Vinorelbin Ebewe 10 mg/ml concentrate for solution for infusion

Винорелбин Ебеве е показан при:

• недребноклетьчен белодробен карцином;

• като самостоятелно лечение при пациенти с метастазирал рак на гърдата, при които лечението с антрациклин- и таксен съдържащи химиотерапевтици не е дало резултат или не е подходящо.

Само за интравенозно приложение.

Винорелбин Ебеве трябва да се прилага само интравенозно, след съответното разреждане, от специалисти със значителен опит в лечението с цитостатици. Винорелбин не трябва да се прилага интратекално, защото може да доведе до смърт. За повече подробности относно приложението и изхвърлянето след употреба, вижте точка 6.6.

Винорелбин Ебеве може да се прилага чрез болус за 5-10 минути след разреждане в 20-50 ml физиологичен разтвор 9 mg/ml (0,9%) или в разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). Приложението трябва винаги да бъде последвано от обилно промиване на венозния път с най-малко 250 ml физиологичен разтвор.

Времетраенето на инфузията трябва да се спазва, тъй като с удължаване на продължителността на инфузията, рискът от дразнене на вената се увеличава.

От особена важност е да се уверите, че венозният път е добре проходим, преди да започнете инфузията, както и че канюлата е добре поставена във вената. Ако лекарството се разпространи в околните тъкани по време на приложението, може да настъпи тежко местно раздразанение. В такъв случай вливането трябва да бъде спряно, венозният път да се промие с физиологичен разтвор, а останалото количество да се приложи в друга вена. В случай на екстравазация могат да се приложат интравенозно глюкокортикоиди, за да се намали рискът от развитие на флебит.

Недребноклетъчен белодробен карцином: При монотерапия обичайната доза е 25-30 mg/m², прилагани един път седмично. При комбинирана терапия начинът на приложение зависи от протокола. Обичайната доза (25-30 mg/m²) се запазва, но се намалява честотата на приложенията, напр. на ден 1-ви и 5-ти на всеки 3 седмици или на ден 1-ви и 8-ми на всеки 3 седмици, според протокола.

Метастазирал рак на гърдата: Обичайната доза е 25-30 mg/m², прилагани един път седмично. Максимална еднократна доза: около 35,4 mg/m² телесна повърхност.

Приложение при деца

Безопасността и ефикасността на винорелбин при деца не са установени и затова употребата му не се препоръчва (вж. точка 5.1).

Приложение при пациенти с чернодробни нарушения

Фармакокинетиката на винорелбин не се променя при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. Въпреки това, при пациентите с тежко нарушена чернодробна функция е необходимо повишено внимание и прецизно мониториране на хематологичните параметри. Препоръчва се редуциране на дозата до 20 mg/m² (вж. точка 4.4 и 5.2).

Приложение при пациенти бъбречни нарушения

Тъй като винорелбин се излъчва предимно чрез жлъчката и в много малки количества през бъбреците, няма основание дозата винорелбин да се намали при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.4 и 5.2).

Приложение при пациенти в старческа възраст

Клиничните проучвания не са показали съществени различия сред пациентите в старческа възраст по отношение на отговора към терапията, въпреки че не може да бъде изключена възможността за повишена чувствителност при някои от тези пациенти. Фармакокинетиката на винорелбин не се променя с възрастта (вж. точка 5.2).

• Известна свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Свръхчувствителност към други винка-алкалоиди.

• Интратекалното приложение е противопоказано.

• Тежка чернодробна недостатъчност, несвързана с туморния процес.

• Неутрофилни гранулоцити <1 500/шт³ или тежка настояща или скорошна (в рамките на 2 седмици) инфекция.

• Брой на тромбоцитите под 100 000/mm³ (тромбоцитопения).

• Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението с винорелбин (вж. точка 4.6).

• Бременност.

• Жени в детеродна възраст, които не прилагат ефективни мерки за контрацепция (вж. точка 4.4 и 4.6).

• В комбинация с ваксина против жълта треска (вж. точка 4.5).

Специални предупреждения

• Винорелбин Ебеве трябва да се прилага само под наблюдението на специалист със значителен опит в химиотерапията.

• Само за интравенозно приложение.

• Необходимо е да се осигури стриктно наблюдение на хематологичните показатели по време на лечението (изследване на нивото на хемоглобин и броя на левкоцитите, неутрофилите и тромбоцитите в деня на всяко ново приложение), тъй като потискането на хемопоетичната система е основният риск по време на лечението с винорелбин.

• Дозата трябва да бъде определена според хематологичния статус.

• Дозолимитиращата нежелана лекарствена реакция е неутропения. Този ефект е некумулативен, с най-високи стойности между 7-ия и 14-ия ден след приложението и отшумява бързо в рамките на 5-7 дни. Ако броят на неутрофилните гранулоцити е под 1 500/mm³ и/или броят на тромбоцитите е под 100 000/mm³, лечението трябва да бъде отложено до пълно възстановяване на стойностите.

• Пациенти с данни или симптоми за инфекция следва незабавно да бъдат прегледани и изследвани.

Специални мерки

• Необходимо е специално внимание към пациентите с анамнеза за исхемична болест на сърцето (вж. точка 4.8).

• Клиничните прояви при нарушена функция за елиминиране на лекарства от черния дроб не са добре описани. Фармакокинетиката на винорелбин не се променя при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. За определяне на дозировката при тази група пациенти, вижте точка 4.2. При фармакокинетичните проучвания, обаче, най-високата доза прилагана на пациенти с тежко чернодробно нарушение е била 20 mg/m² (вж. точка 5.2). При пациенти със значително нарушена чернодробна функция се препоръчва повишено внимание и внимателно проследяване на хематологичните параметри (вж. точка 4.2).

• Тъй като бъбречната екскреция на винорелбин е ниска, няма основание дозата винорелбин да се намали при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 4.2).

• Винорелбин Ебеве следва да не се прилага едновременно с лъчетерапия, обхващаща и черния дроб.

• Винорелбин Ебеве не трябва да влиза в контакт с очите поради риск от тежко дразнене и дори улцерация на роговицата, ако продуктът се впръска под налягане (или леко опръска окото). В случай на контакт, незабавно изплакнете окото с физиологичен разтвор (0,9%) и се свържете с офталмолог.

• Мощните инхибитори или индуктори на CYP3А4 могат да повлияят върху концентрацията на винорелбин и затова е необходимо повишено внимание (вж. точка 4.5 - Взаимодействия, характерни за винорелбин). Не се препоръчва комбинирането му с фенитоин (както и с всички други цитотоксици) и с итраконазол (както и с всички останали винка-алкалоиди).

• Употребата на този лекарствен продукт е особено противопоказана едновременно с ваксина против жълта треска и не се препоръчва в комбинация с други живи атенюирани ваксини (вж. точка 4.5).

• Жени в детеродна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по врема на и до 3 месеца след лечението. За информация относно бременност, кърмене и Фертилитет, вижте точка 4.6.

• За избягване на риска от бронхоспазъм - особено при комбинирана терапия с митомицин С, трябва да се обмисли подходяща профилактика. Пациентите на домашно лечение трябва да знаят, че в случай на диспнея, трябва да информират лекаря си.

• Съобщава се за интерстициална белодробна болест с по-висока честота при японската раса. Необходимо е повишено внимание специално при тази популация.

Взаимодействия характерни за винорелбин

• Комбинирането на винорелбин с други лекарства, токсични към костния мозък, е много вероятно да повиши миелосупресивните нежелани реакции.

• CYP ЗА4 е основният ензим, участващ в метаболизма на винорелбин. Комбинирането с лекарства, които индуцират (като фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин жълт кантарион) или инхибират (итраконазол, кетоконазол, ХИВ протеазни инхинитори, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) този изо-ензим могат даповлияят върху концентрацията на винорелбин (вж. точка 4.4). Винорелбин е субстрат за Р-гликопротеин и конкурентната терапия с други лекарства, които потискат ритановир, кларитромицин, циклоспорин, верапамил, квинидин) или индуцират (вж.списъка с индуктори на CYP 3 А4 по-горе) този транспортен протеин, могат да повлияят концентрацията на винорелбин.

• При комбинацията винорелбин-цисплатин (много често срещана) няма фармакокинетични взаимодействия в продължение на няколко терапевтични цикъла. Съобщава се обаче, за по-голяма честота на гранулоцитопения при пациентите, лекувани с винорелбин и цисплатин спрямо тези, лекувани само с винорелбин.

• Повишаване на честотата на неутропения от степен 3 и 4 е наблюдавана при интравенозно прилаган винорелбин и лапатиниб са свързани в едно клинично изпитване от фаза 1. В това изпитване препоръчителната доза на интравенозната форма на винорелбин в 3-седмичен курс на лечение на ден 1 и ден 8 е била 22,5 mg/m² при комбинирането с лапатиниб в дневна доза от 1000 mg. Повишено внимание е необходимо при прилагане на тази комбинация.

Взаимодействия характерни за винка-алкалоидите

• Не се препоръчва едновременна употреба:

Итраконазол: едновременната употреба не се препоръчва поради вероятността от повишена невротоксичност, дължаща се на понижения чернодробен метаболизъм.

• Повишено внимание при едновременна употреба:

Едновременното прилагане на винка-алкалоиди и митомицин С може да повиши риска от бронхоспазъм и диспнея. В редки случаи е наблюдаван интерстициален пневмонит (вж. точка 4.4 и 4.8).

• Тъй като за ви нк-алкалоидите е известно, че са субстрати за Р-гликопротеина и поради липсата на специално проучване е необходимо повишено внимание при комбиниране на винорелбин с мощни модулатори на този мембранен транспортен протеин.

Взаимодействия общи за всички цитотоксици

Поради увеличения риск от тромбози при пациентите с рак, често срещана е терапията с антикоагуланти. Големите индивидуални особености в коагулационния статус по време на заболяването и възможността за взаимодействие между пероралните антикоагуланти и противораковата химиотерапия, изискват повишена честота на мониторирането на INR (Международно нормализирано съотношение), при положение че пациентът ще бъде лекуван с антикоагуланти.

• Противопоказана едновременна употреба: с ваксина против жълта треска: има риск от фатална, генерализирана ваксинна болест (вж. точка 4.3).

• Не се препоръчва едновременна употреба: Живи атенюирни ваксини (различни от ваксината против жълта треска): риск от системно, дори фатално заболяване. Рискът е по-голям при индивиди, които вече са имуносупресирани от съпътстващото им заболяване. Препоръчва се употребата на дезактивирани ваксини, когато има такива (полиомиелит) (вж. точка 4.4).

• Едновременната употреба на фенитоин и винорелбин не се препоръчва. Рискът от засилване на конвулсиите може да е резултат от индуциране от винорелбин намаление на абсорбцията на фенитоин в гастро-интестиналния тракт. Също така, повишената токсичност, дължаща се на метаболити, както и/или намалената ефикасност на винорелбин, може да са в резултат на усилено метаболизиране на винорелбин в черния дроб, предизвикано от фенитоин.

• Повишено внимание при едновременна употреба:

Циклоспорин, такролимус: да се има предвид ексцесивна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.

Бременност

Няма достатъчно данни относно употребата на винорелбин при бременни жени. Проучвания

върху размножаването при животни показват, че винорелбин е ембрио- и фетолетален тератогенен (вж. точка 5.3). Въз основа на данните от проучванията при животни и фармакологичното действие на лекарствения продукт, съществува потенциален риск от възникване на ембрионални и фетални патологични изменения. Поради това Винорелбин Ебеве не трябва да се използва по време на бременност, освен ако, според индивидуалната оценка, ползата надвишава потенциалния риск.

Жените в детеродна възраст трябва да бъдат съветвани да не зачеват преди и по време на лечението с Винорелбин Ебеве и да използват ефективен метод на контрацепция по време на лечение и до 3 месеца след приключването му, както и трябва да информират лекаря си, в случай че забременеят.

В случай, че бременността настъпи по време на лечение с винорелбин, пациентката трябва да бъде информирана относно рисковете за нероденото дете и внимателно да бъде проследявана. Да се обмисли също възможността за генетична консултация.

Кърмене

Не е известно дали винорелбин преминава в кърмата. Отделянето на Винорелбин Ебеве в кърмата не е проучвано при животни. Тъй като не може да се изключи риск за кърмачето, кърменето трябва да се преустанови преди започване на лечението с Винорелбин Ебеве (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Винорелбин може да има генотоксичен ефект. Затова мъжете, лекувани с винорелбин, трябва да прибегнат до генетична консултация при желание за потомство след терапията или да бъдат посъветвани да се въздържат от създаване на поколение по време на лечението и до 6 месеца (но най-малко 3 месеца) след преустановяване на лечението. Препоръчва се криосъхранение на сперма преди започване на лечението, поради възможността за необратим инфертилитет вследствие на лечението с винорелбин.

Не са провеждани проучвания върху способността за шофиране и работа с машини. Основавайки се на фармакодинамичния профил, винорелбин не засяга способността за шофиране или работа с машини. Необходимо е повишено внимание, обаче, при пациентите лекувани с винорелбин, при които се очаква проява на нежелана лекарствена реакция (напр. гадене, треска или болка).

Оценката на нежеланите реакции се основава на следната информация за честотата:

Добавени са допълнителни нежелани лекарствени реакции от периода след пускане в продажба, които са класифицирани според MedDRA в категория „С неизвестна честота”.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са потискане на костния мозък с неутропения, анемия, неврологични нарушения, стомашно-чревна токсичност с гадене, повръщане, стоматит и констипация, преходно повишение на чернодробните параметри, алопеция и флебит на мястото на приложение.

Подробна информация за нежеланите лекарствени реакции:

Реакциите са описани също и според класификацията на СЗО (степен 1=G1; степен 2-G2,

степен 3=G3; степен 4=G4; степен l-4=Gl-4; степен l-2=Gl-2; степен 3-4=G3-4)

Инфекции и инфестации

Чести: Бактериални, вирусни или гъбични инфекции с различно

местоположение (дихателни пътища, пикочни пътища, стомашно-чревен тракт), леки до умерени и обикновено обратими при подходящо лечение

Нечести: Тежък сепсис с увреждане на други вътрешни органи, септицемия

Много редки: Усложнена септицемия, понякога с фатален край

С неизвестна честота: Неутропеничен сепсис

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести: Потискане на костния мозък, което води до неутропения (G3: 24,3%; G4:

27,8%), обратима до 5-7 дни и некумулативна; левкопения; анемия(GЗ-4: 7,4%).

Чести: Тромбоцитопения (G3-4:2,5%), но в редки случаи тежка

С неизвестна честота: Фебрилна неутропения; панцитопения

Нарушения на имунната система

Чести: Алергични реакции (кожни реакции, респираторни реакции)

С неизвестна честота: Системни алергични реакции, като анафилаксия, анафилактичен шок и анафилактоидни реакции

Нарушения на ендокринната система

С неизвестна честота: Неправилна секреция на антидиуретичен хормон (SIADH)

Нарушения на метаболизма и храненето

Редки: Тежка хипонатриемия

Много редки: Анорексия

Нарушения на нервната система

Много чести: Неврологични нарушения (G 3-4: 2,7%), в т.ч. загуба на дълбоките

сухожилни рефлекси; слабост на долните крайници след продължителна химиотерапия

Нечести: Тежка парестезия със сензорни и двигателни симптоми.

Тези ефекти като цяло са обратими.

Сърдечни нарушения

Редки: Исхемична болест на сърцето, като ангина пекторис, изменения в ЕКГ,

инфаркт на миокарда, понякога с фатален изход

Много редки: Тахикардия, палпитации и сърдечно-ритъмни нарушения

Съдови нарушения

Нечести: Хипотония, хипертония, зачервяване и студени крайници

Редки: Тежка хипотония, колапс

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Нечести: Диспнея и бронхоспазъм могат да възникнат във връзка с лечение с

винорелбин, както и с други винка-алкалоиди

Редки: Интерстициална белодробна болест (понякога с фатален изход), особено

в комбинация с митомицин

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: Констипация е основният симптом (G 3-4: 2,7%), който рядко прогресира

до паралитичен илеус при монотерапия с винорелбин и (G3-4: 4,1%) при комбиниране на винорелбин с други химиотерапевтици

Гадене и повръщане (G 1-2: 30,4% и G 3-4: 2,2%), които могат да бъдат намалени с антиеметична терапия

Стоматит (G1-4: 15% при монотерапия с винорелбин)

Езофагит

Паралитичен илеус (G3-4: 4.1%),

Чести: Диария, обикновено лека до умерена

Редки: Паралитичен илеус, лечението може да се възобнови след

възстановяване на нормалната чревна перисталтика Съобщавани са случаи на панкреатит.

Хепатобилиарни нарушения

Много чести: Съобщавани са преходни повишения на резултатите от изследвания на

чернодробната функция (G 1-2) без клинични симптоми (общ билирубин, алкална фосфатаза, АСАТ (при 27,6%) и АЛАТ (при 29,3%))

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много чести: Алопеция, обикновено в лека форма (G3-4: 4,1% при терапия с

винорелбин като единствен химиотерапевтик)

Чести: Кожни реакции от общ характер са съобщавани при употреба на

винорелбин

С неизвестна честота: Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: Артралгия, в т.ч. болки в челюстта и миалгия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Чести: Повишен креатинин

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Реакции на мястото на инжектиране могат да бъдат: зачервяване, пареща

болка, побеляване на вената и флебит на мястото на инжектиране (G 3-4: 3,7% при терапия с винорелбин като единствен химиотерапевтик)

Чести: Общо неразположение, умора, треска, болка с различно разположение, в т.ч.

в гръдния кош или на мястото на тумора, астения, са наблюдавани при пациенти, приемали терапия с винорелбин.

Редки: Некроза на мястото на приложение. Правилното поставяне на венозната

игла или катетъра и болус инжекцията, последвано от обилно промиване на вената, могат да ограничат тези ефекти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакпии

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груе

При предозиране при хора може да се наблюдава костно-мозъчна хипоплазия, която да причини треска, инфекция и паралитичен илеус.

Препоръчва се симптоматично лечение с хемотрансфузия, растежен фактор и широкоспектърни антибиотици, по преценка на лекуващия лекар.

Не е известен специфичен антидот.

Тъй като няма специфичен антидот срещу интравенозно предозиране с винорелбин, необходимо е да се предприемат симптоматични мерки в случай на предозиране, като:

• Непрекъснат контрол на жизнените показатели и внимателно мониториране на пациента

• Ежедневно проследяване на броя на кръвните клетки и необходимостта от хемотрансфузия; Ежедневно проследяване на растежните фактори и необходимостта от интензивни грижи, за да се предотврати риска от инфекции

• Превантивни или терапевтични мерки срещу паралитичен илеус

• Контрол на кръвообращението и чернодробните функции

• Може да е необходима широкоспектърна антибиотична терапия в случай на усложнения поради инфекция.