ELAHERE 5 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ELAHERE 5 mg/ml
ELAHERE като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с положителен за фолатен рецептор алфа (FRα), резистентен на лечение с платина високостепенен серозен епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак, които са получили от една до три предходни схеми на системно лечение (вж. точка 4.2).
Лечението с ELAHERE трябва да се започне и да се проследява от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Подбор на пациентите
Подходящите пациенти трябва да имат туморен статус за FRα, определен като скор от ≥75% жизнеспособни туморни клетки, показващи умерено (2+) и/или силно (3+) мембранно
оцветяване чрез имунохистохимия (immunohistochemistry, IHC), оценен чрез медицинско изделие за in vitro диагностика (in vitro diagnostic, IVD) със CE маркировка за съответното предназначение. Ако не е налично IVD със CE маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза ELAHERE е 6 mg/kg коригирано идеално телесно тегло (adjusted ideal body weight, AIBW), прилагана веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл) под формата на интравенозна инфузия, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Прилагането въз основа на AIBW намалява променливостта на експозицията при пациенти с поднормено или наднормено тегло.
Общата доза ELAHERE се изчислява въз основа на AIBW на всеки пациент като се използва следната формула:
IBW (идеално телесно тегло [kg]) жени = 0,9*ръст [cm] – 92 AIBW = IBW[kg] + 0,4*(Действително тегло [kg] – IBW)
Например, за пациентка с ръст 165 cm и тегло 80 kg
| Първо се изчислява IBW: | IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg |
| След това се изчислява AIBW: | AIBW = 56,5 + 0,4 * (80 – 56,5) = 65,9 kg |
Премедикация
Премедикация за реакции, свързани с инфузията (infusion related reactions, IRR), гадене и повръщане
Преди всяка инфузия на ELAHERE, трябва да се прилага премедикацията, посочена в Таблица 1, за да се намали честотата и тежестта на IRR, гаденето и повръщането.
Таблица 1: Премедикация преди всяка инфузия на ELAHERE
| Премедикация | Път на въвеждане | Примери (или еквивалент) | Време на приложение преди инфузияс ELAHERE |
| Кортикостероид | интравенозно | дексаметазон 10 mg | най-малко30 минути преди |
| Антихистамин | перорално или интравенозно | дифенхидрамин от 25 mg до 50 mg | |
| Антипиретик | перорално или интравенозно | ацетаминофен или парацетамол от 325 mg до 650 mg | |
| Антиеметик | перорално или интравенозно | антагонист на серотониновия5-HT3 рецептор или подходящи алтернативи | преди всяка доза и след прилагането на другапремедикация |
При пациенти, които имат гадене и/или повръщане, при необходимост може да се обмисли прилагане на допълнителни антиеметични средства.
При пациенти, при които се наблюдава IRR степен ≥2, трябва да се обмисли допълнителна премедикация с дексаметазон 8 mg два пъти дневно (BID) (или еквивалент) в деня преди приложение на ELAHERE.
Офталмологичен преглед и премедикация
Офталмологичен преглед: Преди започване на лечение с ELAHERE и ако пациентът развие нови или влошаващи се очни симптоми преди следващата доза, трябва да се проведе офталмологичен преглед, включващ проверка на зрителната острота и изследване с шпалт-лампа. При пациенти с очни нежелани реакции степен ≥2 трябва да се провеждат допълнителни офталмологични прегледи, минимум при всеки втори цикъл и според клиничните показания до отзвучаване или връщане към изходното ниво.
Локални кортикостероиди за очно приложение: При пациенти, при които се установят признаци на нежелани реакции от страна на роговицата ≥ степен 2 (кератопатия) при изследване с шпалт-лампа, се препоръчва вторична профилактика с офталмологични локални стероиди за последващите цикли на ELAHERE, освен ако офталмологът на пациента не прецени, че рисковете надвишават ползите от такова лечение.
-
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да използват стероидни капки за очи в деня на инфузията и през следващите 7 дни от всеки следващ цикъл на ELAHERE (вж. Таблица 3).
-
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да изчакат най-малко 15 минути след приложение на офталмологичен локален стероид, преди да си поставят овлажняващи капки за очи.
По време на лечение с локални офталмологични стероиди трябва редовно да се извършва измерване на вътреочното налягане и изследване с шпалт-лампа.
Овлажняващи капки за очи: Препоръчва се пациентите да бъдат инструктирани да използват овлажняващи капки за очи по време на лечението с ELAHERE.
Промени на дозата
Преди началото на всеки цикъл пациентът трябва да бъде посъветван да съобщава всички нови или влошаващи се симптоми на лекуващия лекар или на квалифицирано лице.
При пациенти, които развиват нови или влошаващи се очни симптоми, преди прилагане на доза трябва да се проведе офталмологичен преглед. Лекуващият лекар трябва да се запознае с резултатите от офталмологичния преглед на пациента, преди прилагане на дозата и въз основа на тежестта на находките по отношение на най-тежко засегнатото око, да определи дозата ELAHERE.
В Таблица 2 и Таблица 3 е представена информация за намаляване на дозата и промяна на дозата при нежелани реакции. Графикът на приложение трябва да се поддържа на 3-седмичен интервал между отделните дози.
Таблица 2: Схема за намаляване на дозата
Дозови нива на ELAHERE Начална доза 6 mg/kg AIBW Първо намаляване на дозата 5 mg/kg AIBW Второ намаляване на дозата 4 mg/kg AIBW* * Лечението се прекратява окончателно при пациенти, които не могат да понесат 4 mg/kg AIBW.
Таблица 3: Промени на дозата при нежелани реакции
Нежелана реакция Тежест нанежеланата реакция* Промяна на дозата Кератит/кератопатия(вж. точка 4.4 и 4.8) Неконфлуиращ повърхностенкератит/кератопатия Да се проследява Конфлуиращ повърхностен кератит/кератопатия, епителен дефект на роговицата или загуба нанай-добрата коригирана зрителна острота с 3 или повече линии Дозата не трябва да се прилага, докато не настъпи подобрение до- или по-добро от неконфлуиращ повърхностен кератит/кератопатия, или до пълно отшумяване, след което трябва да се поддържа същото ниво на дозата. Трябва да се обмисли намаляване на дозата при пациенти с повтарящ се конфлуиращ кератит/кератопатия, въпрекинай-доброто поддържащо лечение или при пациенти с очна токсичност,продължаваща повече от 14 дни. Язва на роговицата или стромално помътняване или най-добра коригирана зрителна острота наразстояние 6/60 или по-лоша Дозата не трябва да се прилага, докато не настъпи подобрение до- или по-добро от неконфлуиращ повърхностен кератит/кератопатия, или до пълно отшумяване, след което дозата трябва да се намали с едно ниво. Перфорация на роговицата Да се прекрати окончателно Пневмонит(вж. точка 4.4 и 4.8) Степен 1 Да се проследява Степен 2 Да се спре приложението на дозата до достигане на степен 1 или по-ниска, след което трябва да се поддържа същото ниво на дозата или да се обмисли намаляване на дозата, ако заболяването рецидивира, продължава повече от 28 дни или попреценка на лекаря. Степен 3 или 4 Да се прекрати окончателно Периферна невропатия(вж. точка 4.4 и 4.8) Степен 2 Да се спре приема на дозата до достигане на степен 1 или по-ниска, след коетодозата да се намали с едно ниво. Степен 3 или 4 Да се прекрати окончателно Нежелана реакция Тежест нанежеланата реакция* Промяна на дозата Реакции, свързани с инфузията/ свръхчувствителност (вж. точка 4.4 и 4.8) Степен 1 Да се поддържа скоростта на инфузията Степен 2 еквивалент) за следващите цикли. Степен 3 или 4 Хематологични(вж. точка 4.8) Степен 3 или 4 Дозата трябва да се спре до достигане на степен 1 или по-ниска, след което приложението да се възобнови с еднониво по-ниска доза. Други нежелани реакции(вж. точка 4.8) Степен 3 Дозата трябва да се спре до достигане на степен 1 или по-ниска, след което приложението да се възобнови с еднониво по-ниска доза. Степен 4 Да се прекрати окончателно -
Да се прекъсне инфузията и да се приложи поддържащо лечение.
-
След възстановяване от симптомите инфузията да се възобнови с 50% от предишната скорост и ако не се появят нови симптоми, скоростта да се увеличи, според необходимостта до приключване на инфузията.
-
Да се приложи допълнителна премедикация с дексаметазон 8 mg перорално два пъти дневно в деня преди инфузията (или локален
-
Инфузията трябва незабавно да се спре и да се приложи поддържащо лечение.
-
Пациентът трябва да се посъветва да потърси спешна помощ и незабавно да уведоми медицинския специалист, ако свързаните с инфузията симптоми се появят отново след напускане на здравното заведение, в което е направена инфузията.
-
Да се прекрати окончателно
*: Освен ако не е посочено друго, се използват Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), версия 5.0.
Специални популации
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на ELAHERE в педиатричната популация за лечение на епителен рак на яйчниците, фалопиевите тръби или на първичен перитонеален рак (вж. точка 5.1).
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата ELAHERE при пациенти ≥65-годишна възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата ELAHERE при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr] 30 до <90 ml/min). ELAHERE не е оценяван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr 15 до <30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност и потенциалната необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти не може да бъде определена (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата ELAHERE при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата [ULN] и аспартат аминотрансфераза [AST] > ULN или общ билирубин >1 до 1,5 пъти ULN и всякаква стойност на AST) (вж.
точка 5.2).
Приложението на ELAHERE трябва да се избягва при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин >1,5 ULN с всякаква стойност на AST).
Начин на приложение
ELAHERE е предназначен за интравенозна инфузия със скорост 1 mg/min. Ако се понася добре след 30 минути, скоростта на инфузията може да се увеличи до 3 mg/min. Ако се понася добре след 30 минути при 3 mg/min, скоростта на инфузията може да се увеличи на 5 mg/min.
Относно несъвместимости вижте точка 6.2.
ELAHERE изисква разреждане с разтвор на глюкоза 5% за интравенозна инфузия. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
ELAHERE трябва да се прилага само като интравенозна инфузия, като се използва вграден филтър от полиетерсулфон (polyethersulfone, PES) с дебелина 0,2 или 0,22 µm (вж. специалните предпазни мерки при работа и изхвърляне в точка 6.6).
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди работа с лекарствения продукт или преди неговото прилагане
Този лекарствен продукт съдържа цитотоксичен компонент, който е ковалентно свързан с моноклоналното антитяло (вж. специалните предпазни мерки при работа и изхвърляне в точка 6.6).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Очни нарушения
Мирветуксимаб соравтанзин може да причини тежки очни нежелани реакции, включително зрително увреждане (предимно замъглено зрение), кератопатия (нарушения на роговицата), сухо око, фотофобия и болка в очите (вж. точка 4.7 и 4.8).
Преди започване на лечение с мирветуксимаб соравтанзин пациентите трябва да бъдат насочени към офталмолог за офталмологичен преглед.
Преди началото на всеки цикъл пациентът трябва да бъде посъветван да съобщава всички нови или влошаващи се очни симптоми на лекуващия лекар или на квалифицирано лице.
Ако се появят очни симптоми, трябва да се проведе офталмологичен преглед, да се прегледат резултатите от офталмологичния преглед на пациента и в зависимост от тежестта на находките, дозата мирветуксимаб соравтанзин може да се промени (вж. точка 4.2).
Препоръчва се използването на овлажняваши капки за очи по време на лечението с мирветуксимаб соравтанзин. При пациенти, които развият нежелани реакции на роговицата ≥степен 2, се препоръчва употребата на офталмологични локални стероиди за следващите цикли на лечение с мирветуксимаб соравтанзин (вж. точка 4.2).
Лекарят трябва да проследява пациентите за очна токсичност и в зависимост от тежестта и продължителността на очните нежелани реакции, трябва да спре, намали или окончателно да прекрати прилагането на мирветуксимаб соравтанзин (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват употребата на контактни лещи по време на лечението с мирветуксимаб соравтанзин, освен ако не са препоръчани от медицински специалист.
Пневмонит
При пациенти, лекувани с мирветуксимаб соравтанзин, може да възникне тежка, животозастрашаваща или летална интерстициална белодробна болест (ИББ), включително пневмонит (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за белодробни признаци и симптоми на пневмонит, които могат да включват хипоксия, кашлица, задух или интерстициални инфилтрати при рентгенологични изследвания. Инфекциозни, неопластични и други причини за такива симптоми трябва да бъдат изключени чрез подходящи изследвания.
Лечението с мирветуксимаб соравтанзин трябва да се спре при пациенти, които развият персистиращ или рецидивиращ пневмонит степен 2, докато симптомите отзвучат до степен ≤1, и трябва да се обмисли намаляване на дозата. Лечението с мирветуксимаб соравтанзин трябва да бъде окончателно преустановено при всички пациенти с пневмонит степен 3 или 4 (вж. точка 4.2). При пациентите, които са без симптоми, може да се продължи с приложението на мирветуксимаб соравтанзин под внимателно наблюдение.
Периферна невропатия
При употребата на мирветуксимаб соравтанзин възниква периферна невропатия, включително реакции степен ≥3 (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на невропатия като парестезия, мравучкане или усещане за парене, невропатна болка, мускулна слабост или дизестезия. При пациенти с новопоявила се или влошаваща се периферна невропатия дозата мирветуксимаб соравтанзин трябва да бъде спряна, намалена или окончателно преустановена в зависимост от тежестта на периферната невропатия (вж. точка 4.2).
Ембриофетална токсичност
Въз основа на своя механизъм на действие мирветуксимаб соравтанзин може да причини ембриофетално увреждане, когато се прилага при бременни пациентки, тъй като съдържа генотоксично съединение (DM4) и засяга активно делящите се клетки.
Пациентките с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с мирветуксимаб соравтанзин и в продължение на 7 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).
Помощни вещества с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Този лекарствен продукт съдържа 2,11 mg полисорбат 20 във всеки флакон.
Не са провеждани клинични проучвания за лекарствените взаимодействия с ELAHERE.
DM4 е субстрат на CYP3A4. Съпътстващата употреба на ELAHERE със силни инхибитори на CYP3A4 може да повиши експозицията на неконюгиран DM4 (вж. точка 5.2), което може да увеличи риска от нежелани реакции на ELAHERE (вж. точка 4.8). Ако не може да се избегне съпътстващата употреба със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. церитиниб, кларитромицин, кобицистат, иделализиб, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, ритонавир, телитромицин, вориконазол), пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани реакции. Силните индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин) могат да намалят експозицията на неконюгиран DM4.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Преди започване на лечение с мирветуксимаб соравтанзин трябва да се провери статусът по отношение на бременността при пациентки с детероден потенциал.
Пациентките с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с мирветуксимаб соравтанзин и в продължение на 7 месеца след последната доза.
Бременност
Въз основа на механизма си на действие мирветуксимаб соравтанзин може да причини ембриофетално увреждане, когато се прилага при бременни пациентки, тъй като съдържа генотоксично съединение (DM4) и засяга активно делящите се клетки (вж. точка 5.1 и 5.3). Известно е, че човешкият имуноглобулин G (IgG) преминава през плацентарната бариера. Следователно мирветуксимаб соравтанзин може да се предаде от бременната пациентка на развиващия се плод. Няма налични данни за употребата на мирветуксимаб соравтанзин при бременни пациентки, които да показват свързан с лекарството риск. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност или токсичност за развитието при животни с мирветуксимаб соравтанзин.
Приложението на ELAHERE при бременни пациентки не се препоръчва и пациентките трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за плода, ако забременеят или желаят да забременеят. Пациентките, които забременеят, трябва незабавно да се свържат с лекаря си. Ако
пациентката забременее по време на лечението с ELAHERE или в рамките на 7 месеца след последната доза, се препоръчва внимателно наблюдение.
Кърмене
Не е известно дали мирветуксимаб соравтанзин/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата, тъй като е известно, че човешкият имуноглобулин G (IgG) преминава в кърмата. ELAHERE не трябва да се използва в периода на кърмене и в продължение на 1 месец след последната доза.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за фертилитета с мирветуксимаб соравтанзин или DM4. Липсват данни за ефекта на ELAHERE върху фертилитета при хората. Въпреки това, като се има предвид, че механизмът на действие на ELAHERE е такъв, че се стига до разрушаване на микротубулите и смърт на бързо делящите се клетки, съществува потенциал за свързани с лекарството ефекти върху фертилитета.
ELAHERE повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите получат зрителни нарушения, периферна невропатия, умора или замаяност по време на лечението с мирветуксимаб соравтанзин, те трябва да бъдат инструктирани да не шофират и да не работят с машини до пълното отзвучаване на симптомите.
Резюме на профила на безопасност
Най-често срещаните нежелани реакции при употребата на мирветуксимаб соравтанзин са замъглено зрение (43%), гадене (41%), диария (39%), умора (35%), коремна болка (30%),
кератопатия (29%), сухо око (27%), запек (26%), повръщане (23%), намален апетит (22%),
периферна невропатия (20%), главоболие (19%), астения (18%), повишена AST (16%) и
артралгия (16%).
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции са пневмонит (4%), тънкочревна непроходимост (3%), чревна непроходимост (3%), плеврален излив (2%), коремна болка (2%),
дехидратация (1%), запек (1%), гадене (1%), асцит (1%) и тромбоцитопения (<1%).
Нежеланите реакции, които най-често водят до намаляване или отлагане на дозата, са замъглено зрение (17%), кератопатия (10%), сухо око (5%), неутропения (5%), кератит (4%), катаракта (3%), намалена зрителна острота (3%), тромбоцитопения (3%), периферна невропатия (3%) и пневмонит (3%).
Окончателно прекратяване на лечението поради нежелана реакция настъпва при 12% от пациентите, които получават мирветуксимаб соравтанзин, включително най-често стомашно-чревни нарушения (4%), респираторни, гръдни и медиастинални нарушения (3%), нарушения на кръвта и лимфната система (1%), нарушения на нервната система (1%) и нарушения на очите (1%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Честотите на нежеланите реакции се основават на обобщени данни от 4 клинични проучвания, които включват 682 пациенти с епителен карцином на яйчниците, фалопиевите тръби или първичен перитонеален рак (наричани общо епителен рак на яйчниците (Epithelial Ovarian Cancer, EOC), лекувани с мирветуксимаб соравтанзин 6 mg/kg AIBW, прилаган веднъж на
всеки 3 седмици. Медианата на продължителността на лечението с мирветуксимаб соравтанзин е 19,1 седмици (диапазон: 3, 132 седмици).
Честотите на нежеланите реакции от клиничните проучвания се основават на честотите на нежеланите събития независимо от причината, за които след задълбочена оценка, е установено, че причинно-следствена връзка между лекарствения продукт и нежеланото събитие
най-малкото е възможно да съществува.
Честотите са дефинирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1000); много редки (<1/10 000). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 4: Табличен списък на нежеланите реакции от всички степени при пациенти, лекувани с мирветуксимаб соравтанзин в клиничните проучвания
| Системо-органен клас | Категория по честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекция на пикочните пътища |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Анемия, тромбоцитопения |
| Чести | Неутропения | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Намален апетит, хипомагнезиемия |
| Чести | Хипокалиемия, дехидратация | |
| Психични нарушения | Чести | Безсъние |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Периферна невропатия1, главоболие |
| Чести | Дисгеузия, замайване | |
| Нарушения на очите | Много чести | Кератопатия2, катаракта3, замъглено зрение4, фотофобия, болка в очите,сухо око5 |
| Чести | Очен дискомфорт6 | |
| Съдови нарушения | Чести | Хипертония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Пневмонит7, диспнея, кашлица |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, коремна болка8, запек, коремна дистензия, повръщане,гадене |
| Чести | Асцит, гастро-езофагеалнарефлуксна болест, стоматит, диспепсия | |
| Хепатобилиарни нарушения | Чести | Хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Пруритус |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Артралгия |
| Чести | Миалгия, болка в гърба, болка в крайниците, мускулни спазми | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
| Чести | Пирексия | |
| Изследвания | Много чести | Повишена аспартат аминотрансфераза, повишенааланин аминотрансфераза |
| Чести | Повишена алкална фосфатаза вкръвта, повишена гама-глутамил трансфераза, понижено тегло | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Чести | Реакция, свързана с инфузията/свръхчувствителност9 |
1 Груповият термин „периферна невропатия“ включва хипоестезия, периферна невропатия, невротоксичност, парестезия, периферна моторна невропатия, периферна сензомоторна невропатия, периферна сензорна невропатия и полиневропатия (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
2 Груповият термин „кератопатия“ включва киста на роговицата, отлагания в роговицата, нарушение на роговицата, микрокисти на роговичния епител, дефект на роговичния епител, ерозия на роговицата, помътняване на роговицата, пигментация на роговицата, кератит, интерстициален кератит, кератопатия, дефицит на лимбални стволови клетки и точковиден кератит (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
3 Груповият термин „катаракта“ включва катаракта, кортикална катаракта и нуклеарна катаракта (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
4 Груповият термин „събитие на замъглено зрение“ включва нарушение на акомодацията, диплопия, хиперметропия, пресбиопия, нарушение на рефракцията, замъглено зрение, зрително нарушение, намалена зрителна острота и плуващи мътнини в стъкловидното тяло (вж. точка
„Описание на избрани нежелани реакции“).
5 Груповият термин „сухо око“ включва сухота в очите и намалено сълзене (вж. точка
„Описание на избрани нежелани реакции“).
6 Груповият термин „очен дискомфорт“ включва дразнене на очите, сърбеж в очите, усещане за чуждо тяло в окото и очен дискомфорт (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
7 Груповият термин „пневмонит“ включва интерстициална белодробна болест, организираща пневмония, пневмонит, белодробна фиброза и дихателна недостатъчност (вж. точка „Описание на избрани нежелани реакции“).
8 Груповият термин „коремна болка“ включва дискомфорт в корема, болка в корема, болка в долната част на корема и болка в горната част на корема.
9 Груповият термин „свързана с инфузията реакция/свръхчувствителност“ включва термини, свързани със свръхчувствителност (SMQ, narrow) и изчервяване, еритема, еритема на клепача.
Описание на избрани нежелани реакции
Очни нарушения
Очни нежелани реакции (групирани термини) възникват при 59% от пациентите с EOC, лекувани с мирветуксимаб соравтанзин. Единадесет процента (11%) от пациентите са имали очни нежелани реакции степен 3, а <1% са имали събития степен 4. Най-честите очни нежелани реакции степен ≥3 са замъглено зрение и кератопатия (и двете по 5%, като групови термини) и катаракта (4%).
Медианата на времето до появата на първата очна нежелана реакция е 5,1 седмици (диапазон: 0,1 до 68,6). При 53% от пациентите, при които са настъпили очни събития, е настъпило пълно отшумяване (степен 0), а при 38% - частично подобрение (определено като намаляване на тежестта с една или повече степени спрямо отчетената степен на влошаване). При последното проследяване 0,3% (2/682) пациенти са имали очни нежелани събития степен ≥3 (1 пациент с намалена зрителна острота степен 3 и 1 пациент с катаракта степен 4).
Очните нежелани реакции са довели до отлагане на прилагането на дозата при 24% от пациентите и до намаляване на дозата при 15% от пациентите. Очните нежелани реакции са довели до окончателно спиране на лечението с мирветуксимаб соравтанзин при 1% от пациентите.
Пневмонит
Пневмонит (групирани термини) възниква при 10% от пациентите с ЕОС, лекувани с мирветуксимаб соравтанзин, включително 0,9% (6/682) пациенти със събития степен 3 и 0,2% (1/682) пациенти със събитие степен 4. Двама пациенти (0,3%) умират поради дихателна недостатъчност. Един пациент (0,2%) е починал поради дихателна недостатъчност в условията на пневмонит от степен 1 и белодробни метастази, потвърдени при аутопсията. Един пациент
(0,2%) е починал поради дихателна недостатъчност с неизвестна етиология без съпътстващ пневмонит.
Медианата на времето до появата на пневмонит е 18,1 седмици (диапазон от 1,6 до 97,0). Пневмонитът води до отлагане на прилагането на дозата мирветуксимаб соравтанзин при 3%, намаляване на дозата при 1% и окончателно спиране на лечението при 3% от пациентите.
Периферна невропатия
Периферна невропатия (групирани термини) се наблюдава при 36% от пациентите с ЕОС, лекувани с мирветуксимаб соравтанзин в рамките на клиничните проучвания. При 3% от пациентите се наблюдава периферна невропатия степен 3.
Медианата на времето до поява на периферна невропатия е 5,9 седмици (диапазон от 0,1 до 126,7). Периферната невропатия води до отлагане на прилагането на дозата мирветуксимаб соравтанзин при 2%, до намаляване на дозата при 4% и до окончателно прекратяване на лечението при 0,7% от пациентите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - ELAHERE 5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични и имуномодулиращи средства, моноклонални антитела и лекарствени конюгати с антитела, други моноклонални антитела и лекарствени конюгати с антитела. ATC код: L01FX26
Механизъм на действие
Мирветуксимаб соравтанзин представлява конюгат на антитяло и лекарство. Антитялото е модифициран IgG1, насочен срещу фолатния рецептор алфа (FRα). Функцията на частта, която е антитяло е да се свързва с FRα, експресиран на повърхността на клетките на рака на яйчниците. DM4 е инхибитор на микротубулите, прикрепен към антитялото чрез разцепващ се линкер. След като се свърже с FRα, мирветуксимаб соравтанзин се интернализира, последвано от вътреклетъчно освобождаване на DM4 чрез протеолитично разцепване. DM4 разрушава
микротубулната мрежа в клетката, което води до спиране на клетъчния цикъл и програмирана клетъчна смърт.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
При одобрената препоръчителна доза, мирветуксимаб соравтанзин не предизвиква средно увеличение >10 msec на QTc интервала въз основа на резултатите от анализа на съотношението концентрация/QTc интервал.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване IMGN853-0416 (MIRASOL)
Ефикасността и безопасността на мирветуксимаб соравтанзин са изследвани в проучване IMGN853-0416, многоцентрово, открито, активно-контролирано, рандомизирано, с две рамена проучване фаза 3, в което са включени пациенти с резистентен на платина напреднал високостепенен серозен епителен карцином на яйчниците, първичен перитонеален рак или рак на фалопиевите тръби, чиито тумори (включително архивна тъкан) са FRα положителни, както е определено чрез FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx анализ (≥75% от жизнеспособните туморни клетки с умерен (2) и/или силен (3) интензитет на мембранно оцветяване чрез имунохистохимия (immunohistochemistry, IHC)).
Резистентното на платина заболяване е дефинирано като ЕОС, който е рецидивирал в рамките на 6 месеца след последната доза платина.
От проучването са изключени пациенти с първично, рефрактерно на лечение с платина заболяване, пациенти с ECOG≥2 и пациенти с активни или хронични заболявания на роговицата, очни заболявания, изискващи продължително лечение, периферна невропатия степен ≥2 или неинфекциозна ИББ/пневмонит.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получат или ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N=227) на Ден 1 от всеки 3-седмичен цикъл или една от следните видове химиотерапия (N=226) по решение на изследователя преди рандомизацията:
-
Паклитаксел (Pac) 80 mg/m2, прилаган веднъж седмично в рамките на 4-седмичен цикъл;
-
Пегилиран липозомен доксорубицин (PLD) 40 mg/m2, прилаган веднъж на всеки четири седмици;
-
Топотекан (Topo) 4 mg/m2, прилаган на Дни 1, 8 и 15 на всеки 4 седмици или за 5 последователни дни по 1,25 mg/m2 от Дни 1-5 от всеки 21-дневен цикъл
Рандомизацията е стратифицирана по броя на предходните линии на лечение (1 спрямо 2 и спрямо 3) и по избраната от изследователя химиотерапия (IC Chemo) (Pac спрямо PLD спрямо Topo). Лечението се прилага до прогресия на заболяването, смърт, оттегляне на съгласието или неприемлива токсичност.
Измерител на първичния резултат за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression free survival, PFS) въз основа на оценката на изследователя по критериите на RECIST 1.1.
Основните вторични измерители на резултата за ефикасност са степен на обективно повлияване (оbjective response rate, ORR) и обща преживяемост (overall survival, OS).
Общо са рандомизирани 453 пациенти. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: от 29 до 88 години), а пациентите са предимно от бялата раса (66%; 12% от азиатски произход).
Повечето пациенти (80%) са имали рак на яйчниците от епителен произход, 11% - на фалопиевите тръби, 8% - първичен перитонеален рак. Всички (100%) са със високостепенна серозна хистология. Приблизително половината от пациентите (47%) са получили 3 предходни системни терапии, 39% са имали 2 предходни линии на лечение, а 14% от пациентите са имали
1 предходна линия на лечение. По-голямата част от пациентите са получавали преди това инхибитор на поли (АДФ-рибоза) полимераза (poly ADP ribose polymerase, PARP) (55%) и бевацизумаб (62%). Интервалът без лечение с платина след последната линия на лечение е
≤3 месеца при 41% от пациентите и от 3 до 6 месеца при 58% от пациентите. Петдесет и пет процента (55%) от пациентите са с функционален статус по ECOG 0, а 44% - с ECOG 1.
Първичният анализ показва статистически значимо подобрение на PFS и OS за пациентите, рандомизирани на ELAHERE, в сравнение с химиотерапия IC.
Таблица 5 обобщава резултатите за ефикасност от проучване IMGN853-0416 (MIRASOL).
Таблица 5: Резултати за ефикасност от проучване IMGN853-0416
| Параметър за ефикасност | ELAHERE N=227 | Химиотерапии IC N=226 |
| Преживяемост без прогресия (PFS), оценена от изследователя | ||
| Брой събития (%) | 176 (77,5) | 166 (73,5) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 5,62 (4,34; 5,95) | 3,98 (2,86; 4,47) |
| Коефициент на риска (95% CI) | 0,65 (0,521; 0,808) | |
| p-стойност | <0,0001 | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой събития (%) | 90 (39,6) | 114 (50,4) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 16,46 (14,46; 24,57) | 12,75 (10,91; 14,36) |
| Коефициент на риска (95% CI) | 0,67 (0,504; 0,885) | |
| p-стойност | 0,0046* | |
Дата на заключване на данните 06 март 2023 г.
*: предварително определена граница за ефикасност = 0,01313, двустранна (коригирана според наблюдавания брой смъртни случаи 204).
Кривите на Kaplan Meier за оценени от изследователя PFS (медиана на проследяване 11,2 месеца) и OS (медиана на проследяване 13,1 месеца) са представени на Фигура 1 и Фигура 2.
Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според рамото на лечение в MIRASOL (intent to treat популация)
Преживяемост без прогресия (%)мирветуксимаб соравтанзин Химиотерапия IC
Мирветуксимаб
Брой в риск Време в месеци| соравтанзин 227 | 151 | 89 | 38 | 18 | 10 | 3 | 3 | 1 |
| Химиотерапия IC 226 | 98 | 48 | 19 | 5 | 3 | 2 | 1 | 0 |
Фигура 2: Крива на Kaplan-Meier за обща преживяемост според рамото на лечение в MIRASOL (intent to treat популация)
Химиотерапия IC
соравтанзин
Обща преживяемост (%)мирветуксимаб
Мирветуксимаб
Брой в риск Време в месеци| соравтанзин 227 | 204 | 175 | 128 | 82 | 53 | 28 | 15 | 9 | 4 | 0 |
| Химиотерапия IC 226 | 185 | 157 | 107 | 68 | 39 | 18 | 9 | 5 | 2 | 0 |
При допълнителен дескриптивен анализ с медиана на проследяване 20,3 месеца резултатите за OS са съвместими с първичния анализ.
Имуногенност
Често се установяват антилекарствени антитела (аnti-drug antibodies, ADA). Не са намерени данни за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността, но данните все още са ограничени.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ELAHERE във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на карцином на яйчниците, лечението на карцином на фалопиевите тръби и лечението на перитонеален рак (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката е охарактеризирана, след като на пациентите са прилагани дози мирветуксимаб соравтанзин от 0,161 mg/kg до 8,71 mg/kg AIBW (т.е. от 0,0268 пъти до
1,45 пъти над одобрената препоръчителна доза от 6 mg/kg AIBW), освен ако не е отбелязано друго.
Таблица 6 обобщава параметрите на експозицията на мирветуксимаб соравтанзин, неконюгирания DM4 и неговия метаболит S-метил-DM4 след прилагането на първия цикъл (3-седмичен) на мирветуксимаб соравтанзин 6 mg/kg на пациенти. Пикови концентрации на
мирветуксимаб соравтанзин се наблюдават близо до края на интравенозната инфузия, докато пикови концентрации на неконюгирания DM4 се наблюдават на втория ден след приложението на мирветуксимаб соравтанзин, а пикови концентрации на S-метил-DM4 се наблюдават приблизително 3 дни след приложението на мирветуксимаб соравтанзин. Стационарни концентрации на мирветуксимаб соравтанзин, DM4 и S-метил-DM4 са достигнати след 1 цикъл на лечение. Кумулирането на мирветуксимаб соравтанзин, DM4 и S-метил-DM4 е минимално след повторно приложение на мирветуксимаб соравтанзин.
Таблица 6: Параметри на експозицията на мирветуксимаб соравтанзин, неконюгиран DM4 и S-метил DM4 след първия цикъл на лечение с 6 mg/kg мирветуксимаб соравтанзин
| Мирветуксимаб соравтанзин Средна стойност (±SD) | Неконюгиран DM4Средна стойност (±SD) | S-метил-DM4Средна стойност (±SD) | |
| Cmax | 137,3 (±62,3) µg/ml | 4,11 (±2,29) ng/ml | 6,98 (±6,79) ng/ml |
| AUCtau | 20,65 (±6,84) h*mg/ml | 530 (±245) h*ng/ml | 1848 (±1585) h*ng/ml |
Cmax = максимална концентрация, AUCtau = площ под кривата плазмена концентрация/време спрямо кривата на времето за целия интервал на прилагане (21 дни).
Абсорбция
Мирветуксимаб соравтанзин се прилага като интравенозна инфузия. Не са провеждани проучвания при други пътища на въвеждане.
Разпределение
Средният (±SD) обем на разпределение в стационарно състояние на мирветуксимаб соравтанзин е 2,63 (±2,98) l. Свързването на DM4 и S-метил DM4 с човешките плазмени протеини е > 99% in vitro.
Биотрансформация
Очаква се частта на мирветуксимаб соравтанзин, която е моноклонално антитяло да се метаболизира до малки пептиди по катаболен път. Неконюгираният DM4 и S-метил-DM4 се метаболизират от CYP3A4. В човешката плазма DM4 и S-метил DM4 са идентифицирани като основни метаболити, които съставляват приблизително съответно 0,4% и 1,4% от AUC на мирветуксимаб соравтанзин.
Елиминиране
Средният (±SD) общ плазмен клирънс на мирветуксимаб соравтанзин е 18,9 (±9,8) ml/час. Средният полуживот в терминална фаза на мирветуксимаб соравтанзин след първата доза е 4,9 дни. За неконюгирания DM4 средният (±SD) общ плазмен клирънс е 14,5 (±4,5) l/час, а
средният полуживот в терминална фаза е 2,8 дни. За S-метил-DM4 средният (±SD) общ плазмен клирънс е 5,3 (±3,4) l/час, а средният полуживот в терминална фаза е 5,1 дни. In vitro и неклинични in vivo проучвания показват, че DM4 и S-метил-DM4 се метаболизират предимно от CYP3A4 и се елиминират чрез жлъчна екскреция с фецеса.
Специални популации
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на мирветуксимаб соравтанзин в зависимост от възрастта (32 до 89 години), расовата принадлежност (бяла раса, чернокожи или от азиатски произход), телесното тегло (36 до 136 kg), леката степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ULN и всякаква стойност на AST >ULN или общ билирубин >1 до 1,5 пъти ULN и всякаква стойност на AST) или лека до умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <90 ml/min).
Фармакокинетиката на мирветуксимаб соравтанзин при пациенти с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин >1,5 ULN с всякаква стойност на AST) или тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr 15 до 30 ml/min) е неизвестна.
Проучвания за лекарствени взаимодействия
Проучвания in vitro
Ензими цитохром Р450 (CYP): Неконюгираният DM4 е зависим от времето инхибитор на CYP3A4. Неконюгираният DM4 и S-метил DM4 не са директни инхибитори на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A. DM4 и S-метил DM4 не са
индуктори на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Системи на транспортерите: Неконюгираният DM4 и S-метил DM4 са субстрати на P-gp, но не са инхибитори на P-gp.
Фармацевтични данни - ELAHERE 5 mg/ml
Ледена оцетна киселина (E260) Натриев ацетат (E262) Захароза
Полисорбат 20 (E432) Вода за инжекции
ELAHERE е несъвместим с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
5 години Разреден разтвор
След разреждане е доказана химична и физична стабилност при концентрации между 1 mg/ml и 2 mg/ml за 8 часа при 15˚C – 25˚C или за 24 часа при 2˚C – 8˚C, последвани от 8 часа при 15˚C – 25˚C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно, освен ако методът на разреждане не изключва риск от микробно замърсяване. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение в процеса на употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник в изправено положение (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Флаконът трябва да се съхранява в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло тип I с бутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка с полипропиленово отчупващо се капаче в кралско синьо, съдържащ 20 ml концентрат за разтвор.
Опаковка с 1 флакон.
ELAHERE е цитотоксичен лекарствен продукт. Трябва да се спазват приложимите специални процедури при работа и изхвърляне.
Подготовка
-
Изчислете дозата (mg) (въз основа на AIBW на пациента), общия обем (ml) на необходимия разтвор и броя на необходимите флакони ELAHERE (вж. точка 4.2). За цялата доза ще е необходим повече от един флакон.
-
Извадете флаконите ELAHERE от хладилника и ги оставете да се затоплят до стайна температура.
-
Преди приложение парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета, когато разтворът и опаковката позволяват това. ELAHERE е бистър до леко опалесцентен безцветен разтвор.
-
Лекарственият продукт не трябва да се използва, ако разтворът е с променен цвят или е мътен, или ако има видими частици.
-
Внимателно завъртете и прегледайте всеки флакон, преди да изтеглите изчисления обем на дозата ELAHERE за последващо допълнително разреждане. Не разклащайте флакона.
-
Използвайки асептична техника, изтеглете изчисления обем на дозата ELAHERE за последващо допълнително разреждане. Всеки флакон съдържа излишък, което позволява изтегляне на обявеното количество.
-
ELAHERE не съдържа консерванти и е предназначен за приложение само на единична доза. Изхвърлете неизползвания разтвор, останал във флакона.
Разреждане
-
Преди приложение ELAHERE трябва да се разреди с разтвор на глюкоза 5% до получаване на окончателна концентрация от 1 mg/ml до 2 mg/ml.
-
ELAHERE не е съвместим с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. ELAHERE не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или други течности за интравенозно приложение.
-
Определете обема на разтвора на глюкоза 5%, необходим за постигане на окончателната концентрация на разреденото активно вещество. Отстранете излишното количество разтвор на глюкоза 5% от предварително напълнения интравенозен сак или добавете изчисленото количество разтвор на глюкоза 5% в стерилен празен интравенозен сак. След това добавете изчисления обем на дозата ELAHERE към интравенозния сак.
-
Внимателно смесете разредения разтвор, като бавно обърнете сака няколко пъти, за да осигурите равномерно смесване. Не разклащайте и не разбърквайте.
-
Ако разреденият инфузионен разтвор не се използва незабавно, съхранявайте разтвора в съответствие с точка 6.3. Ако е съхраняван в хладилник, оставете инфузионния сак да достигне стайна температура преди приложение. След съхранение в хладилник прилагайте разредените инфузионни разтвори в рамките на 8 часа (включително времето за инфузия).
-
Не замразявайте приготвения инфузионен разтвор.
Приложение
-
Преди приложение проверете визуално инфузионния сак с ELAHERE за наличие на видими частици и промяна на цвета.
-
Направете необходимите премедикации преди приложението на ELAHERE (вж. точка 4.2).
-
Приложете ELAHERE само като интравенозна инфузия, като използвате 0,2 или 0,22 µm полиетерсулфонов (PES) вграден филтър. Не заменяйте с филтри, чиито мембрани са направени от други материали.
-
Трябва да се избягва използването на устройства за прилагане, съдържащи ди-2-етилхексил фталат (DEHP).
-
Приложете началната доза като интравенозна инфузия със скорост 1 mg/min. Ако се понася добре след 30 минути при 1 mg/min, скоростта на инфузията може да се увеличи до 3 mg/min. Ако се понася добре след 30 минути при 3 mg/min, скоростта на инфузията може да се увеличи до 5 mg/min.
-
Ако при приложението на предишната доза не са възникнали реакции, свързани с инфузията, следващите инфузии трябва да започнат с максималната поносима скорост, която може да бъде увеличена до максимална скорост на инфузия от 5 mg/min, според поносимостта.
-
След инфузията промийте интравенозната система с разтвор на глюкоза 5%, за да осигурите приложението на цялата доза. Не използвайте за промиване други течности за интравенозно приложение.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C48.2: Перитонеум, неуточнена част,
C48.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на ретроперитонеума и перитонеума,
C56: Злокачествено новообразувание на яйчника,
C57.0: Фалопиева тръба