
Фигура 2 – Проучване EPIDYS: Първична и основни вторични крайни точки за ефикасност на гивиностат спрямо плацебо (група А)§§ Гивиностат или плацебо са прилагани в допълнение към установена доза кортикостероиди по време на проучването.
Дългосрочната безопасност, поносимост и ефикасност на гивиностат се оценяват в текущо, проспективно, открито дългосрочно продължение на проучването (open label extension, OLE), наречено STUDY 51. Пациентите, които са завършили проучването фаза 2 на гивиностат (STUDY 43), и пациентите, които са завършили проучванията фаза 3 на гивиностат (EPIDYS), са включени в STUDY 51. Освен това 30 нелекувани с гивиностат пациенти също са включени в кохортата на OLE. Общо 207 пациенти от мъжки пол са включени и получават гивиностат при схема на лечение с доза, базирана на теглото, която варира от 9,4 mg два пъти дневно до
62 mg два пъти дневно. Всички пациенти са били на установена доза кортикостероиди преди да се включат и са продължили лечението с кортикостероиди по време на проучването.
Съотношението полза/риск на гивиностат при отсъствие на съпътстващо лечение с кортикостероиди при пациенти с МДД не е определено.
Съотношението полза/риск при прилагането на гивиностат при пациенти, които не могат да се движат самотоятелно, не е определено.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Duvyzat в една или повече подгрупи на педиатричната популация при МДД.
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
Гивиностат се абсорбира добре след перорално приложение. Средните плазмени концентрации се увеличават пропорционално на дозата, а максималните плазмени концентрации се постигат
около 2-3 часа след приложението. Стандартното хранене с високо съдържание на мазнини води до известно увеличаване на експозицията (около 30% увеличение на площта под кривата плазмена концентрация-време [AUC] и около 20% увеличение на максималната плазмена концентрация [Cmax]) и забавяне на времето за достигане на максимална концентрация (Tmax) от 2 до 3 часа. Концентрации в стационарно състояние се постигат в рамките на 5 до 7 дни след прилагане както веднъж дневно, така и два пъти дневно. След двукратно дневно приложение се наблюдава умерено кумулиране по-малко от 2 пъти.
Физиологично базиран фармакокинетичен анализ, включително данни от здрави доброволци, предвижда бионаличност след перорално приложение при хора ≥ 50% след еднократно перорално приложение в дозовия диапазон от 44,3 до 177,2 mg.
Разпределение
Гивиностат се свързва приблизително 96% с човешките плазмени протеини и е разпределен в малка степен в червените кръвни клетки (съотношение кръв/плазма = 1,3).
Биотрансформация
In vitro проучвания с човешки ензимни вещества, заедно с метаболизъм при животни in vitro и in vivo, показват, че гивиностат се метаболизира екстензивно, образувайки няколко метаболита. CYP450 и UGT не участват в основните метаболитни реакции. Ензимите, образуващи основните метаболити, са идентифицирани само частично. Четири основни метаболита, които са неактивни, са охарактеризирани при хора и животински видове, макар и с разлики в количествата.
Елиминиране
В плазмата гивиностат показва двуфазен профил на елиминиране, със средна привидна терминална фаза на елиминиране (полуживот) от около 6 часа. Елиминирането на гивиностат вероятно зависи от метаболизма, последвано от бъбречната и билиарната екскреция.
Екскрецията с урината на гивиностат и основните метаболити при хора е оценена при здрави доброволци след еднократни и многократни дози гивиностат. Процентът на непроменения гивиностат, открит в урината, е много нисък както след еднократно, така и след двукратно дневно приложение (< 3% от дозата).
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на гивиностат е линейна, тъй като AUC∞, получена след еднократно приложение, е сравнима с тази при многократно приложение веднъж дневно, с възможно минимално привидно кумулиране на активното вещество с течение на времето (диапазон на установените индекси на кумулиране 1,0–1,7).
Изследвана е линейността след еднократно приложение на дози от 44,3 до 354,4 mg и многократно приложение на дози от 44,3 до 177,2 mg.
Тегло
Въз основа на популационните фармакокинетични анализи, теглото води до значително повлияване на клирънса на гивиностат.
Ефектът не е линеен, т.е. ефектът е по-голям при по-малко тегло и по-малък при тегло 30 kg и повече. Поради това се препоръчва доза, базирана на теглото.
Характеристики в конкретни групи
Популационните фармакокинетични анализи показват, че възрастта или едновременното приложение с кортикостероиди няма ефект върху фармакокинетиката на гивиностат.
Фармакокинетиката на гивиностат е оценена при педиатрични пациенти с МДД от мъжки пол на възраст над 6 години.
Чернодробно увреждане
Гивиностат не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при прилагането и мониторирането на продукта при тези пациенти.
Бъбречно увреждане
Гивиностат не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане. Не се очаква обаче бъбречното увреждане да повлияе на експозицията на гивиностат, тъй като бъбречната екскреция не е значим път на елиминиране на гивиностат.
Фармацевтични данни - Duvyzat 8.86 mg/ml
Полисорбат 20 (E432) Глицерол (E422)
Гума трагакант (E413) Натриев бензоат (E211)
Аромат на праскова: натурални овкусители, овкусители, пропиленгликол (E1520) Аромат на сметана: натурални овкусители, овкусители, пропиленгликол (E1520) Захарин натрий (E954)
Течен сорбитол (E420) Винена киселина (E334) Натриев хидроксид (Е524) Пречистена вода
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Бутилка от полиетилен терефталат с тъмен цвят, съдържаща 140 ml перорална суспензия, затворена със защитена от деца капачка от полиетилен с висока плътност, с адаптер за спринцовка от полиетилен с ниска плътност.
Всяка опаковка съдържа една бутилка и една градуирана спринцовка за перорални форми от 10 ml.
Спринцовката от 10 ml е градуирана от 1 до 10 ml на стъпки от 0,5 ml.