Breyanzi 1.1-70 x 10^6 cells/mL, 1.1-70 x 10^6 cells/mL - Dispersion for infusion

Breyanzi е показан за лечение на възрастни пациенти с дифузен В-едроклетъчен лимфом (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), високо малигнен (висок грейд) В-клетъчен лимфом (high grade B-cell lymphoma, HGBCL), първичен медиастинален В-едроклетъчен лимфом (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) и фоликуларен лимфом, грейд 3B (follicular lymphoma grade 3B, FL3B), които са рецидивирали в рамките на 12 месеца след завършване на химиотерапия или са рефрактерни към първа линия на химиотерапия.

Breyanzi е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен DLBCL, PMBCL и FL3B след две или повече линии на системна терапия.

Breyanzi е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен фоликуларен лимфом (FL) след две или повече линии на системна терапия.

Breyanzi е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен мантелноклетъчен лимфом (mantle cell lymphoma, MCL) след най-малко две линии на системна терапия, включително с инхибитор на тирозин киназа на Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK).

Breyanzi трябва да се прилага в сертифициран медицински център.

Лечението трябва да се започва по указания на и да се наблюдава от медицински специалист с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания и обучен в прилагането и грижите за пациенти, лекувани с Breyanzi.

Преди инфузия на Breyanzi трябва да е налична поне 1 доза тоцилизумаб на пациент за употреба в случай на синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS) и апаратура за спешна помощ. Центърът за лечение трябва да има достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. В изключителния случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, посочен в каталога за недостиг на лекарства на

Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията трябва да са налични подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб.

Дозировка

Breyanzi е предназначен за автоложна употреба (вж. точка 4.4).

Лечението се състои от единична доза за инфузия, съдържаща инфузионна дисперсия на CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки в един или повече флакони.

Таргетната доза е 100 × 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки (състояща се от CD4+ и CD8+ клетки в таргетно съотношение 1:1) в диапазон от 44-120 × 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки. Вижте придружаващия сертификат за освобождаване за инфузия (RfIC) за допълнителна информация за дозата.

Наличността на Breyanzi трябва да се потвърди преди започване на схемата на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Трябва да се направи повторна оценка на клиничното състояние на пациентите преди прилагане на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и Breyanzi, за да се гарантира, че няма причини за отлагане на терапията (вж. точка 4.4).

Предварително лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване)

Трябва да се приложи химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 300 mg/m²/ден и флударабин 30 mg/m²/ден, прилагани интравенозно в продължение на три дни. Вижте кратката характеристика на флударабин и циклофосфамид за информация относно корекция на дозата при бъбречно увреждане.

Breyanzi трябва да се прилага от 2 до 7 дни след завършване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване.

Ако има забавяне от повече от 2 седмици между завършването на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване и инфузията на Breyanzi, тогава пациентът трябва да бъде лекуван отново с химиотерапия за лимфоцитно изчерпване преди получаване на инфузията (вж. точка 4.4).

Премедикация

Препоръчително е да се прилага премедикация с парацетамол и дифенхидрамин (25 до 50 mg интравенозно или перорално) или друг H1-антихистамин да се приложи 30 до 60 минути преди инфузията на Breyanzi, за да се намали рискът от реакции, свързани с инфузията.

Профилактичната употреба на системни кортикостероиди трябва да се избягва, тъй като може да повлияе върху действието на Breyanzi (вж. точка 4.4).

Наблюдение след инфузията

• Пациентите трябва да се наблюдават 2-3 пъти през първата седмица след инфузията за признаци и симптоми на потенциален CRS, неврологични събития и други прояви на токсичност. Лекарите трябва да обмислят хоспитализация при първите признаци или симптоми на CRS и/или неврологични събития.

• Честотата на наблюдение след първата седмица трябва да бъде по преценка на лекаря и трябва да продължи най-малко 2 седмици след инфузията.

• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да останат в близост до квалифицирания център за лечение за поне 2 седмици след инфузията.

  Специални популации

  Пациенти с инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV), вирус на хепатит В (HVB) и вирус на хепатит С (HVC)

  Липсва клиничен опит при пациенти с активна инфекция с HIV, HBV или HCV.

  Преди вземането на клетки за производство на продукта трябва да се направи скрининг за HIV, активна инфекция с HBV и активна инфекция с HCV. Материал от левкофереза от пациенти с активна инфекция с HIV или HCV няма да се приема за производство (вж. точка 4.4).

  Бъбречно увреждане

  Липсва клиничен опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≤ 30 ml/min).

  Старческа възраст

  Не се налага корекция на дозата при пациенти над 65 години.

  Педиатрична популация

  Безопасността и ефикасността на Breyanzi при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени.

  Начин на приложение

  Breyanzi е само за интравенозно приложение.

  Подготовка на Breyanzi

  Преди размразяване на флаконите трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с уникалните данни на пациента върху опаковката на изпращача, външната картонена опаковка и сертификата за освобождаване за инфузия (RfIC). Общият брой на флаконите, които трябва да се приложат, също трябва да бъде потвърден и със специфичните за пациента данни в информация върху сертификата за освобождаване за инфузия (RfIC) (вж. точка 4.4). Веднага трябва да се осъществи контакт с компанията, ако има някакви несъответствия между етикетите и идентификаторите на пациента.

  Приложение

• НЕ използвайте филтър за левкоцитно изчерпване.

• Уверете се, че има на разположение тоцилизумаб или подходящи алтернативи в изключителния случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, посочен в каталога за недостиг на лекарства на Европейската агенция по лекарствата, както и оборудване за спешна помощ преди инфузията и по време на периода на възстановяване.

• Уверете се, че самоличността на пациента съвпада с идентификаторите на пациента върху етикетите за спринцовки, предоставени със съответния сертификат за освобождаване за инфузия (RfIC).

• След като компонентите на Breyanzi бъдат изтеглени в спринцовките, приложете възможно най-скоро. Общото време от изваждането за размразяване до приложението на пациента не трябва да надвишава 2 часа.

За подробни указания относно приготвянето, приложението, мерките, които трябва да се вземат в случай на случайна експозиция, и за изхвърлянето на Breyanzi вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Трябва да се вземат предвид противопоказанията за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Проследимост

Трябва да се прилагат изискванията за проследимост на лекарствени продукти за модерна терапия на основата на клетки. За да се гарантира проследимост, името на продукта, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от

30 години след датата на изтичане на срока на годност на продукта. Автоложна употреба

Breyanzi е предназначен единствено за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Breyanzi не трябва да се прилага, ако информацията върху етикетите на продукта и сертификата за освобождаване за инфузия (RfIC) не съвпада с идентификаторите на пациента.

Причини за отлагане на лечението

Поради рисковете, свързани с лечението с Breyanzi, инфузията трябва да се отложи, ако пациентът има някое от следните състояния:

• Сериозни нежелани събития, които не са отшумели (особено от страна на белите дробове, сърцето или хипотония), в това число след предходни химиотерапии.

• Активни неконтролирани инфекции или възпалителни нарушения

• Активна болест на присадката срещу приемателя (Active graft-versus-host disease, GVHD).

  В случай на отлагане на инфузията на Breyanzi вижте точка 4.2. Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки

  Пациентите, лекувани с Breyanzi, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация.

  Лимфом на централната нервна система (ЦНС)

  Няма опит с употреба на Breyanzi при пациенти с първичен лимфом на ЦНС. Има ограничен клиничен опит от употребата на Breyanzi за вторичен лимфом на ЦНС (вж. точка 5.1).

  Предишно лечение с анти-CD19 терапия

  Има ограничен клиничен опит с Breyanzi при пациенти с експозиция на предишна CD19-насочена терапия (вж. точка 5.1). Налични са ограничени клинични данни за

  CD19-отрицателни пациенти, лекувани с Breyanzi. Пациенти с CD19-отрицателен статус при имунохистохимия все още могат да експресират CD19. Трябва да се имат предвид потенциалните рискове и ползи, свързани с лечението на CD19-отрицателни пациенти с Breyanzi.

  Синдром на освобождаване на цитокини

  CRS, включително летални или животозастрашаващи реакции, може да възникнат след инфузия на Breyanzi. За пациенти, които са получили една предишна линия на терапия за

  В-едроклетъчен лимфом В (large B-cell lymphoma, LBCL), медианата на времето до началото е 4 дни (диапазон: 1 до 63 дни, като горната граница, дължаща се на начало на CRS, без повишена температура, се съобщава при един пациент). За пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, медианата на времето до началото е 4 дни (диапазон: 1 до 14 дни). При пациентите, които са получили Breyanzi за FL, медианата на времето до началото е 6 дни (диапазон: 1 до 17 дни). При пациентите, които са получили Breyanzi за MCL, медианата на времето до началото е 4 дни (диапазон: 1 до 10 дни). По-малко

  от половината от всички пациенти, лекувани с Breyanzi, са получили в някаква степен CRS (вж. точка 4.8).

  В клинични проучвания високият туморен товар преди инфузията на Breyanzi е свързан с по-висока честота на CRS.

  Тоцилизумаб и/или кортикостероид са използвани за овладяване на CRS след инфузия на Breyanzi (вж. точка 4.8).

  Наблюдение и овладяване на CRS

  CRS трябва да се установи въз основа на клиничната картина. Пациентите трябва да бъдат оценени и лекувани за други причини за повишена температура, хипоксия и хипотония.

  Трябва да е налична поне една доза тоцилизумаб на пациент в центъра преди инфузията на Breyanzi. Центърът за лечение трябва да има достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. В изключителния случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, посочен в каталога за недостиг на лекарства на Европейската агенция по лекарствата, центърът за лечение трябва да има достъп до подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб. Пациентите трябва да се наблюдават 2-3 пъти през първата седмица след инфузията на Breyanzi в квалифицирания център за лечение за признаци и симптоми на CRS. Честотата на наблюдението след първата седмица трябва да бъде по преценка на лекаря и трябва да продължи най-малко 2 седмици след инфузията. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат информирани за потенциално късно възникване на CRS и инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако пациентите изпитват каквито и да е признаци или симптоми на CRS.

  При първия признак на CRS трябва да се приложи лечение с поддържащи грижи, тоцилизумаб или тоцилизумаб и кортикостероиди, както е показано в Таблица 1. Breyanzi продължава да се разпространява след приложението на тоцилизумаб и кортикостероиди (вж. точка 5.2).

  Сърдечната и другите органни функции на пациентите, които получат CRS, трябва да се наблюдават внимателно до отшумяване на симптомите. При тежък или животозастрашаващ CRS трябва да се обмисли наблюдение и поддържаща терапия на ниво интензивно отделение.

  При пациенти с тежък или неповлияващ се от лечение CRS трябва да се обмисли оценка за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза/синдром на активиране на макрофагите (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Лечението на HLH/MAS трябва да се приложи според насоките на лечебното заведение.

  Ако по време на CRS има съмнение за съпътстваща неврологична токсичност, приложете:

• кортикостероиди според по-агресивната интервенция въз основа на степента на CRS и на неврологичната токсичност в Таблици 1 и 2

• тоцилизумаб според степента на CRS в Таблица 1

• лекарства против гърчове според степента на неврологична токсичност в Таблица 2.

  Таблица 1: Определяне на степента на CRS и указания за лечение

  Степен на CRSa	Тоцилизумаб	Кортикостероидиб
  Степен 1Повишена температура	Ако се появи 72 часа или повече след инфузията, лекувайте симптоматично.Ако се появи по-малкоот 72 часа след инфузията, обмислететоцилизумаб 8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (без да се превишават 800 mg).	Ако се появи 72 часа или повече след инфузия, лекувайте симптоматично.Ако се появи по-малко от 72 часа след инфузията, обмислете дексаметазон 10 mg i.v. на всеки 24 часа.

  Степен на CRSa	Тоцилизумаб	Кортикостероидиб
  Степен 2Симптомите изискват и се повлияват от умерена интервенция.Повишена температура, необходимост от кислород под 40% фракция на вдишан кислород (FiO2) или хипотония, която се повлиява на течности или ниска доза от един вазопресор, или органна токсичност степен 2.	Приложететоцилизумаб 8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (без да се превишават 800 mg).	Ако се появи 72 часа или повече след инфузията, обмислетедексаметазон 10 mg i.v. на всеки 12-24 часа.Ако се появи по-малко от 72 часа след инфузията, приложете дексаметазон 10 mg i.v. на всеки12-24 часа.
  	Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или има бърза прогресия, повторете тоцилизумаб и повишете дозата и честотата на дексаметазон (10-20 mg i.v. навсеки 6 до 12 часа).Ако няма подобрение или има непрекъсната бърза прогресия, приложете максимална доза дексаметазон, преминете към високодозов метилпреднизолон 2 mg/kg, ако е необходимо. След 2 дози тоцилизумаб обмислете алтернативни имуносупресори. Не превишавайте 3 дози тоцилизумабза 24 часа или 4 дози общо.
  Степен 3Симптомите изискват и се повлияват на агресивна интервенция.Повишена температура, необходимост от кислород,по-голяма или равна на 40% FiO2, хипотония, изискваща високи дози или многократно приложение на вазопресори, органна токсичност степен 3 или трансаминит степен 4.	Съгласно степен 2	Прилагайте дексаметазон 10 mg i.v. на всеки 12 часа.
  	Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или при бърза прогресия на CRS, увеличете тоцилизумаб и кортикостероидите съгласно степен 2.
  Степен 4Животозастрашаващи симптомиНеобходимост от вентилаторна поддръжка или непрекъсната веновенозна хемодиализа (CVVHD) или органна токсичност степен 4 (с изключение на трансаминит).	Съгласно степен 2	Прилагайтедексаметазон 20 mg i.v. на всеки 6 часа.
  	Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или при бърза прогресия на CRS, увеличете тоцилизумаб и кортикостероидите съгласно степен 2.

  a Lee et al 2014.

  б Ако са започнати кортикостероиди, продължете с поне 3 дози или до пълното отзвучаване на симптомите и помислете за постепенно намаляване на кортикостероидите.

  Неврологични нежелани реакции

  След лечение с Breyanzi има възникнали прояви на неврологична токсичност, включително невротоксичен синдром, свързан с имунни ефекторни клетки (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), които може да са летални или животозастрашаващи, включително едновременно с CRS, след отшумяване на CRS или при липса на CRS. За пациенти, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, медианата на времето до началото на първото събитие е 8 дни (диапазон: 1 до 63 дни), за пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, медианата на времето до началото на първото събитие е 9 дни (диапазон: 1 до 66 дни), а за пациенти, които са получили Breyanzi за FL, медианата на времето до началото на първото събитие е 8 дни (диапазон: 4 до 16 дни), а за пациенти, които са получили Breyanzi за MCL, медианата на времето до началото на първото

  събитие е 8 дни (диапазон: 1 до 25 дни). Най-честите неврологични симптоми включват енцефалопатия, тремор, афазия, делир, замаяност и главоболие (вж. точка 4.8).

  Наблюдение и овладяване на неврологична токсичност

  Пациентите трябва да се наблюдават 2-3 пъти през първата седмица след инфузията в квалифицирания център за лечение за признаци и симптоми на неврологична токсичност. Честотата на наблюдение след първата седмица трябва да бъде по преценка на лекаря и трябва да продължи най-малко 2 седмици след инфузията. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат информирани за потенциално късно възникване на неврологична токсичност и инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако пациентите изпитват каквито и да е признаци или симптоми на неврологична токсичност.

  Ако има съмнение за неврологична токсичност, тя трябва да бъде овладяна според препоръките в Таблица 2. Трябва да се изключат други причини за неврологични симптоми, включително съдови събития. При тежки или животозастрашаващи прояви на неврологична токсичност трябва да се осигури поддържаща терапия в интензивно отделение.

  Ако по време на неврологична токсичност има съмнение за съпътстващ CRS, прилагайте:

• кортикостероиди според по-агресивната интервенция въз основа на степента на CRS и на неврологичната токсичност в Таблици 1 и 2.

• тоцилизумаб според степента на CRS в Таблица 1.

• лекарства против гърчове според степента на неврологична токсичност в Таблица 2.

  Таблица 2: Определяне на степента на неврологична токсичност, включително ICANS, и указания за лечение

  Степен на неврологична токсичност, включително наблюдавани симптомиa	Кортикостероиди и противогърчово лекарство
  Степен 1*Лека или асимптоматична. илиСкор по ICE 7-9б илиПотиснато ниво на съзнаниев: събужда се спонтанно.	Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Ако началото е 72 часа или повече след инфузията, наблюдавайте.Ако началото е по-малко от 72 часа след инфузията, дексаметазон 10 mg i.v. на всеки 12 до 24 часа за 2-3 дни.
  Степен 2*Умерена. илиСкор по ICE 3-6б илиПотиснато ниво на съзнаниев: събужда се при гласово повикване.	Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Дексаметазон 10 mg i.v. на всеки 12 часа за 2-3 дни или по-продължително при персистиращи симптоми. Обмислете постепенно намаляване за обща кортикостероидна експозиция над 3 дни.Ако няма подобрение след 24 часа или има влошаване на неврологичната токсичност, повишете дозата и/или честотата на дексаметазон до максимум 20 mg i.v. на всеки 6 часа.Ако не настъпи подобрение след още 24 часа, ако възникнат бързо прогресиращи симптоми или животозастрашаващи усложнения, дайте метилпреднизолон (2 mg/kg натоварваща доза, последвана от 2 mg/kg, разделена на 4 пъти на ден; намалявайте постепенно в рамките на 7 дни).

  Степен на неврологична токсичност, включително наблюдавани симптомиa

  Кортикостероиди и противогърчово лекарство

  Степен 3*Тежка или медицински значима, но не непосредствено животозастрашаваща; хоспитализация или удължаването ѝ; инвалидизираща.илиСкор по ICE 0-2бако скорът по ICE е 0, но пациентът може да бъде събуден (напр. събужда се с глобална афазия) и може да направи оценката.илиПотиснато ниво на съзнаниев: събужда се само при тактилен стимул,Или гърчовев, или:Или повишено ВЧНв: фокален/локален оток при образна диагностика с неврологична насоченост.

  Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Дексаметазон 10 до 20 mg i.v. на всеки 8 до 12 часа. Кортикостероиди не се препоръчват при изолирано главоболие степен 3.Ако няма подобрение след 24 часа или има влошаване на неврологичната токсичност, преминете към метилпреднизолон (доза и честота съгласно степен 2).Ако има съмнение за мозъчен оток, обмислете хипервентилация и хиперосмоларна терапия.Прилагайте метилпреднизолон във висока доза(1-2 g, повтаряйте на всеки 24 часа, ако има нужда; намалявайте постепенно според клиничните показания) и циклофосфамид 1,5 g/m2.

  • някакъв клиничен гърч, фокален или генерализиран, който отзвучава бързо, или

  • неконвулсивни гърчове, наблюдавани при ЕЕГ, които отзвучават при интервенция,

  Степен на неврологична токсичност, включително наблюдавани симптомиa

  Кортикостероиди и противогърчово лекарство

  Степен 4*Животозастрашаваща. илиСкор по ICEб 0илиПотиснато ниво на съзнаниев, или:Или гърчовев, или:Или двигателни находкив:Или повишено ВЧН/церебрален отокв с признаци/симптоми, като:

  Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Дексаметазон 20 mg i.v. на всеки 6 часа.Ако няма подобрение след 24 часа или има влошаване на неврологичната токсичност, преминете към метилпреднизолон (доза и честота съгласно степен 2).Ако има съмнение за мозъчен оток, обмислете хипервентилация и хиперосмоларна терапия.Прилагайте метилпреднизолон във висока доза(1-2 g, повтаряйте на всеки 24 часа, ако има нужда; намалявайте постепенно според клиничните показания) и циклофосфамид 1,5 g/m2.

  • пациентът не реагира или е необходимо енергично или многократно тактилно стимулиране за събуждане, или

  • ступор или кома,

  • животозастрашаващ продължителен гърч (> 5 min), или

  • повтарящи се клинично проявен, или на ЕЕГ, или електрически гърчове без връщане на изходното ниво между тях,

  • дълбока фокална двигателна слабост, като хемипареза или парапареза,

  • дифузен церебрален оток при неврологично образно изследване, или

  • поза на декортикация или децеребрация, или

  • парализа на черепен нерв VI, или

  • папиледема, или

  • триада на Cushing.

  ЕЕГ = електроенцафалограма; ICE = енцефалопатия, свързана с имунни ефекторни клетки; ВЧН = вътречерепно налягане.

  *Определяне на степента по NCI CTCAE или ASTCT/ICANS

  a Лечението се определя от най-тежкото събитие, на което не може да се припише някаква друга причина.

  б Ако пациентът може да бъде събуден и може да направи оценката по ICE, оценете: ориентация (ориентиран по отношение на година, месец, град, болница = 4 точки); именуване (имената на 3 предмета, напр. посочва към часовник, химикалка, копче = 3 точки); изпълнява команди (напр. „покажете ми 2 пръста“ или „затворете си очите и си покажете езика“ = 1 точка); писане (възможност да напише стандартно изречение = 1 точка); и внимание (обратно броене от 100 по десетици = 1 точка). Ако пациентът не може да бъде събуден и не може да направи оценката по ICE (ICANS степен 4) = 0 точки.

  в Не може да се припише на друга причина.

  Инфекции и фебрилна неутропения

  Breyanzi не трябва да се прилага при пациенти с клинично значима активна инфекция или възпалително заболяване. Тежки инфекции, включително животозастрашаващи или летални инфекции, са възникнали при пациенти след получаване на този лекарствен продукт (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция преди и след приложението и да се лекуват съответно. Трябва да се приложат профилактични антимикробни средства в съответствие със стандартните насоки на лечебното заведение.

  При пациенти след лечение с Breyanzi е наблюдавана фебрилна неутропения (вж. точка 4.8), която може да възникне едновременно с CRS. В случай на фебрилна неутропения трябва да се

  направи оценка за инфекция и да се лекува с широкоспектърни антибиотици, течности и други поддържащи грижи според медицинските показания.

  Пациентите, лекувани с Breyanzi, може да са изложени на повишен риск от тежки/с летален изход инфекции с COVID-19. Пациентите трябва да бъдат съветвани относно значението на превантивните мерки.

  Вирусна реактивация

  Вирусна реактивация (напр. HBV, човешки херпес вирус тип 6 [HHV-6] и вирус на Джон Кънингам [John Cunningham, JC]) може да възникне при имуносупресирани пациенти.

  Проявите на вирусна реактивация може да усложнят и забавят диагностицирането и правилното лечение на нежелани реакции, свързани с CAR T-клетките. Трябва да се направят правилни диагностични оценки, за да се помогне за разграничаването на тези прояви от нежеланите реакции, свързани с CAR T-клетките.

  При пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени срещу В-клетките, може да се получи реактивация на HBV, която в някои случаи води до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт. За пациенти с минала анамнеза за HBV се препоръчва профилактична антивирусна супресивна терапия, за да се предотврати реактивацията на HBV по време на и след терапията с Breyanzi (вж. точка 5.1).

  Реактивация на вируса на JC, водеща до прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), е съобщена при пациенти, лекувани с Breyanzi, които са получили и предходно лечение с други имуносупресивни лекарствени продукти. Съобщава се за случаи с летален изход.

  Серологични изследвания

  Преди вземането на клетки за производство на продукта трябва да се направи скрининг за HBV, HCV и HIV (вж. точка 4.2).

  Продължителни цитопении

  При пациентите може да се проявят цитопении за няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и Breyanzi (вж. точка 4.8). Броят на кръвните клетки трябва да се наблюдава преди и след приложение на Breyanzi. Продължителните цитопении трябва да се овладяват в съответствие с клиничните насоки.

  Хипогамаглобулинемия

  При пациентите, получаващи лечение с Breyanzi, може да възникне В-клетъчна аплазия, водеща до хипогамаглобулинемия. Много често се наблюдава хипогамаглобулинемия при пациенти, лекувани с Breyanzi (вж. точка 4.8). Нивата на имуноглобулин трябва да се наблюдават след лечение и да се контролират според клиничните насоки, включително чрез противоинфекционни предпазни мерки, антибиотична профилактика и/или имуноглобулинова заместителна терапия.

  Вторични злокачествени образувания, включително от Т-клетъчен произход

  Пациентите, лекувани с Breyanzi, може да развият вторични злокачествени образувания. След лечение на хематологични злокачествени заболявания с BCMA– или CD19–насочена CAR

  T-клетъчна терапия, включително Breyanzi, е съобщено за развитие на злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките. Злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките, включително CAR-положителни злокачествени заболявания, са съобщавани в рамките на седмици и до няколко години след приложение на CD19– или BCMA–насочена CAR

  T-клетъчна терапия. Налице са случаи с летален изход. Пациентите трябва да се наблюдават

  пожизнено за вторични злокачествени образувания. В случай на възникване на вторично злокачествено образувание от Т-клетъчен произход се свържете с компанията, за да получите инструкции за вземане на туморни проби за анализ.

  Тумор-лизис синдром (TLS)

  При пациенти, лекувани с CAR-T терапии, може да се появи TLS. За да се сведе до минимум рискът от TLS, пациентите с повишена пикочна киселина или висок туморен товар трябва да получават алопуринол или алтернативна профилактика преди инфузията на Breyanzi.

  Признаците и симптомите на TLS трябва да се наблюдават и лекуват в съответствие с клиничните насоки.

  Реакции на свръхчувствителност

  Възможна е поява на алергични реакции при инфузия на Breyanzi. Сериозните реакции на свръхчувствителност, в това число анафилаксия, може да се дължат на диметилсулфоксид.

  Трансмисия на инфекциозен агент

  Въпреки че Breyanzi е тестван за стерилност и микоплазма, съществува риск от трансмисия на инфекциозни агенти. Поради това медицинските специалисти, които прилагат Breyanzi, трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и при необходимост да ги лекуват по подходящ начин.

  Повлияване на резултати от вирусологични тестове

  Поради ограничени на брой и къси участъци с идентична генетична информация при лентивирусния вектор, използван за създаване на Breyanzi, и HIV, някои тестове за HIV, базирани на нуклеинова киселина (NAT), може да дадат фалшиво положителен резултат.

  Предишна трансплантация на стволови клетки (GVHD)

  Не се препоръчва пациенти, на които е направена алогенна трансплантация на стволови клетки и които страдат от активна остра или хронична GVHD, да получават лечение поради потенциалния риск Breyanzi да влоши GVHD.

  Дългосрочно проследяване

  Очаква се пациентите да бъдат включени в регистър и ще бъдат проследявани в този регистър, за да се разбере по-добре дългосрочната безопасност и ефикасност на Breyanzi.

  Помощни вещества

  Този лекарствен продукт съдържа 12,5 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 0,6% от препоръчителния максимален дневен прием на 2 g натрий за възрастен на СЗО.

  Този лекарствен продукт съдържа 0,2 mmol (или 6,5 mg) калий на флакон. Това трябва да се има предвид при пациенти с намалена функция на бъбреците или при пациенти на диета с контролиран прием на калий.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията при хора.

Моноклонални антитела, насочени срещу рецептора на епидермалния растежен фактор (анти-EGFR моноклонални антитела)

Дългосрочната устойчивост на CAR T-клетките може да се повлияе от последващото използване на анти-EGFR моноклонални антитела, но е налична ограничена информация за клиничната употреба на анти-EGFR моноклонални антитела при пациентите, лекувани с Breyanzi.

Живи ваксини

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с Breyanzi не е проучена. Като предпазна мярка ваксинация с живи ваксини не се препоръчва поне 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечението с Breyanzi и в периода до имунно възстановяване след лечението.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Статусът по отношение на бременност при жените с детероден потенциал трябва да бъде потвърден с тест за бременност преди започването на лечение с Breyanzi.

Вижте кратката характеристика на флударабин и циклофосфамид за информация относно нуждата от ефективна контрацепция при пациенти, които получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Няма достатъчно данни за експозицията, за да се даде препоръка относно продължителността на контрацепцията след лечение с Breyanzi.

Бременност

Липсват данни от употребата на лизокабтаген маралевцел при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието при животни за оценка дали той може да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3).

Не е известно дали лизокабтаген маралевцел има потенциала да се предава на фетуса. Въз основа на механизма на действие, ако трансдуцираните клетки преминат през плацентата, те може да предизвикат фетална токсичност, включително В-клетъчна лимфоцитопения.

Следователно Breyanzi не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат уведомени за потенциалните рискове за фетуса. Бременност след терапия с Breyanzi трябва да се обсъди с лекуващия лекар.

Трябва да се обмисли оценка на нивата на имуноглобулин и В-клетките при новородени от майки, лекувани с Breyanzi.

Кърмене

Не е известно дали лизокабтаген маралевцел се екскретира в кърмата или преминава в кърмачето. Кърмачките трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск за кърмачето.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на лизокабтаген маралевцел върху фертилитета.

Breyanzi повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради потенциала за неврологични събития, включително промяна на психичния статус или гърчове при Breyanzi, пациентите, получаващи Breyanzi, трябва да се въздържат от шофиране или работа с тежки или потенциално опасни машини в продължение на поне 4 седмици след инфузия на Breyanzi, или по-дълго по преценка на лекаря.

Обобщение на профила на безопасност

LBCL

Пациенти, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са описани при 177 пациенти, на които е приложена инфузия с Breyanzi, в 3 сборни проучвания TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006] и TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, кохорта 2].

Най-честите нежелани реакции от всяка степен са неутропения (71%), анемия (45%), CRS (45%) и тромбоцитопения (43%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са CRS (12%), неутропения (3%), бактериални инфекциозни заболявания (3%), инфекция с неуточнен патоген (3%), тромбоцитопения (2%), фебрилна неутропения (2%), пирексия (2%), афазия (2%), главоболие (2%), състояние на обърканост (2%), белодробна емболия (2%), анемия (1%), кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт (1%) и тремор (1%).

Най-честите нежелани реакции степен 3 или по-висока включват неутропения (68%), тромбоцитопения (33%), анемия (31%), лимфопения (17%), левкопения (17%), фебрилна

неутропения (5%) и бактериални инфекции (5%).

Пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL

Нежеланите реакции, описани в тази точка са описани при 384 пациенти, на които е приложена инфузия с Breyanzi, в 4 сборни проучвания (TRANSCEND [017001], TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, кохорта 1, 3 и 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] и OUTREACH [017007].

Най-честите нежелани реакции от всяка степен са неутропения (68%), анемия (45%), CRS (38%), умора (37%) и тромбоцитопения (36%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са CRS (18%), инфекции с неуточнен патоген (6%), пирексия (4%), енцефалопатия (4%), фебрилна неутропения (4%), неутропения (3%),

тромбоцитопения (3%), афазия (3%), бактериални инфекции (3%), тремор (3%), състояние на

обърканост (3%), анемия (2%) и хипотония (2%).

Най-честите нежелани реакции от степен 3 или по-висока включват неутропения (64%), анемия (34%), тромбоцитопения (29%), левкопения (25%), лимфопения (9%), инфекция с неуточнен патоген (8%) и фебрилна неутропения (8%).

FL

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са описани при 130 пациенти, на които е приложена инфузия с Breyanzi, в проучването TRANSCEND-FL (FOL-001).

Най-честите нежелани реакции от всяка степен са неутропения (68%), CRS (58%), анемия (40%), главоболие (29%), тромбоцитопения (29%) и запек (21%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са CRS (9%), афазия (4%), фебрилна неутропения (3%), пирексия (2%) и тремор (2%).

Най-честите нежелани реакции степен 3 или по-висока включват неутропения (61%), левкопения (12%), лимфопения (12%), тромбоцитопения (12%) и анемия (10%).

MCL

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са описани при 88 пациенти, на които е приложена инфузия с Breyanzi, в проучването TRANSCEND-MCL кохорта [017001].

Най-честите нежелани реакции от всяка степен са CRS (61%), неутропения (59%), анемия (44%), умора (35%), тромбоцитопения (30%) и главоболие (23%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са CRS (24%), състояние на обърканост (6%), пирексия (3%), промени в психичния статус (2%), енцефалопатия (2%), инфекция на горните дихателни пътища (2%) и плеврален излив (2%).

Най-честите нежелани реакции степен 3 или по-висока включват неутропения (56%), анемия (38%), тромбоцитопения (25%), хипофосфатемия (9%) и левкопения (7%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотата на нежеланите реакции се основава на обобщени данни от 7 проучвания (TRANSCEND [017001], включително кохортите с LBCL и MCL, TRANSCEND WORLD [JCAR017-BCM-001, кохорта 1, 2, 3 и 7], PLATFORM [JCAR017-BCM-002] и OUTREACH [017007], TRANSFORM [BCM-003], PILOT [017006]) и TRANSCEND-FL (JCAR017-FOL-001)

при 779 възрастни пациенти и от постмаркетингови съобщения, които са получили доза лизокабтаген маралевцел. Честотата на нежеланите реакции от клиничните проучвания се основава на честотата на нежелани събития по всякаква причина, като част от събитията, свързани с дадена нежелана реакция, може да имат други причини.

Съобщените нежелани реакции са представени по-долу. Тези реакции са изброени по системо-органен клас съгласно MedDRA и по честота. Честотата се определя, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и с неизвестна

честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции, установени с Breyanzi

* Събитието не е систематично събирано в клинични изпитвания.

a Инфекции и инфестации са групирани по групови термини на високо ниво на MedDRA

б Делир включва възбуда, делир, делюзия, дезориентация, халюцинация, визуална халюцинация, раздразнителност, безпокойство

в Главоболие включва главоболие, мигрена, очна мигрена, синусово главоболие

г Енцефалопатия включва амнезия, когнитивно нарушение, състояние на обърканост, нарушение, свързано с деперсонализация/дереализация, потиснато ниво на съзнание, нарушение на вниманието, енцефалопатия, плосък афект, летаргия, левкоенцефалопатия, загуба на съзнание, нарушение на паметта, психично нарушение, промени в психичното състояние, параноя, сънливост, ступор

д Замаяност включва замаяност, постурална замаяност, пресинкоп, синкоп

е Тремор включва есенциален тремор, интенционален тремор, тремор в покой, тремор

ж Афазия включва афазия, дезорганизирана реч, дизартрия, дисфония, забавена реч, нарушение на говора

з Периферна невропатия включва, демиелизираща полиневропатия, хиперестезия, хипоестезия, хипорефлексия, загуба на проприоцепция, периферна невропатия, парестезия, периферна двигателна невропатия, периферна сензорна невропатия, сетивна загуба, синдром на карпалния канал

и Нарушение на зрението включва слепота, едностранна слепота, парализа на погледа, мидриаза, нистагъм, замъглено зрение, дефект на зрителното поле, зрително увреждане

й Атаксия включва атаксия, нарушение на походката

к Нарушение на вкуса включва дизгеузия, нарушение на вкуса

л Церебеларен синдром включва нарушение на равновесието, дисдиадохокинеза, дискинезия, дисметрия, нарушена координация око-ръка

м Цереброваскуларно нарушение включва мозъчен инфаркт, церебрална венозна синусова тромбоза, емболичен мозъчен инфаркт, вътречерепен кръвоизлив, преходна исхемична атака

н Гърч включва гърч, епилептичен статус

о Пареза включва лицева парализа, лицева пареза, парализа на гласните струни

п Аритмия включва аритмия, предсърдно мъждене, пълен атриовентрикуларен блок, атриовентрикуларен блок втора степен, суправентрикуларна тахикардия, екстрасистоли, вентрикуларни екстрасистоли, вентрикуларна тахикардия

р Тромбоза включва дълбока венозна тромбоза, емболия, белодробна емболия, тромбоза, тромбоза на вена кава, венозна тромбоза, венозна тромбоза на крайник

с Диспнея включва остра дихателна недостатъчност, диспнея, диспнея при усилие, дихателна недостатъчност

т Стомашно-чревен кръвоизлив включва стомашен кръвоизлив, кръвоизлив от стомашна язва, стомашно-чревен кръвоизлив, хематохезия, кръвоизлив в долната част на стомашно-чревния тракт, мелена, ректален кръвоизлив, кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт

у Остро бъбречно увреждане включва остро увреждане на бъбреците, повишен креатинин в кръвта, намалена скорост на гломерулна филтрация, бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, бъбречна травма

ф Едем включва лицев едем, генерализиран едем, локализиран едем, едем, генитален едем, периферен едем, периферен оток, оток на скротума, подуване, подуване на лицето.

х Хипогамаглобулинемия включва понижен имуноглобулин A в кръвта, понижен имуноглобулин G в кръвта, понижен имуноглобулин M в кръвта, хипогамаглобулинемия, понижени имуноглобулини.

ц Хипофибриногенемия включва понижен фибриноген в кръвта, хипофибриногенемия

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини

За пациенти, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, CRS възниква при 45% от пациентите, 1% от които са получили CRS степен 3. Медианата на времето до началото е 4 дни (диапазон: 1 до 63 дни, като горната граница, дължаща се на начало на CRS, без повишена температура, се съобщава при един пациент), а медианата на продължителността на CRS е 4 дни (диапазон: 1 до 16 дни).

Най-честите прояви на CRS включват пирексия (44%), хипотония (12%), втрисане (5%), хипоксия (5%), тахикардия (4%), главоболие (3%) и умора (2%).

В клиничните проучвания на LBCL 42 от 177 (24%) пациенти получават тоцилизумаб и/или кортикостероид за CRS след инфузия на Breyanzi. Осемнадесет (10%) пациенти получават само тоцилизумаб, 24 (14%) пациенти получават тоцилизумаб и кортикостероид и нито един пациент не получава само кортикостероиди.

За пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, CRS е възникнал при 38% от пациентите, 2% от които са имали степен 3 или 4 (тежък или животозастрашаващ) CRS. Сред пациентите, починали след получаване на Breyanzi, 4 са имали продължаващи CRS събития по време на смъртта. Медианата на времето до възникване е 4 дни (диапазон: 1 до 14 дни), а медианата на продължителността е 5 дни (диапазон: 1 до 17 дни).

Най-честите прояви на CRS включват пирексия (38%), хипотония (18%), тахикардия (13%), втрисане (9%) и хипоксия (8%).

В клинични проучвания на LBCL 74 от 384 (19%) пациенти получават тоцилизумаб и/или кортикостероид за CRS след инфузия на Breyanzi. Тридесет и седем пациенти (10%) получават само тоцилизумаб, 29 (8%) получават тоцилизумаб и кортикостероид, а 8 (2%) получават само кортикостероиди.

За пациенти, които са получили Breyanzi за FL, CRS възниква при 58% от пациентите, 0,8% от които са имали CRS степен 3. Медианата на времето до възникване е 6 дни (диапазон: 1 до

17 дни), а медианата на продължителността на CRS е 3 дни (диапазон: 1 до 10 дни).

Най-честите прояви на CRS включват пирексия (57%), хипотония (14%), втрисане (4%), хипоксия (2%) и тахикардия (0,8%).

В клиничните проучвания на FL 33 от 130 (25%) пациенти получават тоцилизумаб и/или кортикостероид за CRS след инфузия на Breyanzi. Осемнадесет (14%) пациенти получават само тоцилизумаб, 15 (12%) получават тоцилизумаб и кортикостероид и нито един пациент не получава само кортикостероиди. Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

При пациенти, които са получили Breyanzi за MCL, CRS възниква при 61% от пациентите, 1% от които са имали CRS степен 3 или 4. Медианата на времето до възникване е 4 дни (диапазон: 1 до 10 дни), а медианата на продължителността на CRS е 4 дни

(диапазон: 1 до 14 дни).

Най-честите прояви на CRS включват пирексия (60%), хипотония (22%), хипоксия (11%), тахикардия (10%), втрисане (8%), главоболие (8%), гадене (3%) и диспнея (2%).

В TRANSCEND-MCL кохорта 24 от 88 (27%) пациенти получават тоцилизумаб и/или кортикостероид за CRS след инфузия на Breyanzi. 15 (17%) пациенти получават само тоцилизумаб, 8 (9%) получават тоцилизумаб и кортикостероид, а 1 (1%) пациент получава само кортикостероиди.

Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Неврологични нежелани реакции

За пациенти, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, неврологична токсичност, свързана с CAR T-клетките по оценка на изследователя възниква при 18% от пациентите, получаващи Breyanzi, включително степен 3 при 5% от пациентите. Медианата на времето до възникване на първото събитие е 8 дни (диапазон: 1 до 63 дни); 84% от всички прояви на неврологична токсичност настъпват в рамките на 2 седмици след инфузията на Breyanzi. Медианата на продължителността на проявите на неврологична токсичност е 6 дни (диапазон: 1 до 89 дни).

Най-честите прояви на неврологична токсичност включват енцефалопатия (10%), тремор (8%), афазия (5%), замаяност (2%) и главоболие (1%).

За пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL неврологична токсичност, свързана с CAR T-клетките, по оценка на изследователя възниква при 26% от пациентите, получаващи Breyanzi, включително степен 3 или 4 при 10% от пациентите. Медианата на времето до възникване на първото събитие е 9 дни (диапазон: 1 до 66 дни), 83% от всички прояви на неврологична токсичност настъпват в рамките на2 седмици след инфузията на Breyanzi. Медианата на продължителността на проявите на неврологична токсичност е 10 дни (диапазон: 1 до 84 дни).

Най-честите прояви на неврологична токсичност включват енцефалопатия (18%), тремор (9%), афазия (8%), делир (7%), главоболие (4%), атаксия (3%) и замаяност (3%). Гърчове (2%) и мозъчен оток (0,3%) също възникват при пациенти, лекувани с Breyanzi.

При пациентите, които са получили Breyanzi за FL, неврологична токсичност, свързана с CAR T-клетките по оценка на изследователя възниква при 16% от пациентите, получаващи Breyanzi, включително степен 3 при 3% от пациентите. Медианата на времето до възникване на първото събитие е 8 дни (диапазон: 4 до 16 дни); 95% от всички прояви на неврологична токсичност настъпват в рамките на 2 седмици след инфузията на Breyanzi. Медианата на продължителността на проявите на неврологична токсичност е 3 дни (диапазон: 1 до 17 дни).

Най-честите прояви на неврологична токсичност включват тремор (8%), афазия (8%), енцефалопатия (5%), делир (4%) и главоболие (2%). Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение на неврологична токсичност.

При пациентите, които са получили Breyanzi за MCL, неврологична токсичност, свързана с CAR T-клетките по оценка на изследователя възниква при 31% от пациентите, получаващи Breyanzi, включително степен 3 или 4 при 9% от пациентите. Медианата на времето до възникване на първото събитие е 8 дни (диапазон: 1 до 25 дни); 100% от всички прояви на неврологична токсичност настъпват през първите 8 седмици след инфузията с Breyanzi.

Медианата на продължителността на проявите на неврологична токсичност е 5 дни (диапазон: 1 до 45 дни).

Най-честите прояви на неврологична токсичност включват енцефалопатия (26%), тремор (7%), делир (6%), афазия (6%), главоболие (5%) и замаяност (3%). Гърчове (1%) възникват при пациенти, лекувани с Breyanzi.

Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение на неврологична токсичност.

В постмаркетингови условия са получени съобщения за събития на ICANS с летален изход.

Фебрилна неутропения и инфекции

Фебрилна неутропения е наблюдавана след получаване на Breyanzi при 7% и 9% от пациентите, които са получили Breyanzi за LBCL след съответно една предишна линия на терапия и две или

повече предишни линии на терапия, при 5% от пациентите, които са получили Breyanzi за FL, и при 6% от пациентите след получаване на Breyanzi за MCL.

При пациентите, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, инфекции (всички степени) възникват при 25% от пациентите. Инфекции степен 3 или по-висока възникват при 10% от пациентите. Инфекции степен 3 или по-висока с неуточнен патоген възникват при 3% от пациентите, бактериални инфекции възникват при 5%, а вирусни и гъбични инфекции възникват съответно при 2% и при нито един пациент.

При пациентите, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, инфекции (всички степени) възникват при 38% от пациентите. Инфекции от

степен 3 или по-висока степен възникват при 12% от пациентите. Инфекции от степен 3 или по-висока степен с неуточнен патоген възникват при 8% от пациентите,

бактериални инфекции възникват при 4% от пациентите, вирусни и гъбични инфекции възникват при 1% от пациентите.

При пациентите, които са получили Breyanzi за FL, инфекции (всички степени) възникват при 20% от пациентите. Степен 3 възникват при 5% от пациентите. Инфекции степен 3 или

по-висока с неуточнен патоген възникват при 4% от пациентите, бактериални инфекции възникват при 2%, а вирусни и гъбични инфекции възникват съответно при 1% и при нито един пациент.

При пациентите, които са получили Breyanzi за MCL, инфекции (всички степени) възникват при 35% от пациентите. Инфекции степен 3 или по-висока възникват при 15% от пациентите. Инфекции степен 3 или по-висока с неуточнен патоген възникват при 6% от пациентите, бактериални инфекции възникват при 5% от пациентите, а вирусни и гъбични инфекции възникват съответно при 5% и 1% от пациентите.

Опортюнистични инфекции (всички степени) са наблюдавани при 2% от всичките

177 пациенти, лекувани с Breyanzi, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, като опортюнистични инфекции степен 3 или по-висока възникват при 0,6% от пациентите. Опортюнистични инфекции (всички степени) се наблюдават при 3% от 384-те пациенти, лекувани с Breyanzi, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, като опортюнистични инфекции степен 3 или по-висока възникват при 1% от пациентите. Опортюнистични инфекции (всички степени) са наблюдавани при 0,8% от

130-те пациенти, лекувани с Breyanzi, които са получили Breyanzi за FL, като не се наблюдават опортюнистични инфекции степен 3 или по-висока. Опортюнистични инфекции (всички степени) са наблюдавани при 1% от 88 пациенти, които са получили Breyanzi за MCL, като всичките са степен 3 или по-висока.

Съобщава се за две инфекции с летален изход сред 177-те пациенти, лекувани с Breyanzi, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL. Съобщава се за четири случая на летални инфекции при 384-те пациенти, лекувани с Breyanzi, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL в сборните проучвания при LBCL. От тях 1 се съобщава като опортюнистична инфекция с летален изход. Не се съобщават инфекции с летален изход при 130-те пациенти, лекувани с Breyanzi за FL. Съобщава се за две инфекции с летален изход при 88-те пациенти, лекувани с Breyanzi за MCL.

Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Продължителни цитопении

При пациентите, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, цитопении степен 3 или по-висока, съществуващи на ден 35 след приложението на Breyanzi, възникват при 35% от пациентите и включват тромбоцитопения (28%), неутропения (26%) и анемия (9%).

От всичките 177 пациенти, лекувани в TRANSFORM, PILOT и TRANSCEND WORLD (кохорта 2), които съответно на ден 35 и ден 29 имат лабораторни находки за тромбоцитопения

степен 3-4 (n = 50), неутропения степен 3-4 (n = 46) или анемия степен 3-4 (n = 15), за които има лабораторни резултати за проследяване за цитопения, медианата на времето (мин., макс.) до подобрение (цитопения с възстановяване до степен 2 или по-малка) е както следва, в дни: тромбоцитопения 32 дни (4; 309); неутропения 32 дни (8; 339) и анемия 22 дни (4; 64).

За пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, цитопении степен 3 или по-висока, съществуващи на ден 29 след приложението на Breyanzi, се наблюдават при 38% от пациентите и включват тромбоцитопения (31%), неутропения (21%) и анемия (7%).

От всичките 384 пациенти, лекувани в TRANSCEND, TRANSCEND WORLD (кохорта 1, 3 и 7),

PLATFORM и OUTREACH при тези с лабораторни находки тромбоцитопения степен 3-4

(n = 117), неутропения степен 3-4 (n = 80) или анемия степен 3-4 (n = 27) на ден 29, за които има лабораторни резултати за проследяване на цитопенията, медианата на времето (мин., макс.) до подобрение (цитопения с възстановяване до степен 2 или по-малка) е както следва, в дни: тромбоцитопения 30 дни (2; 329), неутропения 29 дни (3; 337) и анемия 15 дни (3; 78).

При пациентите, които са получили Breyanzi за FL, цитопении степен 3 или по-висока, наблюдавани на ден 29 след приложението на Breyanzi, възникват при 22% от пациентите и включват тромбоцитопения (15%), неутропения (15%) и анемия (5%). Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

От всичките 130 пациенти, лекувани в TRANSCEND-FL, които имат лабораторни находки за тромбоцитопения степен 3-4 (n = 19), неутропения степен 3-4 (n = 20) или анемия степен 3-4 (n = 6) на ден 29 и за които има лабораторни резултати за проследяване за цитопенията,

медианата на времето (мин., макс.) до подобрение (цитопения с възстановяване до степен 2 или по-малка) е както следва, в дни: тромбоцитопения 36 дни (16; 694); неутропения 30 дни (5; 110)

и анемия 36 дни (8; 64).

При пациентите, които са получили Breyanzi за MCL, цитопении степен 3 или по-висока, наблюдавани на ден 29 след приложението на Breyanzi, възникват при 40% от пациентите и включват тромбоцитопения (32%), неутропения (24%) и анемия (5%).

От всичките 88 пациенти, лекувани в TRANSCEND-MCL кохорта, които на ден 29 имат лабораторни находки за тромбоцитопения степен 3-4 (n = 28), неутропения степен 3-4 (n = 21) или анемия степен 3-4 (n = 4), за които има лабораторни резултати за проследяване за цитопения, медианата на времето (мин., макс.) до подобрение (цитопения с възстановяване до степен 2 или по-малка) е както следва, в дни: тромбоцитопения 30 дни (5; 302); неутропения 30

дни (8; 275) и анемия 18 дни (9; 32).

Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Хипогамаглобулинемия

При пациентите, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL, нежеланото събитие хипогамаглобулинемия възниква при 7% от пациентите. При пациентите, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL, нежеланото събитие хипогамаглобулинемия възниква при 11% от пациентите. При пациентите, които са получили Breyanzi за FL, нежеланите събития на хипогамаглобулинемия възникват при 2% от пациентите. При пациентите, които са получили Breyanzi за MCL, нежеланите събития на хипогамаглобулинемия възникват при 7% от пациентите. Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Имуногенност

Breyanzi има потенциал да индуцира антилекарствени антитела. Хуморалната имуногенност на Breyanzi е измерена чрез определяне на анти-CAR антитела преди и след приложението. При пациентите, които са получили една предишна линия на терапия за LBCL (TRANSFORM, PILOT и TRANSCEND WORLD, кохорта 2), вече съществуващи антитерапевтични антитела

(anti-therapeutic antibodies, ATAs) са открити при 0,6% (1/172) от пациентите, а индуцирани от лечението ATA са открити при 19% (32/172) от пациентите. В сборните проучвания при пациенти, които са получили две или повече предишни линии на терапия за LBCL (TRANSCEND и TRANSCEND WORLD, кохорти 1 и 3), вече съществуващи антитерапевтични антитела (AТA) са открити при 9% (29/309) от пациентите, а индуцирани или увеличени от лечението AТA са открити при 16% (48/304) от пациентите. При пациентите, които са получили Breyanzi за FL (TRANSFORM-FL), вече съществуващи антитерапевтични антитела (ATAs) са открити при 1,6% (2/124) от пациентите, а индуцирани или усилени от лечението ATAs са открити при 26,8% (33/123) от пациентите. При пациентите, които са получили Breyanzi за MCL (TRANSCEND-MCL кохорта), вече съществуващи антитерапевтични антитела (ATA) са открити при 13% (11/88) от пациентите, а индуцирани или усилени от лечението ATA са открити при 20% (17/86) от пациентите. Връзките между AТA статуса и ефикасността, безопасността или фармакокинетиката не са убедителни поради ограничения брой пациенти с AТA на ниво проучване.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Липсват данни от клинични проучвания за предозиране на Breyanzi.