Refixia 2000 IU - Powder and solvent for solution for injection

Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, кръвен коагулационен фактор IX,

АТС код: B02BD04.

Механизъм на действие

Refixia представлява пречистен рекомбинантен човешки фактор IX (rFIX) с 40 kDa полиетиленгликол (PEG), конюгиран с протеина. Средната молекулна маса на Refixia е приблизително 98 kDa, а тази само на протеиновата част е 56 kDa. При активирането на Refixia активационният пептид, включващ полиетиленгликоловата част с маса 40 kDa, се отцепва и остава нативната активирана молекула на фактор IX.

Фактор IX е едноверижен гликопротеин. Той е зависим от витамин K коагулационен фактор и се синтезира в черния дроб. Фактор IX се активира от фактор XIa и от комплекса

фактор VII/тъканен фактор. Активираният фактор IX в комбинация с активирания фактор VIII активира фактор X. Активираният фактор X превръща протромбина в тромбин. Тромбинът след това превръща фибриногена във фибрин и се образува съсирек. Хемофилия B е свързано с пола, наследствено нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на понижени нива на

фактор IX и води до профузни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно, или в резултат на случайна или хирургична травма. Плазмените нива на фактор IX се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, което позволява временно коригиране на дефицита на фактора и корекция на склонността към кръвоизливи.

Клинична ефикасност

Програмата за клинични изпитвания включва едно изпитване фаза 1 и пет многоцентрови неконтролирани изпитвания. Всички пациенти са имали тежка (ниво на фактор IX < 1%) или умерено тежка (ниво на фактор IX ≤ 2%) хемофилия B.

Трябва да се отбележи, че общата честота на кървене на годишна база (ABR) при различните концентрати на фактори и при различните клинични изпитвания, не е сравнима.

Профилактика

Сто и един от лекуваните преди това пациенти и нелекуваните преди това пациенти от всички възрастови групи са лекувани с ежеседмична профилактична доза 40 IU/kg, като при 40 (40%) от тях няма епизоди на кървене (вж. подробности по-долу).

Основно изпитване

Основното изпитване включва 74 лекувани преди това (ЛПП) юноши (13–17 години) и възрастни (18–65 години). Изпитването включва едно рамо на открито лечение при нужда за приблизително 28 седмици и две рамена на профилактично лечение с единичносляпа рандомизация на 10 IU/kg или 40 IU/kg веднъж седмично за приблизително 52 седмици. При сравняване на леченията с 10 IU/kg и 40 IU/kg е установено, че средногодишната честота на кръвоизливи при пациентите в рамото на 40 IU/kg е с 49% по-ниска, отколкото тази (95% CI: 5%; 73%) при пациентите в рамото на 10 IU/kg (p<0,05).

Средната (IQR) обща ABR при пациенти (13 – 65 години), лекувани с профилактична доза 40 IU/kg веднъж седмично, е 1,04 (0,00; 4,01), докато травматичната ABR е 0,00 (0,00; 2,05),

ставната ABR е 0,97 (0,00; 2,07) и спонтанната ABR е 0,00 (0,00; 0,99).

В това основно изпитване при юноши и възрастни има 70 епизода на пробивно кървене при 16 от 29 пациенти в рамото на профилактика с 40 IU/kg. Общата успеваемост на лечението за такова кървене е 97,1% (67 от 69 оценени случая). Общо 69 (98,6%) от 70-те случая на кръвоизлив са лекувани с една инжекция. Епизодите на леко или умерено кървене са лекувани с Refixia с доза 40 IU/kg.

От 29 лекувани възрастни и юноши 13 пациенти с 20 целеви стави са лекувани в продължение на една година с ежеседмична профилактична доза 40 IU/kg. Към края на изпитването 18 от тези 20 стави (90%) вече не се считат за целеви.

Лечение при нужда

В основното проучване има нерандомизирано рамо, в което 15 пациенти са на режим с лечение при нужда с 40 IU/kg за леки до умерени кръвоизливи и 80 IU/kg за тежки кръвоизливи. Общата успеваемост (определена като отлична или добра) за лечението на кръвоизливи е 95%, като 98% от епизодите на кървене са лекувани с една или две инжекции.

Педиатрична популация

Лекувани преди това пациенти (ЛПП)

Ефикасността и безопасността на Refixia за профилактика и лечение на кървене са оценени в открито, неконтролирано изпитване фаза 3 с едно рамо. В основната фаза на педиатричното изпитване при ЛПП 25 пациенти, първоначално включени на възраст от 0 до 12 години, получават рутинно профилактично приложение на Refixia 40 IU/kg веднъж седмично за

52 седмици. Пациентите са стратифицирани в две възрастови групи; 12 пациенти са от 0 до 6 години и 13 пациенти от 7 до 12 години към момента на подписване на информирано съгласие. Двайсет и двама пациенти продължават във фазата на продължение и от тях

12 пациенти получават до 8 години рутинно профилактично лечение. Основните резултати за ефикасност при пациенти ≤ 12 години, разделени по основна фаза и фаза на продължение, са обобщени в таблица 4 според възрастта при рандомизацията.

Поради голямата продължителност на изпитването няколко пациенти преминават в различна възрастова група, като 10 пациенти, които първоначално са включени в категорията ≤ 6 години, участват и във възрастовата категория от 7-12 години. Във възрастовата група 7-12 години

10 пациенти преминават към възрастовата група 13-17 години. От тях 3 пациенти преминават към възрастовата група ≥ 18 години. Имайки предвид тази реална възраст, общо за основната фаза и фазата на продължение на изпитването, общата средна/изчислена по Poisson ABR е 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) при пациенти ≤ 6 години и 0,52/0,92 (95% CI: 0,47; 1,78) при пациенти 7-12 години. Средната/изчислената по Poisson ABR е 0,00/0,20 (95% CI: 0,09; 0,47) и

0,00/0,22 (95% CI: 0,05; 0,92) за спонтанни кръвоизливи, както и 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23 ) и 0,33/0,64 (95% CI: 0,31; 1,31) за травматични кръвоизливи съответно при пациенти ≤ 6 години и пациенти 7-12 години. Успеваемост на лечението (определена като отличен или добър отговор) е постигната при 88,6% и 92,0% от епизодите на кървене, настъпили по време на профилактика съответно при пациенти ≤ 6 години и пациенти 7-12 години. Четирима от 25 пациенти (16%) не са имали никакво кървене по време на изпитването. Средната годишна консумация за профилактика е 2 209,3 (SD: 79,3) IU/kg и 2 324,9 (SD: 83,5) IU/kg съответно за пациенти

≤ 6 години и пациенти 7-12 години. Двама пациенти са имали таргетни стави на изходното ниво, които се считат за излекувани по време на основната фаза. Нито един от пациентите не е развил нови таргетни стави в изпитването.

Нелекувани преди това пациенти (ЛПП)

Ефикасността и безопасността на Refixia за профилактика и лечение на кръвоизливи са оценени в открито, многоцентрово неконтролирано изпитване фаза 3 с едно рамо. От 54-мата пациенти (< 6 годишна възраст) с експозиця, 47 пациенти (87%) завършват основната фаза, а 42 пациенти (77,8%) завършват фазата на продължение. Основните резултати за ефикасност, разделени по основна фаза и фаза на продължение, са обобщени в таблица 5.

Общата средна ABR е 0,00 за епизоди на спонтанно, травматично и ставно кървене за основната фаза и 0,20 за фазата на продължение. За основната фаза и фазата на продължение на изпитванията средната/изчислената по Poisson ABR е 0,33/0,71 (95% CI: 0,41; 1,22) за НЛПП при профилактика. Изчислените по Poisson ABR за спонтанни и травматични кръвоизливи са съответно 0,13 (95% CI: 0,05; 0,37) и 0,56 (95% CI: 0,32; 0,98) през целия период на изпитването (медианата на ABR е 0 и за двата типа). 47,8% от НЛПП не са получили никакви епизоди на кървене. Нито един от педиатричните пациенти не е развил таргетни стави в изпитването. От 200 кръвоизлива 194 (97,0%) са успешно лекувани, като се постига отличен или добър резултат, а 182 (91,0%) са лекувани с една инжекция. От 194 успешно лекувани епизода на кървене при 92,8% е била необходима само една инжекция Refixia за успешно лечение.

Обща хемостатична ефикасност

Епизодите на кървене са лекувани с Refixia с доза 40 IU/kg за лек до умерен кръвоизлив или 80 IU/kg за тежък кръвоизлив, като един кръвоизлив е оценен като тежък. Извършена е обща оценка на хемостатичната ефикасност от пациента или обгрижващото лице (за лечение в

домашни условия) или изследователя в центъра на проучването (за лечение под наблюдение от медицински специалист) чрез 4-точкова скала с оценки отлична, добра, задоволителна или слаба. Общата успеваемост (определена като отлична или добра) на лечението за кръвоизливи е 91,6% (645 от 704). От 704-те лекувани случая на кръвоизливи, наблюдавани при 85 (80,9%) от

105-те пациенти, 608 (86,4%) отшумяват с 1 инжекция и 72 (10,2%) отшумяват с 2 инжекции Refixia.

Успеваемостта и дозата, необходима за лечение на епизодите на кървене, не зависят от локализацията на кръвоизлива. Успеваемостта на лечението на епизодите на кървене също така не зависи от това, дали кръвоизливът е от травматично, или спонтанно естество.

Хирургична намеса

Пет изпитвания, едно от които е специално при хирургична намеса, включват общо 20 големи и 105 малки хирургични намеси. Хемостатичният ефект на Refixia по време на операцията е потвърден с успеваемост от 100% при 20-те големи хирургични намеси в изпитванията. Всички оценени малки хирургични намеси са извършени успешно.

В анализа на ефикасността при изпитване специално при хирургична намеса са включени

13 големи хирургични операции, извършени при 13 лекувани преди това възрастни и юноши. Операциите включват 9 ортопедични, 1 стомашно-чревна и 3 на устната кухина. На пациентите е поставена 1 инжекция от 80 IU/kg предоперативно в деня на операцията и инжекции от

40 IU/kg следоперативно. Предоперативната доза Refixia от 80 IU/kg е ефективна и при никой от пациентите не се налагат допълнителни дози в деня на операцията. В следоперативния период от ден 1 до 6 и от ден 7 до 13 средният брой приложени допълнителни дози 40 IU/kg е съответно 2,0 и 1,5. Средната обща употреба на Refixia по време на хирургичната намеса и след нея е 241 IU/kg (диапазон: 81-460 IU/kg).

Refixia има удължен полуживот в сравнение с немодифицирания фактор IX. Всички фармакокинетични проучвания с Refixia са проведени при лекувани преди това пациенти с хемофилия B (фактор IX ≤2%). Анализът на плазмените проби е проведен чрез едноетапен коагулационен тест.

Фармакокинетичните параметри в стационарно състояние при юноши и възрастни са показани в таблица 6.

Клирънс = клирънс, коригиран спрямо телесното тегло; инкрементно възстановяване = инкрементно възстановяване 30 min след прилагането; обем на разпределение = обем на разпределение в стационарно състояние, коригиран спрямо телесното тегло; CV = коефициент на вариация.

При всички пациенти, оценени относно фармакокинетиката в стационарно състояние, нивата на активност на фактор IX са над 0,24 IU/ml 168 часа след прилагането на ежеседмична доза

40 IU/kg.

Фармакокинетичните параметри след единична доза Refixia са посочени по възраст в таблица 7.

Клирънс = клирънс, коригиран спрямо телесното тегло; инкрементно възстановяване = инкрементно възстановяване 30 min след прилагането; обем на разпределение = обем на разпределение в стационарно състояние, коригиран спрямо телесното тегло; CV = коефициент на вариация.

Според очакваното при деца и юноши клирънсът, коригиран спрямо телесното тегло, е по-висок, отколкото при възрастни. При деца и юноши не се налага корекция на дозата в клинични проучвания.

Средните най-ниски нива в стационарно състояние са представени в таблица 8; основават се на всички измервания преди приложението, извършвани на всеки 8 седмици в стационарно състояние за всички пациенти при прилагане на 40 IU/kg веднъж седмично.

* Най-ниски нива на фактор IX = активност на фактор IX, измерена преди следващата седмична доза (5 до 10 дни след прилагането) в стационарно състояние.

Фармакокинетиката е проучена при 16 възрастни и юноши, 6 от които са с нормално тегло (ИТМ 18,5 – 24,9 kg/m²) и 10 – с наднормено (ИТМ 25 – 29,9 kg/m²). Няма видими разлики между фармакокинетичните профили при пациентите с нормално тегло и тези с наднормено.

В педиатричното изпитване при ЛПП и НЛПП средните най-ниски нива на фактор IX в стационарно състояние са в диапазона на лека хемофилия (т.е. 0,05–0,4 IU/ml), независимо от възрастта.

Прах

Натриев хлорид Хистидин Захароза (Е 473)

Полисорбат 80 (Е 433)

Манитол (Е 421)

Натриев хидроксид (за корекция на рН) (Е 524) Хлороводородна киселина (за корекция на рН) (Е 507)

Разтворител

Хистидин

Вода за инжекции

Натриев хидроксид (за корекция на рН) (Е 524) Хлороводородна киселина (за корекция на рН) (Е 507)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или да се реконституира с инфузионни разтвори, различни от предоставения разтворител, съдържащ хистидин.

Неотворен флакон

30 месеца. В срока на годност Refixia може да се съхранява при температура до 30 °C за еднократен период, който не надвишава 1 година. След като веднъж се извади от хладилника, продуктът не трябва да се връща обратно. Моля, запишете началото на съхранението при стайна температура върху картонената кутия на продукта.

След реконституиране

Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 24 часа при съхранение в хладилник (2 °C – 8 °C) и за 4 часа при съхранение при стайна температура (≤ 30 °C), защитен от светлина.

От микробиологична гледна точка, реконституираният продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не е препоръчително да надхвърлят 4 часа при съхранение при стайна температура (≤ 30 °C) или 24 часа в хладилник (2 °C – 8 °C), освен ако реконституирането е извършено в контролирани и валидирани асептични условия. Съхранявайте реконституирания лекарствен продукт във флакона.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина

За съхранение при стайна температура и условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.

Всяка опаковка съдържа:

• 1 флакон (стъкло тип I) с прах и запушалка от хлоробутилова гума

• 1 стерилен адаптор за флакона, за реконституиране

• 1 предварително напълнена спринцовка от 4 ml хистидинов разтворител със запушалка (полипропилен), бутало (бромобутилова гума) и капачка за върха (бромобутилова гума)

• 1 лост за бутало (полипропилен). Опаковка по 1 комплект.

Refixia се прилага интравенозно след реконституиране на праха с разтворителя, предоставен в спринцовката. След реконституиране разтворът има вид на бистра и безцветна до бледожълта течност, без видими частици. Преди приложение реконституираният лекарствен продукт трябва да се огледа за наличие на частици и промяна в цвета. Не използвайте разтвори, които са мътни или имат утайка. Съхранявайте реконституирания лекарствен продукт във флакона.

За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте листовката.

Скоростта на приложение трябва да се определя според нивото на комфорт на пациента без да надвишава 4 ml/min.

Ще бъдат необходими също набор за инфузия (катетър и игла тип бътерфлай), стерилни тампони със спирт, марли и лейкопласт. Тези принадлежности не са включени в опаковката на Refixia.

Винаги използвайте асептична техника. Изхвърляне

След инжектиране внимателно изхвърлете спринцовката с набора за инфузия и флакона с адаптора за флакона.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.