NINLARO 3 mg - Capsule, hard

NINLARO, в комбинация с леналидомид и дексаметазон, е показан за лечение на възрастни пациенти с мултиплен миелом, които са получили поне едно предходно лечение.

Лечението трябва да започне и да се проследява под надзора на лекар с опит в лечението на мултиплен миелом.

Дозировка

Препоръчителнатаначална доза иксазомиб е 4 mg, прилагана перорално веднъж седмично на Ден 1, 8 и 15 от 28-дневен цикъл на лечение.

Препоръчителната начална доза леналидомид е 25 mg, прилагана ежедневно на Ден от 1 до 21 от 28-дневен цикъл на лечение.

Препоръчителната начална доза дексаметазон е 40 mg, прилагана на Ден 1, 8, 15 и 22 от 28-дневен цикъл на лечение.

Схема на прилагане: иксазомиб, приеман с леналидомид и дексаметазон

α = прием на лекарствен продукт

За допълнителна информация относно леналидомид и дексаметазон вижте кратката характеристика на продукта (КХП) за тези лекарствени продукти.

Преди да започнете нов цикъл на терапия:

• Абсолютният брой на неутрофилите трябва да е ≥ 1000/mm³
• Абсолютният брой на тромбоцитите трябва да е ≥ 75 000/mm³
• Проявите на нехематологична токсичност, по преценка на лекаря, по принциптрябва да са отшумели до връщане до състоянието на пациента на изходно ниво или ≤ степен1

Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до развитие на неприемлива токсичност.Лечението с иксазомиб, в комбинация с леналидомид и дексаметазон за повече от 24 цикъла, трябва да се основава на индивидуална оценка на съотношението полза/риск, тъй като данните за поносимост и токсичност след 24 цикъла са ограничени (вж. точка 5.1).

Закъснение или пропускане на дози

Ако закъснеете да приемете или пропуснете доза иксазомиб, тя трябва да се приеме само ако следващата планирана доза е след ≥ 72 часа. Пропусната доза не следва да се приема, ако следващата планирана дозае след по-малко от 72 часа. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропусната доза.

Ако пациентът повърне след като е приел дозата, той не трябва да приема повторно доза, а да възобнови приема със следващата планирана доза.

Промяна на дозите

Стъпките за намаляване на дозатаиксазомиб са представени в Таблица 1, а указанията за промяна на дозата са представени вТаблица 2.

Таблица 1: Стъпки на намаляване на дозатаиксазомиб

*Препоръчителна понижена доза от 3 mg при наличие на умерено или тежко чернодробно увреждане, тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), която изискват хемодиализа.

За иксазомиб и леналидомид се препоръчва подход на редуване на промените на дозите при припокриващи се прояви на токсичност – тромбоцитопения, неутропения и обрив. За тези прояви на токсичност първата стъпка на промяна на дозата е спирането/намаляването на леналидомид. За стъпките на намаляване на дозите при тези прояви на токсичност вижте точка 4.2 от КХП на леналидомид.

Таблица 2: Указания за промяна на дозите за иксазомиб в комбинация с леналидомид и дексаметазон

*При допълнителни прояви редувайте промените на дозите леналидомид и иксазомиб
†Степенуването се основава на общите терминологични критерии на Националния онкологичен институт (CTCAE), версия 4.03

Съпътстващи лекарствени продукти

При пациенти, лекувани с иксазомиб, трябва да се обмисли антивирусна профилактика за намаляването на риска от реактивация на херпес зостер. При пациентите, включени в проучвания с иксазомиб, които са преминали антивирусна профилактика, има по-ниска честота на херпес зостер инфекция в сравнение с пациенти, които не са преминали профилактика.

Тромбопрофилактиката се препоръчва при пациенти, лекувани с иксазомиб в комбинация с леналидомид и дексаметазон, и трябва да се основава на оценка на подлежащите рискове и клиничното състояние на пациента.

За други съпътстващи лекарствени продукти, които може да са необходими, вижте актуалната КХП за леналидомид и дексаметазон.

Специални популации пациенти

Старческа възраст

При пациенти на възраст над 65 години не се изисква коригиране на дозата иксазомиб.

Прекратяване на лечението при пациенти на възраст > 75 години е съобщено при 13 пациенти (28%) на схемата сиксазомиб и при 10 пациенти (16%) на схемата с плацебо. Сърдечна аритмия при пациенти на възраст > 75 години е наблюдавана при 10 пациенти (21%) на схемата сиксазомиб и при 9 пациенти (15%) на схемата с плацебо.

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозатаиксазомиб при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (AST) > ULN или общ билирубин > 11,5 x ULN и произволна AST). Понижената доза от 3 mg се препоръчва при пациенти с умерено (общ билирубин > 1,53 x ULN) или тежко (общ билирубин > 3 x ULN) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс от ≥ 30 ml/min) не се изисква коригиране на дозата иксазомиб. Понижената доза от 3 mg се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност (ESRD), изискваща хемодиализа. иксазомиб не подлежи на диализа и следователно може да се прилага без оглед на времето на диализа (вж. точка 5.2).

Вижте КХП на леналидомид за препоръки за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на иксазомиб при деца на възраст под 18 години не е установена. Липсват данни.

Начин на приложение

Иксазомиб е за перорално приложение.

Иксазомиб трябва да се приема приблизително по едно и също време в дни 1, 8 и 15 от всеки цикъл на лечение, поне 1 час преди или поне 2 часа след хранене (вж. точка 5.2). Капсулата трябва да се поглъща цяла с вода. Тя не трябва да се смачква, дъвче или отваря(вж. точка 6.6).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Тъй като иксазомиб се прилага в комбинация с леналидомид и дексаметазон, вижте КХП на тези лекарствени продукти за допълнителни противопоказания.

Тъй като иксазомиб се прилага в комбинация с леналидомид и дексаметазон, вижте КХП на тези лекарствени продукти за допълнителни специални предупреждения и предпазни мерки при употреба.

Тромбоцитопения

При иксазомиб се съобщава за тромбоцитопения (вж. точка 4.8), при която надир на тромбоцитите обикновено настъпва между ден 14 и ден 21 от 28-дневния цикъл и се възстановява до изходните стойности до началото на следващия цикъл (вж. точка 4.8).

Броят на тромбоцитите трябва да се проследява поне веднъж месечно по време на лечението с иксазомиб. Съгласно КХП на леналидомид през първите три цикъла трябва да се обмисли

по- често проследяване. Тромбоцитопенията може да се овладява чрез промени в дозите (вж. точка 4.2) и преливане на тромбоцитна маса съгласно стандартните медицински указания.

Стомашно-чревна токсичност

При иксазомиб се съобщава за диария, запек, гадене и повръщане, като понякога се налага употреба на антиеметични и антидиарични лекарствени продукти, както и поддържащи грижи (вж. точка 4.8). Дозата се коригира при тежки (степен 3–4) симптоми (вж. точка 4.2).В случай на тежки стомашно-чревни събития се препоръчва проследяване на нивото на серумния калий.

Периферна невропатия

Съобщава се за периферна невропатия при иксазомиб (вж. точка 4.8). Пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на периферна невропатия. При пациенти, които имат нова или влошаваща се периферна невропатия, може да се наложи промяна на дозата (вж. точка 4.2).

Периферни отоци

Съобщава се за периферни отоци при иксазомиб (вж. точка 4.8). На пациента трябва да бъде направена оценка за подлежащи причини и да му бъде осигурено необходимото поддържащо лечение. Дозата дексаметазон трябва да се коригира според кратката характеристика на продукта, а за иксазомиб, както при симптоми степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).

Кожни реакции

Съобщава се за обрив при иксазомиб (вж. точка 4.8). Обривът трябва да се овладява с поддържащо лечение или с промяна на дозата, ако е степен 2 или по-висока (вж. точка 4.2). Tежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), включително токсична епидермална некролиза (TEN) и синдром на Стивънс-Джонсън (SJS), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални, също се съобщават рядко във връзка с лечение с иксазомиб (вж. точка 4.8).

Към момента на предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите, както и да се проследяват внимателно за кожни реакции. В случай че се появят признаци и симптоми на подобни реакции, приемът на иксазомиб трябва да бъде прекратен незабавно и да се обмисли алтернативно лечение (както е подходящо).

Ако пациентът развие сериозна реакция като синдром на SJS или TEN, лечението с иксазомиб не трябва да се възобновява по никакъв начин при този пациент.

Тромботична микроангиопатия

Получени са съобщения за тромботична микроангиопатия (TMA), включително тромботична тромбоцитопенична пурпура/хемолитично-уремичен синдром (TTП/ХУС), при пациенти, получаващи иксазомиб. Някои от тези събития са с летален изход. Трябва да се следи за признаци и симптоми на TMA. При съмнение за такава диагноза приложението на иксазомиб трябва да се спре и пациентите да се оценят за TMA. Ако диагнозата TMA се изключи, приложението на иксазомиб може да започне отново. Безопасността на възобновяването на лечението с иксазомиб при пациенти, при които преди това е наблюдавана TMA, не е известна.

Хепатотоксичност

Лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб, хепатоцелуларно увреждане, чернодробна стеатоза, холестатичен хепатит и хепатотоксичност са съобщавани нечесто при иксазомиб (вж. точка 4.8). Чернодробните ензими трябва да се проследяват редовно и дозата трябва да се коригира при симптоми степен 3 или 4 (вж. точка 4.2).

Бременност

Жените трябва да избягват забременяване, докато се лекуват с иксазомиб. При употреба на иксазомиб по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема иксазомиб, тя трябва да бъдe информирана за потенциалните рискове за фетуса.

Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция, докато приемат иксазомиб и до 90 дни след прекратяване на лечението (вж. точки 4.5 и 4.6). Жените, които използват хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително бариерен метод на контрацепция.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) се е развивал при пациенти, които приемат иксазомиб. PRES е рядко, обратимо, неврологично нарушение, което може да се манифестира с гърчове, хипертония, главоболие, променено ниво на съзнание и зрителни нарушения. Потвърждаването на диагнозата става чрез образно изследване на мозъка, за предпочитане ядрено-магнитен резонанс. При пациенти, развиващи PRES, прекратете приема на иксазомиб.

Мощни индуктори на CYP3A

Мощните индуктори могат да намалят ефикасността на иксазомиб, следователно съпътстващата употреба на мощни индуктори на CYP3A, като например карбамазепин, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum), трябва да се избягва (вж. точки 4.5 и 5.2). Ако не може да се избегне едновременното приложение на мощен индуктор на CYP3A, следете внимателно състоянието на пациентите за контрол на заболяването.

Фармакокинетични взаимодействия

Инхибитори на CYP

Едновременното приложение на иксазомиб с кларитромицин, мощен инхибитор на CYP3A, не води до клинично значима промяна в системната експозиция на иксазомиб. Иксазомиб Cmax се понижава с 4%, а AUC се увеличава с 11%. Следователно не се изисква промяна в дозата на иксазомиб при едновременно приложение на мощни инхибитори на CYP3A.

Едновременното приложение на иксазомиб със мощни инхибитори на CYP1A2 не води до клинично значима промяна в системната експозиция на иксазомиб въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен (PK) анализ. Следователно не се изисква промяна в дозата на иксазомиб при едновременно приложение на мощни инхибитори на CYP1A2.

Индуктори на CYP

Едновременното приложение на иксазомиб с рифампицин понижава Cmax на иксазомиб с 54%, а AUC – със 74%. Следователно не се препоръчва едновременно приложение на мощни индуктори на CYP3A с иксазомиб (вж. точка 4.4).

Ефект на иксазомиб върху други лекарствени продукти

Иксазомиб не е обратим или зависим от времето инхибитор на CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4/5. Иксазомиб не индуцира активността на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 или съответни нива на имунореактивни протеини. Не се очаква иксазомиб да предизвика взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ чрез инхибиране или индукция на CYP.

Взаимодействия, свързани с транспортери

Иксазомиб е субстрат на P-gp с нисък афинитет. Иксазомиб не е субстрат на BCRP, MRP2 или чернодробните OATP. Иксазомиб не е инхибитор на P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2-K. Не се очаква иксазомиб да предизвиква транспортер-медиирани взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“.

Перорални контрацептиви

Когато иксазомиб се прилага едновременно с дексаметазон, който е известен като слаб до умерен индуктор на CYP3A4, както и на други ензими и транспортери, трябва да се вземе под внимание рискът от намалена ефикасност на пероралните контрацептиви. Жените, които използват хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително бариерен метод на контрацепция.

Тъй като иксазомиб се прилага в комбинация с леналидомид и дексаметазон, вижте КХП на тези лекарствени продукти за допълнителна информация за фертилитет, бременност и кърмене.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Пациентите, мъже и жени, които са в състояние да имат деца, трябва да използват ефикасни методи за контрацепция по време на и 90 дни след лечението. Иксазомиб не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Когато иксазомиб се прилага съвместно с дексаметазон, който е известен като слаб до умерен индуктор на CYP3A4, както и на други ензими и транспортери, трябва да се вземе под внимание рискът от намалена ефикасност на пероралните контрацептиви. Затова жените, които използват перорални хормонални контрацептиви, трябва да използват допълнително бариерен метод на контрацепция.

Бременност

Иксазомиб не се препоръчва по време на бременност, защото може да увреди фетуса, ако се прилага на бременна жена. Затова жените трябва да избягват забременяване, докато се лекуват с иксазомиб.

Липсват данни от употребата на иксазомиб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Иксазомиб се прилага в комбинация с леналидомид. Леналидомид е структурно сходен с талидомид. Талидомид е известно, тератогенно при хора активно вещество, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. Ако леналидомид се приема по време на бременност, се очаква тератогенен ефект при хора. Условията на Програмата за превенция на бременността при лечение с леналидомид трябва да бъдат изпълнени за всички пациенти, освен ако няма сигурно доказателство, че пациентката няма детероден потенциал. Моля, направете справка с актуалната КХП на леналидомид.

Кърмене

Не е известно дали иксазомиб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Липсват данни за животни. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата и затова кърменето трябва да се преустанови.

Иксазомиб ще се прилага в комбинация с леналидомид и кърменето трябва да се прекрати поради употребата на леналидомид.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания за фертилитета сиксазомиб (вж. точка 5.3).

Иксазомиб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. В клиничните проучвания се наблюдават умора и замайване. На пациентите се препоръчва да не шофират или работят с машини, ако изпитват някой от тези симптоми.

Тъй като иксазомиб се прилага в комбинация с леналидомид и дексаметазон, вижте КХП на тези лекарствени продукти за допълнителни нежелани реакции.

Резюме на профила на безопасност

Профилът на безопасност на NINLARO се основава на наличните данни от клинични изпитвания и постмаркетинговия опит до момента. Честотите на нежеланите реакции, описани по-долу и в таблица 3, са определени въз основа на данни, получени от клинични проучвания.

Освен ако не е отбелязано друго, представените по-долу данни представляват сборни данни за безопасността от основното, фаза 3, глобално проучване С16010 (n = 720) и двойносляпото, плацебо-контролирано проучване-продължение С16010 в Китай (n = 115). Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 20%) при 418 пациенти, лекувани по схема с иксазомиб, и 417 пациенти по схема с плацебо, са диария (47% спрямо 38%), тромбоцитопения (41% спрямо 24%), неутропения (37% спрямо 36%), запек (31% спрямо 24%), инфекция на горните

дихателни пътища (28% спрямо 24%), периферна невропатия (28% спрямо 22%), гадене (28%

спрямо 20%), болка в гърба (25% спрямо 21%), обрив (25% спрямо 15%), периферен едем (24%

спрямо 19%), повръщане (23% спрямо 12%) и бронхит (20% спрямо 15%). Сериозните нежелани реакции, съобщавани при ≥ 2% от пациентите, включват диария (3%), тромбоцитопения (2%) и бронхит (2%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Използва се следната конвенция за класификация на честотата на нежеланите лекарствени реакции (НЛР): много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).В рамките на всеки системо-органен клас, НЛР са подредени по честота, като най-честите реакции са първи. При всяко групиране по честота нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3: Нежелани реакции при пациенти, лекувани с иксазомиб в комбинация с леналидомид и дексаметазон (всички степени, степен 3 и степен 4)

*Представлява групиране на предпочитани термини

†Съобщени извън проучванията фаза 3

Описание на избрани нежелани реакции

Прекратяване

За всяка нежелана реакция един или повече от трите лекарствени продукта е прекратен при

≤ 3% от пациентите на схема с иксазомиб.

Тромбоцитопения

Два процента от пациентите, както на схема с иксазомиб, така и на схема с плацебо, са с брой на тромбоцитите ≤ 10 000/mm³по време на лечение. Под 1% от пациентите в двете схеми са с брой на тромбоцитите ≤ 5 000/mm³ по време на лечението. Тромбоцитопенията води до прекратяване на един или повече от трите лекарствени продукта при 2% от пациентите на схема с иксазомиб и 3% от пациентите на схема с плацебо. Тромбоцитопенията не води до увеличаване на кръвоизливите или преливането на тромбоцитна маса.

Стомашно-чревна токсичност

Диария води до прекратяване на един или повече от трите лекарствени продукта при 2% от пациентите при схема с иксазомиб и 1% от пациентите на схема с плацебо.

Обрив

Обрив настъпва при 25% от пациентите на схема с иксазомиб в сравнение с 15% от пациентите на схема с плацебо. Най-честите типове обрив, съобщавани и при двете схеми, са макулопапулозен и макулозен обрив. Обрив степен 3 е съобщен при 3% от пациентите на схема с иксазомиб в сравнение с 2% от пациентите на схема с плацебо. Появата на обрив води до прекратяване на един или повече от трите лекарствени продукта при < 1% от пациентите и при двете схеми.

Периферна невропатия

Периферна невропатия настъпи при 28% от пациентите на схема с иксазомиб в сравнение с 22% от пациентите на схема с плацебо. Периферна невропатия като нежелана реакция степен 3 е съобщена при 2% от пациентите на схема с иксазомиб в сравнение с 1%от пациентите на схема с плацебо. Най-често съобщавана реакция е периферна сензорна невропатия (съответно 21% и 15% при схемата с иксазомиб и плацебо). Периферна моторна невропатия не се съобщава често в нито една от двете схеми (< 1%). Периферната невропатия води до прекратяване на един или повече от трите лекарствени продукта при 3% от пациентите на схема на лечение с иксазомиб в сравнение с < 1% от пациентите на схема на лечение с плацебо.

Нарушения на очите

Съобщава се за нарушения на очите с много различни предпочитани термини, но като цяло честотата е 34% при пациенти със схема на лечение с иксазомиб и 28% при пациенти на схема на лечение с плацебо. Най-честите нежелани реакции са замъглено зрение (6% при схема с лечение с иксазомиб и 5% при схема с лечение с плацебо), сухота в очите (6% при схема с лечение с иксазомиби1% при схема с лечение с плацебо), конюнктивит (8% при схема с лечение с иксазомиб и 2% при схема с лечение с плацебо) и катаракта (13% при схема на лечение с иксазомиб и 17% при схема на лечение с плацебо). Нежелани реакции степен 3 се съобщават при 6% от пациентите на схема с иксазомиб и при 8% от пациентите на схема с плацебо.

Други нежелани реакции

В сборния набор данни от основното, фаза 3, глобално проучване С16010 (n = 720) и двойносляпото, плацебо-контролирано удължено проучване С16010 в Китай (n = 115) настъпват следните нежелани реакции със сходна честота между схемите с иксазомиб и плацебо: умора (28% спрямо 26%), намален апетит (13% спрямо 11%), хипотония (5%спрямо

4%), сърдечна недостатъчност^† (5% и в двата случая), аритмия^† (17% спрямо 16%) и чернодробно увреждане, включително ензимни промени^† (11% спрямо 9%).

Честотата на тежки (степен 3-4) събития на хипокалиемия е по-висока при схемата с иксазомиб (7%), отколкото при схемата с плацебо (2%).

Гъбична и вирусна пневмония, довела до летален изход, се съобщава много рядко при пациенти, лекувани с комбинация от иксазомиб, леналидомид и дексаметазон.

†Стандартизирани запитвания в MedDRA (SMQ)

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Съобщава се за предозиране при пациенти, приемащи NINLARO. Симптомите на предозиране като цяло са консистентни с известните рискове на NINLARO (вж. точка 4.8).Предозиране с 12 mg (приети наведнъж) е довело до сериозни нежелани събития, като тежко гадене, аспирационна пневмония, мултиорганна недостатъчност и смърт.

Не е известен антидот при предозиране на иксазомиб. В случай на предозиране наблюдавайте внимателно пациента за нежелани реакции (вж. точка 4.8) и осигурете подходящи поддържащи грижи. Иксазомиб не подлежи на диализа (вж. точка 5.2).

Предозиране настъпва най-често при пациенти, започващи лечение с NINLARO. Важността на това всички указания за прилагане да се следват внимателно трябва да бъде обсъдена с пациентите, които започват лечение. Инструктирайте пациентите да приемат препоръчаната доза така, както е указано, защото има случаи на предозиране, довели до смърт.