Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Ивабрадин е показан за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия при при възрастни с исхемична болест на сърцето с нормален синусов ритъм и сърдечна честота ≥ 70 удара в минута (уд./ мин.). Ивабрадин е показан:

• при възрастни, които имат непоносимост или при които е противопоказана употребата на бета- блокери

• или в комбинация с бета-блокери при пациенти, при които не е постигнат достатъчен контрол при оптимална доза бета-блокер.

Лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Ивабрадин е показан при хронична сърдечна недостатъчност клас II до IV по NYHA със систолна дисфункция, при възрастни пациенти в синусов ритъм и чиято сърдечна честота е ≥ 75 уд./ мин., в комбинация със стандартно лечение, включващо лечение с бета-блокер, или когато лечението с бета-блокер е противопоказано или не се понася (вижте точка 5.1).

Симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия

Препоръчва се решението за започване на лечението или титриране на дозата да бъде взето при наличие на поредица от измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24-часово проследяване.

Началната доза ивабрадин не трябва да превишава 5 mg два пъти дневно при пациенти на възраст под 75 години. При пациенти, които приемат 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно, след три до четири седмици лечение, ако пациентът все още проявява симптоми, ако началната доза се понася добре и, ако сърдечната честота в покой се запазва над 60 уд./ мин., дозата може да се повиши до следващата по-висока доза. Поддържащата доза не трябва да превишава 7,5 mg два пъти дневно.

Ако няма подобрение на симптомите на стенокардия в рамките на 3 месеца след започване на лечението, лечението с ивабрадин трябва да се преустанови.

В допълнение, трябва да се обмисли преустановяване на лечението, ако е налице само ограничен симптоматичен отговор и когато няма клинично значимо понижение на сърдечната честота в покой в рамките на три месеца.

Ако по време на лечението сърдечната честота се понижи до под 50 уд./мин в покой или пациентът изпита симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, дозата трябва да бъде постепенно намалена, включително най-ниската доза от 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg два пъти дневно). След понижаване на дозата сърдечната честота трябва да бъде проследявана (вижте точка 4.4). Лечението трябва да бъде преустановено, ако сърдечната честота се запази под 50 уд./ мин. или симтомите на брадикардия продължат независимо от понижаването на дозата.

Лечение на хронична сърдечна недостатъчност

Лечението трябва да бъде започнато само при пациент със стабилна сърдечна недостатъчност. Препоръчва се лекуващият лекар да има опит в лечението на хронична сърдечна недостатъчност. Обичайната препоръчителна начална доза ивабрадин е 5mgдва пъти дневно. Две седмици след началото на лечението дозата може да бъде повишена до 7,5 mg два пъти дневно, ако сърдечната честота в покой се запази над 60 уд./ мин., или да бъде понижена до 2,5 mg два пъти дневно (половин таблетка от 5 mg), ако сърдечната честота в покой се запази под 50 уд./ мин. или в случай на симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония. Ако сърдечната честота е между 50 и 60 уд./ мин., трябва да се поддържа доза от 5 mg два пъти дневно. Ако по време на лечение сърдечната честота в покой се понижи трайно под 50 уд./ мин. или пациентът изпита симптоми, свързани с брадикардия, дозата трябва да бъде постепенно понижена до следващата по-ниска доза при пациентите, които приемат 7,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно. Ако сърдечната честота в покой се повиши трайно над 60 уд./ мин., дозата може да бъде титрирана до следващата по-висока доза при пациенти, които приемат 2,5 mg два пъти дневно или 5 mg два пъти дневно.

Лечението трябва да бъде преустановено, ако сърдечната честота се запази под 50 уд./ мин. или симптомите на брадикардия продължат (вижте точка 4.4).

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

При пациенти на възраст 75 години и повече трябва да се обмисли по-ниска начална доза (2,5 mg два пъти дневно, т.е. половин таблетка от 5 mg два пъти дневно) преди титриране, ако е необходимо.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс над 15 ml/min (вижте точка 5.2).

Няма налични данни при пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min. Поради това ивабрадин трябва да се използва с внимание при тази популация.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Необходимо е внимание, когато ивабрадин се прилага при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, тъй като не е проучен при тази популация и се очаква голямо повишение в системната експозиция (вижте точки 4.3 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на ивабрадин при деца на възраст под 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни за лечение на хронична сърдечна недостатъчност са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Няма налични данни за симптоматично лечение на хронична стабилна ангина пекторис.

Таблетките трябва да се приемат през устата два пъти дневно, т.е. един път сутрин и един път вечер по време на хранене (вижте точка 5.2).

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Сърдечна честота в покой под 70 уд./ мин. преди лечение

• Кардиогенен шок

• Остър инфаркт на миокарда

• Тежка хипотония (< 90/50 mmHg)

• Тежка чернодробна недостатъчност

• Синдром на болния синусов възел

• Сино-атриален блок

• Нестабилна или остра сърдечна недостатъчност

• Зависимост от пейсмейкър (сърдечната честота е определена основно от пейсмейкьра)

• Нестабилна стенокардия

• AV-блок 3-та степен

• Комбинация с мощни инхибитори на цитохром Р450 ЗА4 като азолови антимикотици (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин peros, йозамицин, телитромицин), ХИ В протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (вижте точки 4.5 и 5.2)

• Комбинация с верапамил или дилтиазем, които са умерени инхибитори на CYP3A4 със свойство да понижават сърдечната честота (вежте точка 4.5)

• Бременност, кърмене и жени с детероден потенциал, които не използват подходящи методи на контрацепция (вижте точка 4.6)

Липса на полза за клиничния изход при пациенти със симптоматична хронична стабилна стенокардия

Ивабрадин е показан само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин не носи ползи за клиничния изход по отношение на сърдечно-съдовата система, например инфаркт на миокарда или сърдечно-съдова смърт (вижте точка 5.1).

Измерване на сърдечната честота

Предвид факта, че сърдечната честота може да варира съществено във времето, трябва да се обмисли извършването на поредица от измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24-часово проследяване, когато се определя сърдечната честота в покой преди започване на лечение с ивабрадин и при пациенти на лечение с ивабрадин, когато се обмисля титриране на дозата. Това се отнася и за пациенти с ниска сърдечна честота, особено когато сърдечната честота се понижи под 50 уд./ мин. или след понижаване на дозата (вижте точка 4.2).

Сърдечни аритмии

Ивабрадин не е ефективен при лечение или превенция на сърдечни аритмии и вероятно губи своята ефикасност при поява на тахиаритмия (например камерна или надкамерна тахикардия). Поради това, ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене или друг вид сърдечни аритмии, които пречат на функцията на синусовия възел.

При пациенти, лекувани с ивабрадин, рискът от развиване на предсърдно мъждене е повишен (вижте точка 4.8). Предсърдното мъждене се среща по-често при пациенти, които приемат съвместно амиодарон или мощни антиаритмици клас I. Препоръчва се регулярно клинично проследяване на пациентите, лекувани с ивабрадин, за поява на предсърдно мъждене (трайно или пристьпно), което трябва да включва също ЕКГ проследяване, ако е клинично показано (например в случай на обострена стенокардия, палпитации, неравномерен пулс).

Пациентите трябва да бъда информирани за признаците и симптомите на предсърдно мъждене и да бъдат посъветвани да се свържат с лекуващия лекар, ако такива се появят.

Ако по време на лечението се появи предсърдно мъждене, съотношението полза/ риск от лечението с ивабрадин трябва да бъде внимателно преоценено.

Пациентите с хронична сърдечна недостатъчност с дефекти на интравентрикуларната

проводимост (ляв бедрен блок, десен бедрен блок) и вентрикуларна диссинхрония трябва да бъдат проследявани отблизо.

Употреба при пациентиcAVблок 2-ра степен

Ивабрадин не се препоръчва при пациенти с AV блок 2-ра степен.

Употреба при пациенти с ниска сърдечна честота

Ивабрадин не трябва да се започва при пациенти със сърдечна честота в покой преди лечение под 70 удара в минута (уд./ мин.) (вижте точка 4.3).

Ако по време на лечението сърдечната честота в покой се понижи трайно под 50 уд./ мин. или пациентът изпита симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, дозата трябва да бъде постепенно понижена или лечението трябва да бъде преустановено, ако сърдечната честота се запази под 50 уд./мин. или симптомите на брадикардия продължат (вижте точка 4.2).

Комбинация с блокери на калциевите канали

Съвместната употреба на ивабрадин с понижаващи сърдечната честота блокери на калциевите канали като верапамил и дилтиазем е противопоказана (вижте точки 4.3 и 4.5). Досега не са повдигани въпроси относно безопасността на комбинацията от ивабрадин и нитрати и дихидропиридинови блокери на калциевите канали като амлодипин. Не е установена допълнителна ефикасност на ивабрадин в комбинация с дихидропиридинови блокери на калциевите канали (вижте точка 5.1).

Хронична сърдечна недостатъчност

Сърдечната недостатъчност трябва да е стабилна преди обмисляне на лечение с ивабрадин. Ивабрадин трябва да се използва с внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност NYHA функционален клас IV, тъй като данните при тази популация са ограничени.

Инсулт

Не се препоръчва употребата на ивабрадин след инсулт, тъй като няма налични данни в такива ситуации.

Зрителна функция

Ивабрадин повлиява функцията на ретината. Няма данни за токсичен ефект върху ретината от дългосрочно лечение с ивабрадин (вижте точка 5.1). Трябва да се обмисли преустановяване на лечението, ако се появи неочаквано влошаване на зрителната функция. При пациенти с пигментозен ретинит е необходимо повишено внимание.

Пациенти с хипотония

Налични са ограничени данни при пациенти с лека до умерена хипотония и поради това ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти. Ивабрадин е противопоказан при пациенти с тежка хипотония (кръвно налягане < 90/50 mmHg) (вижте точка 4.3).

Предсърдно мъждене - сърдечни аритмии

Няма доказателства за риск от (прекомерна) брадикардия при възстановяване на синусовия ритъм, когато при пациенти, лекувани с ивабрадин е инициирана фармакологична кардиоверсия. Въпреки това, поради липса на достатъчно данни, неспешна кардиоверсия с прав ток трябва да се предвижда 24 часа след последния преим на ивабрадин.

Употреба при пациенти с вроденQTсиндром или лекувани с лекарствени продукти, които удължаватQTинтервала

Употребата на ивабрадин при пациенти с вроден QT синдром или лекувани с лекарствени продукти, които удължават QT интервала трябва да се избягва (вижте точка 4.5). Ако такава комбинация е необходима, тогава се налага кардиологично проследяване отблизо.

Понижаването на сърдечната честота, причинено от ивабрадин, може да засили удължаването на QT интервала, което може да причини тежки аритмии, в частност полиморфна камерна тахикардия (Torsadedepointes).

Пациенти с хипертония, при които се налага промяна в лечението на кръвното налягане

При промяна на лечението при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, лекувани с ивабрадин, кръвното налягане трябва да бъде проследявано на подходящи интервали (вижте точка 4.8).

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносиост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Фармакодинамични взаимодействия

Съвместната употреба не се препоръчва

Лекарствени продукти, които удължавата QT интервала

• Сърдечно-съдови лекарствени продукти, които удължават QT интервала (например хинидин, дизопирамид, бепредил, соталол, ибутилид, амиодарон).

• Несърдечно-съдови лекарствени продукти, конто удължават QT интервала (например пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлокин, халофантрин, пентамидин, цизаприд, еритромицин интравенозно).

Съвместното приложение на сърдечно-съдови и несърдечно-съдови лекарствени продукти, които удължават QT интервала, с ивабрадин трябва да се избягва, тъй като удължаването на QT интервала може да се влоши при понижаване на сърдечната честота. Ако комбинацията е необходима, тогава се налага сърдечно проследяване отблизо (вижте точка 4.4).

Съвместната употреба изисква повишено внимание

Изчерпващи калия диуретици (тиазидни диуретици и бримкови диуретици):

Хипокалиемията може да повиши риска от аритмия. Тъй като ивабрадин може да причини брадикардия, крайната комбинация от хипокалиемия и брадикардия е предразполагащ фактор за отключване на тежки аритмии, особено при пациенти със синдром на удължен QT интервал, независимо дали е вроден или предизвикан от вещество.

Фармакокинетични взаимодействия

Ивабрадин се метаболизира само от CYP3A4 и е изключително слаб инхибитор на този цитохром. Доказано е, че ивабрадин не повлиява метаболизма и плазмените концентрации на други CYP3A4 субстрати (слаби, умерени и силни инхибитори). CYP3A4 инхибиторите и индукторите имат склонност да взаимодействат с ивабрадин и да повлияват неговите метаболизъм и фармакокинетика в клинично значима степен. При проучвания за взаимодействия е установено, че CYP3A4 инхибиторите повишават плазмените концентрации на ивабрадин, докато индукторите ги понижават. Повишените плазмени концентрации на ивабрадин могат да бъдат свързани с риск от прекомерна брадикардия (вижте точка 4.4).

Противопоказание за съвместна употреба

МощниCYP3A4инхибитори

Съвместната употреба на мощни CYP3A4 инхибитори като азолови противогъбични средства (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин перорално, йозамицин, телитромицин), ХИВ-протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон е противопоказана (вижте точка 4.3). Мощните CYP3A4 инхибитори кетоконазол (200 mg веднъж дневно) и йозамицин (1g два пъти дневно) повишават средната плазмена експозиция на ивабрадин 7-8 пъти.

УмерениCYP3A4инхибитори

Проучвания за специфично взаимодействие при здрави доброволци и пациенти са показали, че

комбинацията от ивабрадин с понижаващия сърдечната честота агент дилтиазем или веранамил

води до повишена експозиция на ивабрадин (2-3-кратно повишение на AUC) и допълнително понижаване на сърдечната честота с 5 уд./ мин.. Съвместната употреба на ивабрадин с тези лекарствени продукти е противопоказана (вижте точка 4.3).

Съвместната употреба не се препоръчва

Сок от грейпфрут: експозицията на ивабрадин се повишава 2-кратно след съвместен прием на сок от грейпфрут. Поради това, приемът на сок от грейпфрут трябва да бъде избягван.

Съвместната употреба изисква повишено внимание

УмерениCYP3A4инхибитори

Съвместната употреба на ивабрадин с други умерени CYP3A4 инхибитори (например флуконазол) може да се обмисли при начална доза от 2,5 mg два пъти дневно и ако сърдечната честота в покой е над 70 уд./ мин., с проследяване на сърдечната честота.

CYP3A4индуктори

CYP3A4 индукторите (например рифампицин, барбитурати, фенитоин, Hypericum perforatum [жълт кантарион]) могат да понижат експозицията и активността на ивабрадин. Съвместната употреба на индуциращи CYP3A4 лекарствени продукти може да изисква адаптиране на дозата на ивабрадин. Комбинацията от 10 mg ивабрадин два пъти дневно и жълт кантарион доказано понижава AUC на ивабрадин наполовина. Приемът на жълт кантарион трябва да бъде ограничен по време на лечението с ивабрадин.

Съвместна употреба с други продукти

Проучвания за специфични взаимодействия са показали клинично значими ефекти върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на ивабрадин на следните лекарствени продукти: инхибитори на протонната помпа (омепразол, ланзопразол), силденафил, HMG CoА-редуктазни инхибитори (симвастатин), дихидропиридинови блокери на калциевите канали (амлодипин, ласипидин), дигоксин и варфарин. В допълнение, няма клинично значим ефект на ивабрадин върху фармакокинетиката на симвастатин, амлодипин, ласипидин, върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин и върху фармакодинамиката на аспирин.

В пивотни клинични изпитвания фаза III следните лекарствени продукти рутинно са прилагани съвместно с ивабрадин без доказателства за проблеми с безопасността: инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, антиотензин-II антагонисти, бета-блокери, диуретици, антиалдостеронови агенти, бързо- и дългодействащи нитрати, HMG СоА-редуктазни инхибитори, фибрати, инхибитори на протонната помпа, перорални антидиабетни продукти, аспирин и други противосъсирващи лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи методи за контрацепция по време на лечението (вижте точка 4.3).

Няма данни или данните за употребата на ивабрадин при бременни жени са ограничени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Тези проучвания показват ембриотоксични и тератогенни ефекти (вижте точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това, ивабрадин е противопоказан по време на бременността (вижте точка 4.3).

Проучванията при животни показват, че ивабрадин се екскретира в млякото. Поради това, ивабрадин е противопоказан при кърмене (вижте точка 4.3).

Жените, които се нуждаят от лечение с ивабрадин, трябва да преустановят кърменето и да изберат друг начин за хранене на детето си.

Проучвания при плъхове не показват ефект върху фертилитета при мъжките и женските (вижте точка 5.3).

Ивабрадин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за работа с машини.

Специфично проучване за оценка на възможното въздействие на ивабрадин върху способността за шофиране при здрави доброволци не показва нарушение на способността за шофиране. Въпреки това, в постмаркетинговия опит са съобщавани случаи на нарушена способност за шофиране поради зрителни симптоми. Ивабрадин може да причини преходни светлинни възприятия, които се състоят основно от фосфени (вижте точка 4.8). Възможната поява на такива светлинни възприятия трябва да се има предвид при шофиране или работа с машини в ситуации, при които може да има промяна в интензитета на светлината, особено при шофиране през нощта.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при ивабрадин са светлинни феномени (фосфени) (14.5%) и брадикардия (3.3%). Те са дозозависими и свързани с фармакологичния ефект на лекарствения продукт.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Следните нежелани лекарствени реакции са съобщавани по време на клиничните изпитвания и са подредени, като са използвани следните категории за честота: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

*Честота на нежелани събития от спонтанни съобщения, изчислена при клинични изпитвания

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Светлинни феномени (фосфени) са съобщавани при 14,5% от пациентите, описани като преходна увеличена яркост в ограничена зона от зрителното поле. Те обикновено се отключват от внезапни промени в интензитета на светлината. Фосфените могат също да бъдат описани като ореол, разпадане на изображението (стробоскопски или калейдоскопски ефекти), цветни ярки светлини или двойно виждане (ретинална персистенция). Появата на фосфени обичайно се случва през първите два месеца от лечението, след което те могат да се проявяват многократно. В повечето случаи се съобщава за фосфени с лек до умерен интензитет. Всички фосфени преминават по време на или след лечението, като по-голямата част от тях (77,5%) отшумяват по време на лечението. По-малко от 1% от пациентите са променили ежедневните си навици или са преустановили лечението във връзка с фосфени.

Брадикардия е съобщавана при 3,3% от пациетите, особено през първите 2 до 3 месеца от лечението. 0,5% от пациентите са получили тежка брадикардия 40 или по-малко удара/минута.

В проучването SIGNIFY предсърдно мъждене е наблюдавано при 5,3% от пациентите, които приемат ивабрадин, в сравнение с 3,8% в групата на плацебо. В сборни анализи на всички двойнослепи контролирани клинични изпитвания Фаза II/III с продължителност поне 3 месеца, обхващащи повече от 40 000 пациента, честотата на предсърдно мъждене е била 4,86% при пациентите, лекувани с ивабрадин, в

сравнение с 4,08% при контролите, което съответства на коефициент на риска от 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

В проучването SHIFT повече пациенти са имали епизоди на повишено кръвно налягане по време на лечение с ивабрадин (7,1%) в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (6,1%). Тези епизоди се появяват най-често скоро след промяна на лечението на кръвното налягане, преходни са и не повлияват лечебния ефект на ивабрадин.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+359 2 890 3417

уебсайт: www.bda.bg

Предозирането може да причини тежка и продължителна брадикардия (вижте точка 4.8).

Тежката брадикардия трябва да бъде лекувана симптоматично в специализирани условия. В случай на брадикардия с лоша хемодинамична поносимост може да бъде обсъдено симптоматично лечение, включващо интравенозни бета-стимулиращи лекарствени продукти като изопреналин. При нужда може да се предприеме временна сърдечна електростимулация.