Viread 204 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Viread 204 mg
Инфекция с HIV-1
Филмираните таблетки Viread 204 mg, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти, са показани за лечение на инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст от 6 до < 12 години, чието тегло е от 28 kg до под 35 kg, при които се изключва употребата на средства от първа линия поради резистентност към НИОТ или токсичност.
Изборът на Viread за лечение на пациенти с инфекция с HIV-1 и с предварителна антиретровирусна терапия трябва да се базира на индивидуалните резултати от тестовете за вирусна резистентност и/или на предишните прилагани лечения.
Инфекция с хепатит В
Филмираните таблетки Viread 204 mg са показани за лечение на хроничен хепатит В при педиатрични пациенти на възраст от 6 до < 12 години, чието тегло е от 28 kg до под 35 kg, с:
-
компенсирано чернодробно заболяване и доказано имунологично активно заболяване, т.е. активна вирусна репликация и трайно повишени серумни нива на ALT или хистологично доказани данни за умерено до тежко възпаление и/или фиброза. По отношение на решението за започване на лечение при педиатрични пациенти вижте точки 4.2, 4.4, 4.8 и 5.1.
Терапията трябва да се назначи от лекар с опит в лечението на HIV инфекции и/или лечението на хроничен хепатит В.
Дозировка
HIV-1 и хроничен хепатит В
Препоръчителната доза за лечение на инфекция с HIV-1 и на хроничен хепатит В при педиатрични пациенти на възраст от 6 до < 12 години, чието тегло е от 28 kg до < 35 kg и които са в състояние да гълтат филмирани таблетки, е една таблетка от 204 mg, приета веднъж дневно перорално с храна.
Моля направете справка с кратките характеристики на продукта на филмираните таблетки Viread 123 mg и 163 mg за лечението на инфекция с HIV-1 и на хроничен хепатит В при педиатрични пациенти на възраст от 6 до < 12 години, чието тегло е съответно от
17 kg до < 22 kg и от 22 kg до < 28 kg.
Viread се предлага и като гранули от 33 mg/g за употреба при лечение на инфекция с HIV-1 и на хроничен хепатит В при педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 12 години, чието тегло е
< 17 kg или които не са в състояние да гълтат филмирани таблетки. Моля направете справка с кратката характеристика на продукта Viread 33 mg/g гранули.
Решението за лечение на педиатрични пациенти трябва да се основава на внимателна преценка на индивидуалните нужди на пациента и да е съгласно настоящите насоки за лечение на деца, включително и на значението на хистологичните данни на изходно ниво. Ползите от дългосрочната вирусологична супресия при продължителна терапия трябва да се преценят спрямо риска от продължително лечение, включително появата на резистентен хепатит В вирус и неопределеността по отношение на дългосрочното въздействие на токсичността за костите и бъбреците (вж. точка 4.4).
Серумните нива на ALT трябва да са дълготрайно повишени в продължение на поне 6 месеца преди лечение на педиатрични пациенти с компенсирано чернодробно заболяване поради HBeAg-позитивен хроничен хепатит В и в продължение на поне 12 месеца при пациенти с HBeAg-негативно заболяване.
Продължителност на терапията при педиатрични пациенти с хроничен хепатит В
Оптималната продължителност на лечение е неизвестна. Може да се обмисли прекратяване на лечението, както следва:
-
При HBeAg-позитивни пациенти без цироза лечението трябва да се прилага в продължение на поне 12 месеца след потвърждаване на HBe сероконверсия (липса на HBeAg и на HBV ДНК с установяване на анти-НВе в две последователни серумни проби с интервал между тях поне 3-6 месеца) или до постигане на HBs сероконверсия, или до загуба на ефикасност (вж. точка 4.4). Серумните нива на ALT и HBV ДНК трябва да се проследяват редовно след прекратяване на лечението с цел откриване на късен вирусологичен рецидив.
-
При HBeAg-негативни пациенти без цироза лечението трябва да се прилага поне до постигане на HBs сероконверсия или до поява на доказателства за загуба на ефикасност. Прекратяване на лечението може да се обмисли и след постигане на стабилна вирусологична супресия (т.е. в продължение на поне 3 години), при условие че серумните нива на ALT и HBV ДНК се проследяват редовно след прекратяване на лечението с цел откриване на късен вирусологичен отговор. При продължително лечение над 2 години се препоръчва редовна преоценка, за да се потвърди, че продължаването на избраната терапия е подходящо за пациента.
Пропусната доза
Ако пациент пропусне една доза Viread в рамките на 12 часа от обичайното време за приемането ѝ, той трябва да приеме Viread с храна възможно най-скоро и да продължи по обичайната си дозова схема. Ако пациент пропусне една доза Viread с повече от 12 часа и вече
почти е дошло време за следващата доза, той не трябва да приема пропуснатата доза, а да продължи по обичайната дозова схема.
Ако пациентът повърне в рамките на 1 час след приема на Viread, трябва да се приеме друга таблетка. Ако пациентът повърне след повече от 1 час след приема на Viread, той не трябва да приема още една доза.
Специални популации Бъбречно увреждане
Не се препоръчва употребата на тенофовир дизопроксил при деца с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Ако лечението с филмираните таблетки Viread 204 mg бъде прекратено при пациенти, коинфектирани с HIV и с вируса на хепатит B (HBV), тези пациенти трябва да бъдат следени внимателно за доказателства за екзацербация на хепатита (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на тенофовир дизопроксил при инфектирани с HIV-1 деца или деца с хроничен хепатит B на възраст под 2 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Филмираните таблетки Viread 204 mg трябва да се приемат веднъж дневно перорално с храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Общо
Изследване за HIV антитела трябва да се предлага на всички инфектирани с HBV пациенти преди започване на терапия с тенофовир дизопроксил (вж. по-долу Коинфекция с HIV-1 и хепатит В).
Хепатит В
Пациентите трябва да бъдат информирани, че няма доказателства тенофовир дизопроксил да предотвратява риска от предаване на HBV на други лица чрез сексуален контакт или по кръвен път. Трябва да продължат да се използват подходящи предпазни мерки.
Едновременно приложение с други лекарствени продукти
-
Viread не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил или тенофовир алафенамид.
-
Viread не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил.
-
Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Тройна терапия с нуклеозиди/нуклеотиди
Има съобщения за по-висока честота на вирусологичен неуспех и поява на резистентност в ранен стадий при пациенти с HIV, когато тенофовир дизопроксил е комбиниран с ламивудин и абакавир, както и с ламивудин и диданозин, приложени веднъж дневно.
Ефекти върху бъбреците и костите при възрастни
Ефекти върху бъбреците
Тенофовир се елиминира предимно от бъбреците. Има съобщения за бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, повишено ниво на креатинина, хипофосфатемия и тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета (вкл. синдром на Fanconi) при прилагане на тенофовир дизопроксил в клиничната практика (вж. точка 4.8).
Бъбречно увреждане
Безопасността на тенофовир по отношение на бъбреците е проучена в много малка степен при възрастни пациенти с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 80 ml/min).
Ефекти върху костите
Костните аномалии, като остеомалация, която може да се прояви като персистираща или влошаваща се болка в костите, и която нечесто способства за получаването на фрактури, може да се свърже с индуцирана от тенофовир дизопроксил тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета (вж. точка 4.8).
Наблюдавано е намаляване на костната минерална плътност (КМП) при тенофовир дизопроксил в рандомизирани, контролирани клинични изпитвания с продължителност до
144 седмици при инфектирани с HIV или HBV пациенти (вж. точка 4.8 и 5.1). Това намаляване на КМП като цяло се подобрява след прекратяване на лечението.
В други проучвания (проспективни и кръстосани), най-изразените намаления на КМП са наблюдавани при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил, като част от схема, съдържаща усилен протеазен инхибитор.
Като цяло, с оглед на костните аномалии, свързани с тенофовир дизопроксил и ограниченията на дългосрочните данни за ефекта на тенофовир дизопроксил върху костното здраве и риска от фрактури, алтернативна схема на лечение, трябва да се обмисли при пациенти с остеопороза или с анамнеза за костни фрактури.
При съмнение или установяване на костни аномалии, трябва да се извършат подходящи консултации.
Ефекти върху бъбреците и костите в педиатричната популация
Има неясноти, свързани с дългосрочните ефекти по отношение на токсичността за костите и бъбреците. Освен това, обратимостта на бъбречната токсичност не може да бъде напълно установена. Затова се препоръчва мултидисциплинарен подход, за да се оцени адекватно съотношението полза/риск от лечението във всеки отделен случай, да се вземе решение за подходящо проследяване по време на лечението (включително решение за прекратяване на лечението) и да се разгледа необходимостта от допълване.
Ефекти върху бъбреците
Има съобщения за нежелани реакции, свързани с бъбреците, които съответстват на тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета при инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 12 години в клиничното проучване GS-US-104-0352 (вж. точки 4.8 и 5.1).
Проследяване на бъбречната функция
Препоръчва се оценка на бъбречната функция (креатининов клирънс и серумни фосфати) при всички пациенти преди започване на терапията с тенофовир дизопроксил и също така проследяването след две до четири седмици на лечение, след три месеца на лечение, а след това на всеки три до шест месеца при пациенти без рискови фактори по отношение на бъбреците.
При пациенти с риск от бъбречно увреждане се изисква по-често следене на бъбречната функция.
Поведение по отношение на бъбречната функция
Ако е потвърдено, че серумните фосфати са < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) при педиатрични пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил, бъбречната функция трябва да се оцени отново в рамките на една седмица, включвайки изследвания на кръвната захар, кръвния калий и концентрацията на глюкозата в урината (вж. точка 4.8, тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета). Ако се подозират или бъдат установени бъбречни аномалии, трябва да се направи консултация с нефролог, за да се обмисли прекъсване на лечението с тенофовир дизопроксил. Прекъсване на лечението с тенофовир дизопроксил трябва да се обсъди и в случай на прогресивно влошаване на бъбречната функция, когато не е установена друга причина.
Едновременно приложение и риск от бъбречна токсичност
Трябва да се избягва прилагането на тенофовир дизопроксил едновременно или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт (напр. аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2). Ако едновременното прилагане на тенофовир дизопроксил с нефротоксично средство е неизбежно, бъбречната функция трябва да се следи седмично.
Има съобщения за случаи на остра бъбречна недостатъчност след започване на лечение с висока доза или няколко нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил и с рискови фактори за бъбречна дисфункция. Ако тенофовир дизопроксил се прилага едновременно с НСПВС, бъбречната функция съответно трябва да бъде следена.
Има съобщения за по-висок риск от бъбречно увреждане при пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил в комбинация с протеазен инхибитор, усилен с ритонавир или кобицистат. При тези пациенти се изисква непрекъснато следене на бъбречната функция (вж. точка 4.5). При пациенти с рискови фактори по отношение на бъбреците трябва да се направи внимателна преценка на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с усилен протеазен инхибитор.
Тенофовир дизопроксил не е оценен клинично при пациенти, получаващи лекарствени продукти, които се секретират по същия бъбречен механизъм, включващ транспортните протеини при хора транспортер на органични аниони (hOAT – human organic anion transporter) 1 и 3 или MRP 4 (multidrug resistant protein 4) (напр. цидофовир – лекарствен продукт с доказана нефротоксичност). Тези бъбречни транспортни протеини може да са отговорни за тубулната секреция и частично – за бъбречното елиминиране на тенофовир и цидофовир. Следователно, фармакокинетиката на тези лекарствени продукти, които се секретират по същия бъбречен механизъм, включващ транспортните протеини hOAT 1 и 3 или MRP 4, може да бъде променена, ако бъдат прилагани едновременно. Не се препоръчва едновременното приложение на тези лекарствени продукти, които се секретират по същия бъбречен механизъм, освен ако е категорично необходимо и ако такова приложение е неизбежно, бъбречната функция трябва да се следи седмично (вж. точка 4.5).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва употребата на тенофовир дизопроксил при деца с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Не трябва да се започва лечение с тенофовир дизопроксил при деца с бъбречно увреждане и лечението трябва да се прекрати при деца, при които се развие бъбречно увреждане по време на терапия с тенофовир дизопроксил.
Ефекти върху костите
Viread може да причини намаление на КМП. Ефектът на свързаните с тенофовир дизопроксил промени на КМП върху костното здраве в дългосрочен план и рискът от бъдещи фрактури са неясни (вж. точка 5.1).
Ако бъдат установени или се подозират костни аномалии при педиатрични пациенти, трябва да се проведат консултации с ендокринолог и/или нефролог.
Чернодробно заболяване
Тенофовир и тенофовир дизопроксил не се метаболизират от чернодробните ензими. Проведено е едно фармакокинетично проучване при неинфектирани с HIV възрастни пациенти с различни степени на чернодробно увреждане. При тези пациенти не са наблюдавани значими фармакокинетични промени (вж. точка 5.2).
Екзацербации на хепатита
Обостряния по време на лечение: Спонтанните екзацербации на хроничен хепатит В са относително чести и се характеризират с преходно повишаване на серумните нива на ALT. След започване на антивирусна терапия серумните нива на ALT може да се повишат при някои пациенти (вж. точка 4.8). При пациенти с компенсирано чернодробно заболяване тези повишения на серумните нива на ALT обикновено не се придружават от повишаване на серумните концентрации на билирубин или чернодробна декомпенсация. При пациентите с цироза може да имат по-голям риск от чернодробна декомпенсация след екзацербация на хепатита и поради това трябва да се наблюдават отблизо по време на терапията.
Обостряния след прекратяване на лечението: Остра екзацербация на хепатита се съобщава и при пациенти, които са прекратили терапията за хепатит В. Екзацербациите след лечение обикновено се свързват с повишена HBV ДНК и изглежда повечето от тях се самоограничават. Въпреки това се съобщава за тежки екзацербации, включително с летален изход.
Чернодробната функция трябва да се проследява през повтарящи се периоди, както клинично, така и лабораторно проследяване, в продължение на поне 6 месеца след прекратяване на терапията за хепатит В. Ако е оправдано, лечението на хепатит В може да се възобнови. При пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза не се препоръчва прекратяване на лечението, тъй като екзацербацията на хепатита след прекратяването на лечение може да доведе до чернодробна декомпенсация.
Чернодробните обостряния са особено сериозни и понякога с летален изход при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване.
Коинфекция с хепатит C или D: Липсват данни за ефикасността на тенофовир при пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит C или D.
Коинфекция с HIV-1 и хепатит В: Поради риска от развитие на HIV резистентност, тенофовир дизопроксил трябва да се използва само като част от подходяща комбинирана антиретровирусна схема при пациенти, коинфектирани с HIV/HBV. Пациенти с предварително съществуваща чернодробна дисфункция, вкл. активен хроничен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на прилагане на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) и състоянието им трябва да се следи в съответствие със стандартната практика. Ако при такива пациенти се наблюдава влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението. Въпреки това трябва да се отбележи, че повишенията на нивата на ALT може да са част от изчистването на HBV по време на терапията с тенофовир, вижте по-горе Екзацербации на хепатит.
Употреба с определени антивирусни средства срещу хепатит С Установено е, че едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с
ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир увеличава плазмените концентрации на тенофовир, особено когато се използва заедно със схема за лечение на HIV, която съдържа тенофовир дизопроксил и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на тенофовир дизопроксил при едновременно приложение с ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир и фармакокинетичен енхансер не е установена.
Потенциалните рискове и ползи, свързани с едновременното приложение на ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир с тенофовир дизопроксил, прилагани едновременно с усилен HIV протеазен инхибитор (напр. атазанавир или дарунавир) трябва да се преценят, особено при пациенти с повишен риск от
бъбречна дисфункция. Пациентите, които приемат ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир заедно с тенофовир дизопроксил и усилен HIV протеазен инхибитор, трябва да се наблюдават за нежелани реакции, свързани с тенофовир дизопроксил.
Тегло и метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.
Митохондриална дисфункция след експозиция in utero
Нуклеоз(т)идните аналози могат да повлияят митохондриалната функция в различна степен, което е най-добре изразено при ставудин, диданозин и зидовудин. Има съобщения за митохондриална дисфункция при HIV отрицателни кърмачета, които in utero и/или след раждането са били изложени на нуклеозидни аналози; в повечето случаи те са се отнасяли за лечение със схеми, съдържащи зидовудин. Основните нежелани реакции, за които се съобщава, са хематологични нарушения (анемия, неутропения) и метаболитни нарушения (хиперлактатемия, хиперлипаземия). Тези събития често са били преходни. Има редки съобщения за неврологични нарушения с късна проява (хипертония, конвулсии, промени в поведението). Понастоящем не е известно дали подобни неврологични нарушения са преходни или постоянни. Тези находки трябва да се имат предвид при всяко дете, което in utero е било изложено на нуклеоз(т)идни аналози и при което са налице тежки клинични находки с неизвестна етиология, особено неврологични находки. Тези находки не променят актуалните за момента национални препоръки за прилагане на антиретровирусна терапия при бременни жени с цел предпазване от вертикално предаване на HIV.
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини тежки клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Подходящи примери включват цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции, пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да се оценят и да се приложи лечение, ако е необходимо.
В условията на имунно реактивиране сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението.
Остеонекроза
Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на КАРТ. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.
Помощни вещества
Филмираните таблетки Viread 204 mg съдържат лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазeн дефицит или глюкозо- галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
На база резултатите от in vitro проучвания и известните пътища на елиминиране на тенофовир, възможността за осъществени чрез CYP450 взаимодействия на тенофовир с други лекарствени продукти е малка.
Не се препоръчва едновременно приложение
Viread не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил или тенофовир алафенамид.
Viread не трябва да се прилага едновременно с адефовир дипивоксил.
Диданозин
Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин не се препоръчва (вж. точка 4.4 и Таблица 1).
Лекарствени продукти с бъбречна елиминация
Тъй като тенофовир се елиминира основно от бъбреците, едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с лекарствени продукти, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активната тубулна секреция от транспортните протеини hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (напр. цидофовир), може да повишат серумните концентрации на тенофовир и/или на едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Трябва да се избягва прилагането на тенофовир дизопроксил едновременно или скоро след прием на нефротоксичен лекарствен продукт. Някои примери включват, но не се ограничават до аминогликозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлевкин-2 (вж. точка 4.4).
Имайки предвид, че такролимус може да повлияе бъбречната функция, се препоръчва внимателно следене при едновременното му прилагане с тенофовир дизопроксил.
Други взаимодействия
Взаимодействия между тенофовир дизопроксил и други лекарствени продукти са изброени в Таблица 1 по-долу (увеличаването е отбелязано с „↑“, намаляването с „↓“, липсата на промяна с
„↔“, два пъти дневно с „b.i.d.“ и един път дневно с „q.d.“).
Таблица 1: Взаимодействия между тенофовир дизопроксил и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложение с 245 mg тенофовирдизопроксил |
| АНТИИНФЕКЦИОЗНИ | ||
| Антиретровирусни | ||
| Протеазни инхибитори | ||
| Атазанавир/Ритонавир | Атазанавир: | Не се препоръчва адаптиране |
| (300 q.d./100 q.d.) | AUC: ↓ 25 % | на дозата. Повишената |
| Cmax: ↓ 28 % | експозиция на тенофовир | |
| Cmin: ↓ 26 % | може да потенцира нежелани | |
| Тенофовир: | реакции, свързани с | |
| AUC: ↑ 37 % | тенофовир вкл. бъбречни | |
| Cmax: ↑ 34 % | нарушения. Бъбречната | |
| Cmin: ↑ 29 % | функция трябва да се следи | |
| внимателно (вж. точка 4.4). | ||
| Лопинавир/Ритонавир | Лопинавир/ритонавир: | Не се препоръчва адаптиране |
| (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Без значим ефект върху | на дозата. Повишената |
| фармакокинетичните параметри на | експозиция на тенофовир | |
| лопинавир/ритонавир. | може да потенцира нежелани | |
| Тенофовир: | реакции, свързани с | |
| AUC: ↑ 32 % | тенофовир вкл. бъбречни | |
| Cmax: ↔ | нарушения. Бъбречната | |
| Cmin: ↑ 51 % | функция трябва да се следи | |
| внимателно (вж. точка 4.4). | ||
| Дарунавир/Ритонавир | Дарунавир | Не се препоръчва адаптиране |
| (300/100 b.i.d.) | Без значим ефект върху | на дозата. Повишената |
| фармакокинетичните параметри на | експозиция на тенофовир | |
| дарунавир/ритонавир. | може да потенцира нежелани | |
| Тенофовир: | реакции, свързани с | |
| AUC: ↑ 22 % | тенофовир вкл. бъбречни | |
| Cmin: ↑ 37 % | нарушения. Бъбречната | |
| функция трябва да се следи | ||
| внимателно (вж. точка 4.4). | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| НИОТ | ||
| Диданозин | Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин води до 40-60 % повишаване на системната експозиция на диданозин. | Не се препоръчва едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин (вж. точка 4.4).Повишената системна експозиция на диданозин може да доведе до увеличаване на свързаните с диданозин нежелани реакции. Има редки съобщения за панкреатит и лактатна ацидоза, понякога с летален изход.Едновременното приложение на тенофовир дизопроксил и диданозин в доза от 400 mg дневно е свързано със значимо намаляване на броя на CD4 клетките, дължащо се вероятно на вътреклетъчно взаимодействие, което увеличава количеството на фосфoрилирания (т.е. активния) диданозин.Намалената доза от 250 mg диданозин, приложена едновременно с терапията с тенофовир дизопроксил, е свързана със съобщения за висока честота на вирусологичен неуспех в рамките на няколко проучваникомбинации за лечение на инфекция с HIV 1. |
| Адефовир дипивоксил | AUC: ↔Cmax: ↔ | Тенофовир дизопроксил не трябва да се прилагаедновременно с адефовир дипивоксил (вж. точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Антивирусни средства срещу хепатит С (HCV) | ||
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg q.d.)1 | Ледипасвир: AUC: ↑ 96 %Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 %Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 %Атазанавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63 %Ритонавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45 %Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↔Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение със тенофовир дизопроксил и ледипасвир/софосбувир и атазанавир/ритонавир може да повиши нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Безопасността на тенофовир дизопроксил, при приложението му едновременно с ледипасвир/софосбувир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция, ако няма други налични алтернативи (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 mg q.d./100 mg q.d.)+ Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg q.d.)1 | Ледипасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Софосбувир: AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 37 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Дарунавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ритонавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48 %Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑ 50 %Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 % | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение със тенофовир дизопроксил и ледипасвир/софосбувир и дарунавир/ритонавир може да повиши нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Безопасността на тенофовир дизопроксил, при приложението му едновременно с ледипасвир/софосбувир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция, ако няма други налични алтернативи (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg q.d.) + Ефавиренц/Емтрицитабин/ Тенофовир дизопроксил (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ледипасвир: AUC: ↓ 34 %Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 %Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑ 98 %Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 % | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенциира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg q.d.) + Емтрицитабин/Рилпивирин/ Тенофовир дизопроксил (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ледипасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Рилпивирин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑ 40 %Cmax: ↔Cmin: ↑ 91 % | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенциира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Ледипасвир/Софосбувир (90 mg/400 mg q.d.) + Долутегравир (50 mg q.d.) +Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил (200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS 3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ледипасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Долутегравир AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑65%Cmax: ↑61%Cmin: ↑115% | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенциира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg q.d.) + Атаназавир/Ритонавир (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS 3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑42%Велпатасвир: AUC: ↑142%Cmax: ↑55%Cmin: ↑301%Атазанавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑39%Ритонавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑29%Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↔Cmax: ↑55%Cmin: ↑39% | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир и атаназавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Безопасността на тенофовир дизопроксил, при приложението му, съвместно със софосбувир/велпатасвир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↓28%Cmax: ↓38%GS 3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир: AUC: ↔Cmax: ↓ 24%Cmin: ↔Дарунавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ритонавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑39%Cmax: ↑55%Cmin: ↑52% | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир и дарунавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Безопасността на тенофовир дизопроксил при прилагане със софосбувир/велпатасвир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg q.d.) + Лопинавир/Ритонавир (800 mg/200 mg q.d.) + Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↓29%Cmax: ↓41%GS 3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Велпатасвир: AUC: ↔Cmax: ↓30% Cmin: ↑63%Лопинавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ритонавир: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↔Cmax: ↑42% Cmin: ↔ | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир и лопинавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Безопасността на тенофовир дизопроксил при прилагане със софосбувир/велпатасвир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg q.d.) +Ралтегравир (400 mg b.i.d) +Емтрицитабин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS 3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ралтегравир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓21%Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑40%Cmax: ↑46%Cmin: ↑70% | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенциира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg q.d.) + Ефавиренц/Емтрицитабин/ Тенофовир дизопроксил (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↑38%GS 3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир: AUC: ↓ 53%Cmax: ↓47%Cmin: ↓57%Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑81%Cmax: ↑77%Cmin: ↑121% | Едновременното приложение на софосбувир/велпатасвир и ефавиренц се очаква да понижи плазмените концентрации на велпатасвир. Едновременното приложение на софосбувир/велпатасвир с режими, съдържащи ефавиренц, не се препоръчва. |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир/Велпатасвир (400 mg/100 mg q.d.) + Емтрицитабин/ Рилпивирин/Тенофовир дизопроксил(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↔GS 3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Велпатасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Рилпивирин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑40%Cmax: ↑44%Cmin: ↑84% | Не се препоръчва адаптиране на дозата. Повишената експозиция на тенофовир може да потенциира нежелани реакции, които са свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания. Бъбречната функция трябва да се наблюдава стриктно (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир/Велпатасвир/ Воксилапревир (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Дарунавир (800 mg q.d.) + Ритонавир (100 mg q.d.) + Емтрицитабин/Тенофовир дозопроксил (200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: н/пGS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: н/пВелпатасвир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Воксилапревир: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Дарунавир: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Ритонавир: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% | Повишените плазмени концентрации на тенофовир в резултат на едновременното приложение на тенофовир дизопроксил, софосбувир/велпатасвир/вокси лапревир и дарунавир/ритонавир може да повишат нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, включително бъбречни увреждания.Безопасността на тенофовир дизопроксил при прилагане със софосбувир/велпатасвир/вокси лапревир и фармакокинетичен енхансер (например ритонавир или кобицистат) не е установена.Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание и често проследяване на бъбречната функция (вижте точка 4.4). |
| Лекарствени продукти по терапевтични области (доза в mg) | Ефекти върху нивата на лекарстватаСредна промяна, в проценти, наAUC, Cmax, Cmin | Препоръки относно едновременното приложениес 245 mg тенофовир дизопроксил |
| Софосбувир (400 mg q.d.)+Ефавиренц/Емтрицитабин/Теноф овир дизопроксил(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Софосбувир: AUC: ↔Cmax: ↓ 19 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23 %Ефавиренц: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Емтрицитабин: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Тенофовир: AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔ | Не се препоръчва адаптиране на дозата. |
1 Данни получени от едновременно приложение с ледипасвир/софосбувир. Разделеното приложение (през 12 часа едно от друго) предоставя сходни резултати.
2 Преобладаващият циркулиращ метаболит на софосбувир.
3 Проведено е проучване с допълнителни 100 mg воксилапревир за постигане на експозициите на воксилапревир, които са очаквани при пациенти, инфектирани с HCV.
Проведени проучвания с други лекарствени продукти
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия при едновременното приложение на тенофовир дизопроксил с емтрицитабин, ламивудин, индинавир, ефавиренц, нелфинавир, саквинавир (усилен с ритонавир), метадон, рибавирин, рифампицин, такролимус или хормоналните контрацептивни средства норгестимат/етинил естрадиол.
Тенофовир дизопроксил трябва да се приема с храна, тъй като тя увеличава бионаличността на тенофовир (вж. точка 5.2).
Бременност
Голям обем данни за бременни жени (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност) не показват малформации или фетална/неонатална токсичност, свързана с тенофовир дизопроксил. Проучванията при животни не показват репродуктивна токсичност (вж.
точка 5.3). Употребата на тенофовир дизопроксил може да се обмисли по време на бременност, ако е необходимо.
В литературата е доказано, че експозицията на тенофовир дизопроксил през третия триместър на бременността намалява риска от предаване на HBV от майката на детето, ако майките получават тенофовир дизопроксил в допълнение към приложението на имуноглобулин срещу хепатит B и ваксина против хепатит B при кърмачетата.
В три контролирани клинични проучвания общо 327 бременни жени с HBV хронична инфекция получават тенофовир дизопроксил (245 mg) веднъж дневно от 28 до 32 гестационна седмица до 1 до 2 месеца след раждането; жените и техните кърмачета са проследени за период до
12 месеца след раждането. От тези данни не възниква сигнал за безопасност.
Кърмене
По принцип, ако при новороденото се предприемат подходящи мерки за превенция на хепатит B при раждането, майка с хепатит B може да кърми детето си.
Тенофовир се екскретира в кърмата при много ниски нива и експозицията на новородените чрез кърмата се счита за пренебрежима. Въпреки че дългосрочните данни са ограничени, не се съобщават нежелани реакции при кърмени новородени, и майки, инфектирани с HBV, които използват тенофовир дизопроксил, могат да кърмят.
За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва майки, инфектирани с HIV, да не кърмят.
Фертилитет
Има ограничени клинични данни по отношение на ефекта на тенофовир дизопроксил върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на тенофовир дизопроксил върху фертилитета.
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Във всеки случай пациентите трябва да бъдат предупредени, че има съобщения за замаяност по време на лечение както с емтрицитабин, така и с тенофовир дизопроксил.
Обобщение на профила на безопасност
HIV-1 и хепатит B: При пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил, има съобщения за редки случаи на бъбречно увреждане, бъбречна недостатъчност и нечести случаи на тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета (вкл. синдром на Fanconi), водещи понякога до костни аномалии (нечесто допринасящи за фрактури). Препоръчва се следене на бъбречната функция при пациенти, получаващи Viread (вж. точка 4.4).
HIV-1: При около една трета от пациентите след лечение с тенофовир дизопроксил в комбинация с други антиретровирусни средства може да се очакват нежелани реакции. Обикновено тези реакции са леки до умерени стомашно-чревни събития. Около 1 % от възрастните пациенти, лекувани с тенофовир дизопроксил, са прекратили лечението поради стомашно-чревни събития.
Хепатит B: При приблизително една четвърт от пациентите може да се очакват нежелани реакции след лечение с тенофовир дизопроксил, повечето от които са леки. В клинични изпитвания на инфектирани с HBV пациенти най-често възникващата нежелана реакция към тенофовир дизопроксил е гадене (5,4%).
Съобщава се за остра екзацербация на хепатит при пациенти по време на лечението, както и след прекратяване на терапията за хепатит В (вж. точка 4.4).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Оценката на нежеланите реакции за тенофовир дизопроксил е базирана на данните за безопасност от клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Всички нежелани реакции са представени в Таблица 2.
Клинични проучвания при HIV-1: Оценката на нежеланите реакции по данни от клинични проучвания при HIV-1 е базирана на опита от две проучвания при 653 възрастни пациенти с предварително лечение, получаващи тенофовир дизопроксил (n=443) или плацебо (n=210) в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти в продължение на 24 седмици, както и на двойносляпо контролирано сравнително проучване, при което 600 възрастни пациенти без предварително лечение са били лекувани с тенофовир дизопроксил 245 mg
(n=299) или ставудин (n=301) в комбинация с ламивудин и ефавиренц в продължение на
144 седмици.
Клинични проучвания при хепатит В: Оценката на нежеланите реакции по данни от клинични проучвания при HBV се основава главно на опита от две двойно-слепи, контролирани сравнителни проучвания, в които 641 възрастни пациенти с хроничен хепатит В и компенсирано чернодробно заболяване получават лечение с тенофовир дизопроксил 245 mg дневно (n = 426) или адефовир дипивоксил 10 mg дневно (n = 215) в продължение на
48 седмици. Нежеланите реакции, наблюдавани при продължаване на лечението до
384 седмици са в съответствие с профила на безопасност на тенофовир дизопроксил. След първоначално намаляване с приблизително 4,9 ml/min (с използване на уравнението на Cockcroft Gault) или 3,9 ml/min/1,73 m² (с използване на уравнението за модификация на диетата при бъбречно заболяване [modification of diet in renal disease, MDRD]) след първите 4 седмици на лечение, скоростта на годишното намаляване на бъбречната функция след изходно ниво, съобщена при лекувани с тенофовир дизопроксил пациенти, е 1,41 ml/min на година (с използване на уравнението на Cockcroft Gault) и 0,74 ml/min/1,73 m² на година (с използване на уравнението за MDRD).
Пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: Профилът на безопасност на тенофовир дизопроксил при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване е оценен в едно двойно- сляпо, активно контролирано проучване (GS-US-174-0108), в което възрастни пациенти получават лечение с тенофовир дизопроксил (n = 45) или емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил (n = 45), или ентекавир (n = 22) в продължение на 48 седмици.
В рамото на лечение с тенофовир дизопроксил 7% от пациентите прекратяват лечението поради нежелано събитие; при 9% от пациентите се наблюдава потвърдено повишаване на серумния креатинин с ≥ 0,5 mg/dl или потвърдени серумни нива на фосфати < 2 mg/dl до седмица 48; няма статистически значими разлики между рамената с комбиниран тенофовир и рамото на ентекавир. След 168 седмици 16% (7/45) от групата на тенофовир дизопроксил, 4% (2/45) от групата на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил и 14% (3/22) от групата на ентекавир изпитват непоносимост. Тринадесет процента (6/45) от групата на тенофовир дизопроксил, 13% (6/45) от групата на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил и 9% (2/22) от групата на ентекавир имат потвърдено повишаване на серумния креатинин с ≥ 0,5 mg/dl или потвърдени серумни нива на фосфати <2 mg/dl.
В седмица 168 в тази популация на пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване смъртността е 13% (6/45) в групата на тенофовир дизопроксил, 11% (5/45) в групата на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил и 14% (3/22) в групата на ентекавир. Процентът на хепатоцелуларен карцином е 18% (8/45) в групата на тенофовир, 7% (3/45) в групата на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил и 9% (2/22) в групата на ентекавир.
Участниците с висок СРТ скор на изходно ниво са с по-висок риск от развитие на сериозни нежелани събития (вж. точка 4.4).
Пациенти с резистентен на ламивудин хроничен хепатит В: Не са идентифицирани нови нежелани реакции на тенофовир дизопроксил от едно рандомизирано, двойно-сляпо проучване (GS-US-174-0121), в което 280 пациенти с резистентност към ламивудин получават лечение с тенофовир дизопроксил (n = 141) или емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил (n = 139) в продължение на 240 седмици.
По-долу са изброени нежеланите реакции с подозирана (поне възможна) връзка с лечението, подредени по системо-органни класове и честота. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите им се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) или редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Таблица 2: Таблично обобщение на нежеланите реакции, свързани с тенофовир дизопроксил, базирано на опита от клинични проучвания и постмаркетинговия опит
| Честота | Тенофовир дизопроксил |
| Нарушения на метаболизма и храненето: | |
| Много чести: | хипофосфатемия1 |
| Нечести: | хипокалиемия1 |
| Редки: | лактатна ацидоза |
| Нарушения на нервната система: | |
| Много чести: | замаяност |
| Стомашно-чревни нарушения: | |
| Много чести: | диария, повръщане, гадене |
| Чести: | флатуленция |
| Нечести: | панкреатит |
| Хепатобилиарни нарушения: | |
| Чести: | повишени нива на трансаминазите |
| Редки: | чернодробна стеатоза, хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан: | |
| Много чести: | обрив |
| Редки: | ангиоедем |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: | |
| Чести: | намалена костната минерална плътност 3 |
| Нечести: | рабдомиолиза1, мускулна слабост1 |
| Редки: | остеомалация (проявяваща се с болки в костите и нечесто допринасяща за фрактури)1,2, миопатия1 |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: | |
| Нечести: | повишено ниво на креатинина, тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета (вкл. синдром на Fanconi) |
| Редки: | остра бъбречна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, остра тубулна некроза, нефрит (вкл. остър интерстициален нефрит)2, нефрогенен безвкусен диабет |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: | |
| Много чести: | астения |
1 Тази нежелана реакция може да се прояви като следствие от тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета. Приема се, че не е причинно свързана с тенофовир дизопроксил при липса на това състояние.
2 Тази нежелана реакция е открита в периода на постмаркетингово наблюдение, но не е наблюдавана в рандомизирани контролирани клинични проучвания или при програмата за разширен достъп до тенофовир дизопроксил. Категорията по честота е оценена от статистическо изчисление, базирано на общия брой пациенти, получаващи тенофовир дизопроксил в рандомизирани контролирани клинични проучвания и програмата за разширен достъп (n=7 319).
3 Честотата на тази нежелана реакция е изчислена въз основа на данните за безопасност, получени от различни клинични проучвания с TDF при инфектирани с HBV пациенти. Вижте също точки 4.4 и 5.1.
Описание на избрани нежелани реакции
HIV-1 и хепатит B:
Бъбречно увреждане
Препоръчва се следене на бъбречната функция, тъй като Viread може да причини бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 4.8 Обобщение на профила на безопасност). Тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета, обикновено изчезва или се подобрява след прекратяване на терапията с тенофовир дизопроксил. Въпреки това, при някои пациенти намаляването на креатининовия клирънс не изчезва напълно, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил. Пациентите с риск от бъбречно увреждане (като пациенти с рискови фактори по отношение на бъбреците на изходно ниво, напреднало HIV заболяване или пациенти, получаващи едновременно нефротоксични лекарства) са с повишен риск да не получат пълно възстановяване на бъбречната функция, въпреки прекратяването на терапията с тенофовир дизопроксил (вж. точка 4.4).
Лактатна ацидоза
Получени са съобщения за случаи на лактатна ацидоза при тенофовир дизопроксил самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни средства. При пациентите с предразполагащи фактори, като пациентите с декомпенсирано чернодробно заболяване, или
при пациенти със съпътстващо прилагани лекарства, за които е известно, че индуцират лактатна ацидоза, има повишен риск за получаване на тежка лактатна ацидоза, включително с летален изход, по време на лечение с тенофовир дизопроксил.
HIV-1:
Метаболитни параметри
По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).
Синдром на имунна реактивация
При инфектирани с HIV пациенти с тежка имунна недостатъчност при започване на КАРТ може да се развие възпалителна реакция от асимптоматични или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, времето до настъпването им, което се съобщава е по-променливо и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).
Остеонекроза
Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на КАРТ. Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).
Хепатит B:
Екзацербации на хепатит по време на лечението
В проучвания при нелекувани с нуклеозиди пациенти по време на лечението се наблюдават повишения на нивата на ALT >10 пъти над ULN (горна граница на нормата) и >2 пъти над изходното ниво при 2,6% от пациентите, лекувани с тенофовир дизопроксил. Повишенията на нивата на ALT са с медиана на времето до поява от 8 седмици, отшумяват при продължаване на лечението и, в повечето случаи, са свързани с намаляване на вирусния товар с ≥2
log10 копия/ml, което предшества или съпътства повишаването на нивата на ALT. Препоръчва се периодично проследяване на чернодробната функция по време на лечението (вж. точка 4.4).
Екзацербации на хепатит след прекратяване на лечението
При инфектирани с HBV пациенти има клинични и лабораторни доказателства за екзацербации на хепатит след прекратяване на терапията за HBV (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
HIV-1: Оценката на нежеланите реакции е базирана на данните от две рандомизирани проучвания (проучвания GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352) при 184 инфектирани с HIV-1 педиатрични пациенти (на възраст от 2 до < 18 години), които са получавали лечение с тенофовир дизопроксил (n=93) или плацебо/активен сравнителен продукт (n=91) в комбинация с други антиретровирусни средства в продължение на 48 седмици (вж. точка 5.1). Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при деца и юноши, които са получавали лечение с тенофовир дизопроксил, са били аналогични с тези, наблюдавани при клинични проучвания с тенофовир дизопроксил при възрастни (вж. точка 4.8 Таблично обобщение на нежеланите реакции и 5.1).
Има съобщения за намаляване на КМП при педиатрични пациенти. При инфектирани с HIV-1 юноши КМП Z-скоровете, наблюдавани при участници, които са получавали тенофовир дизопроксил, са били по-ниски в сравнение с тези, получавали плацебо. При инфектирани с HIV-1 деца КМП Z-скоровете, наблюдавани при участници, които са преминали на лечение с тенофовир дизопроксил, са били по-ниски в сравнение с тези, които са продължили лечебната схема, съдържаща ставудин или зидовудин (вж. точка 4.4 и 5.1).
В проучване GS-US-104-0352, 8 от 89 педиатрични пациенти (9,0%) с експозиция на тенофовир дизопроксил (медиана на експозицията на тенофовир дизопроксил 331 седмици) са прекратили терапията с изпитваното лекарство поради нежелани събития, свързани с бъбреците. Петима участници (5,6%) са имали лабораторни находки, клинично съответстващи на тубулопатия на
проксималните бъбречни каналчета, 4-ма от които са прекратили терапията с тенофовир дизопроксил. Седмина пациенти са имали стойности на оценена гломерулна филтрация (GFR) между 70 и 90 ml/min/1,73 m2. От тях при 3-ма пациенти е имало клинично значимо намаление на оценената GFR, което се е подобрило след прекратяване на тенофовир дизопроксил.
Хроничен хепатит В
Оценката на нежеланите реакции се основава на данните от едно рандомизирано проучване (проучване GS-US-174-0115) при 106 юноши (на възраст от 12 до < 18 години) с
хроничен хепатит B, които получават лечение с тенофовир дизопроксил 245 mg (n = 52) или плацебо (n = 54) в продължение на 72 седмици, и друго рандомизирано проучване (проучване GS-US-174-0144) при 89 пациенти с хроничен хепатит B (на възраст от 2 до <12 години), получаващи лечение с тенофовир дизопроксил (n = 60) или плацебо (n = 29) в продължение на 48 седмици. Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти, които получават лечение с тенофовир дизопроксил, са аналогични с тези, наблюдавани при клинични проучвания с тенофовир дизопроксил при възрастни (вж. точка 4.8 Таблично обобщение на нежеланите реакции и 5.1).
Наблюдава се намаляване на КМП при инфектирани с HBV педиатрични пациенти на възраст от 2 до <18 години. При участници, които получават тенофовир дизопроксил, наблюдаваните Z-скорове за КМП са по-ниски от наблюдаваните при участници, получаващи плацебо (вж. точки 4.4 и 5.1).
Други специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Не се препоръчва употребата на тенофовир дизопроксил при деца с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Екзацербации на хепатита след прекратяване на лечението
При инфектирани с HIV пациенти, които са коинфектирани с HBV, са се проявили клинични и лабораторни данни за хепатит след прекратяване на терапията с тенофовир дизопроксил (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
В случаи на предозиране състоянието на пациентите трябва да се следи за признаци на интоксикация (вж. точки 4.8 и 5.3) и ако се налага да се проведе стандартно поддържащо лечение.
Лечение
Тенофовир може да се отстрани чрез хемодиализа; медианният хемодиализен клирънс на тенофовир е 134 ml/min. Не е известно, дали тенофовир може да се отстрани чрез перитонеална диализа.
Фармакологични свойства - Viread 204 mg
Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение; нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза, ATC код: J05AF07
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Тенофовир дизопроксил фумарат представлява фумаратна сол на тенофовир дизопроксил prodrug. Тенофовир дизопроксил се абсорбира и конвертира до активната съставка тенофовир, която е нуклеозид монофосфатен (нуклеотиден) аналог. В последствие тенофовир се конвертира в активния метаболит тенофовир дифосфат, който задължително прекъсва веригата чрез постоянно експресирани клетъчни ензими. Тенофовир дифосфат има вътреклетъчен полуживот от 10 часа в активираните мононуклеарни клетки в периферната кръв (МКПК) и
50 часа в тези в покой. Тенофовир дифосфат инхибира обратната транскриптаза на HIV-1 и полимеразата на HBV чрез директно конкуриране за свързване с естествения дезоксирибонуклеотиден субстрат и чрез прекъсване на ДНК веригата след инкорпориране в нея. Тенофовир представлява слаб инхибитор на клетъчните полимерази α, β и γ. При концентрации до 300 µmol/l тенофовир не е показал ефект върху синтезата на митохондриална ДНК или на млечна киселина при in vitro тестове.
Данни, отнасящи се до HIV
Антивирусна активност срещу HIV in vitro: Концентрацията на тенофовир, необходима за
50 % инхибиране (ЕC50) на лабораторни щамове на дивия тип HIV-1IIIB e 1-6 µmol/l в линии на лимфоидни клетки и 1,1 µmol/l срещу първични изолати на HIV-1 подтип B в МКПК. Също така, тенофовир е активен срещу HIV-1 подтипове A, C, D, E, F, G и O и срещу HIVBaL в първични моноцити/макрофаги. In vitro тенофовир демонстрира активност срещу HIV-2 с ЕC50 4,9 µmol/l в МТ-4 клетки.
Резистентност: In vitro и при някои пациенти (вж. Клинична ефикасност и безопасност) са селектирани щамове на HIV-1 с намалена чувствителност към тенофовир и K65R мутации на обратната транскриптаза. Тенофовир дизопроксил трябва да се избягва при пациенти с предварително антиретровирусно лечение с щамове, носещи K65R мутация (вж. точка 4.4). Освен това, заместване K70E в обратната транскриптаза на HIV-1 е селектирано от тенофовир и води до ниска редуцирана чувствителност към тенофовир.
Клинични проучвания при пациенти с предварително лечение са оценявали анти-HIV активността на тенофовир дизопроксил в доза 245 mg срещу резистентни на нуклеозидни инхибитори щамове на HIV-1. Резултатите са показали, че пациентите с HIV, експресиращ 3 или повече мутации, свързани с тимидинови аналози (TAMs – thymidine-analogue associated mutations), включващи или M41L или L210W мутацията на обратната транскриптаза, са показали намален отговор към терапията с тенофовир дизопроксил 245 mg.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефектите на тенофовир дизопроксил при инфектирани с HIV-1 възрастни с предварително лечение и при такива без предварително лечение са демонстрирани в проучвания с продължителност съответно 48 седмици и 144 седмици.
При проучването GS-99-907, 550 възрастни пациенти с предварително лечение са били лекувани с плацебо или с 245 mg тенофовир дизопроксил в продължение на 24 седмици. Средният брой на CD4 клетките на изходно ниво е бил 427 клетки/mm3, средната плазмена HIV-1 РНК на изходно ниво е била 3,4 log10 копия/ml (78 % от пациентите са имали вирусно натоварване < 5 000 копия/ml) и средната продължителност на предварителното лечение на HIV е била 5,4 години. Изходният генотипен анализ на HIV изолатите от 253 пациенти е показал, че 94 % от пациентите са имали HIV-1 мутации на резистентност, свързани с нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, 58 % са имали мутации, свързани с
протеазните инхибитори и 48 % са имали мутации, свързани с не-нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза.
При достигане на 24-тата седмица средната промяна на плазмените нива на HIV-1 РНК (log10) спрямо изходно ниво (DAVG24), е била -0,03 log10 копия/ml и -0,61 log10 копия/ml за пациентите от групите на плацебо и на тенофовир дизопроксил 245 mg (p<0,0001). Статистически значителна разлика в полза на тенофовир дизопроксил 245 mg е наблюдавана в средната промяна на броя на CD4 клетките спрямо изходно ниво при достигане на 24-тата седмица (DAVG24), (+13 клетки/mm3 за тенофовир дизопроксил 245 mg срещу -11 клетки/mm3 за плацебо, p=0,0008). Постигнатият чрез тенофовир дизопроксил антивирусен отговор е бил траен до 48-ата седмица (DAVG48 е бил -0,57 log10 копия/ml, делът на пациентите с HIV-1 РНК под 400 или 50 копия/ml е бил съответно 41 % и 18 %). При осем (2 %) от пациентите, лекувани с тенофовир дизопроксил 245 mg, се е развила K65R мутация в рамките на първите 48 седмици.
144-седмичната, двойносляпа активно контролирана фаза на проучването GS-99-903 е дала оценка на ефикасността и безопасността на тенофовир дизопроксил 245 mg в сравнение със ставудин, при комбинация с ламивудин и ефавиренц при инфектирани с HIV-1 възрастни пациенти без предварително антиретровирусно лечение. Средният изходен брой на
CD4 клетките е бил 279 клетки/mm3, средното изходно ниво на плазмената HIV-1 РНК е било 4,91 log10 копия/ml, 19 % от пациентите са имали симптоматична HIV-1 инфекция и 18 % са имали СПИН. Пациентите са били разпределени в зависимост от изходните HIV-1 РНК и броя на CD4 клетките. 43 % от пациентите са имали изходно вирусно натоварване
-
100 000 копия/ml и 39 % са имали брой на CD4 клетките < 200 клетки/ml.
При intent to treat анализ (липсата на данни и включване на друга антиретровирусна терапия (АРТ) се приемат за неуспех) делът на пациентите с HIV-1 РНК под 400 копия/ml и 50 копия/ml при достигане на 48-ата седмица от лечението е бил съответно 80 % и 76 % за групата на тенофовир дизопроксил 245 mg, сравнено с 84 % и 80 % в групата на ставудин. При достигне на седмица 144, делът на пациентите с HIV-1 РНК под 400 копия/ml и 50 копия/ml е бил съответно 71 % и 68 % за групата на тенофовир дизопроксил 245 mg, в сравнение с 64 % и 63 % в групата на ставудин.
Средната промяна на HIV-1 РНК и на броя на CD4 клетките в сравнение с изходните при достигане на 48-ата седмица от лечението е била сходна за двете терапевтични групи (съответно –3,09 и -3,09 log10 копия/ml; +169 и 167 клетки/mm3 в групата на тенофовир дизопроксил 245 mg и в групата на ставудин). Средната промяна в сравнение с изходните стойности остава сходна за двете терапевтични групи при достигане на 144-тата седмица от лечението (съответно –3,07 и -3,03 log10 копия/ml; +263 и 283 клетки/mm3 в групата на тенофовир дизопроксил 245 mg и в групата на ставудин). Траен отговор на лечението с тенофовир дизопроксил 245 mg е бил наблюдаван независимо от изходните HIV-1 РНК и брой на CD4 клетките.
Мутацията K65R се е проявила при малко по-висок процент от пациентите от групата на тенофовир дизопроксил в сравнение с активната контролна група (2,7 % срещу 0,7 %). Във всички случаи резистентността към ефавиренц или ламивудин се е появявала по-рано или едновременно с развитието на K65R. 8 пациента в групата на тенофовир дизопроксил 245 mg са имали HIV, експресиращ K65R мутация, при 7 от които тя се е появила през първите
48 седмици на лечението, а последната – през седмица 96. До 144-тата седмица не е наблюдавано развитието на допълнителни K65R мутации. При един пациент в групата на тенофовир дизопроксил се е появило К70Е заместването във вируса. Както в генотипните, така и във фенотипните анализи не е имало доказателства за други механизми на резистентност към тенофовир.
Данни, отнасящи се до HBV
Антивирусна активност срещу HBV in vitro: Антивирусната активност in vitro на тенофовир срещу HBV е оценена в клетъчната линия HepG 2 2.2.15. Стойностите на EC50 за тенофовир са в
диапазона от 0,14 до 1,5 µmol/l, със стойности на CC50 (50% цитотоксичнa концентрация)
>100 µmol/l.
Резистентност: Не са идентифицирани мутации на HBV, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил (вж. „Клинична ефикасност и безопасност“). В клетъчно базирани тестове щамовете на HBV, експресиращи rtV173L, rtL180M и rtM204I/V мутации, свързани с резистентност към ламивудин и телбивудин, показват чувствителност към тенофовир, която варира от 0,7 до 3,4 пъти над тази на дивия тип вирус. Щамовете на HBV, експресиращи rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V мутации, свързани с резистентност към ентекавир, показват чувствителност към тенофовир, която варира от 0,6 до 6,9 пъти над тази на дивия тип вирус. Щамовете на HBV, експресиращи свързани с резистентност към адефовир мутации rtA181V и rtN236T, показват чувствителност към тенофовир, която варира от 2,9 до 10 пъти над тази на дивия тип вирус. Вирусите, съдържащи rtA181T мутацията, остават чувствителни към тенофовир със стойности на EC50 1,5 пъти над тези на дивия тип вирус.
Клинична ефикасност и безопасност
Демонстрирането на ползата на тенофовир дизопроксил при компенсирано и декомпенсирано чернодробно заболяване се основава на вирусологичния, биохимичния и серологичния отговор при възрастни с HBeAg-позитивен и HBeAg-негативен хроничен хепатит В. Лекуваните пациенти включват нелекувани преди това, лекувани с ламивудин, лекувани с адефовир дипивоксил и пациенти с мутации, свързани с резистентност към ламивудин и/или адефовир дипивоксил на изходно ниво. Ползата се установява и въз основа на хистологичните отговори при компенсирани пациенти.
Опит при пациенти с компенсирано чернодробно заболяване до 48 седмици (проучвания GS-US- 174-0102 и GS-US-174-0103)
Резултатите от 48 седмици от две рандомизирани, фаза 3, двойно-слепи проучвания, сравняващи тенофовир дизопроксил с адефовир дипивоксил, при възрастни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване са представени в Таблица 3 по-долу. Проучването GS- US-174-0103 е проведено при 266 (рандомизирани и лекувани) HBeAg-позитивни пациенти, докато проучването GS-US-174-0102 е проведено при 375 (рандомизирани и лекувани) пациенти, които са негативни за HBeAg и позитивни за HBeAb.
И в двете проучвания тенофовир дизопроксил показва значимо превъзходство спрямо адефовир дипивоксил за първичната крайна точка за ефикасност на пълен отговор (определен като нива на HBV ДНК <400 копия/ml и подобряване на некроинфламаторния скор на Knodell с поне 2 точки без влошаване на фиброзата по Knodell). Лечението с тенофовир дизопроксил 245 mg се свързва и със значимо по-голям дял пациенти с HBV ДНК <400 копия/ml в сравнение с лечението с адефовир дипивоксил 10 mg. И двете лечения постигат сходни резултати по отношение на хистологичния отговор (определен като подобряване на некроинфламаторния скор на Knodell с поне 2 точки без влошаване на фиброзата по Knodell) в седмица 48 (вж.
Таблица 3 по-долу).
В проучването GS-US-174-0103 значимо по-голям дял пациенти в групата на тенофовир дизопроксил, отколкото в групата на адефовир дипивоксил, са имали нормализиране на нивата на ALT и постигат липса на HBsAg в седмица 48 (вж. Таблица 3 по-долу).
Таблица 3: Параметри на ефикасност при компенсирани HBeAg-негативни и HBeAg- позитивни пациенти в седмица 48
| Проучване 174-0102 (HBeAg- негативни) | Проучване 174-0103 (HBeAg- позитивни) | |||
| Параметър | Тенофовир дизопроксил 245 mgn = 250 | Адефовир дипивоксил 10 mgn = 125 | Тенофовир дизопроксил 245 mgn = 176 | Адефовир дипивоксил 10 mgn = 90 |
| Пълен отговор (%)а | 71* | 49 | 67* | 12 |
| ХистологияХистологичен отговор (%)б | 72 | 69 | 74 | 68 |
| Медиана на намаляването на HBV ДНК отизходно нивов(log10 копия/ml) | -4,7* | -4,0 | -6,4* | -3,7 |
| HBV ДНК (%)<400 копия/ml(<69 IU/ml) | 93* | 63 | 76* | 13 |
| ALT (%)Нормализирана ALTг | 76 | 77 | 68* | 54 |
| Серология (%) Липса наHBeAg/сероконверсия на HBeAg | n/a | n/a | 22/21 | 18/18 |
| Липса наHBsAg/сероконверсия | 0/0 | 0/0 | 3*/1 | 0/0 |
* p стойност спрямо адефовир дипивоксил <0,05.
а Пълен отговор, определен като нива на HBV ДНК <400 копия/ml и подобряване на некроинфламаторния скор на Knodell с поне 2 точки без влошаване на фиброзата по Knodell.
б Подобряване на некроинфламаторния скор на Knodell с поне 2 точки без влошаване на фиброзата по Knodell.
в Медианата на промяна от изходно ниво на HBV ДНК едва отразява разликата между HBV ДНК на изходно ниво и границата на детекция (LOD) на теста.
г Популацията, използвана за анализ на нормализирането на нивата на ALT, включва само пациенти с нива на ALT над ULN на изходно ниво.
n/a = неприложимо.
Тенофовир дизопроксил се свързва със значително по-голям дял пациенти с неоткриваеми нива на HBV ДНК (<169 копия/ml [<29 IU/ml]; границата за количествено определяне на Roche Cobas Taqman HBV теста) в сравнение с адефовир дипивоксил (проучване GS-US-174-0102; 91%, 56% и проучване GS-US-174-0103; 69%, 9%), съответно.
Отговорът на лечението с тенофовир дизопроксил е сравним при лекувани с нуклеозиди
(n = 51) и нелекувани с нуклеозиди (n = 375) пациенти и при пациенти с нормални нива на ALT (n = 21) и отклонение в нивото на ALT (n = 405) на изходно ниво, при обединяване на данните от проучванията GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103. Четиридесет и девет от 51 лекувани с нуклеозиди пациенти са лекувани преди това с ламивудин. Седемдесет и три процента от лекуваните с нуклеозиди и 69% от нелекуваните с нуклеозиди пациенти постигат пълен отговор на лечението; 90% от лекуваните с нуклеозиди и 88% от нелекуваните с нуклеозиди пациенти постигат супресия на HBV ДНК <400 копия/ml. Всички пациенти с нормални нива на ALT на изходно ниво и 88% от пациентите с отклонение в нивото на ALT на изходно ниво постигат супресия на HBV ДНК <400 копия/ml.
Опит по-дълъг от 48 седмици в проучванията GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103
В проучванията GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103, след получаване на двойно-сляпо лечение в продължение на 48 седмици (или тенофовир дизопроксил 245 mg, или адефовир дипивоксил 10 mg), пациентите преминават без прекъсване на лечението към открито приложение на
тенофовир дизопроксил. В проучванията GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 съответно 77% и 61% от пациентите продължават участието си в проучването до 384 седмици. В седмици 96, 144, 192, 240, 288 и 384 вирусната супресия, биохимичният и серологичният отговор се поддържат при продължаващо лечение с тенофовир дизопроксил (вж. Таблици 4 и 5 по-долу).
Таблица 4: Параметри на ефикасност при компенсирани HBeAg-негативни пациенти в седмица 96, 144, 192, 240, 288 и 384 на открито лечение
| Проучване 174-0102 (HBeAg-негативни) | ||||||||||||
| Параметъра | Тенофовир дизопроксил 245 mgn = 250 | Преминаване от адефовир дипивоксил 10 mg към тенофовир дизопроксил 245 mgn = 125 | ||||||||||
| Седмица | 96б | 144д | 192ж | 240и | 288л | 384о | 96в | 144е | 192з | 240й | 288м | 384п |
| HBV ДНК (%)<400 копия/ml(<69 IU/ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
| ALT (%)Нормализирана ALTг | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
| Серология (%) Липса наHBeAg/сероконверсия на HBeAg | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a |
| Липса наHBsAg/сероконверсия | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 1/1н | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0к | 1/1н | 1/1н |
а Въз основа на алгоритъм за дългосрочна оценка (LTE анализ) пациентите, които прекратяват участието си в проучването по всяко време преди седмица 384 поради определена в протокол крайна точка, както и тези, които завършват седмица 384, са включени в знаменателя.
б 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 48 седмици отворен прием. в 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 48 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
г Популацията, използвана за анализ на нормализирането на нивата на ALT, включва само пациенти с нива на ALT над ULN на изходно ниво.
д 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 96 седмици отворен прием. е 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 96 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
ж 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 144 седмици отворен прием.
з 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 144 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
и 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 192 седмици отворен прием.
й 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 192 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
к Един пациент в тази група става HBsAg-негативен за пръв път при посещението в седмица 240 и продължава участието си в проучването към крайната дата за събиране на данни. Въпреки това липсата на HBsAg при участника е потвърдена по време на следващото посещение.
л 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 240 седмици отворен прием.
м 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 240 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
н Представените данни са кумулативни проценти въз основа на анализ на Kaplan Meier, който изключва данните, събрани след добавянето на емтрицитабин към отворения прием на тенофовир дизопроксил (KM TDF).
о 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 336 седмици отворен прием.
п 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 336 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
n/a = неприложимо.
Таблица 5: Параметри на ефикасност при компенсирани HBeAg-позитивни пациенти в седмица 96, 144, 192, 240, 288 и 384 на открито лечение
| Проучване 174-0103 (HBeAg-позитивни) | ||||||||||||
| Параметъра | Тенофовир дизопроксил 245 mgn = 176 | Преминаване от адефовир дипивоксил 10 mg към тенофовир дизопроксил 245 mgn = 90 | ||||||||||
| Седмица | 96б | 144д | 192з | 240й | 288м | 384о | 96в | 144е | 192и | 240к | 288н | 384п |
| HBV ДНК (%)<400 копия/ml(<69 IU/ml) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
| ALT (%)Нормализирана ALTг | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
| Серология (%) Липса наHBeAg/сероконверсия | 26/23 | 29/23 | 34/25 | 38/30 | 37/25 | 30/20 | 24/20 | 33/26 | 36/30 | 38/31 | 40/31 | 35/24 |
| Липса наHBsAg/сероконверсия | 5/4 | 8/6ж | 11/8ж | 11/8л | 12/8л | 15/12л | 6/5 | 8/7ж | 8/7ж | 10/10л | 11/10л | 13/11л |
а Въз основа на алгоритъм за дългосрочна оценка (LTE анализ) пациентите, които прекратяват участието си в проучването по всяко време преди седмица 384 поради определена в протокол крайна точка, както и тези, които завършват седмица 384, са включени в знаменателя.
б 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 48 седмици отворен прием. в 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 48 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
г Популацията, използвана за анализ на нормализирането на нивата на ALT, включва само пациенти с нива на ALT над ULN на изходно ниво.
д 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 96 седмици отворен прием. е 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 96 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
ж представените данни са кумулативни проценти въз основа на анализ на Kaplan Meier, който включва данните, събрани след добавянето на емтрицитабин към отворения прием на тенофовир дизопроксил (KM ITT).
з 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 144 седмици отворен прием.
и 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 144 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
й 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 192 седмици отворен прием.
к 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 192 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
л Представените данни са кумулативни проценти въз основа на анализ на Kaplan Meier, който изключва данните, събрани след добавянето на емтрицитабин към отворения прием на тенофовир дизопроксил (KM TDF).
м 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 240 седмици отворен прием.
н 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 240 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
о 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 336 седмици отворен прием.
п 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 336 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
Сдвоени данни за чернодробна биопсия от изходно ниво и от седмица 240 са налични за 331/489 пациенти, които остават в проучванията GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 в седмица 240 (вж. Таблица 6 по-долу). Деветдесет и пет процента (225/237) от пациентите без цироза на изходно ниво и 99% (93/94) от пациентите с цироза на изходно ниво или са нямали промяна, или са имали подобрение на фиброзата (скор за фиброза по Ishak). От 94 пациенти с цироза на изходно ниво (скор за фиброза по Ishak: 5 6), 26% (24) нямат промяна на скора за
фиброза по Ishak и 72% (68) имат регресия на цирозата към седмица 240 с намаляване на скора за фиброза по Ishak с поне 2 точки.
Таблица 6: Хистологичен отговор (%) при компенсирани HBeAg-негативни и HBeAg- позитивни пациенти в седмица 240 в сравнение с изходното ниво
| Проучване 174-0102 (HBeAg-негативни) | Проучване 174-0103 (HBeAg-позитивни) | |||
| Тенофовир дизопроксил 245 mgn = 250в | Преминаване от адефовир дипивоксил 10 mg към тенофовир дизопроксил245 mgn = 125г | Тенофовир дизопроксил 245 mgn = 176в | Преминаване от адефовир дипивоксил 10 mg към тенофовир дизопроксил245 mgn = 90г | |
| Хистологичен отговора,б (%) | 88[130/148] | 85 [63/74] | 90 [63/70] | 92 [36/39] |
а Популацията, използвана за анализ на хистология, включва само пациенти с налични данни за чернодробна биопсия (липсващи = изключени) към седмица 240. Отговорът след добавяне на емтрицитабин се изключва (общо 17 участници в двете проучвания).
б Подобряване на некроинфламаторния скор на Knodell с поне 2 точки без влошаване на скора за фиброза по Knodell.
в 48 седмици на двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последвани от 192 седмици отворен прием.
г 48 седмици на двойносляп прием на адефовир дипивоксил, последвани от 192 седмици отворен прием на тенофовир дизопроксил.
Опит при пациенти с коинфекция с HIV и предходно лечение с ламивудин
В едно рандомизирано, 48-седмично, двойносляпо, контролирано проучване на тенофовир дизопроксил 245 mg при възрастни пациенти, коинфектирани с HIV-1 и хроничен хепатит B, лекувани преди това с ламивудин (проучване ACTG 5127), средните серумни нива на HBV ДНК на изходно ниво при пациентите, рандомизирани в рамото на тенофовир, са
9,45 log10 копия/ml (n = 27). Лечението с тенофовир дизопроксил 245 mg се свързва със средна промяна на серумните нива на HBV ДНК от изходно ниво при пациентите, за които има 48- седмични данни, от 5,74 log10 копия/ml (n = 18). Освен това 61% от пациентите са имали нормални нива на ALT в седмица 48.
Опит при пациенти с персистираща вирусна репликация (проучване GS-US-174-0106) Ефикасността и безопасността на тенофовир дизопроксил 245 mg или тенофовир дизопроксил 245 mg плюс 200 mg емтрицитабин са оценени в едно рандомизирано, двойно-сляпо проучване (проучване GS-US-174-0106) при HBeAg-позитивни и HBeAg-негативни възрастни пациенти, които са имали персистираща виремия (HBV ДНК ≥ 1000 копия/ml), докато получават адефовир дипивоксил 10 mg в продължение на повече от 24 седмици. На изходно ниво 57% от пациентите, рандомизирани на тенофовир дизопроксил, спрямо 60% от пациентите, рандомизирани в групата на лечение с емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил, са лекувани преди това с ламивудин. Като цяло в седмица 24 лечението с тенофовир дизопроксил постига резултати при 66% (35/53) от пациентите с HBV ДНК <400 копия/ml (<69 IU/ml) спрямо 69% (36/52) от пациентите, лекувани с емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил
(p = 0,672). Освен това 55% (29/53) от пациентите, лекувани с тенофовир дизопроксил, са имали неоткриваеми нива на HBV ДНК (<169 копия/ml [<29 IU/ml]; границата на количествено определяне на Roche Cobas TaqMan HBV теста) спрямо 60% (31/52) от пациентите, лекувани с емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил (p = 0,504). Сравненията между групите на лечение след седмица 24 са трудни за тълкуване, тъй като изследователите са имали опцията да усилят лечението до отворен прием на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил.
Дългосрочните проучвания за оценка на съотношението полза/риск на двойната терапия с емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил при пациенти с моноинфекцция с HBV все още са в ход.
Опит при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване до 48 седмици (проучване GS- US-174-0108)
Проучването GS-US-174-0108 е рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано проучване, оценяващо безопасността и ефикасността на тенофовир дизопроксил (n = 45), емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил (n = 45) и ентекавир (n = 22), при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване. В рамото на лечение с тенофовир дизопроксил пациентите са имали среден CPT-скор 7,2, средни нива на HBV ДНК 5,8 log10 копия/ml и средни серумни нива на ALT 61 U/l на изходно ниво. Четиридесет и два процента (19/45) от пациентите са били лекувани поне 6 месеца преди това с ламивудин, 20% (9/45) от пациентите са били лекувани преди това с адефовир дипивоксил и 9 от 45 пациенти (20%) са имали мутации, свързани с резистентност към ламивудин и/или адефовир дипивоксил, на изходно ниво. Съвместните първични крайни точки на безопасност са прекратяване поради нежелано събитие и потвърдено повишаване на серумните нива на креатинин с ≥ 0,5 mg/dl или потвърдени серумни нива на фосфати < 2 mg/dl.
При пациенти с CPT скор ≤9, 74% (29/39) от групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 94% (33/35) от групата на лечение с емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил постигат нива на HBV ДНК <400 копия/ml след 48-седмично лечение.
Като цяло данните от това проучване са прекалено ограничени, за да се направят някакви определени заключения за сравнението на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил спрямо тенофовир дизопроксил (вж. Таблица 7 по-долу).
Таблица 7: Параметри на безопасност и ефикасност при декомпенсирани пациенти в седмица 48
| Проучване 174-0108 | |||
| Параметър | Тенофовир дизопроксил 245 mg(n = 45) | Емтрицитабин 200 mg/тенофовирдизопроксил 245 mg(n = 45) | Ентекавир (0,5 mg или 1 mg)n = 22 |
| Непоносимост (перманентно прекратяване на проучваното лекарство поради свързано с лечението нежелано събитие)n (%)а | 3 (7%) | 2 (4%) | 2 (9%) |
| Потвърдено повишаване на серумните нива на креатинин с≥0,5 mg/dl от изходно ниво или потвърдени серумни нива на фосфати <2 mg/dln (%)б | 4 (9%) | 3 (7%) | 1 (5%) |
| HBV ДНК n (%) <400 копия/ml n (%) | 31/44 (70%) | 36/41 (88%) | 16/22 (73%) |
| ALT n (%) Нормални нива на ALT | 25/44 (57%) | 31/41 (76%) | 12/22 (55%) |
| Понижаване с ≥2 точки на CPT от изходно нивоn (%) | 7/27 (26%) | 12/25 (48%) | 5/12 (42%) |
| Средна промяна на оценката на CPT от изходно ниво | -0,8 | -0,9 | -1,3 |
| Средна промяна на оценката MELD от изходно ниво | -1,8 | -2,3 | -2,6 |
а p-стойност, сравняваща рамената с комбиниран прием на тенофовир спрямо рамото на ентекавир = 0,622,
б p-стойност, сравняваща рамената с комбиниран прием на тенофовир спрямо рамото на ентекавир = 1,000.
Опит по-дълъг от 48 седмици в проучване GS-US-174-0108
С помощта на анализ на незавършилите/преминалите= неуспех се установява, че 50% (21/42) от участниците, получаващи тенофовир дизопроксил, 76% (28/37) от участниците, получаващи емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил и 52% (11/21) от участниците, получаващи ентекавир, постигат нива на HBV ДНК <400 копия/ml в седмица 168.
Опит при пациенти с резистентен на ламивудин HBV в продължение на 240 седмици (проучване GS-US-174-0121)
Ефикасността и безопасността на тенофовир дизопроксил 245 mg са оценени в едно рандомизирано, двойно-сляпо проучване (GS-US-174-0121) при HBeAg-позитивни и HBeAg- негативни пациенти (n = 280) с компенсирано чернодробно заболяване, виремия (HBV ДНК
≥1000 IU/ml) и генотипни доказателства за резистентност към ламивудин (rtM204I/V +/- rtL180M). Само петима са имали мутации, свързани с резистентност към адефовир на изходно ниво. Сто четиридесет и един и 139 възрастни участници са рандомизирани съответно в рамо на лечение с тенофовир дизопроксил и емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил.
Демографските характеристики на изходно ниво са сходни между двете рамена на лечение: На изходно ниво 52,5% от участниците са HBeAg-негативни, 47,5% са HBeAg-позитивни, средното ниво на HBV ДНК е 6,5 log10 копия/ml и средното ниво на ALT е съответно 79 U/l.
След 240-седмично лечение 117 от 141 участници (83%), рандомизирани на тенофовир дизопроксил, са имали ниво на HBV ДНК <400 копия/ml и 51 от 79 участници (65%) са имали нормализиране на нивата на ALT. След 240-седмично лечение с емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил 115 от 139 участници (83%) са имали ниво на HBV ДНК <400 копия/ml и 59 от 83 участници (71%) са имали нормализиране на нивата на ALT. Сред HBeAg-позитивните участници, рандомизирани на тенофовир дизопроксил, pri 16 от 65 участници (25%) се установява липса на HBeAg и при 8 от 65 участници (12%) има анти-HBe сероконверсия до седмица 240. Сред HBeAg-позитивните участници, рандомизирани на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил, при 13 от 68 участници (19%) има липса на HBeAg и при 7 от 68 участници (10%) се установява анти-HBe сероконверсия до седмица 240. При двама участници, рандомизирани на тенофовир дизопроксил, има липса на HBsAg към седмица 240, но без анти- НВs сероконверсия. При петима участници, рандомизирани на емтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил, има липса на HBsAg, като при 2 от тези 5 участници се установява анти-НВs сероконверсия.
Клинична резистентност
Четиристотин двадесет и шест HBeAg-негативни (GS-US-174-0102, n = 250) и HBeAg- позитивни (GS-US-174-0103, n = 176) пациенти, първоначално рандомизирани за двойно-сляпо лечение с тенофовир дизопроксил и след това преминали към отворено лечение с тенофовир дизопроксил, са оценени за генотипни промени в HBV полимеразата от изходно ниво.
Генотипните оценки, направени на всички пациенти с нива на HBV ДНК >400 копия/ml в седмица 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) и 384 (n = 2) на
монотерапия с тенофовир дизопроксил, показват, че не се развиват мутации, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил.
Двеста и петнадесет HBeAg-негативни (GS-US-174-0102, n=125) и HBeAg-позитивни (GS-US- 174-0103, n = 90) пациенти, първоначално рандомизирани за двойно-сляпо лечение с адефовир дипивоксил и след това преминали към отворено лечение с тенофовир дизопроксил, са оценени за генотипни промени в HBV полимеразата от изходно ниво. Генотипните оценки, направени на всички пациенти с нива на HBV ДНК >400 копия/ml в седмица 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144
(n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) и 384 (n = 2) на монотерапия с тенофовир дизопроксил, показват, че не се развиват мутации, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил.
В проучване GS-US-174-0108 45 пациенти (включително 9 пациенти с мутации, свързани с резистентност към ламивудин и/или адефовир дипивоксил на изходно ниво) получават тенофовир дизопроксил в продължение на до 168 седмици. Генотипни данни от сдвоени данни за HBV изолати на изходно ниво и по време на лечението са налични за 6/8 пациенти с нива на
HBV ДНК >400 копия/ml в седмица 48. В тези изолати не се идентифицират замествания на аминокиселини, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил. Генотипен анализ е проведен за 5 участници в рамото на тенофовир дизопроксил след седмица 48. При никой от участниците не са открити замествания на аминокиселини, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил.
В проучване GS-US-174-0121, 141 пациенти със субституции, свързани с резистентност към ламивудин на изходно ниво получават тенофовир дизопроксил в продължение на до
240 седмици. Кумулативно има 4 пациенти с виремичен епизод (HBV ДНК >400 копия/ml) в последната времева точка на TDF. Сред тях редица сдвоени данни за последователност от HBV изолати на изходно ниво и по време на лечението са налични за 2 от 4 пациенти. В тези изолати не се идентифицират субституции на аминокиселини, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил.
В едно педиатрично проучване (GS-US-174-0115) 52 пациенти (включително 6 пациенти с мутации, свързани с резистентност към ламивудин, на изходно ниво) първоначално получават заслепен тенофовир дизопроксил в продължение на до 72 седмици, след което 51/52 пациенти преминават към отворен прием на тенофовир дизопроксил (TDF-TDF група). Генотипни оценки са проведени на всички пациенти в рамките на тази група с нива на HBV ДНК >400 копия/ml в седмица 48 (n = 6), седмица 72 (n = 5), седмица 96 (n = 4), седмица 144 (n = 2) и седмица 192
(n = 3). Петдесет и четири пациенти (включително 2 пациенти с мутации, свързани с резистентност към ламивудин на изходно ниво) първоначално получават заслепен плацебо в продължение на 72 седмици и 52/54 пациенти продължават с тенофовир дизопроксил (PLB- TDF група). Генотипни оценки са проведени на всички пациенти в рамките на тази група с нива на HBV ДНК >400 копия/ml в седмица 96 (n = 17), седмица 144 (n = 7) и седмица 192 (n = 8). В тези изолати не се идентифицират субституции на аминокиселини, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил.
В едно педиатрично проучване (GS-US-174-0144) сдвоени генотипни данни за HBV изолати на изходно ниво и по време на лечението от пациенти, които получават заслепен тенофовир дизопроксил, са налични за 9 от 10 пациенти на седмица 48, които са имали нива на плазмена HBV ДНК >400 копия/ml. Сдвоени генотипни данни за HBV изолати на изходно ниво и по време на лечението от пациенти, които преминават към отворен прием на тенофовир дизопроксил от заслепен тенофовир дизопроксил (TDF-TDF група) или от плацебо (PLB-TDF група) след най-малко 48 седмици заслепено лечение, са налични за 12 от 16 пациенти на седмица 96, 4 от 6 пациенти на седмица 144 и 4 от 4 пациенти на седмица 192, които са имали нива на плазмена HBV ДНК >400 копия/ml. В тези изолати към седмици 48, 96, 144 или 192 не са установени субституции на аминокиселини, свързани с резистентност към тенофовир дизопроксил.
Педиатрична популация
HIV-1: При проучването GS-US-104-0321, 87 инфектирани с HIV-1 пациенти с предварително лечение на възраст от 12 до < 18 години са били лекувани с тенофовир дизопроксил (n=45) или плацебо (n=42) в комбинация с оптимизирано основно лечение (ООЛ) в продължение на
48 седмици. Поради ограничения на проучването не е демонстрирана полза на тенофовир дизопроксил спрямо плацебо на базата на плазмените нива на HIV-1 РНК през седмица 24. Очаква се, обаче, полза за популацията на юношите на база екстраполация на данни при възрастни и сравнителните фармакокинетични данни (вж. точка 5.2).
При пациенти, които са получавали лечение с тенофовир дизопроксил или плацебо, средният КМП Z-скор за лумбалната част на гръбначния стълб е бил съответно -1,004 и -0,809 и средният общ телесен КМП Z-скор е бил съответно -0,866 и -0,584 на изходно ниво. Средните промени през седмица 48 (краят на двойносляпо контролираната фаза) са били -0,215 и -0,165 за
КМП Z-скора за лумбалната част на гръбначния стълб и -0,254 и -0,179 за общия телесен КМП Z-скор съответно за групите на тенофовир дизопроксил и плацебо. Средната скорост на
нарастване на КМП е била по-ниска в групата на лечение с тенофовир дизопроксил в сравнение с групата на плацебо. През седмица 48 шестима юноши от групата на лечение с тенофовир
дизопроксил и един от групата на плацебо са имали значима загуба на КМП за лумбалната част на гръбначния стълб (дефинирана като загуба > 4 %). Сред 28 пациенти, получаващи
96-седмично лечение с тенофовир дизопроксил, КМП Z-скоровете са се намалили с -0,341 за лумбалната част на гръбначния стълб и с -0,458 за цялото тяло.
При проучването GS-US-104-0352 97 пациенти с предварително лечение на възраст от
2 до < 12 години със стабилна вирусна супресия, постигната с лечебни схеми, съдържащи ставудин или зидовудин, са били рандомизирани на заместване или на ставудин или на зидовудин с тенофовир дизопроксил (n=48), или да продължат първоначалното си лечение (n=49) в продължение на 48 седмици. През седмица 48 83 % от пациентите в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 92 % от пациентите в групата на лечение със стадивудин или зидовудин са имали концентрации на HIV-1 РНК < 400 копия/ml. Разликата в дела на пациентите, при които се е запазило ниво от < 400 копия/ml през седмица 48, е повлияна основно от по-големия брой на прекратилите участието си в проучването в групата на лечение с тенофовир дизопроксил. При изключване на липсващите данни 91 % от пациентите в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 94 % от пациентите в групата на лечение със ставудин или зидовудин са имали концентрации на HIV-1 РНК < 400 копия/ml през седмица 48.
Има съобщения за намаляване на КМП при педиатрични пациенти. При пациентите, които са получили лечение с тенофовир дизопроксил или ставудин или зидовудин, средният
КМП Z-скор за лумбалната част на гръбначния стълб е бил съответно -1,034 и -0,498, а средният общ телесен КМП Z-скор е бил съответно -0,471 и -0,368 в изходната точка. Средните промени през седмица 48 (краят на рандомизираната фаза) са били 0,032 и 0,087 за
КМП Z-скора за лумбалната част на гръбначния стълб и -0,184 и -0,027 за общия телесен КМП Z-скор съответно за групите на лечение с тенофовир дизопроксил и ставудин или зидовудин. Средната скорост на нарастване на костна маса на лумбалната част на гръбначния стълб е била подобна между групите на лечение с тенофовир дизопроксил и ставудин или
зидовудин през седмица 48. Общото нарастване на костната маса в организма е било по-малко в групата на лечение с тенофовир дизопроксил в сравнение с групата на лечение със ставудин или зидовудин. През седмица 48 един участник, лекуван с тенофовир дизопроксил и нито един от участниците, лекувани със ставудин или зидовудин, е имал значима (> 4 %) загуба на КМП за лумбалната част на гръбначния стълб. При 64-мата участници, лекувани с тенофовир дизопроксил в продължение на 96 седмици, КМП Z-скоровете са се намалили с -0,012 за лумбалната част на гръбначния стълб и с -0,338 за цялото тяло. КМП Z-скоровете не са коригирани за ръст и тегло.
При проучването GS-US-104-0352 8 от 89 педиатрични пациенти (9,0%), експонирани на тенофовир дизопроксил, са прекратили терапията с изпитваното лекарство поради нежелани събития, свързани с бъбреците. Петима участници (5,6%) са имали лабораторни находки, клинично съответстващи на тубулопатия на проксималните бъбречни каналчета, 4-ма от които са прекратили терапията с тенофовир дизопроксил (медиана на експозицията с тенофовир дизопроксил 331 седмици).
Хроничен хепатит В: В проучване GS-US-174-0115 106 HBeAg-негативни и HBeAg-позитивни пациенти на възраст от 12 до < 18 години с хронична HBV инфекция [HBV ДНК ≥105 копия/ml, повишени серумни нива на ALT (≥2 × ULN) или анамнеза за повишени серумни нива на ALT през последните 24 месеца] се лекуват с тенофовир дизопроксил 245 mg (n = 52) или плацебо (n = 54) в продължение на 72 седмици. Участниците трябва да не са лекувани с тенофовир
дизопроксил, но може да са получавали схеми на база интерферон (>6 месеца преди скрининга) или всякаква друга перорална анти-HBV нуклеозидна/нуклеотидна терапия без тенофовир дизопроксил (>16 седмици преди скрининга). В седмица 72 общо 88% (46/52) от пациентите в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 0% (0/54) от пациентите в групата на плацебо са имали нива на HBV ДНК <400 копия/ml. Седемдесет и четири процента (26/35) от пациентите в групата на тенофовир дизопроксил са имали нормализиране на нивата на ALT в седмица 72 в сравнение с 31% (13/42) в групата на плацебо. Отговорът на лечението с тенофовир дизопроксил е сравним при нелекуваните с нуклеозиди/нуклеотиди пациенти (n = 20) и лекуваните с нуклеозиди/нуклеотиди пациенти (n = 32), включително пациентите с
резистентност към ламивудин (n = 6). Деветдесет и пет процента от нелекуваните с нуклеозиди/нуклеотиди пациенти, 84% от лекуваните с нуклеозиди/нуклеотиди пациенти и 83% от пациентите с резистентност към ламивудин постигат нива на HBV ДНК <400 копия/ml в седмица 72. Тридесет и един от 32 лекувани с нуклеозиди/нуклеотиди пациенти са били лекувани преди това с ламивудин. В седмица 72, 96% (27/28) от имуноактивните пациенти (HBV ДНК ≥105 копия/ml, серумни нива на ALT >1,5 × ULN) в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 0% (0/32) от пациентите в групата на плацебо са имали нива на HBV ДНК <400 копия/ml. Седемдесет и пет процента (21/28) от имуноактивните пациенти в групата на тенофовир дизопроксил са имали нормални нива на ALT в седмица 72 в сравнение с 34% (11/32) в групата на плацебо.
След 72-седмично заслепено рандомизирано лечение всеки участник може да премине към отворено лечение с тенофовир дизопроксил до седмица 192. След седмица 72 вирусологична супресия се поддържа за тези, които получават двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последван от отворен прием на тенофовир дизопроксил (TDF-TDF група): 86,5% (45/52) от участниците в групата TDF-TDF имат нива на HBV ДНК <400 копия/ml в седмица 192. Сред участниците, които получават плацебо по време на двойно-слепия период, делът на участниците с нива на HBV ДНК <400 копия/ml рязко нараства след като започнат лечение с отворен TDF (PLB-TDF група): 74,1% (40/54) от участниците в групата PLB-TDF имат нива на HBV ДНК <400 копия/ml в седмица 192. Делът на участниците с нормализиране на нивата на ALT в седмица 192 в групата TDF-TDF е 75,8% (25/33) сред тези, които са HBeAg-позитивни на изходно ниво, и 100,0% (2 от 2 участници) сред тези, които са HBeAg-негативни на изходно ниво. Подобен процент участници в групите TDF-TDF и PLB-TDF (съответно 37,5% и 41,7%) имат анти-НВе сероконверсия до седмица 192.
Данните за костна минерална плътност (КМП) от проучване GS-US-174-0115 са обобщени в Таблица 8:
Таблица 8: Оценка на костната минерална плътност на изходно ниво, седмица 72 и 192
| Изходно ниво | Седмица 72 | Седмица 192 | ||||
| TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| Среден (SD) Z-скор за КМП налумбалните прешлениa | -0,42(0,762) | -0,26(0,806) | -0,49(0,852) | -0,23(0,893) | -0,37(0,946) | -0,44(0,920) |
| Средна (SD) промянав Z-скора за КМП на лумбалните прешлени спрямоизходното нивоa | NA | NA | -0,06(0,320) | 0,10(0,378) | 0,02(0,548) | -0,10(0,543) |
| Среден (SD)Z-скор за КМП нацялото тялоa | -0,19(1,110) | -0,23(0,859) | -0,36(1,077) | -0,12(0,916) | -0,38(0,934) | -0,42(0,942) |
| Средна (SD) промянав Z-скора за КМП на цялото тяло спрямоизходното нивоa | NA | NA | -0,16(0,355) | 0,09(0,349) | -0,16(0,521) | -0,19(0,504) |
| Изходно ниво | Седмица 72 | Седмица 192 | ||||
| TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| Най-малко6%намаляване на КМП налумбалните прешлениб | NA | NA | 1,9%(1 участник) | 0% | 3,8%(2 участници) | 3,7%(2 участници) |
| Най-малко6%намаляване на КМП на цялото тялоб | NA | NA | 0% | 0% | 0% | 1,9%(1 участник) |
| %увеличение на средната КМП налумбалните прешлени | NA | NA | 5,14% | 8,08% | 10,05% | 11,21% |
| %увеличение на средната КМП нацялото тяло | NA | NA | 3,07% | 5,39% | 6,09% | 7,22% |
NA = неприложимо
a Z-скоровете за КМП не са коригирани за ръст и тегло
б Първична крайна точка на безопасност до седмица 72
В проучване GS-US-174-0144 89 HBeAg-негативни и позитивни пациенти на възраст от
2 до <12 години с хроничен хепатит B се лекуват с тенофовир дизопроксил 6,5 mg/kg до максимална доза от 245 mg (n = 60) или плацебо (n = 29) веднъж дневно в продължение на 48 седмици. Участниците трябва да не са лекувани с тенофовир дизопроксил, с нива на HBV ДНК >105 копия/ml (~4,2 log10 IU/ml) и ALT >1,5 × горната граница на нормата (ULN) при скрининга. В седмица 48, 77% (46/60) от пациентите в групата на лечение с тенофовир дизопроксил и 7% (2/29) от пациентите в групата на плацебо имат нива на HBV ДНК
<400 копия/ml (69 IU/ml). При шестдесет и шест процента (38 от 58) от пациентите в групата на тенофовир дизопроксил има нормализиране на нивата на ALT в седмица 48 в сравнение с 15% (4 от 27) в групата на плацебо. Двадесет и пет процента (14 от 56) от пациентите в групата на тенофовир дизопроксил и 24% (7 от 29) от пациентите в групата на плацебо постигат HBeAg сероконверсия в седмица 48.
Отговорът на лечението с тенофовир дизопроксил е сравним при нелекуваните и лекуваните участници, като 76% (38/50) от нелекуваните и 80% (8/10) от лекуваните преди това участници постигат HBV ДНК <400 копия/ml (69 IU/ml) в седмица 48. Отговорът на лечението с тенофовир дизопроксил е сходен и при участниците, които са HBeAg-негативни, в сравнение с тези, които са HBeAg-позитивни на изходно ниво, като 77% (43/56) HBeAg-позитивни и 75,0% (3/4) HBeAg-негативни участници постигат HBV ДНК <400 копия/ml (69 IU/ml) в седмица 48. Разпределението на HBV по генотип на изходно ниво е сходно между групите TDF и плацебо. Повечето участници са или с генотип C (43,8%), или D (416%), с по-ниска и сходна честота на генотип A и B (6,7% всеки). Само 1 участник, рандомизиран в TDF групата, е с генотип Е на изходно ниво. Като цяло отговорите на лечението с тенофовир дизопроксил са сходни за генотипи A, B, C и E [75100% от участниците постигат HBV ДНК <400 копия/ml (69 IU/ml) в седмица 48] с по-нисък процент на отговор при участниците с инфекция с генотип D (55%).
След най-малко 48 седмици заслепено, рандомизирано лечение всеки участник може да премине към открито лечение с тенофовир дизопроксил до седмица 192. След седмица 48 вирусологична супресия се поддържа при тези, които получават двойносляп прием на тенофовир дизопроксил, последван от отворен прием на тенофовир дизопроксил (TDF-TDF група): 83,3% (50/60) от участниците в групата TDF-TDF имат нива на HBV ДНК
<400 копия/ml (69 IU/ml) на седмица 192. Сред участниците, които получават плацебо по време на двойнослепия период, делът на участниците с нива на HBV ДНК <400 копия/ml рязко нараства, след като започнат лечение с отворен TDF (PLB-TDF група): 62,1% (18/29) от участниците в групата PLB-TDF имат нива на HBV ДНК <400 копия/ml на седмица 192. Делът на участниците с нормализиране на нивата на ALT на седмица 192 в групите TDF-TDF и PLB- TDF е съответно 79,3% и 59,3% (въз основа на критерии на централна лаборатория). При сходни проценти участници в групите TDF-TDF и PLB-TDF (съответно 33,9% и 34,5%) се наблюдава HBeAg сероконверсия до седмица 192. При никой участник в двете групи на лечение не се наблюдава HBsAg сероконверсия на седмица 192. Честотата на отговор на лечението с тенофовир дизопроксил на седмица 192 се поддържа за всички генотипи A, B и C (80-100%) в групата TDF-TDF. На седмица 192 все още се наблюдава по-ниска честота на отговор при участниците с инфекция с генотип D (77%), но с подобрение в сравнение с резултатите на 48 седмица (55%).
Данните за костна минерална плътност (КМП) от проучване GS-US-174-0144 са обобщени в Таблица 9:
Таблица 9: Оценка на костната минерална плътност на изходно ниво, седмица 48 и седмица 192
| Изходно ниво | Седмица 48 | Седмица 192 | ||||
| TDF | PLB | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| Среден (SD) Z- скор за КМП налумбалните прешлени | -0,08(1,044) | -0,31(1,200) | -0,09(1,056) | -0,16(1,213) | -0,20(1,032) | -0,38(1,344) |
| Средна (SD) промяна в Z- скора за КМП налумбалните прешлени | NA | NA | -0,03(0,464) | 0,23(0,409) | -0,15(0,661) | 0,21(0,812) |
| Среден (SD) Z-скор за КМП на цялото тяло | -0,46(1,113) | -0,34(1,468) | -0,57(0,978) | -0,05(1,360) | -0,56(1,082) | -0,31(1,418) |
| Средна (SD) промяна в Z- скора за КМП на цялото тялоспрямо изходното ниво | NA | NA | -0,18(0,514) | 0,26(0,516) | -0,18(1,020) | 0,38(0,934) |
| Кумулативна честота ≥4% намаляване спрямо изходното ниво на КМП налумбалните прешлениa | NA | NA | 18,3% | 6,9% | 18,3% | 6,9% |
| Кумулативна честота ≥4% намаляване спрямо изходнотониво на КМП на цялото тялоa | NA | NA | 6,7% | 0% | 6,7% | 0% |
| Изходно ниво | Седмица 48 | Седмица 192 | ||||
| TDF | PLB | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| % увеличение на средната КМП налумбалните прешлени | NA | NA | 3,9% | 7,6% | 19,2% | 26,1% |
| % увеличение наКМП на цялото тяло | NA | NA | 4,6% | 8,7% | 23,7% | 27,7% |
NA = неприложимо
а Няма допълнителни участници с ≥4% намаляване на КМП след седмица 48
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Viread в една или повече подгрупи на педиатричната популация при HIV и хроничен хепатит B (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Тенофовир дизопроксил представлява предлекарство, водо-разтворим естер, който in vivo се превръща бързо в тенофовир и формалдехид.
В клетките тенофовир се конвертира в тенофовир монофосфат и в активната съставка –
тенофовир дифосфат.
Абсорбция
След пероралното приложение на тенофовир дизопроксил при инфектирани с HIV пациенти, тенофовир дизопроксил се абсорбира бързо и се конвертира до тенофовир. Прилагането на многократни дози тенофовир дизопроксил приети с храна, при инфектирани с HIV пациенти води до следните средни (% CV) стойности за Cmax, AUC и Cmin за тенофовир: съответно
326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml и 64,4 (39,4 %) ng/ml. Максималните серумни концентрации на тенофовир се наблюдават до един час при прием на гладно и два часа след прием с храна. Пероралната бионаличност на тенофовир след прием на тенофовир дизопроксил на гладно е около 25 %. Приложението на тенофовир дизопроксил с богата на мазнини храна увеличава пероралната бионаличност, като AUC за тенофовир се повишава с около 40 % и Cmax
- с около 14 %. Медианната Cmax в серума след прилагане на първата доза тенофовир дизопроксил при пациенти, приели храна, варира от 213 до 375 ng/ml. Въпреки това, приемът на тенофовир дизопроксил с лека храна няма значителен ефект върху фармакокинетиката на тенофовир.
Разпределение
Стационарният обем на разпределение на тенофовир след интравенозно приложение се оценява на около 800 ml/kg. След перорално приложение на тенофовир дизопроксил, тенофовир се разпределя в повечето тъкани, достигайки най-високи концентрации в бъбреците, черния дроб и съдържанието на червата (предклинични проучвания). In vitro свързването на тенофовир с плазмени или серумни протеини е било по-ниско съответно от 0,7 и 7,2 % за концентрация на тенофовир в границите 0,01 до 25 µg/ml.
Биотрансформaция
In vitro проучвания са установили, че нито тенофовир дизопроксил, нито тенофовир са субстрати за CYP450 ензимите. Освен това, при концентрации значително по-високи (около 300 пъти) от наблюдаваните in vivo тенофовир не инхибира in vitro лекарствения метаболизъм, осъществен от някои от основните изоформи на CYP450 при хора, включени в биотрансформацията на лекарства (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). В концентрация 100 µmol/l тенофовир дизопроксил няма ефект върху никоя от изоформите на CYP450 с изключение на CYP1A1/2, където е наблюдавано малко (6 %), но статистически значително намаляване на метаболизма на субстратите на CYP1A1/2. На базата на тези данни е малко вероятно да се развият клинично значими взаимодействия, включващи тенофовир дизопроксил и лекарствени продукти, метаболизирани от CYP450.
Елиминиране
Тенофовир се екскретира предимно от бъбреците чрез филтрация и активен тубулен транспорт, като около 70-80 % от приложената интравенозно доза се екскретира непроменена с урината.
Тоталният клирънс се оценява на около 230 ml/h/kg (около 300 ml/min). Бъбречният клирънс се оценява на около 160 ml/h/kg (около 210 ml/min), което надвишава гломерулната филтрация.
Това показва, че активната тубулна секреция е значима част от елиминирането на тенофовир. След перорално приложение терминалният полуживот на тенофовир е около 12 до 18 часа.
При проучванията е установено, че активната тубулна секреция на тенофовир представлява инфлукс в проксималните тубулни клетки чрез транспортери при хора на органични аниони (hOAT) 1 и 3 и ефлукс в урината чрез MRP 4.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на тенофовир не зависи от дозата тенофовир дизопроксил в интервал на прилагане 75 до 600 mg и не се повлиява от многократно приложение при никое от дозовите нива.
Пол
Ограничените данни за фармакокинетиката на тенофовир при жени не показват значително влияние на пола.
Eтническа принадлежност
Фармакокинетиката не е специфично проучена при различни етнически групи.
Педиатрична популация
HIV-1: Фармакокинетичните характеристики на тенофовир в стационарно състояние са проучени при 8 инфектирани с HIV-1 пациенти в юношеска възраст (на възраст от 12 до
< 18 години) с телесна маса ≥ 35 kg и при 23 инфектирани с HIV-1 деца на възраст от 2 до
< 12 години (вж. таблица 10 по-долу). Експозицията на тенофовир, постигната при тези педиатрични пациенти, приемащи перорално дневни дози тенофовир дизопроксил 245 mg или 6,5 mg/kg телесно тегло тенофовир дизопроксил до максимална доза от 245 mg е подобна на експозициите, постигнати при възрастни, получаващи еднократни дневни дози тенофовир дизопроксил 245 mg.
Таблица 10: Средни (± SD) фармакокинетични параметри за тенофовир по възрастови групи при деца и юноши
| Доза и форма | 245 mg филмирани таблетки12 до < 18 години (n=8) | 6,5 mg/kg гранули2 до < 12 години (n=23) |
| Cmax (μg/ml) | 0,38 ± 0,13 | 0,24 ± 0,13 |
| AUCtau (μg h/ml) | 3,39 ± 1,22 | 2,59 ± 1,06 |
Хроничен хепатит В: Експозицията на тенофовир в стационарно състояние при инфектирани с HBV юноши (на възраст от 12 до <18 години), получаващи перорална дневна доза тенофовир дизопроксил 245 mg, е сходно с експозициите, постигнати при възрастни, получаващи веднъж дневно дози тенофовир дизопроксил 245 mg.
Експозицията на тенофовир при инфектирани с HBV педиатрични пациенти на възраст от
2 до <12 години, получаващи перорална дневна доза тенофовир дизопроксил 6,5 mg/kg телесно тегло (таблетки или гранули) до максимална доза от 245 mg, е сходна с експозициите, постигнати при инфектирани с HIV1 педиатрични пациенти на възраст от 2 до <12 години, получаващи веднъж дневно доза тенофовир дизопроксил 6,5 mg/kg до максимална доза тенофовир дизопроксил 245 mg.
Не са провеждани фармакокинетични проучвания при деца под 2 годишна възраст.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетичните параметри на тенофовир са установени след прилагане на единична доза тенофовир дизопроксил 245 mg при 40 възрастни пациенти, неинфектирани с HIV и HBV, с различни степени на бъбречно увреждане, определено в зависимост от изходния креатининов клирънс (CrCl - creatinine clearance) (нормална бъбречна функция при CrCl > 80 ml/min; леко увреждане при CrCl = 50-79 ml/min; умерено увреждане при CrCl = 30-49 ml/min и тежко увреждане при CrCl = 10-29 ml/min). В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция средната (% CV – вариационен коефициент) експозиция на тенофовир се е повишила от
2 185 (12 %) ng•h/ml при участници с CrCl > 80 ml/min съответно до 3 064 (30 %) ng•h/ml,
6 009 (42 %) ng•h/ml и 15 985 (45 %) ng•h/ml при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане.
Не е проучвана фармакокинетиката на тенофовир при възрастни пациенти с креатининов клирънс < 10 ml/min, които не са на хемодиализа и при пациенти с КСБЗ на перитонеална или друга форма на диализа.
Не е проучена фармакокинетиката на тенофовир при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане. Няма данни, на базата на които да се направят препоръки за дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
При възрастни пациенти, неинфектирани с HIV и HBV, но с различно по степен чернодробно увреждане, определено по класификацията на Child-Pugh-Turcotte (CPT), е била приложена единична доза от 245 mg тенофовир дизопроксил. Не са установени съществени промени във фармакокинетиката на тенофовир участниците с чернодробно увреждане, което предполага, че при такива пробанди не се налага адаптиране на дозата. Средните стойности (% CV) за Cmax и AUC0-∞ за тенофовир са били при участници с нормална чернодробна функция съответно
223 (34,8 %) ng/ml и 2 050 (50,8 %) ng•hr/ml, сравнено с 289 (46,0 %) ng/ml и
2 310 (43,5 %) ng•hr/ml при участници с умерено чернодробно увреждане и 305 (24,8 %) ng/ml и
2 740 (44,0 %) ng•hr/ml при участници с тежко чернодробно увреждане.
Вътреклетъчна фармакокинетика
Установено е, че полуживотът на тенофовир дифосфат в непролифериращи човешки мононуклеарни клетки от периферна кръв (МКПК) е около 50 часа, докато полуживотът в стимулирани с фитохемаглутинин МКПК е около 10 часа.
Фармацевтични данни - Viread 204 mg
Ядро на таблетката Кроскармелоза натрий Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат (E572)
Микрокристална целулоза (E460) Прежелатинизирано нишесте
Филмово покритие Глицерол триацетат (E1518) Хипромелоза (E464) Лактоза монохидрат Титанов диоксид (E171)
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца запушалка от полипропилен, съдържаща 30 филмирани таблетки и силикагел за поглъщане на влагата.
Предлагат се следните опаковки: картонена опаковка, съдържаща 1 бутилка с 30 филмирани таблетки и картонена опаковка, съдържаща 90 (3 бутилки с по 30) филмирани таблетки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.