Imbruvica 140 mg - Capsule, hard

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EL01.

Механизъм на действие

Ибрутиниб е мощен, нискомолекулен инхибитор на тирозинкиназата на Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Ибрутиниб образува ковалентна връзка с цистеинов остатък (Cys-481) в активния участък на BTK, което води до продължително инхибиране на ензимната активност на BTK. BTK, член на семейството на Tec киназите, е важна сигнална молекула на пътищата на антиген-разпознаващия В-клетъчен рецептор (B-cell antigen receptor, BCR) и цитокиновите рецептори. Пътят на BCR участва в патогенезата на няколко В-клетъчни неоплазми, включително MCL, дифузен В-едроклетъчен лимфом (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), фоликуларен лимфом и CLL. Ключовата роля на BTK в сигнализацията чрез B-клетъчните повърхностни рецептори води до активиране на пътищата, необходими за движението на В-клетките, хемотаксис и адхезия. Предклинични проучвания показват, че ибрутиниб ефективно инхибира злокачествената В-клетъчна пролиферация и in vivo преживяемост, както и клетъчната миграция и клетка-субстрат адхезията in vitro.

В предклинични туморни модели комбинацията на ибрутиниб и венетоклакс води до повишена клетъчна апоптоза и антитуморна активност в сравнение с всяко от средствата, приложени самостоятелно. Инхибирането на BTK от ибрутиниб увеличава зависимостта на CLL клетките от BCL-2, път на клетъчна преживяемост, докато венетоклакс инхибира BCL-2, което води до апоптоза.

Лимфоцитоза

При започване на лечение е наблюдавано обратимо увеличение на броя на лимфоцитите (т.е.,

≥ 50% увеличение спрямо изходните стойности и абсолютен брой > 5 000/µl), което често е свързано с намаляване на лимфаденопатията при около три четвърти от пациентите с CLL, лекувани с IMBRUVICA. Този ефект също се наблюдава при около една трета от пациентите с рецидивираща или рефрактерна MCL, лекувани с IMBRUVICA. Наблюдаваната лимфоцитоза е фармакодинамичен ефект и не следва да се счита за прогресиращо заболяване при липса на други клинични находки. И при двата типа заболяване, лимфоцитоза обикновено възниква по време на първия месец от лечението с IMBRUVICA и обикновено отшумява в рамките на средно 8,0 седмици при пациенти с MCL и 14 седмици при пациенти с CLL. При някои пациенти се наблюдава голямо увеличение на броя на циркулиращите лимфоцити

(напр. > 400 000/µl).

При пациенти с WM, лекувани с IMBRUVICA, не е наблюдавана лимфоцитоза.

In vitro тромбоцитна агрегация

В едно проучване in vitro ибрутиниб показва инхибиране на индуцираната от колаген агрегация на тромбоцитите. Ибрутиниб не показва значимо инхибиране на агрегацията на тромбоцитите при използване на други агонисти на тромбоцитната агрегация.

Ефект върху QT/QTc интервала и сърдечната електрофизиология

Ефектът на ибрутиниб върху QTc интервала е оценен при 20 здрави мъже и жени в рандомизирано, двойносляпо, основно проучване на QT с плацебо и положителни контроли. При супратерапевтична доза от 1 680 mg, ибрутиниб не удължава QTc интервала до клинично значима степен. Най-високата горна граница на двустранния 90% CI за коригираните средни разлики на изходно ниво между ибрутиниб и плацебо е под 10 ms. В същото проучване е наблюдавано скъсяване на QTc интервала в зависимост от концентрацията (-5,3 ms [90% CI:

-9,4, -1,1] при Cmax от 719 ng/ml след супратерапевтична доза от 1 680 mg).

Клинична ефикасност и безопасност

MCL

Комбинирано лечение при пациенти, нелекувани преди това за MCL, които са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT)

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при пациенти с нелекуван преди това MCL, които са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT), са оценени в рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 с три рамена (TRIANGLE). В проучването TRIANGLE са рандомизирани 870 пациенти в съотношение 1:1:1, които получават една от следните терапии:

• Рамо с IMBRUVICA: IMBRUVICA 560 mg дневно (Дни 1-19) в комбинация с R-CHOP за три 21-дневни цикъла (Цикли 1, 3, 5), редувани с три 21-дневни цикъла на R-DHAP (Цикли 2,4,6) като индукционна терапия, последвано от 2 години IMBRUVICA 560 mg дневно;

• Рамо с IMBRUVICA + ASCT: IMBRUVICA 560 mg дневно (Дни 1-19) в комбинация с R-CHOP за три 21-дневни цикъла (Цикли 1, 3, 5), редувани с три 21-дневни цикъла на R-DHAP (Цикли 2,4,6) като индукционна терапия, последвана от високодозова химиотерапия и ASCT, последвано от 2 години IMBRUVICA 560 mg дневно;

• Рамо с ASCT: R-CHOP за три 21-дневни цикъла (Цикли 1, 3, 5), редувани с три 21-дневни цикъла на R-DHAP (Цикли 2,4,6) като индукционна терапия, последвана от високодозова химиотерапия и ASCT (Контролно рамо).

Анализите на ефикасността са извършени въз основа на 809 пациенти от популацията в групата за пълен анализ (FAS), като са използвани 3 сравнения по двойки на трите терапевтични рамена: IMBRUVICA + ASCT спрямо ASCT, IMBRUVICA спрямо ASCT и IMBRUVICA + ASCT спрямо IMBRUVICA. Популацията FAS включва пациенти, които или са предоставили

изрично разрешение за включване на техните данни съгласно Общия регламент за защита на данните на ЕС, или са починали. Представените резултати са само от рамото с IMBRUVICA (N = 265) и рамото с ASCT (N = 268).

Индукцията с R-CHOP (ритуксимаб 375 mg/m² в Ден 0 или 1, циклофосфамид 750 mg/m² в Ден 1, доксорубицин 50 mg/m² в Ден 1, винкристин 1,4 mg/m² до максимум 2 mg в Ден 1 и преднизон 100 mg в дни 1-5), редувана с R-DHAP (ритуксимаб 375 mg/m² в Ден 0 или 1, дексаметазон 40 mg в дни 1-4, Ara-C 2 x 2 g/m² на всеки 12 часа в Ден 2, цисплатин 100 mg/m²

(алтернативно оксалиплатин 130 mg/m²) в Ден 1 и G-CSF 5 µg/kg от Ден 6 до възстановяване на нивата на левкоцитите), е еднаква във всичките 3 рамена на лечение. Поддържаща терапия с ритуксимаб е разрешена във всички терапевтични групи (59,7% в рамото IMBRUVICA, 62,5% в рамото ASCT) в съответствие с националните терапевтични ръководства.

Медианата на възрастта е 57 години (диапазон от 27 до 65 години), 78% са мъже и 99% са от европеидната раса. Деветдесет и осем процента от пациентите имат функционален статус по ECOG 0 или 1 на изходно ниво. На изходно ниво 86% имат заболяване в стадий IV по Ann Arbor, а 57%, 28% и 15% от пациентите имат съответно нисък, среден и висок скор по Международния прогностичен индекс на MCL (MCL International Prognostic Index, MIPI). От пациентите 11,6% са с бластоидна или плеоморфна хистология. Експресия на P53 е установена при 64,6% от пациентите, експресия >50% е налице при 14,1% от тези пациенти. Индексът на пролиферация Ki-67 е оценен при 88,3% от пациентите, като при 32,9% от тях индексът на пролиферация е >30%.

Туморният отговор е оценен в съответствие с ревизираните критерии на Международната работна група (International Working Group, IWG) за неходжкинов лимфом (NHL) (2007). Първичната крайна точка е преживяемост без неуспех (failure-free survival, FFS), определена като времето от рандомизиране до стабилно заболяване в края на индукционната химиоимунотерапия, прогресиращо заболяване или смърт по каквато и да е причина, което от тях настъпи по-рано.

При медиана на времето на проследяване в проучването 54,9 месеца, резултатите за ефикасност в TRIANGLE са показани в Таблица 4. Кривите на Каплан-Майер за FFS и OS са показани съответно на Фигури 1 и 2.

Таблица 4: Резултати за ефикасност при пациенти с нелекуван преди това MCL (TRIANGLE) (FAS популация)

FFS=преживяемост без неуспех; NE=не може да се оцени; HR=коефициент на риск (въз основа на нестратифициран регресионен модел на Cox); RR=относителен риск; CI=доверителен интервал; CR=пълен отговор; FAS=цялата анализирана група

±Резултатите от FFS не са контролирани за грешка от тип 1, тъй като тези анализи са получени от допълнителни анализи, проведени за целите на регистрацията.

*Двустранните p-стойности са от нестратифициран log-rank тест; p-стойностите са тествани въз основа на p<0,0167

§Представените резултати са получени от описателен анализ

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier на преживяемостта без неуспех, оценена по Европейската мрежа за MCL, в TRIANGLE (FAS популация)^*

* I=IMBRUVICA; A=ASCT

Фигура 2: Крива на Kaplan-Meier за OS^§ в TRIANGLE (FAS популация)^*

* I=IMBRUVICA; A=ASCT

§ Представените резултати са получени от описателен анализ

Пациенти с MCL, получили най-малко една предходна терапия Монотерапия

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен MCL са оценени в отворено, многоцентрово проучване фаза 2 (PCYC-1104-CA), включващо 111 пациенти. Медианата на възрастта е 68 години (диапазон: от 40 до 84 години), 77% са мъже и 92% са от бялата раса. Пациенти с функционален статус 3 или повече съгласно ECOG са изключени от проучването. Медианата на времето от поставянето на диагнозата е 42 месеца, а медианата на броя на предишните лечения е 3 (диапазон: от 1 до 5 лечения), включително 35% с предшестваща химиотерапия с високи дози, 43% с предшестваща терапия с бортезомиб, 24% с предшестваща терапия с леналидомид и 11% с предшестваща трансплантация на автоложни или алогенни стволови клетки. На изходно ниво 39% от пациентите имат масивно заболяване (≥ 5 cm), 49% имат скор за висока степен на риск по Опростения международен прогностичен индекс за мантелноклетъчен лимфом (Simplified MCL International Prognostic Index, MIPI) и 72% са с напреднало заболяване (екстранодално и/или със засягане на костния мозък) при скрининга.

IMBRUVICA е прилаган перорално 560 mg веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Отговорът на тумора се оценява в съответствие с критериите на ревизираната Международна работна група (International Working Group, IWG) за неходжкинов лимфом (non-Hodgkin’s lymphoma, NHL). Първичната крайна точка при това проучване е оценената от изследователя степен на общ отговор (overall response rate, ORR). Отговорите към IMBRUVICA са показани в Таблица 5.

Таблица 5: ORR и DOR при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен MCL (Проучване PCYC-1104-CA)

CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; DOR = продължителност на отговора; ORR = степен на общ отговор; PR = частичен отговор; NR = непостигнат отговор

Данните за ефикасност, които са оценени от Комисия за независима оценка (Independent Review Committee, IRC), показват 69% ORR, 21% пълен отговор (CR) и 48% частичен отговор (PR).

Изчислената от IRC медиана на продължителност на отговора е 19,6 месеца.

Общият отговор към IMBRUVICA е независим от предходно лечение, включващо бортезомиб и леналидомид или наличие на рискови/прогностични фактори, масивно заболяване, пол или възраст.

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA са доказани в едно рандомизирано, отворено, многоцентрово проучване фаза 3, включващо 280 пациенти с MCL, които са получили най-малко една предходна терапия (Проучване MCL3001). Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават IMBRUVICA перорално по 560 mg веднъж дневно в продължение на 21 дни или темсиролимус интравенозно по 175 mg на 1, 8 и 15 ден от първия цикъл, последвано от 75 mg на 1, 8 и 15 ден на всеки следващ 21-дневен цикъл. Лечението в двете рамена на проучването продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Медианата на възрастта е 68 години (диапазон, 34 до 88 години), 74% са мъже и 87% са от европеидната раса. Медианата на времето от поставяне на диагнозата е 43 месеца, а медианата на броя от предишните лечения е 2 (диапазон: от 1 до 9 лечения), включително 51% с предходна химиотерапия с високи дози, 18% с предходно лечение с бортезомиб, 5% с предходно лечение с леналидомид, и 24% с предшестваща трансплантация на стволови клетки. На изходно ниво 53% от пациентите са имали масивно заболяване (≥ 5 cm), 21% са имали висока оценка на риска по опростения индекс MIPI, 60% са имали екстранодално заболяване и 54% са имали засягане на костния мозък, установено по време на скрининга.

Преживяемостта без прогресия (PSF) се оценява от IRC съгласно ревизираните критерии на Международната работна група (International Working Group, IWG) за Неходжкинов лимфом (non-Hodgkin’s lymphoma, NHL). Резултатите за ефикасност от Проучване MCL3001 са показани в Таблица 6 и кривата на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия – на Фигура 3.

Таблица 6: Резултатите за ефикасност при пациенти с рецидив или рефрактерен MCL (Проучване MCL3001)

NE = не е оценимо; HR = коефициент на риск; CI = доверителен интервал; ORR = степен на общ отговор; PFS = преживяемост без прогресия

a IRC оценен.

По-малък процент от пациентите, лекувани с ибрутиниб, са имали клинично значимо влошаване на симптомите на лимфома в сравнение с темсиролимус (27% срещу 52%) и времето до влошаване на симптомите настъпва по-бавно с ибрутиниб спрямо темсиролимус (HR 0,27,

р < 0,0001).

Фигура 3: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в Проучване MCL3001

CLL

Пациенти, нелекувани досега за CLL Монотерапия

Проведено е едно рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 (PCYC-1115-CA) на IMBRUVICA спрямо хлорамбуцил при пациенти с нелекувана досега CLL на възраст

65 години или по-възрастни. Пациентите на възраст между 65 и 70 години трябва да имат най-малко едно съпътстващо заболяване, което да изключва употребата на първа линия химио-имунотерапия с флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациентите (n = 269) са рандомизирани 1:1 да получават или IMBRUVICA 420 mg дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или хлорамбуцил с начална доза 0,5 mg/kg в дни 1 и 15 от всеки 28-дневен цикъл за максимум 12 цикъла, като е позволено повишаване на дозата до 0,8 mg/kg въз основа на поносимостта. След потвърдена прогресия на заболяването има възможност пациентите, лекувани с хлорамбуцил, да преминат на лечение с ибрутиниб.

Медианата на възрастта е 73 години (граници, 65 до 90 години), 63% са мъже и 91% са от бялата раса. Деветдесет и един процент от пациентите имат на изходното ниво функционален статус 0 или 1 по ECOG, а 9% имат функционален статус 2 по ECOG. Проучването включва 269 пациенти с CLL. На изходно ниво 45% са в напреднал клиничен стадий (стадий III или IV по Rai), 35% от пациентите имат най-малко един тумор ≥ 5 cm, 39% имат анемия на изходно ниво, 23% имат тромбоцитопения на изходно ниво, 65% имат повишен β2 микроглобулин

> 3500 µg/l, 47% имат CrCL < 60 ml/min, 20% от пациентите имат del11q, 6% от пациентите

имат del17p/мутация в туморен протеин 53 (TP53), а 44% от пациентите имат немутирал вариабилен регион в тежките имуноглобулинови вериги (IGHV).

Преживяемостта без прогресия (PFS), оценена от IRC според критериите на Международния семинар по CLL (International Workshop on CLL - IWCLL), показва 84% статистически значимо намаление на риска от смърт или прогресия в рамото с IMBRUVICA. Резултатите за ефикасност от Проучване PCYC-1115-CA са показани на Таблица 7, а кривите по Kaplan-Meier на PFS и OS са показани съответно на Фигури 4 и 5.

Наблюдава се статистически значимо продължително подобрение по отношение на тромбоцитите или хемоглобина в ITT популацията в полза на ибрутиниб спрямо хлорамбуцил. При пациенти с цитопения на изходното ниво, продължителното хематологично подобрение се изразява в: тромбоцити 77,1% спрямо 42,9%; хемоглобин 84,3% спрямо 45,5% съответно за ибрутиниб и хлорамбуцил.

Таблица 7: Резултати за ефикасност в Проучване PCYC-1115-CA

CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; CR = пълен отговор; ORR = степен на общ отговор; OS = обща преживяемост; PFS = преживяемост без прогресия; PR = частичен отговор

a Оценена от IRC медиана на проследяване 18,4 месеца;

б Медианата на OS не е достигната в двете рамена. p < 0,005 за OS.

Фигура 4: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в Проучване PCYC-1115-CA

Фигура 5: Крива на Kaplan-Meier за OS (ITT популация) в Проучване PCYC-1115-CA

Ефектът от лечението с ибрутиниб в проучване PCYC-1115-CA си съответства при високорисковите пациенти с del17p/TP53 мутация, del11q и/или немутирал IGHV.

Окончателен анализ при медиана на проследяване > 9 години (115 месеца)

При медиана на проследяване 115 месеца в проучване PCYC-1115-CA и неговото продължение, при пациентите в рамото с IMBRUVICA се наблюдава 85% намаление на риска от смърт или прогресия според оценка на изследователя. Медианата на PFS, оценена от изследователя, в рамото с IMBRUVICA е 107 месеца, а в рамото с хлорамбуцил – 15 месеца (HR = 0,155 [95% CI (0,110; 0,220)]. Актуализираната крива на Kaplan-Meier за PFS е показана на Фигура 6. Запазва се подобрението на ORR в рамото с ибрутиниб (91,2%) в сравнение с рамото с хлорамбуцил (36,8%). Честотата на пълен отговор (CR и CRi) в рамото с IMBRUVICA се увеличава от 11% на 36% между първичния анализ и приключването на проучването. Оценката на OS по Kaplan-Meier в определена времева точка (landmark) след 108 месеца е 68,0% в рамото с IMBRUVICA.

Фигура 6: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в проучване PCYC-1115-CA при 115-месечно проследяване

Комбинирана терапия

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при нелекувани досега пациенти с CLL/SLL са оценени допълнително в рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 (PCYC-1130-CA) на IMBRUVICA в комбинация с обинутузумаб спрямо хлорамбуцил в комбинация с обинутумаб. В проучването са включени пациенти на възраст 65 или повече години или

<65 години със съпътстващи заболявания, намалена бъбречна функция, измерена чрез креатининов клирънс <70 ml/min, или наличие на del17p/TP53 мутация. Пациентите (n=229) са рандомизирани 1:1 да получават или IMBRUVICA 420 mg дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или хлорамбуцил с доза 0,5 mg/kg в Ден 1 и 15 от всеки 28-дневен цикъл в продължение на 6 цикъла. В двете рамена пациентите получават 1 000 mg обинутузумаб в Ден 1, 8 и 15 от първия цикъл, последвано от лечение в първия ден на

5 последващи цикъла (общо 6 цикъла от 28 дни всеки). Първата доза обинутузумаб е разделена между ден 1 (100 mg) и ден 2 (900 mg).

Медианата на възрастта е 71 години (диапазон, 40 до 87 години), 64% са мъже, а 96% са от бялата раса. Всички пациенти имат изходен функционален статус по ECOG 0 (48%) или 1-2 (52%). На изходно ниво 52% са в напреднал клиничен стадий (стадий III или IV по Rai), 32% от пациентите имат масивно заболяване (≥5 cm), 44% са с анемия на изходно ниво, 22% са с тромбоцитопения на изходно ниво, 28% имат CrCL <60 ml/min, а медианата на кумулативния скор за класификация на заболяването в гериатрията (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics, CIRS-G) е 4 (диапазон, 0 до 12). На изходно ниво 65% от пациентите имат CLL/SLL с високорискови фактори (del17p/TP53 мутация [18%], del11q [15%] или немутирал IGHV [54%]).

Преживяемостта без прогресия (PFS), оценена от IRC в съответствие с критериите на IWCLL, показва 77% статистически значимо намаляване на риска от смърт или прогресия в рамото с IMBRUVICA. В рамките на проучването, при медиана на времето на проследяване 31 месеца, медианата на PFS не е достигната в рамото с IMBRUVICA+обинутузумаб и е 19 месеца в рамото с хлорамбуцил+обинутузумаб. Резултатите за ефикасност в проучване PCYC-1130-CA са показани в Таблица 8, а кривата на Kaplan-Meier за PFS е показана на Фигура 7.

Таблица 8: Резултати за ефикасност в проучване PCYC-1130-CA

Оценено от IRC.

Включва 1 пациент в рамото с IMBRUVICA+обинутузумаб с пълен отговор с непълно възстановяване на костния мозък (CRi).

PR=PR+nPR.

a б

в

CI=доверителен интервал; HR=коефициент на риск; CR=пълен отговор; PR=частичен отговор.

Фигура 7: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в проучване PCYC-1130-CA

Ефектът от лечението с ибрутиниб е еднакъв при високорисковата популация с CLL/SLL (del17p/TP53 мутация, del11q или немутирал IGHV), като HR за PFS е 0,15 [95% CI (0,09; 0,27)], както е показано в Таблица 9. Изчислената 2-годишна PFS за високорисковата популация с CLL/SLL е съответно 78,8% [95% CI (67,3; 86,7)] и 15,5% [95% CI (8,1; 25,2)] в рамото с

IMBRUVICA+обинутузумаб и с хлорамбуцил+обинутузумаб.

Таблица 9: Анализ на PFS по подгрупи (проучване PCYC-1130-CA)

Коефициент на риск, основан на нестратифициран анализ

Реакции, свързани с инфузията, от всички степени са наблюдавани при 25% от пациентите, лекувани с IMBRUVICA+обинутузумаб, и при 58% от пациентите, лекувани с хлорамбуцил+обинутузумаб. Реакции степен 3 или по-висока или сериозни реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани при 3% от пациентите, лекувани с IMBRUVICA+обинутузумаб, и при 9% от пациентите, лекувани с хлорамбуцил+обинутузумаб.

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при пациенти с нелекувана преди това CLL или SLL са оценени допълнително в рандомизирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 (E1912) на IMBRUVICA в комбинация с ритуксимаб (IR) спрямо стандартна химиоимунотерапия с флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб (FCR). В проучването са включени нелекувани преди това пациенти с CLL или SLL на възраст 70 години или по-млади. Пациенти с del17p са изключвани от проучването. Пациентите (n=529) са рандомизирани 2:1 за получаване на IR или FCR. IMBRUVICA е прилаган в доза 420 mg дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Флударабин е прилаган в доза 25 mg/m², а циклофосфамид е прилаган в доза 250 mg/m²; и двата продукта са прилагани в Дни 1, 2 и 3 на Цикли 1-6. Ритуксимаб се започва в Цикъл 2 в рамото с IR и в Цикъл 1 в рамото с FCR и се прилага в доза 50 mg/m² в Ден 1 от първия цикъл, 325 mg/m² в Ден 2 от първия цикъл и

500 mg/m² в Ден 1 на 5-те последващи цикъла за общо 6 цикъла. Всеки цикъл е 28 дни.

Медианата на възраст е 58 години (диапазон, 28 до 70 години), 67% са мъже и 90% са от бялата раса. Всички пациенти имат изходен функционален статус по ECOG 0 или 1 (98%) или 2 (2%). На изходно ниво 43% от пациентите са в стадий по Rai III или IV, а 59% от пациентите имат CLL/SLL с високо рискови фактори (TP53 мутация [6%], del11q [22%] или немутирал IGHV [53%]).

Резултатите за ефикасност в E1912 са показани в Таблица 10 при медиана на времето на проследяване в проучването 37 месеца. Кривите на Kaplan-Meier за PFS, оценени по критериите на IWCLL, и за OS са показани съответно на Фигури 8 и 9.

Таблица 10: Резултати за ефикасност в Проучване E1912

a P-стойността е от нестратифициран log-rank тест.

б Оценена от изследователя.

HR = коефициент на риска; NE = не може да се оцени

Фигура 8: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в Проучване E1912

Ефектът от лечението с ибрутиниб е постоянен във високорисковата популация с CLL/SLL (TP53 мутация, del11q или немутирал IGHV), с HR за PFS 0,23 [95% CI (0,13; 0,40)], p <0,0001, както е показано в Таблица 11. Изчислената 3-годишна честота на PFS във високорисковата популация с CLL/SLL е 90,4% [95% CI (85,4; 93,7)] и 60,3% [95% CI (46,2; 71,8)] съответно в рамото с IR и с FCR.

Таблица 11: Анализ по подгрупи на PFS (Проучване E1912)

Коефициент на риска, основан на нестратифициран анализ

Фигура 9: Крива на Kaplan-Meier за OS (ITT популация) в Проучване E1912

Комбинирана терапия с фиксирана продължителност

Безопасността и ефикасността на терапията с фиксирана продължителност с IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс спрямо хлорамбуцил в комбинация с обинутузумаб при пациенти с нелекувана преди това CLL са оценени в рандомизирано открито проучване фаза 3 (CLL3011). В проучването са включени пациенти с нелекувана преди това CLL на възраст 65 или повече години и възрастни пациенти <65 години с CIRS скор >6 или CrCL ≥30 до <70 ml/min.

Пациенти с del 17p или известни TP53 мутации са изключвани. Пациентите (n=211) са рандомизирани 1:1 за получаване на IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс или хлорамбуцил в комбинация с обинутузумаб. Пациентите в рамото с IMBRUVICA плюс венетоклакс получават IMBRUVICA самостоятелно в продължение на 3 цикъла, последвано от IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс за 12 цикъла (включително 5-седмична схема на титриране на дозата). Всеки цикъл се състои от 28 дни. IMBRUVICA е прилаган в доза 420 mg дневно. Венетоклакс е прилаган ежедневно, като се започва с 20 mg в продължение на

1 седмица, последвано от 1 седмица на всяко дозово ниво от 50 mg, 100 mg и 200 mg, след това препоръчителната дневна доза от 400 mg. Пациентите, рандомизирани в рамото с хлорамбуцил

плюс обинутузумаб, получават лечение в продължение на 6 цикъла. Обинутузумаб е прилаган в доза 1 000 mg в Дни 1, 8 и 15 в Цикъл 1. В Ден 1 от Циклите 2 до 6 е даван обинутузумаб

1 000 mg. Хлорамбуцил е прилаган в доза 0,5 mg/kg телесно тегло в Дни 1 и 15 от Цикли 1 до 6. Пациентите с потвърдена прогресия по критериите на IWCLL след завършване на всяка схема с фиксирана продължителност могат да се лекуват с монотерапия с IMBRUVICA.

Медианата на възрастта е 71 години (диапазон, 47 до 93 години), 58% са мъже и 96% са от бялата раса. Всички пациенти имат изходен функционален статус по ECOG 0 (35%), 1 (53%) или 2 (12%). На изходно ниво 18% от пациентите имат CLL с del 11q, а 52% са без IGHV мутации.

При оценка на изходното ниво за риск от синдром на туморен разпад 25% от пациентите имат висок туморен товар. След 3 цикъла на въвеждаща терапия със самостоятелно прилагане на IMBRUVICA 2% от пациентите имат висок туморен товар. Високият туморен товар се определя като всеки лимфен възел ≥10 cm или всеки лимфен възел ≥5 cm и абсолютен брой лимфоцити

≥25×10⁹/l.

При медиана на времето на проследяване в проучването 28 месеца резултатите за ефикасност в Проучване CLL3011, оценени от IRC според критериите на IWCLL, са показани в Таблица 12, кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на Фигура 10, а честотата на негативен статус за минимално остатъчно заболяване (MRD) е показана в Таблица 13.

Таблица 12: Резултати за ефикасност в Проучване CLL3011

a Въз основа на оценка на IRC

б P-стойността е от стратифициран log-rank тест

в Включва 3 пациенти в рамото с IMBRUVICA + венетоклакс с пълен отговор с непълно възстановяване на костния мозък (CRi)

г P-стойността е от хи-квадрат тест на Cochran-Mantel-Haenszel

д Общ отговор = CR+CRi+nPR+PR

CR = пълен отговор; CRi = пълен отговор с непълно възстановяване на костния мозък; HR = коефициент на риск; NE

= не може да се оцени; nPR = нодулен частичен отговор; PR = частичен отговор

Фигура 10: Криви на Kaplan-Meier на преживяемостта без прогресия (ITT популация) при пациенти с CLL в Проучване CLL3011

Ефектът от лечението с IMBRUVICA плюс венетоклакс се запазва във високорисковата CLL популация (TP53 мутация, del 11q или IGHV без мутация) с PFS HR 0,23 [95% CI (0,13; 0,41)].

Данните за общата преживяемост не са достатъчни. При медиана на проследяване 28 месеца няма значима разлика между рамената на лечение с общо 23 смъртни случаи: 11 (10,4%) в рамото с IMBRUVICA плюс венетоклакс и 12 (11,4%) в рамото с хлорамбуцил плюс обинутузумаб с OS HR 1,048 [95% CI (0,454; 2,419)]. След 6 месеца допълнително проследяване се съобщават 11 (10,4%) и 16 (15,2%) смъртни случаи съответно в рамото с IMBRUVICA плюс венетоклакс и рамото с хлорамбуцил плюс обинутузумаб, с изчислен OS HR 0,760 [95% CI (0,352; 1,642]).

Таблица 13: Честота на негативен статус за минимално остатъчно заболяване в Проучване CLL3011

P-стойностите са от хи-квадрат тест на Cochran-Mantel-Haenszel. P-стойността за честотата на негативно MRD в костен мозък с NGS е основният анализ за MRD.

a Въз основа на прагова стойност 10-4 при използване на анализ със секвениране от следващо поколение (clonoSEQ)

б MRD е оценявано чрез флоуцитометрия на периферна кръв или костен мозък от централна лаборатория.

Определението на негативен статус е <1 CLL клетка на 10 000 левкоцита (<1×10⁴).

CI = доверителен интервал; NGS = секвениране от следващо поколение

Дванадесет месеца след завършването на лечението честотата на MRD негативено статус в периферната кръв е 49,1% (52/106) чрез NGS анализ и 54,7% (58/106) чрез флоуцитометрия при пациентите, лекувани с IMBRUVICA плюс венетоклакс, и 12,4% (13/105) чрез NGS анализ и 16,2% (17/105) чрез флоуцитометрия при пациентите, лекувани с хлорамбуцил плюс обинутузумаб, в съответната времева точка.

TLS се съобщава при 6 пациенти, лекувани с хлорамбуцил плюс обинутузумаб, и не се съобщава при IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс.

Медиана на проследяване 64 месеца

При медиана на проследяване 64,0 месеца в проучване CLL3011 се наблюдава 73% намаление на риска от смърт или прогресия по оценка на изследователя при пациенти в рамото на IMBRUVICA. Коефициентът на риск по отношение на PFS е 0,267 [95% CI (0,182; 0,393), номинално p<0,0001, не е контролираната грешка тип 1]. Има 20 (18,9%) смъртни случая в рамото с IMBRUVICA плюс венетоклакс и 40 (38,1%) в рамото на хлорамбуцил плюс обинутузумаб, което съответства на HR 0,462 (95% CI: 0,269; 0,791, номинално p=0,0039, не е контролираната грешка тип 1). Медианата на времето до следващото лечение не е достигната в рамото с IMBRUVICA плюс венетоклакс и е 65 месеца в рамото на хлорамбуцил плюс обинутузумаб (HR=0,233; 95% CI: 0,130; 0,416 ), като 15,1% от участниците в рамото с IMBRUVICA плюс венетоклакс и 43,8% от участниците в рамото с хлорамбуцил плюс обинутузумаб са започнали последваща противоракова терапия.

Кривата на Kaplan Meier за OS е показана на Фигура 11.

Фигура 11: Крива на Kaplan-Meier за общата преживяемост (ITT Population) при пациенти с CLL/SLL в проучване CLL3011 след 64 месеца на проследяване

Безопасността и ефикасността на терапията с фиксирана продължителност с IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс при пациенти с нелекувана преди това CLL са допълнително оценявани в кохорта на многоцентрово, 2-кохортно проучване фаза 2 (PCYC-1142-CA). В проучването са включени нелекувани преди това пациенти с CLL на възраст 70 години или по-млади. В проучването са включени 323 пациенти, от тях 159 пациенти са рандомизирани на терапия с фиксирана продължителност, състояща се от 3 цикъла на самостоятелно прилагане на IMBRUVICA, последвано от IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс в продължение на

12 цикъла (включително 5-седмична схема на титриране на дозата). Всеки цикъл се състои от 28 дни. IMBRUVICA е прилаган в доза 420 mg дневно. Венетоклакс е прилаган ежедневно, като се започва с 20 mg в продължение на 1 седмица, последвано от 1 седмица на всяко дозово ниво от 50 mg, 100 mg и 200 mg, след това препоръчителната дневна доза от 400 mg. Пациентите с потвърдена прогресия по критериите на IWCLL след завършване на схемата с фиксирана продължителност могат да се лекуват с монотерапия с IMBRUVICA.

Медианата на възрастта е 60 години (диапазон, 33 до 71 години), 67% са мъже и 92% са от бялата раса. Всички пациенти имат изходен функционален статус по ECOG 0 (69%) или 1 (31%). На изходно ниво 13% от пациентите имат del 17p, 18% са с del 11q, 17% са с мутация del 17p/TP53, 56% са без IGHV мутации и 19% са с комплексен кариотип. При оценка на изходното ниво за риск от синдром на туморен разпад 21% от пациентите имат висок туморен товар.

След 3 цикъла на въвеждаща терапия със самостоятелно прилагане на IMBRUVICA 1% от пациентите имат висок туморен товар. Високият туморен товар се определя като всеки лимфен възел ≥10 cm или всеки лимфен възел ≥5 cm и абсолютен брой лимфоцити ≥25×10⁹/l.

При медиана на времето на проследяване в проучването от 28 месеца резултатите за ефикасност в PCYC-1142-CA, оценени от IRC според критериите на IWCLL, са показани в Таблица 14, а

честотата на негативен статус за минимално остатъчно заболяване (MRD) е показана в Таблица 15.

Таблица 14: Резултати за ефикасност в Проучване PCYC 1142-CA (кохорта с фиксирана продължителност)

1. Въз основа на оценка на IRC

2. Общ отговор = CR + CRi + nPR + PR

3. Включва 3 пациенти с пълен отговор с непълно възстановяване на костния мозък (CRi)

4. Знакът „+“ показва непълно наблюдение

CR = пълен отговор; CRi = пълен отговор с непълно възстановяване на костния мозък; nPR = нодулен частичен отговор; PR = частичен отговор; NE = не може да се оцени

Таблица 15: Честота на негативен статус за минимално остатъчно заболяване в Проучване PCYC 1142-CA (кохорта с фиксирана продължителност)

MRD е оценявано чрез поточна цитометрия на периферна кръв или костен мозък от централна лаборатория. Определението на негативен статус е <1 CLL клетка на 10 000 левкоцити (<1×10⁴).

CI = доверителен интервал

При пациенти с мутация del 17p/TP53 (n=27) в PCYC-1142-CA честотата на общ отговор въз основа на оценка на IRC е 96,3%, честотата на пълен отговор е 55,6%, а медианата на продължителността на пълен отговор не е достигната (диапазон, 4,3 до 22,6 месеца). Честотата на MRD негативен статус при пациенти с мутация del 17p/TP53 3 месеца след завършване на лечението в костен мозък и в периферна кръв е съответно 40,7% и 59,3%.

Не се съобщават случаи на TLS при пациентите, лекувани с IMBRUVICA в комбинация с венетоклакс.

Пациенти с CLL, които са получили най-малко една предходна терапия Монотерапия

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при пациенти с CLL са демонстрирани в едно неконтролирано проучване и едно рандомизирано, контролирано проучване. Отвореното, многоцентрово проучване (PCYC-1102-CA) включва 51 пациенти с рецидивираща или рефрактерна CLL, които са получавали 420 mg веднъж дневно. IMBRUVICA е прилаган до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Медианата на възрастта е 68 години (диапазон: от 37 до 82 години), медианата на времето от установяване на диагнозата е

80 месеца, а медианата на броя на предишните лечения е 4 (диапазон: от 1 до 12 лечения), включително 92,2% с предходно лечение с нуклеозиден аналог, 98,0% с предходно лечение с ритуксимаб, 86,3% с предходно лечение с алкилиращо средство, 39,2% с предходно лечение с бендамустин и 19,6% с предходно лечение с офатумумаб. На изходно ниво 39,2% от пациентите имат стадий IV по Rai, 45,1% имат масивно заболяване (≥ 5 cm), 35,3% имат делеция 17p и 31,4% имат делеция 11q.

ORR е оценен в съответствие с критериите на IWCLL от изследователите и от IRC. ORR, оценен от IRC, на 51 пациенти с рецидив или рефрактерно заболяване, при средна продължителност на проследяване 16,4 месеца, е 64,7% (95% CI: 50,1%; 77,6%), всички с PR. ORR, включително PR с лимфоцитоза, е 70,6%. Медианата на времето за отговор е 1,9 месеца. DOR е от 3,9 до 24,2+ месеца. Медианата на DOR не е достигната.

Проведено е рандомизирано, многоцентрово, отворено проучване фаза 3 на IMBRUVICA спрямо офатумумаб (PCYC-1112-CA) при пациенти с рецидивираща или рефрактерна CLL. Пациентите (n = 391) са рандомизирани 1:1 да получават или IMBRUVICA 420 mg дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или офатумумаб до 12 дози

(300/2 000 mg). Петдесет и седем пациенти, рандомизирани да получават офатумумаб, са преминали на IMBRUVICA след прогресия. Медианата на възрастта е 67 години (диапазон: 30 до 88 години), 68% са мъже, а 90% са от бялата раса. Всички пациенти имат функционален статус по ECOG 0 или 1 на изходно ниво. Медианата на времето от поставянето на диагнозата е 91 месеца, а медианата на броя на предишните лечения е 2 (диапазон: от 1 до 13 лечения). На изходно ниво 58% от пациентите имат най-малко един тумор ≥ 5 cm. Тридесет и два процента от пациентите са с делеция 17p (като 50% от пациентите имат делеция 17p/TP53 мутация), 24% са с делеция 11q, а 47% от пациентите имат немутирал IGHV.

Преживяемостта без прогресия (Progression free survival, PFS), както е оценена от IRC в съответствие с критериите на IWCLL, показва 78% статистически значимо намаление на риска от смърт или прогресия за пациентите в рамото на IMBRUVICA. Анализът на OS показва 57% статистически значимо намаление на риска от смърт при пациентите в рамото на IMBRUVICA. Резултатите за ефикасност в проучване PCYC-1112-CA са представени в Таблица 16.

Таблица 16: Резултатите за ефикасност при пациенти с CLL (проучване PCYC-1112-CA)

HR = коефициент на риск; CI = доверителен интервал; ORR = степен на общ отговор; OS = обща преживяемост; PFS

= преживяемост без прогресия; PR = частичен отговор

а Медиана на OS не е постигната за двете рамена p < 0,005 за OS.

б Пациентите, рандомизирани на офатумумаб, са цензурирани при започване на IMBRUVICA, ако е приложимо.

в Анализ на чувствителността, при който пациентите, прехвърлени от рамото на офатумумаб, не са цензурирани към датата на първата доза IMBRUVICA.

г Според IRC. Повторно КТ скениране, необходимо за потвърждаване на отговора.

д Всички постигнати PR; p < 0,0001 за ORR.

Медиана на времето на проследяване в рамките на проучването=9 месеца.

Ефикасността е подобна сред всички изследвани подгрупи, включително при пациенти със и без делеция 17р, предварително определен стратифициращ фактор (Таблица 17).

Таблица 17: Анализ на PFS по подгрупи (проучване PCYC-1112-CA)

Коефициент на риск въз основа на нестратифициран анализ

Кривата на Kaplan Meier за PFS е показана на Фигура 12.

Фигура 12: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в проучване PCYC-1112- CA

Окончателен анализ след 65-месечно проследяване

В рамките на проучването PCYC-1112-CA, при медиана на времето на проследяване 65 месеца, при пациентите в рамото с IMBRUVICA е наблюдавано 85% намаляване на риска от смърт или прогресия според оценката на изследователя. Медианата на PFS, оценена от изследователя в съответствие с критериите на IWCLL, е съответно 44,1 месеца [95% CI (38,47; 56,18)] в рамото с IMBRUVICA и 8,1 месеца [95% CI (7,79; 8,25)] в рамото с офатумумаб; HR=0,15 [95% CI (0,11; 0,20)]. Актуализираната крива на Kaplan-Meier за PFS е показана на Фигура 13. ORR, оценена от изследователя, в рамото с IMBRUVICA е 87,7% спрямо 22,4% в рамото с офатумумаб. По време на окончателния анализ 133 (67,9%) от 196 участници, първоначално

рандомизирани в рамото за лечение с офатумумаб, са преминали към лечение с ибрутиниб. Медианата на PFS2, оценена от изследователя (време от рандомизирането до PFS събитие след първата следваща антинеопластична терапия) в съответствие с критериите на IWCLL е съответно 65,4 месеца [95% CI (51,61; не може да се оцени)] в рамото с IMBRUVICA и

38,5 месеца [95% CI (19,98; 47,24)] в рамото с офатумумаб; HR=0,54 [95% CI (0,41; 0,71)]. Медианата на OS е 67,7 месеца [95% CI (61,0; не може да се оцени)] в рамото с IMBRUVICA.

Ефектът от лечението с ибрутиниб в проучването PCYC-1112-CA си съответства при високорисковите пациенти с делеция 17p/TP53 мутация, делеция 11q и/или немутирал IGHV.

Фигура 13: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в проучване PCYC-1112-CA – окончателен анализ след 65 месеца на проследяване

Комбинирана терапия

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при пациенти, лекувани преди това за CLL, са допълнително оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо проучване фаза 3 на IMBRUVICA в комбинация с BR спрямо плацебо + BR (Проучване CLL3001). Пациентите (n = 578) са рандомизирани 1:1 да получават или IMBRUVICA 420 mg дневно, или плацебо, в комбинация с BR до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Всички пациенти получават BR за максимален срок от шест 28-дневни цикъла. Бендамустин се прилага по

70 mg/m² чрез интравенозна инфузия за 30 минути на ден 2 и 3 от цикъл 1, както и на ден 1 и 2 от цикли 2-6 за максимум 6 цикъла. Ритуксимаб се прилага с доза 375 mg/m² на ден 1 от първия цикъл и 500 mg/m² на ден 1 от цикли от 2 до 6. Деветдесет пациенти, рандомизирани на плацебо

+ BR преминават на лечение с IMBRUVICA след потвърдена от IRC прогресия. Медианата на възрастта е 64 години (диапазон от 31 до 86 години), 66% са мъже, а 91% са от европеидната раса. Всички пациенти имат функционален статус по ECOG 0 или 1 на изходно ниво.

Медианата на времето от поставянето на диагнозата е 6 години, а медианата на броя на предшестващите лечения е 2 (диапазон от 1 до 11 лечения). В началото на проучването 56% от пациентите имат поне един тумор ≥ 5 cm, 26% имат делеция 11q.

Преживяемостта без прогресия (PFS) се оценява от IRC според критериите на Международния семинар по CLL (International Workshop on CLL - IWCLL). Резултатите за ефикасност от проучване CLL3001 са показани на таблица 18.

Таблица 18: Резултатите за ефикасност при пациенти с CLL (Проучване CLL3001)

CI = доверителен интервал; HR = коефициент на риск; ORR = степен на общ отговор; OS = обща преживяемост; PFS

= преживяемост без прогресия;

a оценена от IRC.

б оценена от IRC, ORR (пълен отговор, пълен отговор с непълно възстановяване на костния мозък, частичен нодуларен отговор, частичен отговор).

в Медиана на OS не е постигната за двете рамена.

WM

Монотерапия

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при WM (лимфоплазмоцитен лимфом с продукция на IgM), са оценени в отворено, многоцентрово проучване с едно рамо при

63 пациенти с предшестващо лечение. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: от 44 до 86 години), 76% са мъже и 95% са от бялата раса. Всички пациенти имат функционален статус по ECOG 0 или 1 на изходно ниво. Медианата на времето от поставянето на диагнозата е

74 месеца, а медианата на броя на предишните лечения е 2 (диапазон: от 1 до 11 лечения). На изходното ниво средната стойност на IgМ в серума e 3.5 g/dl и 60% от пациентите са с анемия (хемоглобин ≤ 11 g/dl или 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA е прилаган перорално 420 mg веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Първичната крайна точка при това проучване е оценената от изследователя ORR. ORR и DOR се оценяват в съответствие с критериите, адаптирани на Третата международна работна среща по WM (Third International Workshop of Waldenström’s macroglobulinaemia). Отговорите към IMBRUVICA са показани в Таблица 19.

Таблица 19: ORR и DOR при пациенти с WM

CL = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговора; NR = непостигнат отговор; MR = малък отговор; PR = частичен отговор; VGPR = много добър частичен отговор; ORR = MR+PR+VGPR

Медиана на времето на проследяване по време на проучването=14,8 месеца

Медианата на времето за отговор е 1,0 месец (диапазон: 0,7-13,4 месеца).

Данните за ефикасност, които са оценени също от IRC, показват 83% ORR с 11% VGPR и 51% PR.

Комбинирана терапия

Безопасността и ефикасността на IMBRUVICA при WM са допълнително оценени при пациенти с нелекувана досега или лекувана преди това WM в рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо проучване фаза 3 на IMBRUVICA в комбинация с ритуксимаб спрямо плацебо в комбинация с ритуксимаб (PCYC-1127-CA). Пациентите (n=150) са рандомизирани 1:1 да получават или IMBRUVICA 420 mg дневно, или плацебо в комбинация с ритуксимаб до

прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Ритуксимаб е прилаган веднъж седмично с доза 375 mg/m² в продължение на 4 последователни седмици (седмици 1-4), последвано от втори курс на ритуксимаб веднъж седмично за 4 последователни седмици (седмици 17-20).

Медианата на възрастта е 69 години (диапазон, 36 до 89 години), 66% са мъже, а 79% са от бялата раса. Деветдесет и три процента от пациентите имат изходен функционален статус по ECOG 0 или 1, а 7% от пациентите имат изходен функционален статус по ECOG 2. Четиридесет и пет процента от пациентите не са лекувани досега, а 55% от пациентите са лекувани преди това. Медианата на времето от поставянето на диагнозата е 52,6 месеца (нелекувани досега пациенти = 6,5 месеца и лекувани преди това пациенти = 94,3 месеца). Сред лекуваните преди това пациенти медианата на броя на предишните лечения е 2 (диапазон, 1 до 6 лечения). На изходно ниво медианата на стойностите на IgM в серума е 3,2 g/dl (диапазон, 0,6 до 8,3 g/dl), 63% от пациентите са с анемия (хемоглобин ≤11 g/dl или 6,8 mmol/l), а мутации MYD88 L265P се установяват при 77% от пациентите, липсват при 13% от пациентите, а 9% от пациентите не са подходящи за оценка на мутационния статус.

При първичния анализ, с медиана на проследяването 26,5 месеца, оценения от IRC коефициент на риск за PFS е 0,20 [95% CI (0,11; 0,38)]. Коефициентът на риск за PFS при лечение на нелекувани досега пациенти, лекувани преди това пациенти и пациенти със или без MYD88 L265P мутации съответства на коефициента на риск за PFS в ITT популацията.

Реакции, свързани с инфузията степен 3 или 4 са наблюдавани при 1% от пациентите, лекувани с IMBRUVICA+ритуксимаб, и при 16% от пациентите, лекувани с плацебо+ритуксимаб.

Активиране на тумора под формата на повишение на IgM се наблюдава при 8,0% от участниците в рамото с IMBRUVICA+ритуксимаб и при 46,7% от участниците в рамото с плацебо+ритуксимаб.

Окончателен анализ след 63-месечно проследяване

При общо проследяване от 63 месеца, резултатите за ефикасност, оценени от IRC по време на окончателния анализ за PCYC-1127-CA, са показани в Таблица 20, а кривата на Kaplan-Meier за PFS е показана на Фигура 14. Коефициентът на риск за PFS при лечение на нелекувани досега пациенти (0.31 [95% CI (0,14; 0,69)]) и лекувани преди това пациенти

(0,22 [95% CI (0,11; 0,43)]) съответства на коефициента на риск за PFS в ITT популацията.

Таблица 20: Резултати за ефикасност в проучване PCYC-1127-CA (Окончателен анализ^*)

CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; HR = коефициент на риск; MR = незначителен отговор; PR = частичен отговор; R = ритуксимаб; VGPR = много добър частичен отговор

* Медиана на времето на проследяване по време на проучването = 49.7 месеца.

a оценено от IRC.

б Изчислената 4-годишна PFS е 70,6% [95% CI (58,1; 80,0)] в рамото на IMBRUVICA + R спрямо 25,3% [95% CI (15,3; 36,6)] в рамото на плацебо + R.

в p- стойността, свързана с честотата на отговор, е <0.0001.

г Честотата на отговор е 76% vs 41% при нелекувани досега пациенти и 76% vs 22% при лекувани преди това пациенти съответно в рамото на IMBRUVICA + R vs рамото на плацебо + R.

д Определено като повишение ≥2 g/dl над изходното ниво, независимо от изходната стойност, или повишение до

>11 g/dl с подобрение ≥0.5 g/dl, ако изходното ниво е ≤11 g/dl.

Фигура 14: Крива на Kaplan-Meier за PFS (ITT популация) в проучване PCYC-1127-CA (Окончателен анализ)

В проучване PCYC-1127-CA има отделно рамо с монотерапия, с 31 пациенти с лекувана преди това WM с неуспешна предходна терапия, съдържаща ритуксимаб, които получават IMBRUVICA самостоятелно. Медианата на възрастта е 67 години (диапазон, 47 до 90 години). Осемдесет и един процент от пациентите имат изходен функционален статус по ECOG 0 или 1, а 19% имат изходен функционален статус по ECOG 2. Медианата на броя на предходните лечения е 4 (диапазон, 1 до 7 лечения). При общо проследяване от 61 месеца, честотата на отговор според IRC, наблюдавана в рамото с монотерапия в проучване PCYC-1127-CA е 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR). Медианата на продължителността на отговора е 33 месеца (диапазон, 2,4 to 60,2+ месеца). Общата честота на отговор според IRC, наблюдавана в рамото с монотерапия е 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR). Медианата на продължителността на общия отговор е 39 месеца (диапазон, 2,07 to 60,2+ месеца).

Педиатрична популация

Безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на IMBRUVICA при педиатрични и млади възрастни пациенти с рецидивирал или рефрактерен зрял В-клетъчен неходжкинов лимфом са

оценявани в многоцентрово, открито проучване фаза 3 (LYM3003) от две части на IMBRUVICA в комбинация със схема на лечение или с ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, етопозид и дексаметазон (RICE), или с ритуксимаб, винкристин, ифосфамид, карбоплатин, идарубицин и дексаметазон (RVICI) като основна терапия.

В част 1 на проучването (21 пациенти на възраст от 3 до 17 години) се оценява дозата, която да се използва в част 2 (51 пациенти на възраст от 3 до 19 години) (вж. точка 5.2).

В част 2 пациентите са рандомизирани 2:1 да получават IMBRUVICA 440 mg/m² дневно (на възраст под 12 години) или 329 mg/m² (възраст 12 и повече години) заедно с основна терапия или само основна терапия до завършване на 3 цикъла от терапията, трансплантация, прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Първичната крайна точка за превъзходство по отношение на преживяемостта без събитие (EFS) не е постигната, което показва, че няма допълнителна полза от добавянето на ибрутиниб към RICE или RVICI (вж. точка 4.2).

Абсорбция

Ибрутиниб се абсорбира бързо след перорално приложение със средно T^max от 1 до 2 часа. Абсолютната бионаличност на гладно (n = 8) е 2,9% (90% CI = 2,1 – 3,9) и се удвоява, когато се комбинира с храна. Фармакокинетиката на ибрутиниб не се различава значително при пациенти с различни B-клетъчни злокачествени заболявания. Експозицията на ибрутиниб се увеличава с дози до 840 mg. Наблюдаваната при стационарно състояние AUC при пациенти на 560 mg е

953 ± 705 ng h/ml (средно ± стандартно отклонение). Приложението на ибрутиниб на гладно води до приблизително 60% експозиция (AUC^last) в сравнение с 30 минути преди, 30 минути след хранене или 2 часа след богата на мазнини закуска.

Ибрутиниб има разтворимост, зависима от pH, с по-ниска разтворимост при по-високо pH. При здрави доброволци, приемащи на гладно 560 mg единична доза ибрутиниб след прием на 40 mg омепразол веднъж дневно в продължение на 5 дни в сравнение с ибрутиниб

самостоятелно, средните геометрични съотношения (90% CI) са 83% (68-102%), 92% (78-110%), и 38% (26-53%), съответно за AUC0-24, AUClast и Cmax.

Разпределение

Обратимото свързване на ибрутиниб с човешките плазмени протеини in vitro е 97,3% и не зависи от концентрацията в диапазона от 50-1000 ng/ml. Привидният обем на разпределение ^{при стационарно състояние (V}d,ss^{/F) е приблизително 10 000 l.}

Биотрансформация

Ибрутиниб се метаболизира главно чрез CYP3A4 до получаване на дихидродиолов метаболит с инхибиторна активност по отношение на BTK приблизително 15 пъти по-ниска от тази на ибрутиниб. Изглежда участието на CYP2D6 в метаболизма на ибрутиниб е минимално.

Следователно, не са необходими предпазни мерки при пациенти с различни CYP2D6 генотипове.

Елиминиране

Привидният клирънс (CL/F) е приблизително 1 000 l/h. Полуживотът на ибрутиниб е от 4 до 13 часа.

След еднократно перорално приложение на изотопно белязан [¹⁴C]-ибрутиниб при здрави индивиди, приблизително 90% от радиоактивността се екскретира в рамките на 168 часа, като по-голямата част (80%) се отделя в изпражненията и < 10% в урината. Непромененият ибрутиниб представлява около 1% от изотопно белязания продукт, екскретиран във фецеса, а в урината не се открива.

Специални популации

Старческа възраст

Популационните фармакокинетични данни показват, че възрастта не влияе значимо върху очистването на ибрутиниб от кръвта.

Педиатрична популация

Фармакокинетичните данни показват, че експозицията на ибрутиниб при деца с рецидивирал или рефрактерен зрял В-клетъчен неходжкинов лимфом на възраст 12 и повече години, получаващи дневна доза 329 mg/m², и деца на възраст от 3 до под 12 години, получаващи дневна доза 440 mg/m², обикновено е в диапазона на експозициите, наблюдавани при възрастни пациенти, на които е приложена дневна доза 560 mg.

Пол

Популационните фармакокинетични данни показват, че полът не влияе значимо върху очистването на ибрутиниб от кръвта.

Раса

Няма достатъчно данни за оценка на потенциалния ефект на расата върху фармакокинетиката на ибрутиниб.

Телесно тегло

Популационните фармакокинетични данни показват, че телесното тегло (диапазон: 41-146 kg; средна [SD]: 83 [19 kg]) има незначителен ефект върху очистването на ибрутиниб.

Бъбречно увреждане

Ибрутиниб има минимален бъбречен клирънс; уринната екскреция на метаболитите е < 10% от дозата. До този момент не са проведени конкретни проучвания при пациенти с нарушена бъбречна функция. Липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане или при пациенти на диализа (вж. точка 4.2).

Чернодробно увреждане

Ибрутиниб се метаболизира в черния дроб. В проучване при пациенти с чернодробно увреждане и без онкологично заболяване е приложена единична доза от 140 mg от лекарствения продукт на гладно. Ефектът на нарушена функция на черния дроб варира значително между отделните индивиди, но средно се наблюдава увеличение на експозицията на ибрутиниб (AUClast) с по 2,7-, 8,2- и 9,8- пъти, съответно при пациенти с леко (n = 6, Child-Pugh клас A), умерено (n = 10, Child-Pugh клас B) и тежко (n = 8, Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане. Несвързаната фракция на ибрутиниб също се увеличава със степента на увреждане с 3,0, 3,8 и 4,8% съответно при пациенти с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане, в сравнение с 3,3% в плазмата при съответстващите здрави контроли в рамките на това проучване.

Съответното увеличение на експозицията на несвързан ибрутиниб (AUCunbound, last) се очаква да бъде 4,1, 9,8 и 13 пъти съответно при индивиди с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Едновременно приложение с транспортни субстрати/инхибитори

In vitro проучвания показват, че ибрутиниб не е субстрат на P-gp, нито на други основни транспортери, с изключение на OCT2. Дихидродиоловият метаболит и други метаболити са P-gp субстрати. Ибрутиниб е in vitro инхибитор на P-gp и BCRP (вж. точка 4.5).

Капсулно съдържимо кроскармелоза натрий магнезиев стеарат микрокристална целулоза натриев лаурилсулфат (E487)

Състав на капсулата желатин

титанов диоксид (E171)

Печатно мастило шеллак

черен железен оксид (E172) пропиленгликол (E1520)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

HDPE бутилки със защитена от деца полипропиленова запушалка.

Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка с 90 или 120 твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.