VELSIPITY 2 mg - Film-coated tablet

Velsipity е показан за лечение на пациенти на възраст 16 години и повече с умерено тежък до тежък активен улцерозен колит (УК), които са имали недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална терапия или биологичнo средствo.

Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с улцерозен колит.

Дозировка

Препоръчителната доза е 2 mg етразимод, приемана веднъж дневно.

Пропусната доза

Ако е пропусната доза, предписаната доза трябва да се приеме във времето, планирано за следващия прием; следващата доза не трябва да се удвоява.

Прекъсване на приема

Ако лечението е прекъснато за 7 или повече последователни дни, се препоръчва лечението да се възобнови като първите 3 дози се приемат с храна.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).

Етразимод трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в старческа възраст над 65 години, като се имат предвид ограничените налични данни и потенциала за повишен риск от нежелани реакции в тази популация.

Бъбречно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Етразимод не трябва да се използва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на етразимод при деца и юноши на възраст под 16 години не са установени. Липсват данни.

Като се имат предвид ограничените данни при юноши на възраст 16 години и повече, етразимод трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с телесно тегло под 40 kg, поради потенциала за повишаване на експозицията (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Перорално приложение

Препоръчва се етразимод да се приема с храна през първите 3 дни с цел намаляване на потенциалните преходни ефекти на понижаване на сърдечната честота, свързани със започване на лечението (вж. точка 4.4). След това етразимод може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).

Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода и не трябва да се разделят, разтрошават или дъвчат, тъй като тези методи не са проучени в клинични изпитвания.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Състояние на имунна недостатъчност (вж. точка 4.4).

• Пациенти, които през последните 6 месеца са получили инфаркт на миокарда, нестабилна стенокардия, инсулт, транзиторна исхемична атака (TIA), декомпенсирана сърдечна недостатъчност, изискваща хоспитализация, или сърдечна недостатъчност клас III/IV според Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA).

• Пациенти с анамнеза за или наличен атриовентрикуларен (AV) блок втора степен Mobitz тип II или AV блок трета степен, синдром на болния синусов възел или сино-атриален блок, освен ако пациентът носи функциониращ пейсмейкър.

• Тежки активни инфекции, активни хронични инфекции, като хепатит или туберкулоза (вж. точка 4.4).

• Активни злокачествени заболявания.

• Тежка степен на чернодробно увреждане.

• По време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Брадиаритмия и забавяне в атриовентрикуларната проводимост

Започване на лечение с етразимод

Преди започване на лечение с етразимод при всички пациенти трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ) за оценка за налични отклонения в сърдечната функция. При пациентите със съществуващи заболявания се препоръчва проследяване при прилагането на първата доза (вж. по-долу). Когато се започне отново лечение с етразимод, след прекъсване от 7 или повече последователни дни, е препоръчително да се направи второ ЕКГ след изходното ниво и/или да се направи проследяване в зависимост от резултатите от първоначалната оценка, промяната в характеристиките на пациента и продължителността на спиране.

Започването на етразимод може да доведе до преходно понижаване на сърдечната честота и забавяния на AV проводимостта (вж. точки 4.8 и 5.1).

Трябва да се подходи с повишено внимание, когато се започва лечение с етразимод при пациенти, получаващи лечение с бета-блокер, поради потенциални адитивни ефекти върху понижаването на сърдечната честота. Трябва да се подходи с повишено внимание и ако пациентите получават калциеви антагонисти, лекарствени продукти, удължаващи QT интервала и антиаритмични лекарства клас Ia и клас III (вж. точка 4.5), тъй като едновременното приложение на тези лекарства с етразимод може да доведе до адитивни ефекти.

Може да е необходимо временно спиране на лечението с бета-блокер преди започване на терапия с етразимод в зависимост от сърдечната честота в покой преди започване на терапията (вж. също точката по-долу и точка 4.5). Ако се налага прекъсване, лечението с бета-блокер може да се започне отново в зависимост от времето, необходимо за достигане на стойностите на сърдечната честота от изходното ниво. Лечение с бета-блокер може да се започне при пациенти, получаващи установена доза етразимод.

Преди започване на лечение с етразимод трябва да се потърси съвет от кардиолог за

определяне на съотношението полза/риск и най-подходящата стратегия за проследяване при пациентите със следните заболявания:

• значително удължаване на QT интервала (QTcF ≥ 450 msec при мъже, ≥ 470 msec при жени);

• аритмии, изискващи лечение с антиаритмични лекарства клас Ia или клас III;

• нестабилна исхемична болест на сърцето, анамнеза за сърдечен арест, мозъчносъдово заболяване (възникнало повече от 6 месеца преди започване на лечение) или нелекувана хипертония;

• анамнеза за симптоматична брадикардия, рекурентен кардиогенен синкоп или сериозна, нелекувана сънна апнея.

  Проследяване след първата доза при пациенти с определени, вече съществуващи, сърдечни заболявания

  Поради риска от преходни понижения на сърдечната честота при започване на етразимод, се препоръчва 4 часа проследяване за признаци и симптоми на симптоматична брадикардия след първата доза при пациентите със сърдечна честота в покой < 50 удара в минута, AV блок втора степен [Mobitz тип I] и анамнеза за инфаркт на миокарда или сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.3).

  Пациентите трябва да се проследяват чрез почасово измерване на пулса и кръвното налягане през този 4-часов период. Препоръчва се ЕКГ преди и в края на този 4-часов период.

  При пациентите се препоръчва допълнително проследяване, ако след края на 4-часовия период:

• сърдечната честота е < 45 удара в минута;

• сърдечната честота е с най-ниската стойност след прием, което предполага, че максималното понижаване на сърдечната честота може все още да не е настъпило;

• ЕКГ показва данни за новопоявил се AV блок втора или по-висока степен;

• QTc интервалът е ≥ 500 msec.

В тези случаи трябва да се започне подходящо лечение и наблюдението трябва да продължи до отзвучаване на симптомите/находките. Ако е необходимо медицинско лечение, проследяването трябва да продължи през нощта и 4-часовият период на проследяване трябва да се повтори след втората доза етразимод.

Инфекции

Риск от инфекции

Етразимод предизвиква средно понижаване на броя на лимфоцитите в периферната кръв, вариращо от 43 до 55% от стойностите на изходното ниво през 52-седмичния период, поради обратимо секвестиране (задържане) на лимфоцитите в лимфоидните тъкани (вж. точка 5.1). Поради това етразимод може да увеличи податливостта към инфекции (вж. точка 4.8).

Преди да се започне лечение трябва да се осигури наличието на направено наскоро (т.е. в рамките на последните 6 месеца или след спиране на предходната терапия за УК) изследване на пълната кръвна картина (ПКК), включително брой на лимфоцитите.

Препоръчват се също периодични оценки на ПКК по време на лечението. Ако бъде потвърден абсолютен брой на лимфоцитите < 0,2 x 10⁹/l, това трябва да доведе до прекъсване на лечението с етразимод, докато нивото достигне > 0,5 x 10⁹/l; тогава може да се обмисли повторно започване на етразимод (вж. точка 4.2).

При пациенти с активни инфекции започването на лечение с етразимод трябва да се отложи до отзвучаване на инфекцията (вж. точка 4.3).

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават своевременно на лекаря си за симптоми на инфекция. Необходимо е прилагането на ефективни диагностични и терапевтични стратегии при пациентите със симптоми на инфекция по време на лечението.

Ако пациентът развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли прекъсване на етразимод.

Тъй като остатъчните фармакодинамични ефекти, като ефекта на понижаване на броя на периферните лимфоцити, може да персистира до 2 седмици след прекратяване на етразимод, наблюдението за инфекция трябва да продължи през този период (вж. точка 5.1).

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинявана от вируса на John Cunningham (JCV), която обикновено се появява при пациенти, които са имунокомпрометирани, и може да доведе до смърт или тежка инвалидност. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират в продължение на дни до седмици и включват прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и промени на личността.

ПМЛ се съобщава при пациенти с множествена склероза, лекувани със сфингозин-1-фосфат (S1P) рецепторен модулатор, и се свързва с някои рискови фактори

(напр. имунокомпрометирани пациенти, политерапия с имуносупресанти). Лекарите трябва да внимават за клинични симптоми или неочаквани неврологични находки, предполагащи наличие на ПМЛ. При съмнение за ПМЛ, лечението с етразимод трябва да се прекрати до изключване на ПМЛ чрез подходяща диагностична оценка.

При потвърждаване на ПМЛ лечението с етразимод трябва да бъде прекратено.

Предходно и съпътстващо лечение с антинеопластични, имуномодулиращи или некортикостероидни имуносупресивни терапии

В клинични проучвания пациентите, които получават етразимод, не трябва да получават съпътстващо лечение с антинеопластични, имуномодулиращи или некортикостероидни имуносупресивни терапии, използвани за лечение на УК. В клинични проучвания съпътстващата употреба на кортикостероиди е разрешена, но дългосрочните данни за съпътстващата употреба на етразимод и кортикостероиди са ограничени (вж. точка 5.1).

Трябва да се обърне особено внимание при едновременно приложение на етразимод и лечение с антинеопластични лекарства, имуномодулатори или имуносупресори (включително кортикостероиди) при пациентите, поради риск от адитивни ефекти по отношение на имунната система по време на провеждане на такова лечение (вж. точка 4.5).

При преминаване към етразимод от имуносупресивни терапии трябва да се имат предвид продължителността на ефектите и механизмът на действие за избягване на непредвидени адитивни ефекти върху имунната система. Може да се наложи прилагането на подходящ период на медикаментозно очистване.

Ваксинации

Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинации при пациенти, приемащи етразимод. Ваксините може да са по-малко ефикасни, ако бъдат приложени по време на лечението с етразимод. Ако са необходими имунизации с живи атенюирани ваксини, те трябва да бъдат приложени най-малко 4 седмици преди започване на лечение с етразимод.

Употребата на живи атенюирани ваксини по време на и за най-малко 2 седмици след лечението с етразимод трябва да се избягва (вж. точка 5.1).

Препоръчва се прилагане на всички необходими имунизации в съответствие с текущите указания за имунизация преди започване на лечение с етразимод.

Чернодробно увреждане

Възможно е да се наблюдават повишения на аминотрансферазите при пациенти, получаващи етразимод (вж. точка 4.8). Трябва да е налична информация за изследвани наскоро (т.е. в рамките на последните 6 месеца) нива на трансаминази и билирубин, преди започване на лечение с етразимод.

При липса на клинични симптоми нивата на чернодробните трансаминази и билирубина трябва да се проследят на 1-ия, 3-ия, 6-ия, 9-ия и 12-ия месец от лечението и периодично след това.

При пациенти, при които се наблюдават симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция като необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия или жълтеница и/или потъмняване на урината, трябва незабавно да бъдат изследвани чернодробните ензими.

Етразимод трябва да се прекрати, ако бъде потвърдено значително чернодробно увреждане (напр. аланин аминотрансферазата (ALT) превишава 3 пъти горната граница на нормата (ULN) и общият билирубин превишава 2 пъти ULN).

Възобновяването на терапията ще зависи от това дали е установена друга причина за чернодробното увреждане и в зависимост от ползите за пациента от възобновяването на терапията с етразимод спрямо рисковете от повторна поява на нарушена функция на черния дроб. Въпреки че липсват данни, които да доказват, че по време на приема на етразимод при пациентите с предшестващо чернодробно заболяване е по-вероятно да бъдат наблюдавани повишени стойности на чернодробните функционални тестове, е необходимо повишено внимание при пациенти с анамнеза за предшестващо значимо чернодробно заболяване.

Повишаване на кръвното налягане

В клинични проучвания хипертония се съобщава по-често при пациенти, лекувани с етразимод, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се проследява по време на лечението с етразимод и да се лекува по подходящ начин.

Жени с детероден потенциал

Въз основа на проучвания при животни етразимод може да предизвика увреждане на плода (вж. точки 4.6 и 5.3). Поради риск за плода етразимод е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точки 4.3

и 4.6). Преди започване на лечението жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за съществуващия риск за плода; трябва да имат отрицателен резултат от тест за бременност и трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 14 дни след преустановяване на лечението (вж. точка 4.6).

Макулен едем

S1P рецепторните модулатори, включително етразимод, се свързват с повишен риск от макулен едем. Макулен едем със или без зрителни симптоми се съобщава при 0,3% от пациентите, лекувани с Velsipity.

Пациентите с анамнеза за захарен диабет, увеит и/или основно/съпътстващо заболяване на ретината са с повишен риск от макулен едем по време на лечение с етразимод (вж. точка 4.8). Препоръчва се при тези пациенти да се направи офталмологична оценка преди започване на лечението с етразимод и да се провеждат проследяващи оценки, докато се прилага лечението.

При пациентите без горните рискови фактори се препоръчва офталмологична оценка на очното дъно, включително на макулата, в рамките на 3-4 месеца след започване на лечението с етразимод (случаите, съобщени при етразимод, се наблюдават в тази времева рамка) и по всяко време, ако има някаква промяна в зрението, докато приемат етразимод.

Пациентите със зрителни симптоми на макулен едем трябва да бъдат оценени и ако бъде потвърден, лечението с етразимод трябва да се прекрати. При вземане на решение дали да се започне отново лечението с етразимод след отзвучаване на симптомите трябва да се имат предвид потенциалните ползи и рискове при отделните пациенти.

Злокачествени заболявания

Получени са съобщения за злокачествени заболявания (включително злокачествени заболявания на кожата) при пациентите, лекувани с S1P рецепторни модулатори. Ако се наблюдава подозрителна лезия на кожата, тя трябва да се оцени своевременно.

Тъй като потенциалният риск за възникване на кожни неоплазми нараства, пациентите, лекувани с етразимод трябва да бъдат предупредени да не се излагат на слънчева светлина без защита. При тези пациенти не трябва да се прилага съпътстваща фототерапия с UV B лъчение или PUVA-фотохимиотерапия.

Синдром на обратима задна енцефалопатия (СОЗЕ)

Съобщава се за редки случаи на СОЗЕ при пациенти, получаващи S1P рецепторни модулатори. Ако пациент, лекуван с етразимод, развие някакви неврологични или психиатрични симптоми/признаци (напр. когнитивни дефицити, промени в поведението, кортикални зрителни нарушения или някакви други неврологични кортикални симптоми/признаци), някакви симптоми/признаци, предполагащи повишение на вътречерепното налягане или ускоряващо се неврологично влошаване, лекарят трябва своевременно да планира физикален и неврологичен

преглед и да обмисли ЯМР. Симптомите на СОЗЕ обикновено са обратими, но могат да се развият до исхемичен инсулт или мозъчен кръвоизлив. Забавянето на диагнозата и лечението могат да доведат до трайни неврологични последици. При съмнение за СОЗЕ лечението с етразимод трябва да се прекрати.

Взаимодействие с други лекарствени продукти, CYP2C9 полиморфизъм

Не се препоръчва едновременното приложение на етразимод с терапевтично средство или комбинация от средства, които са умерени до силни инхибитори на два или повече от следните CYP изоензими (CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4) поради риска от повишена експозиция на етразимод (вж. точка 4.5).

Не се препоръчва едновременното приложение на етразимод с терапевтично средство или комбинация от средства, които са умерени до силни индуктори на два или повече от следните CYP изоензими (CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4) поради риска от понижена експозиция на етразимод (вж. точка 4.5).

Употребата на етразимод не се препоръчва при пациенти, за които е известно или има съмнения, че са слаби метаболизатори по отношение на CYP2C9 (< 5% от населението) и които приемат лекарствени продукти, които са умерени или силни инхибитори на CYP2C8 и/или CYP3A4, поради риска от повишена експозиция на етразимод (вж. точка 4.5).

Ефекти върху дихателната система

Намаления на абсолютния форсиран експираторен обем за 1 секунда (Forced expiratory volume over 1 second, FEV1) и форсирания витален капацитет (Forced vital capacity, FVC) са наблюдавани при пациенти, лекувани с S1P рецепторни модулатори, включително етразимод. Етразимод трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко заболяване на дихателната система (напр. белодробна фиброза, астма и хронична обструктивна белодробна болест).

Помощни вещества

Тартразин

Този лекарствен продукт съдържа тартразин (E102), който може да предизвика алергични реакции.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на инхибитори на CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 върху етразимод

Едновременното приложение на етразимод с флуконазол в стационарно състояние (умерен CYP2C9 и CYP3A4 инхибитор) повишава експозицията (AUC) на етразимод с 84%.

Едновременното приложение на етразимод с терапевтично средство или комбинация от средства, които са умерени до силни инхибитори на два или повече от следните CYP изоензими (CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4) (напр. флуконазол) повишава експозицията на етразимод и не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Ефекти на индуктори на CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 върху етразимод

Едновременното приложение на етразимод с рифампицин (силен CYP3A4, умерен CYP2C8 и CYP2C9 индуктор) понижава експозицията (AUC) на етразимод с 49%. Едновременното

приложение на етразимод с терапевтично средство или комбинация от средства, които са умерени до силни индуктори на два или повече от следните CYP изоензими (CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4) (напр. рифампицин, ензалутамид) понижава експозицията на етразимод и не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Ефект на CYP2C9 полиморфизъм

Поради потенциала за повишаване на експозицията на етразимод едновременното приложение на етразимод не се препоръчва при пациенти, за които е известно или има съмнение, че са слаби метаболизатори по отношение на CYP2C9 (< 5% от населението) и които приемат лекарствени продукти, които са умерени или силни инхибитори на CYP2C8 и/или CYP3A4 (вж. точка 4.4).

Бета-блокери и калциеви антагонисти

Започването на бета-блокер при установено лечение с етразимод не е проучено.

Ефектът на едновременно приложение на етразимод и калциев антагонист не е проучено.

Препоръчва се повишено внимание при пациентите, получаващи лекарствени продукти, които забавят сърдечната честота или атриовентрикуларната проводимост, поради потенциални адитивни ефекти върху забавянето на сърдечната честота (вж. точка 4.4).

Антиаритмични лекарства, лекарствени продукти, удължаващи QT интервала, лекарствени продукти, които може да понижат сърдечната честота.

Етразимод не е проучен при пациенти, приемащи лекарствени продукти, удължаващи QT интервала.

Антиаритмичните лекарства клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид) и клас III (напр. амиодарон, соталол) се свързват със случаи на Torsades de Pointes при пациенти с брадикардия. Ако се обмисля лечение с етразимод при пациенти, приемащи антиаритмични лекарства клас Ia или клас III, трябва да се потърси съвет от кардиолог (вж. точка 4.4).

Поради потенциалните адитивни ефекти върху сърдечната честота, ако се обмисля започване на лечение с етразимод при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които удължават QT интервала, трябва да се потърси съвет от кардиолог (вж. точка 4.4).

Антинеопластични, имуномодулиращи или некортикостероидни имуносупресивни терапии

Етразимод не е проучван в комбинация с антинеопластични, имуномодулиращи или некортикостероидни имуносупресивни терапии. Трябва да се подхожда с повишено внимание при едновременното им приложение поради риска от адитивни ефекти върху имунната система по време на такива лечения и през седмиците след приложението (вж. точка 4.4).

Ваксинация

Ваксинациите може да са по-малко ефективни, ако са приложени по време и до 2 седмици след прекратяване на лечението с етразимод. Използването на живи атенюирани ваксини може да е свързано с риск от инфекция и затова трябва да се избягва по време на лечение с етразимод и за най-малко 2 седмици след прекратяване на лечението с етразимод (вж. точка 4.4).

Перорални контрацептиви

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката и фармакодинамиката на перорални контрацептиви, съдържащи 30 μg етинил естрадиол и 150 μg левоноргестрел при

едновременно приложение с етразимод. Едновременното приложение на етразимод с перорални контрацептиви, съдържащи етинил естрадиол и левоноргестрел, повишава стойностите на AUC на етинил естрадиол и левоноргестрел със съответно приблизително 24% и 32%.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени

Velsipity е противопоказан при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.3). Поради тази причина, преди започване на лечението при жени с детероден потенциал, трябва да e налице отрицателен резултат от тест за бременност и да се направи консултация във връзка със сериозния риск за плода. С оглед на времето, което е необходимо за елиминиране на етразимод от организма след спиране на лечението, потенциалният риск за фетуса може да персистира и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с етразимод и за най-малко 14 дни след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Конкретни мерки са включени също така в контролния списък за медицинските специалисти. Тези мерки трябва да се въведат преди етразимод да се предпише на жени и по време на лечението.

Бременност

Налични са ограничени данни от употребата на етразимод при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Клиничният опит с друг сфингозин-1-фосфат рецепторен модулатор показва 2 пъти по-висок риск от големи вродени малформации, когато се прилага по време на бременност в сравнение с честотата, наблюдавана в общата популация. На базата на опита при хора, етразимод може да причини вродени малформации, когато се приема по време на първия триместър от бременността. Ограничените налични данни за етразимод при хора предполагат също повишен риск изходът на бременността да е с аномалии. Затова Velsipity е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).

Етразимод трябва да бъде спрян най-малко 14 дни преди планирана бременност (вж. точка 4.4). Ако жена забременее по време на лечението, приемът на етразимод трябва да се спре незабавно. Необходимо е да се направи медицинска консултация относно риска от увреждане на плода, свързан с лечението, и да се провеждат проследяващи прегледи.

Кърмене

Не е известно дали етразимод се екскретира в кърмата. Проучване при плъхове в период на лактация показва екскреция на етразимод в кърмата (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Етразимод не трябва да се използва в периода на кърмене.

Фертилитет

Ефектът на етразимод върху фертилитета при хора не е оценен. В проучвания при животни не са наблюдавани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Етразимод не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Въпреки това пациентите, които изпитат замаяност след прием на етразимод, трябва да избягват шофиране или работа с машини (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции са лимфопения (11%) и главоболие (7%). Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани с етразимод, са изброени по-долу по системо-органен клас и категория по честота. При всяко групиране по системо-органен клас и честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Честотите са определени, като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/ 1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 1: Нежелани реакции

a Инфекция на пикочните пътища включва инфекция на пикочните пътища и цистит.

б Инфекции на долните дихателни пътища включва бронхит и пневмония.

в Лимфопения включва лимфопения, понижен брой на лимфоцитите и понижен процент на лимфоцитите.

г Хиперхолестеролемия включва хиперхолестеролемия и повишен холестерол в кръвта.

д Брадикардия включва брадикардия и синусова брадикардия. Допълнителна информация е предоставена по-долу в „Описание на избрани нежелани реакции“.

е Атриовентрикуларен блок включва първа или втора степен Mobitz тип I. Вижте по-долу в „Описание на избрани нежелани реакции“.

Описание на избрани нежелани реакции

Брадиаритмия

В ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12 брадикардия се съобщава като нежелана реакция в деня на започване на лечението при 1,5% от пациентите, лекувани с етразимод. На ден 2 брадикардия се съобщава като нежелана реакция при 0,4% от пациентите, лекувани с етразимод. Брадикардия се отчита по-често при проследяване с ЕКГ (вж. точка 5.1).

В ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12 в деня на започване на лечението се съобщава за събития на AV блок първа или втора степен Mobitz тип I като нежелано събитие при 0,6% от пациентите, лекувани с етразимод. Събитията на AV блок са предимно преходни и асимптоматични. Удължаване на PR интервала се отчита по-често при проследяване с ЕКГ (вж. точка 5.1).

Инфекции

В ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12 общата честота на инфекции и честотата на сериозни инфекции при пациентите, лекувани с етразимод, е сравнима с тази при пациенти, които получават плацебо (съответно 18,8% спрямо 17,7% и 0,6% спрямо 1,9%). Етразимод повишава риска от инфекции на пикочните и долните дихателни пътища (вж. таблица 1).

Понижаване на броя на лимфоцитите и на броя на неутрофилите в кръвта

Етразимод частично и обратимо блокира способността на лимфоцитите да напуснат лимфоидните органи, което понижава броя на лимфоцитите в периферната кръв (вж. точка 5.1). Делът на пациентите, лекувани с етразимод, при които се наблюдава брой на лимфоцитите под 0,2 x 10⁹/l е 3,5% в ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12. Тези събития не водят до прекъсване на лечението. Етразимод причинява обратимо понижаване на броя на неутрофилите: делът на пациентите, лекувани с етразимод, при които се наблюдава брой на неутрофилите под

0,5 x 10⁹/l е 0,2% в ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12. Тези събития не водят до прекъсване на лечението.

Повишени чернодробни ензими

В ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12 повишения на ALT до 5 пъти и 3 пъти ULN или повече се наблюдава при съответно 0,9% и 4,0% от пациентите, лекувани с етразимод.

По-голямата част (75%) от пациентите с ALT над 3 пъти ULN продължават лечението с етразимод със стойности, връщащи се до под 3 пъти ULN, докато получават лечение.

Като цяло процентът на случаите на прекратяване поради повишение на чернодробните ензими е 0,4% при пациентите, лекувани с етразимод.

Повишените чернодробни ензими включват случаи на повишена гама глутамил трансфераза, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени чернодробни ензими, нарушена чернодробна функция, чернодробно нарушение, отклонения в чернодробните функционални тестове и повишени трансаминази (вж. таблица 1).

Повишаване на кръвното налягане

В ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12 пациентите, лекувани с етразимод, са със средно повишение от приблизително 1 до 4 mm Hg на систолното кръвно налягане и приблизително

1 до 2 mm Hg на диастолното кръвно налягане. Повишението първо е установено след

2 седмици лечение и се запазва в рамките на указания среден диапазон на повишение на кръвното налягане в хода на лечението. Хипертония се съобщава като нежелана реакция при 2,1% от пациентите, лекувани с етразимод. Всички събития са леки до умерени по тежест.

Макулен едем

В ELEVATE UC 52 и ELEVATE UC 12 макулен едем се съобщава при 0,4% от пациентите, лекувани с етразимод.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

При пациентите с предозиране на етразимод признаците и симптомите на брадикардия трябва да се проследяват, което може да включва проследяване през нощта. Трябва да се извършват редовни измервания на сърдечната честота, кръвното налягане и да се прави ЕКГ. Няма специфичен антидот за етразимод. Понижението на сърдечната честота, индуцирано от етразимод, може да бъде неутрализирано чрез парентерално приложение на атропин.