FYLREVY 18.9 mg - Film-coated tablet

Хормонозаместителна терапия (ХЗТ) при симптоми на дефицит на естроген при жени в постменопауза с хистеректомия.

Хормонозаместителна терапия (ХЗТ) при симптоми на дефицит на естроген при жени в постменопауза без хистеректомия с изминали поне 12 месеца от последната менструация.

YLREVY е продукт само с естроген. Дозировка

Трябва да се приема една таблетка перорално веднъж дневно по едно и също време със или без храна, с малко количество вода.

Препоръчва се приложение без прекъсване.

При започване и за продължаване на лечението при симптоми на постменопауза, трябва да се приема най-ниската ефективна доза за най-кратък период (вж. също точка 4.4).

Жени с матка

Лечението трябва да се започне с FYLREVY 14,2 mg. Ако отговорът е недостатъчен за облекчаване на симптомите, дозата може да се повиши до FYLREVY 18,9 mg.

Прогестоген, който е одобрен като допълнително лечение към лечение с естроген, трябва да се приема без прекъсване.

Жени с хистеректомия

Трябва да се използва доза FYLREVY 18,9 mg.

Освен ако няма предишна диагноза за ендометриоза, не се препоръчва добавяне на прогестоген при жени с хистеректомия.

Започване или промяна на лечението

При жени, които не приемат ХЗТ, или при жени, които преминават от ХЗТ само с естроген или от комбиниран ХЗТ продукт за продължителна употреба, лечението може да започне във всеки удобен ден. При жени, които преминават от режим на циклична или секвенциална ХЗТ, лечението трябва да започне в деня след завършване на предишния режим.

Пропуснат прием на таблетки

Ако е пропуснат прием на таблетка, тя трябва да се приеме възможно най-скоро. Ако са минали повече от 12 часа, лечението трябва да се продължи с прием на следващата таблетка без да се приема пропуснатата таблетка.

Пропускането на таблетки може да повиши вероятността от пробивно кървене или зацапване при жени с матка.

Чернодробно увреждане

Естетрол е противопоказан при жени с тежка степен чернодробно увреждане, докато показателите за чернодробна функция не се върнат до нормалните нива (вж. точка 4.3). Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Естетрол не се препоръчва при жени с умерено или тежко бъбречно увреждане.

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на естетрол в педиатричната популация за показанието ХЗТ при симптоми на дефицит на естроген при жени в постменопауза.

Старческа възраст

Безопасността и ефикасността на естетрол не са проучвани при жени, започващи лечение след 65-годишна възраст.

Не може да бъде направена препоръка за дозиране за тази популация. Начин на приложение

За перорално приложение.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• Известен, предишен или подозиран рак на гърдата;

• Известен, предишен или подозиран злокачествен тумор, зависим от естроген (напр. рак на ендометриума);

• Генитално кръвотечение с неясен произход;

• Нелекувана ендометриална хиперплазия;

• Предишна или настояща венозна тромбоемболия (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия);

• Известни нарушения, свързани с тромбофилия (напр. дефицит на протеин С, протеин S или антитромбин, вж. точка 4.4);

• Активно или скорошно артериално тромбоемболично заболяване (напр. стенокардия, инфаркт на миокарда);

• Наличие или анамнеза за тежко чернодробно заболяване, при което стойностите на функционалните чернодробни показатели не са се нормализирали;

• Порфирия.

Процентът на вагинално кървене е бил 66,8%, а на нарушен пролиферативен ендометриум е бил 5,4% в основното проучване фаза 3 при жени без хистеректомия с поне 12 месеца от последната менструация, лекувани с естетрол 18,9 mg непрекъснато в комбинация с прогестерон (P4) 100 mg (вж. също точка 4.8). Могат да се използват по-високи дози P4 или друг прогестоген, одобрен за добавяне към лечение с естроген, но не са налични данни за безопасност и поносимост в комбинация с естетрол.

За лечение на симптоми на постменопауза естетрол трябва да се започва само при симптоми, които влияят неблагоприятно върху качеството на живот. Във всички случаи трябва да се прави внимателна оценка на рисковете и ползите поне веднъж годишно, а ХЗТ трябва да се продължава само докато ползата надвишава риска.

Доказателствата относно рисковете, свързани с ХЗТ при лечението на преждевременна менопауза, са ограничени. Въпреки това поради ниското ниво на абсолютен риск при по-млади жени балансът на ползата спрямо риска за тези жени може да е по-благоприятен, отколкото при по-възрастните жени.

Медицински преглед/проследяване

Преди започване или възобновяване на ХЗТ трябва да се снеме пълна лична и фамилна медицинска анамнеза. Физикалният преглед (включително преглед на таза и на гърдите) трябва да се ръководи от това, както и от противопоказанията и предупрежденията за употреба. По време на лечението се препоръчват периодични прегледи с честота и естество, адаптирани за всяка жена. Жените трябва да бъдат информирани, че трябва да съобщават на своя лекар или медицинска сестра за промените в техните гърди (вж. по-долу „Рак на гърдата“).

Изследванията, включително подходящи образни изследвания, напр. мамография, трябва да се

извършват в съответствие с настоящите скринингови практики, модифицирани според клиничните нужди на отделния пациент.

Състояния, които изискват наблюдение

Ако някое от следните състояния е налице, възникнало е преди това, и/или е било влошено по време на бременност или предишно хормонално лечение, пациентката трябва да бъде внимателно наблюдавана. Трябва да се има предвид, че тези състояния могат да се появят отново или да се влошат по време на лечение с естетрол, по-специално:

• Лейомиома (миома на матката) или ендометриоза;

• Рискови фактори за тромбоемболични заболявания (вж. по-долу);

• Рискови фактори за естроген-зависими тумори, напр. наследственост по първа линия за рак на гърдата;

• Хипертония;

• Чернодробни заболявания (напр. чернодробен аденом);

• Захарен диабет със или без васкуларно засягане на съдовете;

• Холелитаза;

• Мигрена или (силно) главоболие;

• Системен лупус еритематодес;

• Анамнеза за ендометриална хиперплазия (вж. по-долу);

• Епилепсия;

• Астма;

• Отосклероза.

  Причини за незабавно спиране на лечението

  Терапията трябва да се прекрати в случай на откриване на противопоказания и в следните ситуации:

• Жълтеница или влошаване на чернодробната функция;

• Значително повишаване на кръвното налягане;

• Нова поява на мигренозно главоболие;

• Бременност.

Ендометриална хиперплазия и карцином

При жени с матка рискът от ендометриална хиперплазия и карцином се повишава, когато естрогените се прилагат самостоятелно за продължителни периоди. Съобщеното увеличение на риска от рак на ендометриума сред пациентките, приемащи само естроген, варира от 2 до 12 пъти в сравнение с жените, които не използват ХЗТ, в зависимост от продължителността на лечението и дозата естроген (вж. точка 4.8). След спиране на лечението рискът може да остане повишен поне 10 години.

Добавянето на прогестоген към непрекъснато комбинирано лечение с естроген-прогестоген при жени без хистеректомия предотвратява този допълнителнен риск, свързан с ХЗТ само с естроген.

През първите месеци от лечението може да се появи пробивно кървене и зацапване. Ако пробивно кървене или зацапване се появят след известно време в хода на терапията или продължат след прекратяване на лечението, причината трябва да се изследва, което може да включва ендометриална биопсия, за да се изключи злокачествено заболяване на ендометриума.

Неконтролираната естрогенна стимулация може да доведе до премалигнена или малигнена трансформация в остатъчните огнища на ендометриоза. Следователно, добавянето на прогестогени към естроген-заместителната терапия трябва да се обмисли при жени, претърпели хистеректомия поради ендометриоза, ако е известно, че имат остатъчна ендометриоза.

Рак на гърдата

Като цяло данните показват повишен риск от рак на гърдата при жени, приемащи комбинирана ХЗТ с естроген-прогестоген или ХЗТ само с естроген, който зависи от продължителността на приема на ХЗТ.

Терапия само с естроген

Проучването Инициатива за женско здраве (Women’s Health Initiative (WHI)) не е установило повишаване на риска от рак на гърдата при жени с хистеректомия, използващи ХЗТ само с естроген. Обсервационните проучвания съобщават предимно за леко повишаване на риска от диагностициране на рак на гърдата, което е значително по-ниско от установеното при жени, лекувани с комбинации от естроген-прогестоген (вж. точка 4.8).

Резултатите от обширен метаанализ показват, че след спиране на лечението, допълнителният риск намалява с времето, а времето, необходимо за връщане към изходното ниво, зависи от продължителността на предишна употреба на ХЗТ. Когато ХЗТ е била приемана повече от

5 години, рискът може да остане до 10 или повече години.

ХЗТ, особено комбинирано лечение с естроген-прогестоген, увеличава плътността на мамографските изображения, което може да повлияе неблагоприятно на радиологичното откриване на рак на гърдата.

Рак на яйчниците

Ракът на яйчниците е много по-рядък от рака на гърдата.

Епидемиологични данни от обширен метаанализ предполагат леко повишен риск при жени, приемащи лечение само с естроген или комбинирана ХЗТ с естроген-прогестоген, който става явен в рамките на 5 години употреба и намалява с времето след спиране на лечението.

Някои други проучвания, включително проучването WHI, предполагат, че употребата на комбинирани ХЗТ може да е свързана с подобен или малко по-нисък риск (вж. точка 4.8).

Венозна тромбоемболия

ХЗТ е свързана с 1,3 до 3 пъти по-висок риск от развитие на венозна тромбоемболия (ВТЕ), т.е. дълбока венозна тромбоза или белодробна емболия. Появата на такова събитие е по-вероятна през първата година от лечение с ХЗТ, отколкото след това (вж. точка 4.8).

Пациентки с известна тромбофилия имат повишен риск от ВТЕ и ХЗТ може да увеличи този риск. Поради това ХЗТ е противопоказана при тези пациентки (вж. точка 4.3).

Общопризнатите рискови фактори за ВТЕ включват употреба на естрогени, по-напреднала възраст, голяма операция, продължително обездвижване, затлъстяване (индекс на телесна маса (ИТМ) ≥ 30 kg/m²), бременност/следродилен период, системен лупус еритематодес (СЛЕ) и рак. Няма консенсус относно възможната роля на варикозните вени при ВТЕ.

Както при всички постоперативни пациенти, трябва да се обмислят профилактични мерки за предотвратяване на ВТЕ след операция. Ако след планова операция се налага продължително обездвижване, се препоръчва временно спиране на ХЗТ за период от 4 до 6 седмици преди операцията. Лечението не трябва да се възобновява, докато жената не бъде напълно раздвижена.

При жени без лична анамнеза за ВТЕ, но с роднина от първа степен с анамнеза за тромбоза в млада възраст, може да се предложи скрининг след внимателно консултиране относно неговите ограничения (само процент от тромбофилните дефекти се идентифицират чрез скрининг). Ако

се установи тромбофилен дефект, който е съпроводен с тромбоза при членове на семейството, или ако дефектът е „тежък“ (напр. дефицит на антитромбин, протеин S, протеин C или комбинация от дефекти), ХЗТ е противопоказана.

При жените, които вече са на продължително антикоагулантно лечение, се изисква внимателна преценка на съотношението полза/риск от употребата на ХЗТ.

Ако се развие ВТЕ след започване на ХЗТ, лекарственият продукт трябва да се спре. Пациентките трябва да бъдат уведомени да се свържат незабавно с лекарите си, ако имат възможен тромбоемболичен симптом (напр. болезнено подуване на крака, внезапна болка в гърдите, диспнея).

Коронарна артериална болест (КАБ)

Няма данни от рандомизирани контролирани проучвания за предпазване от инфаркт на миокарда при жени със или без съществуваща КАБ, които са получавали комбинирана терапия с естроген-прогестоген или ХЗТ само с естроген.

Терапия само с естроген

От рандомизирани контролирани данни не се установява повишен риск от КАБ при жени с хистеректомия, използващи терапия само с естроген.

Исхемичен инсулт

Комбинираната терапия с естроген-прогестоген и терапията само с естроген са свързани с увеличение до 1,5 пъти на риска от исхемичен инсулт. Относителният риск не се променя с възрастта или времето след менопаузата. Въпреки това, тъй като изходният риск от инсулт е силно зависим от възрастта, общият риск от инсулт при жени, които използват ХЗТ, ще се увеличи с възрастта (вж. точка 4.8).

Други състояния

Естрогените могат да причинят задържане на течности и следователно пациенти със сърдечна или бъбречна дисфункция трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Жените с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат внимателно проследявани по време на естроген-заместителна или хормонозаместителна терапия, тъй като са съобщени редки случаи на значително повишаване на плазмените концентрации на триглицеридите, водещо до панкреатит, при естрогенна терапия при това състояние.

Екзогенните естрогени могат да индуцират или да изострят симптомите на наследствен и придобит ангиоедем.

Естрогените повишават тироид-свързващия глобулин (TBG), което води до повишен циркулиращ общ тироиден хормон, измерен чрез протеин-свързан йод (PBI), нива на тироксин (T4) (чрез колона или радиоимунологичен анализ) или нива на трийодотиронин (T3) (чрез радиоимунологичен анализ). Свързаният T3 намалява, което води до повишен TBG. Концентрациите на свободен T4 и свободен T3 са непроменени. Други свързващи протеини могат да бъдат повишени в серума, т.е. кортикоид-свързващ глобулин (CBG), глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), което води съответно до повишени циркулиращи кортикостероиди и полови стероиди. Концентрациите на свободни или биологично активни хормони остават непроменени. Други плазмени протеини могат да бъдат повишени (ангиотензиноген/ренинов субстрат, алфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).

Употребата на ХЗТ не подобрява когнитивната функция. Има някои доказателства за повишен риск от вероятна деменция при жени, които започват да използват продължителна комбинирана терапия или ХЗТ само с естроген след 65-годишна възраст.

Повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALT)

По време на клинични проучвания при пациенти, лекувани за инфекции с хепатит C вирусни (HCV) инфекции с комбинирания режим омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир със и без рибавирин, повишенията на ALT над 5 пъти горната граница на нормата (ГГН) са били значително по-чести при жени, използващи лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като например комбинирани хормонални контрацептиви (КХК). Освен това и при пациенти, лекувани с глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, са наблюдавани повишения на ALT при жени, използващи лекарства, съдържащи етинилестрадиол, като например КХК. Жените, използващи лекарствени продукти, съдържащи естрогени, различни от етинилестрадиол, като естрадиол, и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир със или без рибавирин, са имали честота на повишение на ALT, подобна на тези, които не са получавали никакви естрогени. Въпреки това, поради ограничения брой жени, приемащи тези други естрогени, е необходимо повишено внимание при едновременно приложение със следните комбинирани лекарствени схеми: омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир със или без рибавирин, глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Вижте точка 4.5.

Помощни вещества

Лактоза

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Влияние на други лекарствени продукти върху eстетрол

Естетрол се глюкуронира предимно чрез ензима UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT) 2B7. Не е наблюдавано клинично значимо взаимодействие с естетрол и силния UGT инхибитор валпроева киселина.

Цитохром P450 (CYP450) ензимите нямат основна роля в метаболизма на естетрол. Следователно взаимодействието на естетрол с вещества, за които е известно, че индуцират или инхибират CYP450 ензимите, е малко вероятно.

Влияние на eстетрол върху други лекарствени продукти

Въз основа на in vitro проучвания за инхибиране, влиянието на естетрол върху метаболизма на други активни вещества е малко вероятно.

Фармакодинамични взаимодействия

По време на клинични проучвания с комбинираната лекарствена схема за лечение на HCV омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир със или без рибавирин, повишаване на ALT над 5 пъти ГГН е било значително по-често при жени, използващи лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като например КХК. Освен това, също и при глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, повишение на ALT е наблюдавано при жени, използващи лекарства, съдържащи етинилестрадиол, като например КХК.

Жените, използващи лекарствени продукти, съдържащи естрогени, различни от етинилестрадиол, като естрадиол, и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир със или

без рибавирин, са имали честота на повишаване на ALT, подобна на тази при тези, които не са получавали естрогени. Въпреки това, поради ограничения брой жени, приемащи други естрогени, е необходимо повишено внимание при едновременно приложение със следните комбинирани лекарствени схеми: омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир със или без рибавирин, глекапревир/пибрентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (вж.

точка 4.4).

Бременност

FYLREVY не е показан по време на бременност. Ако пациентката забременее по време на лечението, то трябва да се спре веднага.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на опита при животни не могат да се изключат вредни ефекти, дължащи се на хормоналното действие на активното вещество.

Резултатите от повечето епидемиологични проучвания до момента, свързани с непреднамерена експозиция на фетуса на естрогени, не показват тератогенни или фетотоксични ефекти.

Кърмене

FYLREVY не е предназначен за употреба по време на кърмене. Фертилитет

FYLREVY не е предназначен при употреба при жени с детероден потенциал.

FYLREVY не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при жени в постменопауза без хистеректомия и изминали поне 12 месеца от последната менструация, с експозиция на естетрол заедно с прогестерон, включват удебеляване на еднометриума (> 4 mm, 71,3%), вагинален кръвоизлив (66,8%) и нарушение на пролиферативния ендометриум (disordered proliferative endometrium (DPE)) (5,4%). Други най-често съобщавани нежелани реакции при жени със или без матка са болезненост на гърдите (8,7%) и болка в гърдите (5,6%). Освен нежеланите лекарствени реакции, свързани с матката, не е наблюдавана друга разлика в профила на безопасност при жени със или без матка.

Табличен списък на нежеланите реакции

Безопасността на естетрол е оценена в едно клинично проучване фаза 2 и две клинични проучвания фаза 3 (Проучване 1 и Проучване 2), включващи 2 606 жени в постменопауза (1 290- са лекувани само с естетрол 14,2 mg или 18,9 mg, 463 са лекувани с плацебо, а 853 с изминали поне 12 месеца от последната менструация са лекувани с естетрол 18,9 mg без прекъсване в комбинация с P4 100 mg).

Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени в Таблица 1 и са класифицирани по честота и системо-органен клас. Честотата е определена като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции

a Включва болка в таза

б Включва кървене от матката и кървене между менструалните цикли

в Включва полип на шийката на матката и полип на матката

г Включва тумор на Phyllodes, киста на гърдата, аномалии при образно изследване на гърдата

д Включва уголемяване на гърдите, подуване на гърдите

Описание на избрани нежелани реакции

Риск от рак на гърдата

• Съобщава се за 2 пъти повишен риск за диагностициране на рак на гърдата при жени, които са приемали комбинирано лечение с естроген-прогестоген за период над 5 години.

• Повишаването на риска при жени, приемащи терапия само с естроген, е по-нисък в сравнение с жени, приемащи комбинирано лечение с естроген-прогестоген.

• Новото на риск зависи от продължителността на употреба (вж. точка 4.4).

• Представени са изчисления на абсолютния риск въз основа на на резултатите от най-обширното рандомизирано плацебо-контролирано проучване (WHI проучване) и най-обширния метаанализ на проспективни епидемиологични проучвания.

  Най-обширният метаанализ на проспективни епидемиологични проучвания

  Изчислен допълнителен риск за рак на гърдата след 5-годишно лечение на жени с ИТМ

  27 (kg/m²)

  Възраст на започване на ХЗТ(години)	Честота на 1 000 жени, които никога не са използвали ХЗТ, за период от 5 години (50-54години)*	Съотношение на рисковете	Допълнителни случаи на 1 000 жени, използващи ХЗТ, след 5 години
  ХЗТ само с естроген
  50	13,3	1,2	2,7
  Комбинация на естроген-прогестоген
  50	13,3	1,6	8,0

  *Взети от изходните нива на заболеваемост в Англия през 2015 г. при жени с ИТМ=27 (kg/m²)

  Забележка: Тъй като честота на рак на гърдата се различава в различните страни от ЕС, броят на допълнителните случаи на рак на гърдата също ще се промени пропорционално.

  Изчислен допълнителен риск за рак на гърдата след 10-годишно лечение на жени с ИТМ

  27 (kg/m²)

  Възраст на започване на ХЗТ(години)	Честота на 1 000 жени, които никога не са използвали ХЗТ, за период от 10години (50-59 години)*	Съотношение на рисковете	Допълнителни случаи на 1 000 жени, използващи ХЗТ, след 10 години
  ХЗТ само с естроген
  50	26,6	1,3	7,1
  Комбинация на естроген-прогестоген
  50	26,6	1,8	20,8

  *Взети от изходните нива на заболеваемост в Англия през 2015 г. при жени с ИТМ=27 (kg/m²)

  Забележка: Тъй като честота на рак на гърдата се различава в различните страни от ЕС, броят на допълнителните случаи на рак на гърдата също ще се промени пропорционално.

  WHI проучвания в САЩ - допълнителен риск за рак на гърдата след 5-годишно лечение

  Възрастов диапазон(години)	Честота на 1 000 жени в рамото на плацебо в продължение на5 години	Съотношение на рисковете и 95% ДИ	Допълнителни случаи на 1 000 жени, използващи ХЗТ, след 5 години(95% ДИ)
  CEE само с естроген
  50-79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*

  CEE+MPA с естроген & прогестоген‡
  50-79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)

  *WHI проучване при жени без матка, които не са показали повишен риск от рак на гърдата

  ‡Когато анализът е ограничен до жени, които не са използвали ХЗТ преди проучването, не е наблюдаван повишен риск през първите 5 години от лечението; след 5 години рискът е по-висок, отколкото при жените, които не използват ХЗТ.

  Риск от рак на ендометриума

• Жени в постменопауза с матка

  Рискът от рак на ендометриума е около 5 на 1 000 жени с матка, които не използват ХЗТ.

  При жени с матка не се препоръчва употреба на ХЗТ само с естроген поради повишен риск от рак на ендометриума (вж. точка 4.4).

  При епидемиологични проучвания рискът от рак на ендометриума се повишава в зависимост от продължителността на лечение само с естроген и дозата на естрогена, като варира между 5 и

  55 допълнителни случаи, диагностицирани на всеки 1 000 жени на възраст между 50 и 65 години.

  Добавяне на прогестоген към терапия само с естроген за поне 12 дни на цикъл може да предотврати повишаването на този риск. При Проучване при милион жени (Million Women Study) употребата на комбинирана (секвенциална или без прекъсване) ХЗТ в продължение на 5 години не води до повишаване на риска от рак на ендометриума (RR (относителен риск) 1,0 (0,8–1,2)).

  Рак на яйчниците

  Употребата на ХЗТ само с естроген или комбинирана ХЗТ с естроген-прогестоген се свързва с леко повишен риск от диагностициране на рак на яйчниците (вж. точка 4.4).

  Метаанализ от 52 епидемиологични проучвания съобщава за повишен риск от рак на яйчниците при жени, които използват в момента ХЗТ, в сравнение с жени, които никога не са използвали ХЗТ (RR 1,43, 95% ДИ 1,31–1,56). При жени на възраст 50 до 54 години, приемащи 5 години ХЗТ, тези резултати са около 1 допълнителен случай на 2 000 жени. При жени на възраст 50 до 54 години, които не приемат ХЗТ, около 2 жени на 2 000 ще бъдат диагностицирани с рак на яйчниците за период от 5 години.

  Риск от венозна тромбоемболия

  ХЗТ се свързва с 1,3–3 пъти повишаване на относителния риск за развитие на венозна тромбоемболия (ВТЕ), напр. дълбока венозна тромбоза или белодробна емболия. Появата на такова събитие е по-вероятно през първата година на употреба на хормонална терапия (вж. точка 4.4). Резултатите от проучванията Инициатива за женско здраве (WHI) са представени по-долу:

  WHI проучвания – Допълнителен риск от ВТЕ след 5-годишно лечение

  Възрастов диапазон (години)	Честота на 1 000 жени в рамото на плацебо в продължение на5 години	Съотношение на рисковете и 95% ДИ	Допълнителни случаи на 1 000 жени, използващи ХЗТ
  Само перорален естроген*
  50-59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
  Перорална комбинация естроген-прогестоген
  50-59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

  *Проучване при жени без матка

  Риск от коронарна артериална болест

• Риск от коронарна артериална болест е леко повишен при жени, използващи комбинирана ХЗТ с естроген-прогестоген на възраст над 60 години (вж. точка 4.4).

  Риск от исхемичен инсулт

• Употребата само на естроген и лечението с естроген + прогестоген се свързва с до

  1,5 пъти повишен относителен риск от исхемичен инсулт. Рискът от хеморагичен инсулт не се повишава по време на употребата на ХЗТ.

• Този относителен риск не зависи от възрастта и продължителността на употреба, но тъй като основният риск е силно зависим от възрастта, общият риск от инсулт при жени, които използват ХЗТ ще се повиши с възрастта, вж. точка 4.4.

WHI комбинирани проучвания - допълнителен риск за исхемичен инсулт* след 5-годишно лечение

*не е направена разлика между исхемичен и хеморагичен инсулт. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптомите на предозиране с продукти, съдържащи естроген, може да включват гадене, повръщане, болезненост на гърдите, замаяност, коремна болка, сънливост/умора и отпадно кървене. Въз основа на проучвания с единична доза от 94,4 mg и многократни дози от 37,8 mg естетрол, може да се появят също симптоми като болезненост на зърната и болка в таза.

Лечението трябва да бъде симптоматично, понеже няма специфичен антидот.