Avtozma 162 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, Инхибитори на интерлевкин, АТС код:

L04AC07.

Avtozma е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Тоцилизумаб се свързва специфично както с разтворимите, така и с мембранносвързаните IL-6 рецептори (sIL-6R и mIL-6R). Доказано е, че тоцилизумаб инхибира sIL-6R- и mIL-6R-медиирания сигнал. IL-6 е плейотропен провъзпалителен цитокин, произвеждан от редица типове клетки, включително T- и B-клетките, моноцитите и фибробластите. IL-6 участва в различни физиологични процеси като T-клетъчно активиране, индукция на секрецията на имуноглобулини, индукция на острата фаза на протеиновия синтез в черния дроб и стимулиране на хемопоезата. IL-6 е свързан с патогенезата на заболявания, включващи възпалителни заболявания, остеопороза и неоплазми.

Фармакодинамични ефекти

По време на клиничните проучвания с тоцилизумаб е наблюдавано бързо понижаване на CRP, скоростта на утаяване на еритроцитите (ESR), серумния амилоид A (SAA) и фибриногена. В съответствие с ефекта върху острата фаза, лечението с тоцилизумаб е свързано с намаление на броя на тромбоцитите в рамките на референтните стойности. Наблюдавано е увеличение на нивата на хемоглобина, като употребата на тоцилизумаб води до намаление на действието върху продукцията на хепцидин, при което се увеличава наличното желязо – процес, зависещ от IL-6. При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, намалението на нивата на CRP до референтните стойности се наблюдава още на седмица 2, като то се поддържа по време на лечението.

В клиничното проучване WA28119 при ГКА е наблюдавано подобно бързо понижение на CRP и ESR заедно с леко повишение на средната концентрация на корпускулярен хемоглобин. При здрави лица, на които е прилаган тоцилизумаб в дози от 2 до 28 mg/kg интравенозно и 81 до 162 mg подкожно, абсолютният брой на неутрофилите намалява до най-ниското им ниво 2 до 5 дни след приложението. След това, неутрофилите се възстановяват до изходното ниво по дозозависим начин.

При пациентите се наблюдава сравнимо (спрямо здрави индивиди) изменение на абсолютния брой на неутрофилите след приложение на тоцилизумаб (вж. точка 4.8).

Подкожно приложение

РА

Клинична ефикасност

Ефикасността на подкожно прилаган тоцилизумаб за облекчаване на признаците и симптомите на РА и рентгенографския отговор, е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, контролирани, многоцентрови клинични проучвания. За изпитване I (SC-I), пациентите са били на възраст >18 години с умерен до тежък активен РА, диагностициран според критериите на ACR, които имат най-малко 4 болезнени и 4 подути стави на изходно ниво. Всички пациенти са получавали фоново лечение с небиологични БМАРЛ. За изпитване II (SC-II), пациентите са били на възраст >18 години с умерен до тежък активен РА, диагностициран според критериите на ACR, които имат най-малко 8 болезнени и 6 подути стави на изходно ниво.

Преминаването от интравенозно приложение на 8 mg/kg веднъж на 4 седмици към подкожно приложение на 162 mg веднъж всяка седмица, ще промени експозицията върху пациента. Това зависи от теглото на пациента (увеличава се при пациенти с по-ниско тегло и се намалява при пациенти с по-високо тегло), но клиничният изход е подобен на този при интравенозно приложение.

Клинично повлияване

Изпитване SC-I оценява пациенти с умерен до тежък активен РА, които имат недостатъчно клинично повлияване от настоящото ревматологично лечение, включващо едно или повече БМАРЛ, където приблизително 20% са имали анамнеза за недостатъчно повлияване от поне един инхибитор на TNF. В SC-I, 1 262 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават тоцилизумаб подкожно 162 mg всяка седмица, или тоцилизумаб интравенозно

8 mg/kg през четири седмици в комбинация с небиологични БМАРЛ. Първичната крайна точка в изпитването е разликата в съотношението на пациентите, които са постигнали ACR20 отговор на 24-та седмица. Резултатите от изпитване SC-I са показани в Таблица 2.

Таблица 2 ACR отговор при изпитване SC-I (% пациенти) на 24-та седмица

TCZ = тоцилизумаб

a = Популация по протокол

Пациентите в изпитване SC-I са имали средни изходни стойности на скора за активност на заболяването (DAS28) от 6,6 и 6,7, съответно за рамената на подкожно и интравенозно приложение. На 24-та седмица е наблюдавано значително понижение на DAS28 от изходното ниво (средно подобрение) от 3,5 в двете рамена на лечение и подобен процент пациенти са постигнали клинична ремисия според DAS28 (DAS28 < 2,6) в рамената на подкожно (38,4%) и интравенозно (36,9%) приложение.

Рентгенографски отговор

Рентгенографският отговор при подкожно прилаган тоцилизумаб е оценен в двойносляпо, контролирано, многоцентрово изпитване при пациенти с активен РА (SC-II). Изпитване SC-II оценява пациенти с умерен до тежък активен РА, които имат недостатъчно клинично повлияване от настоящото ревматологично лечение, включващо едно или повече БМАРЛ, където приблизително 20% са имали анамнеза за недостатъчно повлияване от поне един инхибитор на TNF. Пациентите са били на възраст >18 години с активен РА, диагностициран според критериите на ACR, които имат най-малко 8 болезнени и 6 подути стави на изходно ниво. В SC-II, 656 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават тоцилизумаб подкожно 162 mg всяка седмица, или плацебо в комбинация с небиологични БМАРЛ.

В изпитване SC-II, инхибирането на структурното увреждане на ставите е оценено рентгенологично и изразено като промяна от изходното ниво на модифицирания по van der Heijde среден общ скор по Sharp (mTSS). На 24-та седмица е показано инхибиране на структурното увреждане със значително по-малка рентгенографска прогресия при пациентите, получавали тоцилизумаб подкожно, в сравнение с плацебо (среден mTSS 0,62 спрямо 1,23, p=0,0149 (van Elteren)). Тези резултати са в съответствие с наблюдаваните при пациенти, лекувани с тоцилизумаб интравенозно.

В изпитване SC-II, на седмица 24 е наблюдавано ACR20 от 60,9%, ACR50 от 39,8% и ACR70 от 19,7% за пациенти, лекувани с тоцилизумаб за подкожно приложение всяка седмица, спрямо пациенти с плацебо ACR20 от 31,5%, АCR50 от 12,3% и ACR70 от 5,0%. Пациентите са имали средни стойности на DAS28 6,7 на изходно ниво при подкожното приложение и 6,6 при рамото с плацебо. В седмица 24 е наблюдавано значимо намаление в DAS28 спрямо изходното, съответно 3,1 за подкожното приложение и 1,7 в рамото с плацебо, като DAS28< 2,6 е наблюдаван при 32,0% при подкожно приложение и при 4,0% в рамото на плацебо.

Резултати, свързани със здравето и качеството на живот

В изпитване SC-I, средното намаление в HAQ-DI от изходното ниво до 24-та седмица е 0,6 в рамената на подкожно и интравенозно приложение. Процентът на пациентите, постигнали клинично значимо подобрение в HAQ-DI на 24-та седмица (промяна от изходното ниво ≥ 0,3 единици) също е сравним при рамената на подкожно (65,2%) спрямо интравенозно (67,4%) приложение, със средна разлика в процентите -2,3% (95% CI -8,1, 3,4). За SF-36, средната промяна от изходното ниво на 24-та седмица в скора на психичния компонент е 6,22 за рамото

на подкожно приложение и 6,54 за рамото на интравенозно приложение, и за скора на физическия компонент също е сходен с 9,49 за рамото на подкожно приложение и 9,65 за рамото на интравенозно приложение.

В изпитване SC-II, средното намаление на HAQ-DI от изходното до седмица 24 е било значително по-голямо за пациенти, лекувани с подкожно приложение на тоцилизумаб на всяка следваща седмица (0,4) срещу плацебо (0,3). Съотношението на пациенти, получаващи клинично значимо подобрение в HAQ-DI на седмица 24 (промяна спрямо изходното ≥ 0,3 единици) е било по-високо за подкожно приложение на тоцилизумаб всяка седмица (58%) спрямо плацебо (46,8%). SF-36 (средна промяна в скоровете на психическия и физическия компонент) е значително по-голям за групата на подкожно приложение на тоцилизумаб (6,5 и 5,3) в сравнение с плацебо (3,8 и 2,9).

сЮИА (s.c.)

Клинична ефикасност

Едно 52-седмично открито, многоцентрово проучване на ФK/ФД и безопасността (WA28118) е проведено при педиатрични пациенти със сЮИА на възраст 1 до 17 години за определяне на подходящата s.c. доза на тоцилизумаб, с която се постигат сравними ФK/ФД и профили на безопасност със схемата с i.v. приложение.

Подходящите пациенти получават тоцилизумаб, дозиран според телесното тегло (ТТ), като пациентите с тегло ≥30 kg (n=26) получават 162 mg тоцилизумаб всяка седмица (QW), а пациентите с тегло под 30 kg (n=25) получават 162 mg тоцилизумаб през 10 дни (Q10D; n=8) или на всеки 2 седмици (Q2W; n=17) в продължение на 52 седмици. От тези 51 пациенти 26 (51 %) не са получавали тоцилизумаб дотогава, а 25 (49 %) са получавали тоцилизумаб i.v. и са преминали към тоцилизумаб s.c. на изходно ниво.

Експлораторните резултати за ефикасност показват, че тоцилизумаб s.c. подобрява всички експлораторни показатели за ефикасност, включително скора за активност на ювенилния артрит (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS)-71, при пациентите, нелекувани с TCZ, и поддържа всички експлораторни показатели за ефикасност при пациентите, преминали от лечение с тоцилизумаб i.v. към тоцилизумаб s.c., през целия период на проучването при пациентите в двете групи по телесно тегло (под 30 kg и ≥30 kg).

пЮИА (s.c.)

Едно 52-седмично открито, многоцентрово проучване на ФK/ФД и безопасността е проведено при педиатрични пациенти с пЮИА на възраст 1 до 17 години за определяне на подходящата подкожна доза на тоцилизумаб, с която се постигат сравними ФK/ФД и профили на безопасност със схемата с i.v. приложение.

Подходящите пациенти получават тоцилизумаб, дозиран според телесното тегло (ТТ), като пациентите с тегло ≥30 kg (n=25) получават 162 mg тоцилизумаб на всеки 2 седмици (Q2W), а пациентите с тегло под 30 kg (n=27) получават 162 mg тоцилизумаб на всеки 3 седмици (Q3W) в продължение на 52 седмици. От тези 52 пациенти 37 (71 %) не са получавали тоцилизумаб дотогава, а 15 (29 %) са получавали тоцилизумаб i.v. и са преминали към тоцилизумаб s.c. на изходно ниво.

Схемите на лечение с тоцилизумаб s.c. съответно със162 mg Q3W при пациентите с тегло под 30 kg и със 162 mg Q2W при пациентите с тегло ≥ 30 kg осигуряват ФК експозиция и ФД отговори за поддържане на резултати за ефикасност и безопасност, подобни на достигнатите с разрешените схеми на лечение с тоцилизумаб i.v. при пЮИА.

Експлораторните резултати за ефикасност показват, че тоцилизумаб s.c. подобрява медианата на скора за активност на ювенилния артрит (JADAS)-71 при пациентите, нелекувани с тоцилизумаб, и поддържа медианата на JADAS-71 при пациентите, преминали от лечение с тоцилизумаб i.v. към тоцилизумаб s.c., през целия период на проучването при пациентите в двете групи по телесно тегло (под 30 kg и ≥30 kg).

ГКА (s.c.)

Клинична ефикасност

Проучване WA28119 е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III за доказване на превъзходство, проведено за оценка на ефикасността и безопасността на тоцилизумаб при пациенти с ГКА.

Двеста петдесет и един (251) пациенти с нововъзникнал или рецидивиращ ГКА са включени и разпределени в едно от четирите рамена на лечение. Проучването се състои от 52-седмичен заслепен период (Част 1), последван от 104-седмично открито продължение (Част 2). Целта на Част 2 е да се опише дългосрочната безопасност и поддържането на ефикасност след 52 седмици терапия с тоцилизумаб, да се изследва честотата на рецидивиране и нуждата от терапия с тоцилизумаб след 52 седмици, и да се проучи потенциалния дългосрочен ефект на тоцилизумаб за намаляване на употребата на стероиди.

Сравнявани са две дози тоцилизумаб за подкожно приложение (162 mg всяка седмица и 162 mg през седмица) с две различни контролни групи на плацебо, рандомизирани в съотношение 2:1:1:1.

Всички пациенти получават фонова терапия с глюкокортикоиди (преднизон). Всяка една от групите на лечение с тоцилизумаб, и една от групите на плацебо следват предварително определена схема на лечение с преднизон с постепенно намаляване на дозата в продължение на 26 седмици, докато втората група на плацебо следва предварително определена схема на лечение с преднизон с постепенно намаляване на дозата в продължение на 52 седмици, което съответства в по-голяма степен на стандартната практика.

Продължителността на терапия с глюкокортикоиди по време на скрининг и преди започване на лечение с тоцилизумаб (или плацебо) е подобна във всичките 4 групи на лечение (вж.

Таблица 3).

Таблица 3 Продължителност на кортикостероидната терапия по време на скрининг в проучване WA28119

Постигната е първичната крайна точка за ефикасност, оценена чрез процента пациенти, достигнали продължителна ремисия без стероиди на седмица 52 с тоцилизумаб плюс

26 седмици с преднизон с постепенно намаляване на дозата, в сравнение с плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата (Таблица 4).

Постигната е и основната вторична крайна точка за ефикасност, основаваща се също на процента пациенти, достигнали продължителна ремисия на седмица 52, при сравняване на тоцилизумаб плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата с плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата (Таблица 4).

Статистически значимо превъзходство на ефекта от лечението е наблюдавано в полза на тоцилизумаб в сравнение с плацебо при достигане на продължителна ремисия без стероиди на седмица 52 при тоцилизумаб плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата в сравнение с плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата и с плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата.

Процентът пациенти, достигнали продължителна ремисия на седмица 52, е показан в Таблица 4.

Вторични крайни точки

Оценката на времето до първо активиране на ГКА показва значимо по-нисък риск от обостряне в групата с тоцилизумаб за подкожно приложение веднъж седмично в сравнение с групите на плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата, и на плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата, както и в групата с тоцилизумаб за подкожно приложение през седмица в сравнение с плацебо плюс преднизон за 26 седмици (когато се сравняват при ниво на значимост от 0,01). Тоцилизумаб за подкожно приложение веднъж седмично показва също и клинично значимо намаление на риска от активиране в сравнение с плацебо плюс преднизон за 26 седмици при пациенти, включени в изпитването с рецидивиращ ГКА, както и при пациентите с ново начало на заболяването (Таблица 4).

Кумулативна глюкокортикоидна доза

Кумулативната доза преднизон на седмица 52 е значимо по-ниска в двете групи с тоцилизумаб в сравнение с двете групи на плацебо (Таблица 4). В отделен анализ на пациентите, които получават спасителна терапия с преднизон за лечение на активиран ГКА по време на първите 52 седмици, кумулативната доза на преднизон варира значително. Медианата на дозите при пациентите на спасителна терапия в групите с тоцилизумаб веднъж седмично и през седмица е съответно 3 129,75 mg и 3 847 mg. И двете са значително по-ниски в сравнение с групите на плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата, и на плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата, съответно 4 023,5 mg и

5 389,5 mg.

Таблица 4 Резултати за ефикасност от проучване WA28119

* p<0,0001

** p<0,005 (праг на значимост при първичните и основните вторични тестове за превъзходство)

*** Описателна p-стойност <0,005

****Активиране: рецидив на признаците и симптомите на ГКА и/или ESR ≥30 mm/час – налага се повишение на дозата на предизон

Ремисия: липса на актиране и нормализиране на CRP

Продължителна ремисия: ремисия от седмица 12 до седмица 52 – Пациентите трябва да спазват определеното в протокола постепенно намаляване на дозата на преднизон

1 анализ на времето (в дни) между клиничната ремисия и първо активиране на заболяването

2 p-стойностите са определени, като е използван анализ на Van Elteren за непараметрични данни

§ статистически анализи не са извършвани N/A= Не е приложимо

HR = Коефициент на риск CI = Доверителен интервал

Резултати, свързани с качеството на живот

В проучване WA28119 резултатите от SF-36 са разделени на сборни скорове по физически и психически компоненти (съответно PCS и MCS). Средната промяна на PCS от изходното ниво до седмица 52 е по-висока (показва по-голямо подобрение) в групите с тоцилизумаб с приложение веднъж седмично и през седмица [съответно 4,10; 2,76] отколкото в двете групи на плацебо [плацебо плюс 26 седмици; -0,28, плацебо плюс 52 седмици; -1,49], въпреки че само сравнението между групата с тоцилизумаб с приложение веднъж седмично плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата, и групата на плацебо плюс преднизон за

52 седмици с постепенно намаляване на дозата (5,59, 99% CI: 8,6, 10,32) показва статистически значима разлика (p=0,0024). При MCS средната промяна от изходното ниво до седмица 52 за двете групи с тоцилизумаб с приложение веднъж седмично и през седмица [съответно 7,28, 6,12] е по-високо от групата на плацебо плюс преднизон за 52 седмици с постепенно намаляване на дозата [2,84] (въпреки че разликата не е статистически значима [p=0,0252 при приложение веднъж седмично, p=0,1468 при приложение през седмица]) и е подобна в групата на плацебо плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата [6,67].

Глобалната оценка на пациента за активността на заболяването е оценена по визуална аналогова скала (Visual Analogue Scale, VAS) от 0-100 mm. Средната промяна на глобалната оценка на пациента по VAS от изходното ниво до седмица 52 е по-ниска (показва по-голямо подобрение) в групите с тоцилизумаб с приложение веднъж седмично и през седмица [съответно -19,0, -25,3] отколкото в двете групи на плацебо [плацебо плюс 26 седмици -3,4, плацебо плюс 52 седмици -7,2], въпреки че само тоцилизумаб с приложение през седмица плюс преднизон за 26 седмици с постепенно намаляване на дозата показва статистически значима разлика в сравнение с плацебо [плацебо плюс 26 седмици с постепенно намаляване на дозата p=0,0059 и плацебо плюс 52 седмици с постепенно намаляване на дозата p=0,0081].

Промяната на скоровете FACIT-Fatigue от изходното ниво до седмица 52 е изчислена за всички групи. Средната [SD] промяна на скоровете е, както следва: тоцилизумаб всяка седмица плюс 26 седмици 5,61 [10,115], тоцилизумаб през седмица плюс 26 седмици 1,81 [8,836], плацебо

плюс 26 седмици 0,26 [10,702] и плацебо плюс 52 седмици -1,63 [6,753].

Промяната на скоровете EQ5D от изходното ниво до седмица 52 са тоцилизумаб всяка седмица плюс 26 седмици 0,10 [0,198], тоцилизумаб през седмица плюс 26 седмици 0,05 [0,215], плацебо

плюс 26 седмици 0,07 [0,293] и плацебо плюс 52 седмици -0,02 [0,159].

По-високи скорове означават подобрение и на FACIT-Fatigue, и на EQ5D. Интравенозно приложение

РА

Клинична ефикасност

Ефикасността на тоцилизумаб за облекчаване на признаците и симптомите на РА е оценявана в пет рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови проучвания. проучвания I-V са включвали пациенти ≥ 18-годишна възраст с активен РА, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), които са имали най-малко осем болезнени и шест подути стави на изходно ниво.

В изпитване I тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици като монотерапия. В проучвания II, III и V тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици в комбинация с MTX спрямо плацебо и MTX. В изпитване IV тоцилизумаб е прилаган интравенозно през четири седмици в комбинация с други БМАРЛ спрямо плацебо и други БМАРЛ. Първичната крайна точка на всяко от петте проучвания е процентът на пациентите, достигнали ACR 20 отговор на седмица 24.

Изпитване I оценява 673 пациенти, които не са били лекувани с MTX до шест месеца преди рандомизирането и които не са прекъсвали предишно лечение с MTX поради токсични ефекти от клинично значение или липса на повлияване. Повечето (67%) от пациентите не са били лекувани преди това с MTX. Прилагани са дози от 8 mg/kg тоцилизумаб през четири седмици като монотерапия. Сравнителната група е лекувана седмично с MTX (дозата е титрирана от 7,5 mg до максимално 20 mg седмично в продължение на осем седмици).

Изпитване II, което е двугодишно изпитване с планирани анализи на седмица 24, седмица 52 и седмица 104, оценява 1 196 пациенти с недостатъчно клинично повлияване от MTX. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо като сляпо лечение през четири седмици в продължение на 52 седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично). След седмица 52 всички пациенти могат да получават открито лечение с тоцилизумаб 8 mg/kg. От пациентите, завършили клиничното изпитване, които са били първоначално рандомизирани на плацебо + MTX, 86%, са получавали тоцилизумаб 8 mg/kg в условията на открито клинично изпитване в продължение на 2 години. Първичната крайна точка на седмица 24 е процентът на пациентите, които са достигнали ACR20 отговор. На седмица 52 и седмица 104 съвместните първични крайни точки са предотвратяване на увреждането на ставите и подобрението на физическата функция.

Изпитване III оценява 623 пациенти с недостатъчно клинично повлияване от MTX. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично).

Изпитване IV оценява 1 220 пациенти с недостатъчно повлияване от наличното им ревматологично лечение, включващо едно или повече БМАРЛ. Прилагани са дози 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилни БМАРЛ.

Изпитване V оценява 499 пациенти с недостатъчно клинично повлияване или непоносимост към лечение с един или повече антагонисти на TNF. Терапията с антагонист на TNF е преустановена преди рандомизацията. Прилагани са дози от 4 или 8 mg/kg тоцилизумаб или плацебо през четири седмици в комбинация със стабилен MTX (10 mg до 25 mg седмично).

Клинично повлияване

Във всички проучвания пациентите, лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg, са имали статистически значимо по-висок ACR 20, 50, 70 отговор на 6-ия месец, в сравнение с контролите (Таблица 5). В изпитване I е демонстрирано превъзходството на тоцилизумаб 8 mg/kg срещу активния компаратор MTX.

Ефектът от лечението е подобен при пациентите независимо от статуса на ревматоидния фактор, възрастта, пола, расата, броя на предишните лечения или статуса на болестта. Времето до началото е кратко (още на седмица 2) и подобрението продължава с напредване на лечението. Продължителен траен отговор е наблюдаван за 3 години по време на отворените клинични проучвания I-V.

Във всички проучвания, при пациентите, лекувани с тоцилизумаб 8 mg/kg, е отбелязано значимо подобрение на всички отделни компоненти на ACR отговора, включващо: брой на болезнени и подути стави; обща оценка на пациентите и лекаря; скор на индекса на нетрудоспособност; оценка на болката и CRP, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо плюс MTX или други БМАРЛ.

Пациентите в проучвания I – V са имали средни изходни стойности 6,5–6,8 на скора за активност на заболяването (Disease Activity Score (DAS28)). Значимо понижение в сравнение с изходните стойности на DAS28 (средно подобрение) от 3,1–3,4 е наблюдавано при пациентите, лекувани с тоцилизумаб, в сравнение с контролните пациенти (1,3-2,1). Процентът на пациентите, постигнали DAS28 клинична ремисия (DAS28 < 2,6), е бил значимо по-висок при пациентите, лекувани с тоцилизумаб (28–34 %), в сравнение с 1–12% от контролните пациенти

след 24 седмици. В изпитване II 65% от пациентите са постигнали DAS28 < 2,6 на седмица 104, в сравнение с 48% след 52 седмица и 33% от пациентите на седмица 24.

В един сборен анализ на проучвания II, III и IV, процентът на пациентите, постигнали ACR 20, 50 и 70 отговор, е значимо по-висок (съответно 59% спрямо 50%, 37% спрямо 27%, 18% спрямо 11%) в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, спрямо групата с тоцилизумаб 4 mg/kg плюс БМАРЛ (p< 0,03). Аналогично, процентът на пациентите, постигнали ремисия според DAS28 (DAS28 < 2,6), е значимо по-висок (съответно 31% спрямо 16%) при пациентите, получавали тоцилизумаб 8 mg/kg плюс БМАРЛ, отколкото при пациентите, лекувани с тоцилизумаб 4 mg/kg плюс БМАРЛ (p < 0,0001).

Таблица 5 ACR отговор при плацебо/MTX/БМАРЛ - контролирани проучвания (% пациенти)

TCZ - Toцилизумаб

MTX - Метотрексат

ПБО - Плацебо

БМАРЛ - Болест-модифициращо антиревматично лекарство

** - p< 0,01, TCZ спрямо PBO + MTX/БМАРЛ

*** - p< 0,0001, TCZспрямо ПБO + MTX/БМАРЛ

Голямо клинично повлияване

След 2 години на лечение с тоцилизумаб плюс MTX, 14% от пациентите постигат голямо клинично повлияване (поддържане на ACR70 отговор в продължение на 24 седмици или повече).

Рентгенографски отговор

В изпитване II, при пациентите, които не са се повлияли достатъчно от MTX, инхибирането на структурните увреждания на ставите е оценено рентгенографски и е изразено като промяна на модифицирания скор на Sharp и неговите компоненти, на скора за ерозия и скора за стесняване на ставното пространство. Инхибирането на структурните увреждания на ставите е доказано чрез значимо по-малка рентгенографска прогресия при пациентите, получаващи тоцилизумаб, в сравнение с контролите (Таблица 6).

В откритото продължение на изпитване II, инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите при пациентите, лекувани с тоцилизумаб плюс MTX, се поддържа и през втората година на лечение. Средната промяна от изходното ниво на общия скор по Sharp-Genant на седмица 104 е значимо по-нисък при пациентите, рандомизирани за получаване на тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX (p < 0,0001), в сравнение с пациентите, рандомизирани да получават плацебо плюс MTX.

Таблица 6 Средни рентгенографски промени за 52 седмици в изпитване II

ПБO - Плацебо MTX - Метотрексат TCZ - Toцилизумаб

JSN - Стесняване на ставното пространство

* - p≤0,0001, TCZ спрямо ПБO + MTX

** - p<0,005, TCZ спрямо ПБO + MTX

След 1 година лечение с тоцилизумаб плюс MTX, при 85% от пациентите (n = 348) няма прогресиране на структурни ставни увреждания, определено като промяна нула или по-малко на общия скор по Sharp, в сравнение с 67% при пациентите, лекувани с плацебо плюс MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Това се запазва след 2 години на лечение (83%; n = 353). Деветдесет и три процента (93%; n = 271) от пациентите нямат прогресия между седмица 52 и седмица 104.

Резултати, свързани със здравето и качеството на живот

Пациентите, лекувани с тоцилизумаб, съобщават за подобрение на всички показатели, включени във въпросниците – Въпросник за оценка на здравето с показател за инвалидизиране (Health Assessment Questionnaire Disability Index – HAQ-DI), Кратък формуляр-36 (Short Form-36) и Въпросник за функционална оценка на терапията на хронично заболяване (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy). Статистически значимо подобрение в скора на HAQ-DI е наблюдавано при пациенти, лекувани с тоцилизумаб, в сравнение с пациенти, лекувани с БМАРЛ. По време на открития период на изпитване ІІ, подобрението на физическата функция се поддържа в продължение на до 2 години. На седмица 52, средната промяна на HAQ-DI е - 0,58 в групата с тоцилизумаб 8 mg/kg плюс MTX, в сравнение с -0,39 в групата на плацебо + MTX. Средната промяна на HAQ-DI се поддържа до седмица 104 в групата с тоцилизумаб

8 mg/kg плюс MTX (- 0,61).

Нива на хемоглобина

При лечението с тоцилизумаб е наблюдавано статистически значимо подобрение на нивата на хемоглобина на седмица 24, в сравнение с БМАРЛ (p< 0,0001). Средните нива на хемоглобина са се увеличили към седмица 2 и са останали в нормални граници през цялото време до седмица 24.

Тоцилизумаб спрямо адалимумаб при монотерапия

Изпитване VI (WA19924), 24-седмично двойносляпо изпитване, сравняващо тоцилизумаб като монотерапия с адалимумаб като монотерапия, оценява 326 пациенти с РА, които са с непоносимост към MTX или при които продължителното лечение с MTX се счита за неподходящо (включително неадекватно отговорили на лечението с MTX). Пациентите в групата на тоцилизумаб са получавали интравенозна (i.v.) инфузия на тоцилизумаб (8 mg/kg) на всеки 4 седмици и подкожна (s.c.) инжекция с плацебо на всеки 2 седмици. Пациентите в групата на адалимумаб са получавали подкожна инжекция с адалимумаб (40 mg) на всеки 2 седмици плюс интравенозна инфузия с плацебо на всеки 4 седмици.

Наблюдаван е статистически значимо по-добър ефект от лечението в полза на тоцилизумаб спрямо адалимумаб по отношение на контрола на активността на заболяването от изходното ниво до 24-та седмица за първичната крайна точка на промяна в DAS28 и за всички вторични крайни точки (Таблица 7).

Таблица 7 Резултати за ефикасност при изпитване VI (WA19924)

a p стойността е коригирана за областта и продължителността на РА за всички крайни точки и допълнително изходната стойност за всички непрекъснати крайни точки.

b Използвано е приписване „без отговор” за липсващите данни. Множествеността е контролирана с използване на метода на Bonferroni-Holm.

Общият клиничен профил на нежелани събития е сходен между тоцилизумаб и адалимумаб. Процентът на пациентите със сериозни нежелани събития е балансиран между групите на лечение (тоцилизумаб 11,7% спрямо адалимумаб 9,9%). В групата на тоцилизумаб, видовете нежелани лекарствени реакции са в съответствие с известния профил на беозпасност на тоцилизумаб и нежеланите лекарстени реакции са съобщени с подобна честота в сравнение с Таблица 1. По-висока честота на инфекции и инфестации е съобщена в групата на тоцилизумаб (48% спрямо 42%), като няма разлика в честотата на сериозните инфекции (3,1%). И двете изпитвани лечения причиняват едни и същи по характер промени в лабораторните показатели за безопасност (понижаване на броя на неутрофилите и тромбоцитите, повишаване на ALT, AST и липидите), но степента на промените и честотата на значителните отклонения е по-висока при тоцилизумаб в сравнение с адалимумаб. Четирима (2,5%) пациенти в групата на тоцилизумаб и двама (1,2%) пациенти в групата на адалимумаб са имали понижаване на броя на неутрофилите от степен 3 или 4 по CTC. Eдинадесет (6,8%) пациенти в групата на тоцилизумаб и петима (3,1%) пациенти в групата на адалимумаб са имали повишаване на ALT от степен 2 по CTC или по-висока. Средното повишение на LDL спрямо изходното ниво е

0,64 mmol/l (25 mg/dl) при пациентите в групата на тоцилизумаб и 0,19 mmol/l (7 mg/dl) при пациентите в групата на адалимумаб. Безопасността, наблюдавана в групата на тоцилизумаб е в съответствие с известния профил на безопасност на тоцилизумаб и не са наблюдавани нови или неочаквани нежелани лекарствени реакции (вж. Таблица 1).

Фармакокинетиката на тоцилизумаб се характеризира с нелинейно елиминиране, което е комбинация от линеен клирънс и елиминиране по Michaelis-Menten. Нелинейната част на елиминирането на тоцилизумаб води до повишаване на експозицията, която е по-голяма от пропорционалната на дозата. Фармакокинетичните показатели на тоцилизумаб не се променят с времето. Поради зависимостта на тоталния клирънс от серумните концентрации на тоцилизумаб, полуживотът на тоцилизумаб също зависи от концентрацията и варира според нивото на серумните концентрации. Популационните фармакокинетични анализи във всяка популация пациенти, изследвани досега, не показва връзка между привидния клирънс и наличието на антилекарствени антитела.

РА

Интравенозно приложение

Фармакокинетиката на тоцилизумаб е определена чрез популационен фармакокинетичен анализ на база данни, обхващаща 3 552 пациенти с РА, лекувани с инфузия в продължение на един час с дози тоцилизумаб от 4 или 8 mg/kg през 4 седмици за 24 седмици или със 162 mg тоцилизумаб, приложен подкожно веднъж седмично или през седмица за 24 седмици.

Следните показатели (прогнозирано средно ± SD) са оценени за доза 8 mg/kg тоцилизумаб, прилагана през 4 седмици: площ под кривата в стационарно състояние (AUC) = 38 000 ± 13 000 h•µg/ml, минимална концентрация (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml и максимална концентрация (Cmax)

= 182 ± 50,4 µg/ml, и коефициентите на кумулиране за AUC и Cmax са малки, съответно 1,32 и 1,09. Коефициентът на кумулиране е по-висок за Cmin (2,49), което е очаквано въз основа на приноса на нелинейния клирънс при по-ниски концентрации. Стационарно състояние е достигнато след първото приложение на Cmax и след 8 и 20 седмици за AUC и Cmin съответно. AUC, Cmin и Cmax на тоцилизумаб се увеличават с увеличаване на телесното тегло. При телесно тегло ≥ 100 kg, прогнозираните средни стойности (± SD) в стационарно състояние на AUC, Cmin и Cmax на тоцилизумаб са 50 000 ± 16 800 μg•h/ml; 24,4 ± 17,5 μg/ml, и 226 ± 50,3 μg/ml съответно, като те са по-високи от стойностите на средната експозиция за популацията пациенти (т.е. всички стойности на телесното тегло), посочени по-горе. Кривата доза-отговор на тоцилизумаб става плоска при по-висока експозиция, което води до по-малко нарастване на ефикасността при всяко нарастване на концентрацията на тоцилизумаб, така че не се доказва клинично значимо повишение на ефикасността при пациенти, лекувани с > 800 mg тоцилизумаб. Поради това не се препоръчват дози на тоцилизумаб, превишаващи 800 mg на инфузия (вж. точка 4.2).

Разпределение

При пациентите с РА обемът на разпределение в централния компартимент е 3,72 l, обемът на разпределение в периферния компартимент е 3,35 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние 7,07 l.

Елиминиране

След интравенозно приложение тоцилизумаб преминава през двуфазно елиминиране от кръвообращението. Общият клирънс на тоцилизумаб е зависим от концентрацията и е сума от линейния и нелинейния клирънс. Линейният клирънс е оценяван като показател в популационния фармакокинетичен анализ и е 9,5 ml/час. Нелинейният клирънс, който е зависим от концентрацията, играе основна роля при ниски концентрации на тоцилизумаб. След като пътят на нелинейния клирънс се насити, при по-високи концентрации на тоцилизумаб клирънсът се определя предимно от линейния клирънс.

t1/2 на тоцилизумаб зависи от концентрацията. В стационарно състояние след приложение на доза 8 mg/kg през 4 седмици, ефективният t1/2 намалява при намаление на концентрациите в дозовия интервал от 18 дни до 6 дни.

Линейност

Фармакокинетичните показатели на тоцилизумаб не се променят с времето. Увеличение на AUC и Cmin, по-голямо от пропорционалното на дозата, е наблюдавано при дози от 4 и 8 mg/kg през 4 седмици. Cmax се увеличава пропорционално на дозата. В стационарно състояние прогнозираните AUC и Cmin са 3,2 и 30 пъти по-високи съответно при 8 mg/kg в сравнение с

4 mg/kg.

Подкожно приложение

Фармакокинетиката на тоцилизумаб е определена чрез популационен фармакокинетичен анализ на база данни, обхващаща 3 552 пациенти с РА, лекувани със 162 mg подкожно всяка седмица, 162 mg подкожно през седмица и 4 или 8 mg/kg интравенозно през 4 седмици за 24 седмици.

Фармакокинетичните параметри на тоцилизумаб не се променят с времето. За дозата 162 mg всяка седмица, прогнозираните средни стойности (±SD) в стационарно състояние на AUC1 седмица, Cmin и Cmax на тоцилизумаб са съответно 7970 ± 3432 µg•h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml, и 49,8

± 21,0 µg/ml. Коефициентите на кумулиране за AUC, Cmin и Cmax са съответно 6,32, 6,30 и 5,27. Стационарно състояние е достигнато след 12 седмици за AUC, Cmin и Cmax.

За дозата 162 mg през седмица, прогнозираните средни стойности (±SD) в стационарно състояние на AUC2 седмица, Cmin и Cmax на тоцилизумаб са съответно 3430 ± 2660 µg•h/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml, и 13,2 ± 8,8 µg/ml. Коефициентите на кумулиране за AUC, Cmin и Cmax са съответно 2,67, 6,02 и 2,12. Стационарно състояние е достигнато след 12 седмици за AUC и Cmin, и след 10 седмици за Cmax.

Абсорбция

След подкожно приложение при пациенти с РА, времето до достигане на максимална плазмена концентрация на тоцилизумаб tmax е около 2,8 дни. Бионаличността на лекарствената форма за подкожно приложение е 79%.

Елиминиране

При подкожно приложение ефективното t1/2 е до 13 дни за 162 mg всяка седмица и 5 дни за

162 mg през седмица при пациенти с РА в стационарно състояние.

сЮИА

Подкожно приложение

Фармакокинетиката на тоцилизумаб при пациенти със сЮИА е охарактеризирана с популационен фармакокинетичен анализ, който включва 140 пациенти, лекувани с 8 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици (пациенти с тегло ≥30 kg), 12 mg/kg i.v. на всеки 2 седмици (пациенти с тегло под 30 kg), 162 mg s.c. всяка седмица (пациенти с тегло ≥30 kg), 162 mg s.c. през 10 дни или на всеки 2 седмици (пациенти с тегло под 30 kg).

Има ограничени данни относно експозицията след подкожно приложение на тоцилизумаб при пациенти със сЮИА под 2-годишна възраст с телесно тегло под 10 kg. При получаване на тоцилизумаб подкожно пациентите със сЮИА трябва да имат минимално телесно тегло 10 kg (вж. точка 4.2).

Таблица 8 Прогнозни ФК показатели средно ± SD в стационарно състояние след s.c. приложение при сЮИА

*τ = 1 седмица или 2 седмици за двете схеми на лечение със s.c. приложение

След s.c. приложение приблизително 90 % от стационарното състояние се достига към седмица 12 за двете схеми на лечение - 162 mg QW и Q2W.

Абсорбция

След s.c. приложение при пациенти със сЮИА абсорбционният полуживот е около 2 дни, а бионаличността на лекарствената форма за s.c. приложение при пациенти със сЮИА е 95 %.

Разпределение

При педиатрични пациенти със сЮИА централният обем на разпределение е 1,87 l, периферният обем на разпределение е 2,14 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние 4,01 l

Елиминиране

Общият клирънс на тоцилизумаб зависи от концентрацията и представлява сумата от линейния клирънс и нелинейния клирънс. Линейният клирънс е изчислен като параметър в популационния фармакокинетичен анализ и е 5,7 ml/час при педиатрични пациенти със системен ювенилен идиопатичен артрит. След подкожно приложение ефективното t1/2 на

тоцилизумаб при пациенти със сЮИА е до 14 дни за двете схеми на лечение - 162 mg QW и Q2W по време на интервал на дозиране в стационарно състояние.

пЮИА

Подкожно приложение

Фармакокинетиката на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА е охарактеризирана с популационен фармакокинетичен анализ, който включва 237 пациенти, лекувани с 8 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици (пациенти с тегло ≥30 kg), 10 mg/kg i.v. на всеки 4 седмици (пациенти с тегло под 30 kg), 162 mg s.c. на всеки 2 седмици (пациенти с тегло ≥30 kg) или 162 mg s.c. на всеки 3 седмици (пациенти с тегло под 30 kg).

Таблица 9 Прогнозни ФК показатели средно ± SD в стационарно състояние след s.c. приложение при пЮИА

*τ = 2 седмици или 3 седмици за двете схеми на лечение със s.c. приложение

След i.v. приложение приблизително 90 % от стационарното състояние се достига към Седмица 12 при дозата 10 mg/kg (ТТ < 30 kg) и към Седмица 16 при дозата 8 mg/kg (ТТ ≥ 30 kg). След s.c. приложение приблизително 90 % от стационарното състояние се достига към Седмица 12 за двете схеми на лечение - 162 mg s.c. Q2W и Q3W.

Абсорбция

След s.c. приложение при пациенти с пЮИА абсорбционният полуживот е около 2 дни, а бионаличността на лекарствената форма за s.c. приложение при пациенти с пЮИА е 96 %.

Разпределение

При педиатрични пациенти с пЮИА централният обем на разпределение е 1,97 l, периферният обем на разпределение е 2,03 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние 4,0 l

Елиминиране

Популационният фармакокинетичен анализ при пациенти с пЮИА показва въздействие на телесния размер върху линейния клирънс, така че трябва да се има предвид дозиране въз основа на телесното тегло (вж. Таблица 9).

След подкожно приложение ефективното t1/2 на тоцилизумаб при пациенти с пЮИА е до 10 дни при пациентите < 30 kg (162 mg s.c. Q3W) и до 7 дни при пациентите ≥ 30 kg (162 mg s.c. Q2W) по време на интервал на дозиране в стационарно състояние. След интравенозно приложение тоцилизумаб се подлага на двуфазно елиминиране от кръвообращението. Общият клирънс на тоцилизумаб зависи от концентрацията и представлява сумата от линейния клирънс и нелинейния клирънс. Линейният клирънс е изчислен като параметър в популационния фармакокинетичен анализ и е 6,25 ml/час. Зависимият от концентрацията нелинеен клирънс играе основна роля при ниски концентрации на тоцилизумаб. След като пътят на нелинейния клирънс се насити, при по-високи концентрации на тоцилизумаб клирънсът се определя предимно от линейния клирънс.

ГКА

Подкожно приложение

ФК на тоцилизумаб при пациенти с ГКА е определена, като е използван популационен ФК модел с анализ на набор от данни, получени от 149 пациенти с ГКА, лекувани със 162 mg

подкожно веднъж седмично или със 162 mg подкожно през седмица. Разработеният модел има същата структура, като популационния ФК модел, разработен по-рано, основаващ се на данни от пациенти с РА (вж. Таблица 10).

Таблица 10 Прогнозни средни стойности ± SD на ФК показатели в стационарно състояние след подкожно приложение при ГКА

*τ = 1 седмица или 2 седмици за двете схеми на лечение със s.c. приложение

Профилът в стационарно състояние след приложение на тоцилизумаб веднъж седмично е почти платовиден, с много малки флуктуации между най-ниските и най-високите стойности, докато при приложение на тоцилизумаб през седмица има значителни флуктуации. Приблизително 90% от стационарното състояние (AUCτ) е достигнато към седмица 14 в групите с приложение през седмица и към седмица 17 в групите с приложение веднъж седмично.

Въз основа на настоящото охарактеризиране на ФК, най-ниската концентрация на тоцилизумаб в стационарно състояние е с 50% по-висока в тази популация в сравнение със средните концентрации, получени от голям набор от данни при популацията с РА. Причините за възникване на тези разлики са неизвестни. ФК разлики не се съпровождат от изразени разлики във ФД показатели, така че клиничното значение е неизвестно.

При пациенти с ГКА се наблюдава по-висока експозиция при лица с по-ниско телесно тегло. При схема на прилагане 162 mg седмично, Cavg в стационарно състояние е с 51% по-висока при пациенти с телесно тегло под 60 kg в сравнение с пациенти, тежащи между 60 и 100 kg. При схема на прилагане 162 mg през седмица, Cavg в стационарно състояние е със 129% по-висока при пациенти с телесно тегло под 60 kg в сравнение с пациенти, тежащи между 60 и 100 kg. Данните при пациенти с тегло над 100 kg са ограничени (n=7).

Абсорбция

След подкожно приложение при пациенти с ГКА, t½ на абсорбция е около 4 дни. Бионаличността на формата за подкожно приложение е 0,8. Медианата на стойностите на Tmax е 3 дни след приложение на тоцилизумаб веднъж седмично и 4,5 дни след приложение на тоцилизумаб през седмица.

Разпределение

При пациенти с ГКА, обемът на разпределение в централния компартимент е 4,09 l, обемът на разпределение в периферния компартимент е 3,37 l, което води до обем на разпределение в стационарно състояние 7,46 l.

Елиминиране

Тоталният клирънс на тоцилизумаб е зависим от концентрацията и е сума от линейния и нелинейния клирънс. Линейният клирънс е изчислен като показател в популационния фармакокинетичен анализ и е 6,7 ml/час при пациентите с ГКА.

При пациенти с ГКА ефективното t ½ на тоцилизумаб в стационарно състояние варира между 18,3 и 18,9 дни при схема на прилагане 162 mg веднъж седмично и между 4,2 и 7,9 дни при схема на прилагане 162 mg през седмица. При високи серумни концентрации, когато тоталният клирънс на тоцилизумаб е доминиран от линеен клирънс, от изчисления на популационните показатели, е получено ефективно t ½ приблизително 32 дни.

Специални популации

Бъбречно увреждане: Не е провеждано формално проучване за ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на тоцилизумаб. Повечето пациенти в популационния фармакокинетичен анализ в проучванията при РА и ГКА са имали нормална бъбречна функция или лека степен на бъбречно увреждане. Леката степен на бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс въз основа на формулата на Cockcroft-Gault) не повлиява фармакокинетиката на тоцилизумаб.

Приблизително една трета от пациентите в проучването с ГКА имат умерена степен на бъбречно увреждане на изходно ниво (изчислен креатининов клирънс от 30-59 ml/min). Не се забелязва повлияване върху експозицията на тоцилизумаб при тези пациенти.

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Не е провеждано формално проучване за ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на тоцилизумаб.

Възраст, пол и етническа принадлежност: Популационните фармакокинетични анализи при пациенти с РА и ГКА показват, че възрастта, полът и етническият произход не повлияват фармакокинетиката на тоцилизумаб.

Резултатите от популационния ФK анализ при пациенти със сЮИА и пЮИА потвърждават, че телесният размер е единствената ковариата, която оказва осезаем ефект върху фармакокинетиката на тоцилизумаб, включително елиминиране и абсорбция, поради тази причина трябва да се има предвид дозиране въз основа на телесното тегло (вж. Таблици 8 и 9).

L-хистидин

L-хистидин монохидрохлорид монохидрат

L-треонин L-метионин

Полисорбат 80 Вода за инжекции

При липсата на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

4 години.

Да се съхранява в хладилник (2ºС - 8ºС). Да не се замразява. След като се извади от хладилника, предварително напълнената спринцовка може да се съхранява до 3 седмици при температура 30°C или по-ниска. Ако е необходимо, предварително напълнената спринцовка може да бъде върната в хладилника веднъж в рамките на тези 3 седмици и да се съхранява в хладилник до изтичане на срока на годност. Предварително напълнената спринцовка трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 3-седмичния период.

Съхранявайте предварително напълнените спринцовки в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина и влага.

0,9 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І), с вмъкната игла. Спринцовката е затворена с твърд предпазител на иглата (полиизопренова гума и полипропилен) и стерилна глава на буталото от еластомер с покритие от флуоротек (със силикон).

Avtozma предварително напълнена спринцовка за употреба от пациенти се предлага в опаковки, съдържащи:

• 1 предварително напълнена спринцовка

• 2 предварително напълнени спринцовки

• 4 предварително напълнени спринцовки

• 12 (3 опаковки по 4) предварително напълнени спринцовки (групови опаковки)

  Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Avtozma се доставя в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба, поставена в устройство за обезопасяване на иглата. След изваждане на предварително напълнената

спринцовка от хладилника, тя трябва да се остави да достигне стайна температура (18°C до 28°C), като се изчака 30 минути, преди да се инжектира Avtozma. Спринцовката не трябва да се разклаща.

След сваляне на капачката, инжектирането трябва да започне до 5 минути, за да се предотврати изсъхване на лекарството и запушване на иглата. Ако предварително напълнената спринцовка не се използва до 5 минути след сваляне на капачката, трябва да я изхвърлите в непробиваем контейнер и да използвате нова предварително напълнена спринцовка.

Ако след вкарване на иглата не можете да натиснете буталото, трябва да изхвърлите предварително напълнената спринцовка в непробиваем контейнер и да използвате нова предварително напълнена спринцовка.

Не използвайте това лекарство, ако е мътно или съдържа частици, ако е с друг цвят, освен безцветен до жълт, или ако някоя част от предварително напълнената спринцовка изглежда повредена.

Подробни указания за приложението на Avtozma в предварително напълнена спринцовка са дадени в листовката за пациента.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.