AMGEVITA 20 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращ фактор алфа

(TNF-α). АTC код: L04AB04

AMGEVITA е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Адалимумаб се свързва специфично с TNF и неутрализира неговата биологична функция чрез блокиране на взаимодействието му с р55 и р75 повърхностните клетъчни рецептори за TNF.

Адалимумаб модулира също и биологичните отговори, които са предизвикани или регулирани от TNF, включително промените в нивата на адхезионните молекули, отговорни за миграцията на левкоцитите (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с IC50 от 0,1-0,2 nM).

Фармакодинамични ефекти

След лечение с адалимумаб се наблюдава бързо намаляване на нивата на маркерите на острата фаза на възпалението (С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ)) и на серумните цитокини (IL-6), в сравнение с изходните нива при пациенти с ревматоиден артрит. Серумните нива на матриксните металопротеинази (ММР-1 и ММР-3), които предизвикват ремоделиране на тъканите водещо до деструкция на хрущялите, също намаляват след прилагане на адалимумаб. При пациентите на лечение с адалимумаб обикновено се наблюдава подобрение в хематологичните признаци на хроничното възпаление.

Наблюдавано е също бързо понижаване на нивата на CRP, при пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn, улцерозен колит и гноен хидраденит след лечение с адалимумаб. При пациенти с болестта на Crohn, е наблюдавано понижаване на броя на клетките, експресиращи маркерите на възпалението в дебелото черво, включително значимо намаление в експресията на TNFα. Ендоскопските проучвания на интестиналната лигавица са показали данни за заздравяване на лигавицата при пациентите, лекувани с адалимумаб.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Адалимумаб е оценяван при над 3 000 пациенти във всички клинични проучвания на ревматоиден артрит. Ефикасността и безопасността на адалимумаб са оценени в пет рандомизирани, двойнослепи и добре контролирани проучвания. Някои пациенти са лекувани с продължителност до 120 месеца.

Проучване I на ревматоидния артрит (РA) е оценявало 271 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години, провели са неуспешно лечение с поне едно модифициращо болестта антиревматоидно лекарство и са имали недостатъчен ефект от прилагането на метотрексат в дози от 12,5 до 25 mg (10 mg при непоносимост към метотерксат) седмично, и чиято доза метотрексат е останала постоянно на

10 до 25 mg седмично. Прилагани са дози 20, 40 или 80 mg адалимумаб или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване II на РA е оценявало 544 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години и са провели неуспешно лечение с поне един модифициращ заболяването антиревматичен продукт. Прилагани са дози 20 или 40 mg адалимумаб чрез подкожно инжектиране през седмица с плацебо на алтернативните седмици или всяка седмица, в продължение на 26 седмици; плацебо е прилагано всяка седмица за същия период. Не са позволявани други модифициращи болестта антиревматоидни лекарства.

Проучване III на РA е оценявало 619 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години и които са имали неефективен отговор към метотрексат в дози от 12,5 до 25 mg или са имали непоносимост към 10 mg метотрeксат, прилаган всяка седмица. В това проучване е имало три групи пациенти. Първата е получавала инжекции с плацебо ежеседмично в продължение на 52 седмици. Втората е получавала 20 mg адалимумаб ежеседмично в продължение на 52 седмици. Третата група е получавала 40 mg адалимумаб през седмица и инжекции с плацебо на алтернативните седмици. След приключване на първите 52 седмици, на 457 пациенти, включени във фазата на открито продължение, е прилаган 40 mg адалимумаб/Mетотрексат през седмица за период до 10 години.

Проучване IV на РA е оценявало главно безопасността при 636 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години. На пациентите е било позволено или да не бъдат лекувани досега с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства, или да останат на предшестващото си ревматологично лечение при условие, че то е било стабилно за минимум 28 дни. Леченията включват метотрексат, лефлуномид, хидроксихлорохин, сулфасалазин и/или златни соли. Пациентите са били рандомизирани за прилагане на 40 mg адалимумаб или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване V на РA е оценявало 799 нелекувани с метотрексат, възрастни пациенти с умерено до тежко изразен ранен, активен ревматоиден артрит (средна продължителност на заболяването

по-малко от 9 месеца). Това проучване е оценявало ефективността на комбинацията адалимумаб 40 mg през седмица и метотрексат, монотерапията с адалимумаб 40 mg през седмица и монотерапията с метотрексат, за редуциране на признаците и симптомите и степента на прогресия на ставното увреждане при ревматоиден артрит в продължение на 104 седмици. След приключване на първите 104 седмици, на 497 пациенти, включени във фазата на открито продължение, е прилаган 40 mg адалимумаб през седмица за период до 10 години.

Първичната крайна точка в проучвания I, II и III на РA и вторичната крайна точка в проучване IV на РA е било установяването на процента от пациенти, които са достигнали

отговор 20 по АCR на седмица 24 или 26. Първичната крайна точка в проучване V на РA е била установяване на процента от пациенти, които са достигнали отговор 50 по АCR на седмица 52. Проучвания III и V на РA са имали за допълнителна първична крайна точка на седмица 52 установяването на забавяне на прогресията на заболяването (според рентгенологичните резултати). Проучване III на РA е имало за първична крайна точка и установяването на промените в качеството на живот.

Отговор по АCR

Процентът на лекуваните с адалимумаб пациенти, достигнали отговор 20, 50 и 70 по ACR е бил постоянен в проучвания I, II и III на РА. Резултатите за дозата от 40 mg през седмица са обобщени в таблица 8.

Таблица 8. Отговори по АCR в плацебо-контролираните проучвания (процент пациенти)

a Проучване I на РА на 24 седмица, проучване II на РА на 26 седмица и проучване III на РА на 24 и 52 седмици

б 40 mg адалимумаб, прилагани през седмица

в MTX= метотрексат

**р < 0,01, адалимумаб спрямо плацебо

В проучвания I-IV на РА, всички индивидуални компоненти на критериите на отговора по ACR (брой на напрегнатите и оточни стави, оценка на лекаря и пациента за активността на заболяването и болката, резултати за индекса на инвалидизация (от Въпросника за оценка на здравето, Health Assessment Questionnaire, HAQ) и стойности на С-реактивния протеин (в mg/dl))

са били подобрени на седмици 24 или 26, в сравнение с плацебо. В проучване III на РА тези подобрения са се задържали до 52 седмица.

Във фаза ІІІ на открито разширение на проучване за РА, степента на отговора по АCR се е задържала при повечето пациенти, които са проследени в продължение на до 10 години. От 207 пациенти, които са били рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 114 пациенти продължават на адалимумаб 40 mg всяка втора седмица в продължение на 5 години. Сред тях 86 пациенти (75,4%) са имали отговор 20 по ACR, 72 пациенти (63,2%) са имали отговор 50 по

ACR и 41 пациенти (36%) са имали отговор 70 по ACR. От 207 пациенти, 81 пациенти продължават на адалимумаб 40 mg всяка втора седмица в продължение на 10 години. Сред тях 64 пациенти (79,0%) са имали отговор 20 по ACR, 56 пациенти (69,1%) са имали отговор 50 по ACR и 43 пациенти (53,1%) са имали отговор 70 по ACR.

В проучване IV на РА, отговор 20 по АCR на пациентите, лекувани с адалимумаб плюс стандартна терапия е бил статистически значимо по-добър, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо плюс стандартна терапия (р < 0,001).

В проучвания I-IV на РА, лекуваните с адалимумаб пациенти са достигали статистически значими 20 и 50 отговори по АCR, в сравнение с плацебо, още през първите една до две седмици след започване на лечението.

В проучване V на РА при пациенти с ранен ревматоиден артрит, нелекувани с метотрексат, комбинираната терапия с адалимумаб и метотрексат е довела до по-бързи и значимо по-големи отговори по АCR, отколкото монотерапията с метотрексат и монотерапията с адалимумаб на седмица 52, като отговорите са били запазени на седмица 104 (вж. Таблица 9).

Таблица 9. Отговори по АCR в проучване V на РА (процент пациенти)

a p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с метотрексат и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

в p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията адалимумаб и монотерапията метотрексат,

използвайки U теста на Mann-Whitney.

В откритото продължение на проучване V на РА, при проследяване на пациентите, степента на отговор по ACR се е задържала в продължение на до 10 години. От 542 пациенти, рандомизирани за лечение с адалимумаб 40 mg през седмица, 170 пациенти продължават да се лекуват с адалимумаб 40 mg през седмица в продължение на 10 години. Сред тях 154 пациенти (90,6%) са имали отговор 20 по ACR, 127 пациенти (74,7%) са имали отговор 50 по ACR и

102 пациенти (60,0%) са имали отговор 70 по ACR.

На седмица 52, 42,9% от пациентите, които са получавали комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат са достигнали клинична ремисия (DAS28 (CRP) < 2,6) в сравнение с 20,6% от пациентите, получаващи монотерапия с метотрексат и 23,4% от пациентите,

получаващи монотерапия с адалимумаб. Комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат е била клинично и статистически по-добра в сравнение с метотрексат (p < 0,001) и монотерапията с адалимумаб (p < 0,001) за постигане на по-ниско болестно състояние при пациентите с наскоро диагностициран умерено до тежко изразен ревматоиден артрит. Отговорът в двете рамена на монотерапия е бил сходен (p = 0,447). Oт 342 пациенти, първоначално рандомизирани на монотерапия с адалимумаб или комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат, които са взели участие в откритото продължение на проучването, 171 пациенти са завършили 10-годишното лечение с адалимумаб. От тях, за 109 пациенти (63,7%) се докладва ремисия на 10-тата година.

Рентгенологичен отговор

В проучване III на РА, при което лекуваните с адалимумаб пациенти са били със средна продължителност на ревматоидния артрит от около 11 години, е направена рентгенологична оценка на структурните увреждания в ставите, която е представена като промяна в модифицирания общ резултат по Sharp (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, резултата за ерозиите и резултата за стеснението на ставното пространство. Пациентите на адалимумаб/метотрексат са показали статистически значима по-малка рентгенологично оценена прогресия на 6-ия и 12-и месеци, отколкото пациентите, получаващи само метотрексат (вж.

Таблица 10).

В откритото продължение на проучване III на РА, показват, че намалението в степента на прогресия на структурните увреждания се е задържало в продължение на 8 и 10 години в подгрупа от пациентите. На 8-та година, 81 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са били оценявани рентгенологично. От тях 48 пациенти не са показали прогресия на структурните увреждания, дефинирана чрез промяна от изходно ниво в mTSS от 0,5 или по-малка. На 10-та година, 79 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценявани рентгенологично. От тях 40 пациенти не са показали прогресия на структурните увреждания, дефинирана чрез промяна от изходно ниво в mTSS от 0,5 или по-малка.

Таблица 10. Средни рентгенологични промени след 12 месеца в проучване III на РА

a метотрексат

б 95% доверителен интервал за разликите в резултатите за промените между метотрексат и адалимумаб

в въз основа на ранков анализ

^г Joint Space Narrowing (стесняване на ставното пространство)

В проучване V на РА, структурното ставно увреждане е било оценявано рентгенологично и изразено като промяна в модифицирания общ резултат по Sharp (вж. Таблица 11).

Таблица 11. Средни рентгенологични промени на седмица 52 при проучване V на РА

а p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с метотрексат и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

в p-стойността е от чифтното сравнение на монотерапията с адалимумаб и монотерапията с метотрексат, използвайкиU теста на Mann-Whitney.

След 52-седмично и 104-седмично лечение, процентът пациенти без прогресия (промяна спрямо изходната стойност в модифицирания общ резултат по Sharp < 0,5) е бил значимо по-висок при комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат (съответно 63,8% и 61,2%) в сравнение с монотерапията с метотрексат (съответно 37,4% и 33,5%, p < 0,001) и монотерапията с адалимумаб (съответно 50,7%, p < 0,002 и 44,5%, p < 0,001).

В откритото продължение на проучване V при РА, средната промяна спрямо изходната стойност на 10-тата година в модифицирания общ резултат по Sharp е била 10,8, 9,2 и 3,9 при пациенти, първоначално рандомизирани на монотерапия с метотрексат, монотерапия с адалимумаб и комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат. Съответстващите проценти от пациенти без рентгенологична прогресия са били 31,3%, 23,7% и съответно 36,7%.

Качество на живот и физически функции

Свързаните със здравословното състояние качество на живот и физически функции са били оценени, използвайки индекса на инвалидизация от “Въпросника за оценка на здравето” (Health Assessment Questionnaire, HAQ) в четирите подходящо и добре контролирани проучвания, чието установяване е било предварително уточнена първична крайна точка на седмица 52 при проучване III на РА. Всички дозировки/схеми на прилагане на адалимумаб в четирите проучвания са показали статистически значимо по-голямо подобрение в индекса на инвалидизация от HAQ при сравняване на стойностите от изходното ниво до достигнатите в месец 6 спрямо плацебо, а в проучване III на РА, същото е наблюдавано на седмица 52.

Резултатите от Кратката форма на изследването върху здравето (Short Form Health Survey, SF 36) за всички дозировки/схеми на прилагане на адалимумаб във всичките четири проучвания подкрепят тези данни със статистически значимо подобрение в сбора от физическите показатели, както и със статистически значими стойности в разделите за болка и жизнеспособност за дозата 40 mg през седмица. Статистически значимо намаляване на умората, измерено чрез функционална оценка на резултатите от лечението на хроничните болести (ФОЛХБ), е наблюдавано във всичките три проучвания, при които тя е била оценявана (проучвания I, III и IV на РА).

В проучване III на РА, повечето пациенти, при които е постигнато подобрение във физическата функция и са продължили лечението, подобрението се е задържало до седмица 520 (120 месеци) на откритото лечение. Подобрение в качеството на живот е било отчитано до седмица 156

(36 месеца), като подобрението се е задържало през цялото това време.

В проучване V на РА, подобрението в индекса на инвалидизация от HAQ и физическият показател от SF 36, са показали по-голямо подобрение (p < 0,001) при комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат спрямо монотерапията с метотрексат и монотерапията с адалимумаб на седмица 52, което се е задържало до седмица 104. От 250-те пациенти, завършили откритото продължение на проучването, подобренията във физическата функция са се задържали и през

10-те години от лечението.

Аксиален спондилоартрит Анкилозиращ спондилит (АС)

Ефектът на адалимумаб 40 mg, прилаган през седмица, е бил оценен при 393 пациенти в две рандомизирани 24-седмични, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с активен анкилозиращ спондилит (средната изходна оценка за активността на заболяването [Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Bath – BASDAI] e била 6,3 при всички групи), които са имали недостатъчен отговор към стандартната терапия. Седемдесет и девет пациенти (20,1%) са били лекувани съпътстващо с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства и 37 пациенти (9,4%) – с глюкокортикоиди. Заслепеният период е бил последван от открит период, по времето на който пациентите са получавали адалимумаб

40 mg, прилаган през седмица, подкожно, в продължение на до 28 допълнителни седмици. Пациентите (n = 215, 54,7%), които не са постигнали оценка при анкилозиращ спондилит (ASAS) 20 на 12-та,16-та, или 20-та седмица, са получавали, по- рано открито адалимумаб 40 mg, през седмица, подкожно, и са разглеждани впоследствие като неотговорили на лечението при статистическите анализи на двойнослепия период.

При по-голямото проучване I на АС при 315 пациенти, резултатите са показали статистически значимо подобрение на признаците и симптомите на анкилозиращия спондилит при пациентите, лекувани с адалимумаб, в сравнение с пациентите, получавали плацебо. Значим отговор е отбелязан първо на седмица 2 и е поддържан през всичките 24 седмици (таблица 12).

Таблица 12. Отговор на лечението при плацебо-контролирано проучване на АС – Проучване I Намаляване на признаците и симптомите

***, ** Статистически значими при p < 0,001, < 0,01 за всички сравнения между адалимумаб и плацебо в седмици 2, 12 и 24.

a Оценки при анкилозиращ спондилит.

б Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат.

Пациентите, лекувани с адалимумаб, са имали статистически значимо подобрение на

седмица 12, което е поддържано до седмица 24, както според SF 36, така и според Въпросника за качеството на живот на пациенти с анкилозиращ спондилит [Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL].

Сходни тенденции (не всички статистически значими) са били наблюдавани и при по-малкото рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване II на АС при 82 възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит.

Aксиален спондилоартрит без рентгенографски данни за AС

Безопасността и ефикасността на адалимумаб е оценена в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски данни за АС (nr-axSpA). Проучване nr-axSpA I оценява пациенти с активен nr-axSpA. Проучване nr-axSpA II е проучване за прекъсване на лечението при пациенти с активен nr-axSpA, които достигат ремисия по време на отворено лечение с адалимумаб.

Проучване nr-axSpA I

В проучване nr-axSpA I, адалимумаб 40 mg през седмица е била оценена при 185 пациенти в рандомизирано, 12-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с активен nr-axSpA (средна изходна стойност на показателя за активност на заболяването [Индекс на активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Bath (BASDAI)] е била 6,4 за пациенти, лекувани с адалимумаб и 6,5 за тези на плацебо), които са имали неадекватно повлияване или непоносимост към ≥ 1 нестероидни противовъзпалителни средства или с противопоказание за НСПВС.

На изходно ниво, тридесет и три (18%) пациента са лекувани съпътстващо с модифициращите болестта антиревматоидни лекарства и 146 (79%) пациенти с НСПВС. Двойнослепият период е последван от отворен период, по време на който пациентите получават подкожно адалимумаб 40 mg през седмица, допълнително до 144 седмици. Резултатите на седмица 12 показват статистически значимо подобрение на признаците и симптомите на активен nr-axSpA, при пациенти, лекувани с адалимумаб, в сравнение с плацебо (таблица 13).

Таблица 13. Резултати за ефикасност при плацебо-контролирано проучване nr-axSpA I

а Оценка на Международно дружество по спондилоартрит

б Bath индекс на активност на заболяването анкилозиращ спондилит

в Стойност на активност на заболяването анкилозиращ спондилит

г Средна промяна от изходното ниво

д n = 91 плацебо и n = 87 адалимумаб

е C-реактивен протеин с висока чувствителност (mg/l)

ж n = 73 плацебо и n = 70 адалимумаб

з Сдружение за изследване на анкилозиращ спондилоартрит в Канада

и n = 84 плацебо и адалимумаб

й n = 82 плацебо и n = 85 адалимумаб

***, **, * Статистически значимо съответно, при p < 0,001, < 0,01 и < 0,05, за всички сравнения между адалимумаб и плацебо.

В открито разширение, подобрението на признаците и симптомите е поддържано с терапия с адалимумаб до седмица 156.

Намаляване на възпалението

Значително подобрение на признаците на възпаление измерено с hs-CRP и MRI на сакроилиачните стави и гръбначния стълб, е било поддържано при пациенти, лекувани с адалимумаб до седмица 156 и седмица 104, съответно.

Качество на живот и физическа активност

Свързаното със здравето качество на живот и физическа активност са оценени с помощта на HAQ-S и SF-36 въпросници. От изходно ниво до 12-та седмица адалимумаб е показал статистически значимо по-голямо подобрение в крайния резултат на HAQ-S, и при SF-36 резултат на физическата компонента (PCS), в сравнение с плацебо. Подобряване на качеството на живот и физическата активност е било поддържано по време на открито продължение до седмица 156.

Проучване nr-axSpA II

673 пациенти с активен nr-axSpA (средна изходна стойност на показателя за активност на заболяването [Индекс на активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Bath (BASDAI)] е била 7,0), които са имали неадекватно повлияване към ≥ 2 НСПВС или непоносимост към НСПВС, или противопоказание за НСПВС, са включени в отворения период на Проучване nr-axSpA II, по време на който са получавали адалимумаб 40 mg през седмица, за 28 седмици. Тези пациенти имат също обективни доказателства за възпаление на сакроилиачните стави или гръбначния стълб от ЯМР, или повишен hs-CRP. Пациентите, които достигат поддържане на ремисията за най-малко 12 седмици (N=305) (ASDAS < 1,3 на седмици 16, 20, 24 и 28) по време на отворения период, след това са рандомизирани или да продължават да получават лечение с адалимумаб 40 mg през седмица (N=152), или с плацебо (N=153), за допълнителни 40 седмици в двойносляпо плацебо-контролиран период (обща продължителност на проучването 68 седмици). Пациентите, които са имали обостряне на състоянието по време на двойнослепия период, са получили спасителна терапия с адалимумаб 40 mg през седмица, за най-малко 12 седмици.

Първичната крайна точка за ефикасност е съотношението на пациентите, които нямат обостряне на състоянието до седмица 68 на проучването. Обострянето на състоянието се определя като ASDAS ≥ 2,1 в две последователни визити през четири седмици. По-голямата част от пациентите на адалимумаб нямат обостряне на заболяването по време на двойнослепия период, в сравнение с пациентите на плацебо (70,4% спрямо 47,1%, p < 0,001) (фигура 1).

Вероятност за липса на обостряне

Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier, описваща времето до обостряне на състоянието в проучване nr-axSpA II

ВРЕМЕ (СЕДМИЦИ)

Лечение Плацебо Адалимумаб ∆ Цензурирани данни

Забележка: P=Плацебо (брой в риск (с обостряне)); A=Адалимумаб (брой в риск (с обостряне)).

От 68 пациенти, които са били с обостряне на състоянието, разпределени за прекратяване на лечението, 65 са приключили 12 седмици на спасителна терапия с адалимумаб, от които 37 (56,9%) отново са достигнали ремисия (ASDAS < 1,3) 12 седмици след рестартиране на отвореното лечение.

На седмица 68 пациентите, които получават продължително лечение с адалимумаб, демонстрират статистически значимо по-голямо подобрение на признаците и симптомите на активен nr-axSpA, в сравнение с пациентите, разпределени за прекратяване на лечението по време на двойнослепия период на проучването (таблица 14).

Таблица 14. Резултати за ефикасност в плацебо-контролирано проучване nr-axSpA II

a Оценка на Международно дружество по спондилоартрит.

б Изходно ниво се определя като изходно ниво на отворения период, когато пациентите имат активно заболяване.

в Стойност на активност на заболяването анкилозиращ спондилит.

г Частично обостряне се определя като ASDAS ≥ 1,3, но като < 2,1 на 2 последователни визити.

***, ** Статистически значимо, съответно при p < 0,001 и < 0,01, за всички сравнения между адалимумаб и плацебо.

Псориатичен артрит

Адалимумаб 40 mg, прилаган през седмица, е проучван при пациенти с умерено до тежко изразен активен псориатичен артрит в две плацебо-контролирани проучвания, проучвания I и II на ПсА. Проучване I на ПсА с 24-седмична продължителност, е обхванало 313 възрастни пациенти, с недостатъчен отговор към терапия с нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти, от които приблизително 50% са приемали метотрексат. Проучване II на ПсА с 12-седмична продължителност, е обхванало 100 пациенти, с недостатъчен отговор към терапия с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства. При приключване и на двете проучвания, 383 пациенти са били включени в открито продължение на проучването, в което е прилаган

40 mg адалимумаб през седмица.

Няма достатъчно доказателства за ефикасността на адалимумаб при пациенти с подобен на псориатична артропатия анкилозиращ спондилит, поради малкия брой проучени пациенти.

Таблица 15. Отговори по ACR в плацебо-контролирани проучвания на псориатичен артрит (процент пациенти)

*** p < 0,001 за всички сравнения между адалимумаб и плацебо

* p < 0,05 за всички сравнения между адалимумаб и плацебо неприл. - неприложимо

ACR отговорите при проучване I на ПсА са били сходни със и без съпътстващо лечение с метотрексат. ACR отговорите са поддържани при отвореното продължение на проучването до 136 седмици.

В проучванията за псориатичен артрит са били оценени рентгенографските промени. Рентгенографии на ръце, китки и стъпала са направени на изходно ниво и на седмица 24 по време на двойнослепия период, когато пациентите са били на адалимумаб или плацебо, и на седмица 48, когато всички пациенти са били открито на адалимумаб. Използван е модифициран общ резултат по Sharp (modified Total Sharp Score, mTSS), който включва дисталните интерфалангеални стави (т.е. не е идентичен с модифицирания общ резултат по Sharp (TSS), използван за ревматоидния артрит).

Лечението с адалимумаб е намалило степента на прогресия на периферното ставно увреждане, в сравнение с лечението с плацебо, според измерената промяна от изходното ниво на mTSS (средна стойност ± SD), 0,8 ± 2,5 в групата на плацебо (на седмица 24), в сравнение с 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) в групата на адалимумаб (на седмица 48).

При пациентите, лекувани с адалимумаб, без рентгенографска прогресия от изходното ниво до седмица 48 (n = 102), 84% са продължили да показват липса на рентгенографска прогресия през 144-те седмици на лечението. Пациентите, лекувани с адалимумаб, са показали статистически значимо подобрение нафизичните функции, оценено по HAQ и Кратката форма на изследването

върху здравето (SF 36), в сравнение с пациентите на плацебо, на седмица 24. Подобряването на физичните функции е продължило и през откритото продължение до седмица 136.

Псориазис

Безопасността и ефективността на адалимумаб са проучени при възрастни пациенти с хроничен псориазис с плаки (≥ 10% BSA засягане и Псориатична област и Индекс на тежест (PASI)

≥ 12 или ≥ 10), които са били кандидати за системна терапия или фототерапия в рандоминизирани, двойнослепи проучвания. 73% от пациентите, включени в проучвания І и ІІ на псориазис, са получавали предшестваща системна терапия или фототерапия. Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени и при възрастни пациенти с умерен до тежък хроничен псориазис с плаки в комбинация с псориазис на ръцете и/или стъпалата, които са били кандидати за системна терапия в рандомизирано двойносляпо проучване (Проучване III на псориазис).

В проучване І на псориазис (REVEAL) са оценени 1 212 пациенти в рамките на три периода на лечение. В период А, пациентите са получавали плацебо или адалимумаб в първоначална доза 80 mg, последвана от 40 mg през седмица, една седмица след първоначалната доза. След

16-седмично лечение, пациентите които са достигнали най-малко отговор 75 по PASI (PASI резултат на подобрение от най-малко 75%, спрямо изходното ниво), са включени в период Б и са получавали открито 40 mg адалимумаб през седмица. Пациентите, които са поддържали

≥ 75 отговор по PASI на седмица 33 и са били първоначално рандомизирани на активно лечение в период А, са били повторно рандомизирани в период В да получават 40 mg адалимумаб през седмица или плацебо в продължение на допълнителни 19 седмици. При всички групи на лечение, средният резултат спрямо изходния резултат по PASI е бил 18,9, а изходния резултат на PGA (Physician’s Global Assessment) е варирал в границите от “умерен” (53% от включените участници) до “тежък” (41%) и “много тежък” (6%).

Проучване ІІ на псориазис (CHAMPION) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо метотрексат (MTX) и плацебо при 271 пациенти. Пациентите са получили плацебо, първоначална доза MTX от 7,5 mg, а след това нарастващи дози до седмица 12, с максимална доза 25 mg, или първоначална доза 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (една седмица след първоначалната доза) за 16 седмици. Липсват данни, сравняващи адалимумаб и MTX след 16 седмици на лечение. При пациентите, получаващи MTX, които са постигнали

≥PASI 50 отговор на 8 и/или 12 седмица, не е допуснато по-нататъшно увеличаване на дозата. Във всички групи на лечение, на изходно ниво средният резултат по PASI е бил 19,7, а PGA резултатът на изходно ниво е варирал от “лек” (< 1%) до “умерен” (48%) до “тежък” (46%) до “много тежък” (6%).

Пациентите, участващи във всички Фаза 2 и Фаза 3 проучвания на псориазис, са били оценени като подходящи за включване в откритото продължение на проучването, при което са получавали адалимумаб най-малко 108 допълнителни седмици.

В проучвания І и ІІ на псориазис, първична крайна точка е бил процентът пациенти, които са достигнали отговор 75 по PASI от изходното ниво на седмица 16 (вж. Таблици 16 и 17).

Таблица 16. Ps проучване I (REVEAL) – резултати за ефикасност на седмица 16

а Процент на пациентите достигнали отговор 75 по PASI, изчислен като усреднен брой

б p< 0,001 адалимумаб спрямо плацебо

Таблица 17. Ps проучване ІІ (CHAMPION) – резултати за ефикасност на седмица 16

а p < 0,001 адалимумаб спрямо плацебо

б p < 0,001 адалимумаб спрямо метотрексат

в p < 0,01 адалимумаб спрямо плацебо

г p < 0,05 адалимумаб спрямо метотрексат

В проучване І на псориазис, 28% от пациентите, които са били с отговор 75 по PASI и са били повторно рандомизирани на плацебо на седмица 33, в сравнение с 5% продължили на адалимумаб, p < 0,001, са показали “загуба на задоволителен отговор” (PASI резултат след седмица 33 и след това или преди седмица 52, достигнали до < PASI 50 отговор, съотнесен към изходното ниво, с минимум 6-точки увеличение на PASI резултата, съотнесен към седмица 33). От пациентите, които са загубили задоволителния отговор след повторното рандомизиране на плацебо и след това са били включени в отвореното разширено проучване, 38% (25/66) и 55% (36/66) са достигнали отново отговор 75 по PASI, съответно след 12 и 24 седмици на възобновено лечение.

Общо 233 пациенти с отговор 75 по PASI 75 на седмица 16 и седмица 33 са получили продължително лечение с адалимумаб за 52 седмици в проучване І на псориазис, и са продължили адалимумаб в откритото продължение на проучването. Отговор 75 по PASI и отчетливата или минимална честота на отговор по PGA при тези пациенти са били, съответно 74,7% и 59,0%, след допълнително 108-седмично открито лечение (общо 160 седмици). В анализа, при който всички пациенти, които са отпаднали от проучването поради нежелани лекарствени реакции или липса на ефикасност, или чиято доза е повишена, са били разглеждани за такива без отговор, отговор 75 по PASI и отчетливата или минимална честота на отговор по PGA при тези пациенти са били, съответно 69,6% и 55,7%, след допълнително 108-седмично открито лечение (общо 160 седмици).

Общо 347 пациенти с траен отговор са участвали в отвореното продължение на проучването за оценяване на прекратяването и възобновяването на лечението. В периода на прекратяване на лечението, симптомите на псориазис са се възвърнали постепенно с медиана на времето за релапс (влошаване до PGA “умерено” или по-лошо), приблизително 5 месеца. Нито един от пациентите не е получил ребаунд ефект по време на периода на прекратяване на лечението.

Общо 76,5% (218/285) от пациентите, които са участвали в периода на възобновяване на лечението имат PGA отговор “отчетлив” или “минимален” след 16-седмично възобновено лечение, независимо от това дали са имали релапс, по време на периода на прекратяване на лечението (съответно 69,1%[123/178] и 88,8% [95/107] за пациентите с релапс и тези без релапс, в периода на прекратяване на лечението). Сходен профил на безопасност, с този преди прекратяване на лечението, е наблюдаван и по време на възобновеното лечение.

Значителни подобрения от изходното ниво на седмица 16, в сравнение с плацебо (Проучване І и ІІ) и MTX (Проучване ІІ), са били демонстрирани в резултатите от DLQI (Dermatology Life Quality Index). B Проучване І, обобщените резултатите на подобренията във физичния и психологичния компонент от SF-36, са били също значителни, в сравнение с плацебо.

В отвореното продължение на проучването, при пациенти, чиято доза е повишена от 40 mg през седмица до 40 mg седмично, поради PASI отговор под 50%, 26,4% (92/349) и 37,8% (132/349) от пациентите са достигнали отговор 75 по PASI съответно на седмица 12 и 24.

Проучване III на псориазис (REACH) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 72 пациенти с умерен до тежък хроничен псориазис с плаки в комбинация с псориазис на ръцете и/или стъпалата. Пациентите са получили първоначална доза 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (с начало една седмица след първоначалната доза) или плацебо в продължение на 16 седмици. На седмица 16 статистически значимо по-голям процент от пациентите, получили адалимумаб, са достигнали „чист“ или „почти чист“ PGA отговор за ръцете и/или стъпалата, в сравнение с пациенти, получили плацебо (30,6% спрямо 4,3%, съответно [P = 0,014]).

Проучване IV на псориазис сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 217 възрастни пациенти с умерено тежък до тежък псориазис на ноктите.

Пациентите са получили първоначална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (с начало една седмица след първоначалната доза) или плацебо в продължение на 26 седмици, последвано от открита терапия с адалимумаб за още 26 седмици. Oценките на псориазис на ноките включват Модифициран индекс на тежест при псориазис на ноктите (Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), обща оценка на лекаря при псориазис на ноктите на ръцете (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) и Индекс на тежест при псориазис на ноктите (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (вж. Таблица 18).

Адалимумаб показва ползи по отношение на лечението на псориазис на ноктите при пациенти с различна степен на засягане на кожата (BSA ≥ 10% (60% от пациентите) и BSA < 10% и ≥ 5% (40% от пациентите)).

Таблица 18. Ps проучване IV резултати за ефикасност на седмици 16, 26 и 52

Пациентите, лекувани с адалимумаб са показали статистически значимо подобрение на седмица 26, в сравнение с плацебо при DLQI.

Гноен хидраденит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания и едно удължено отворено проучване при възрастни пациенти с умерен до тежък гноен хидраденит (ГХ), които са имали непоносимост, противопоказание или недостатъчен отговор на най-малко 3-месечен пробен период на системна терапия с антибиотици. Пациентите в ГХ-I и ГХ-II са имали заболяване в стадий II или III по Hurley, с най-малко 3 абсцеса или възпалителни възли.

Проучването ГХ-I (PIONEER I) оценява 307 пациенти с 2 периода на лечение. В период А пациентите получават плацебо или адалимумаб при начална доза 160 mg на седмица 0, 80 mg на седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от седмица 4 до седмица 11. Съпътстващата употреба на антибиотици не е била разрешена по време на проучването. След 12 седмици

лечение пациентите, които са получавали адалимумаб в период А, са били повторно рандомизирани в период Б в 1 до 3 групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от седмица 12 до седмица 35). Пациенти, които са били рандомизирани на плацебо в период А, са определени да получават адалимумаб 40 mg всяка седмица в период B.

Проучване ГХ-II (PIONEER II) оценява 326 пациенти с 2 периода на лечение. В период А пациентите получават плацебо или адалимумаб при начална доза 160 mg на седмица 0, 80 mg на седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от седмица 4 до седмица 11. 19,3% от пациентите са продължили изходната перорална антибиотична терапия по време на проучването. След

12 седмици лечение пациентите, които са получавали адалимумаб в период А, са били повторно рандомизирани в период Б в 1 до 3 групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от седмица 12 до седмица 35). Пациенти, които са били рандомизирани на плацебо в период А, са определени да получават плацебо за период B.

Пациентите, участващи в проучвания ГХ-I и ГХ-II, са били подходящи за участие в открито продължение на проучването, в което адалимумаб 40 mg се е прилагало всяка седмица. Средната експозиция при всички популации на адалимумаб е била 762 дни. По време на всичките три проучвания пациентите са прилагали всеки ден локално антисептично измиване.

Клиничен отговор

Намаляването на възпалителни лезии и предотвратяването на влошаването на абсцесите и на дренирането на фистулите са оценени с използването на Клиничен отговор при гноен хидраденит (HiSCR; поне 50% намаление на общия брой абсцеси и възпалителни възли, без увеличение на броя на абсцесите и без увеличение на броя на дренираните фистули спрямо изходните стойности). Намаляването на свързаната с ГХ кожна болка е оценено с помощта на Числова оценъчна скала при пациенти, които са влезли в проучването с началната изходна оценка от 3 или повече по скала от 11 точки.

Значително по-голям процент от пациентите, лекувани с адалимумаб, в сравнение с тези на плацебо, са постигнали HiSCR на седмица 12. Значително по-голям процент от пациентите в проучването ГХ-II имат клинично значимо намаление на свързаната с ГХ кожна болка на седмица 12 (вж. Таблица 19). Пациентите, лекувани с адалимумаб, са имали значително намален риск от обостряне на заболяването по време на първите 12 седмици от лечението.

Таблица 19. Резултати за ефикасност на 12-та седмица, проучвания ГХ I и II

* P < 0,05, ***P < 0,001, адалимумаб в сравнение с плацебо

а Сред всички рандомизирани пациенти.

б Сред пациенти с изходна оценка на свързаната с ГХ кожна болка ≥ 3, на базата на Числова оценъчна скала 0 – 10; 0 = без кожна болка, 10 = възможно най-лошата кожна болка.

Лечението с адалимумаб 40 mg всяка седмица значително намалява риска от влошаване на абсцесите и дрениране на фистулите. Приблизително два пъти повече е делът на пациентите в плацебо групата през първите 12 седмици на проучванията ГХ-I и ГХ-II в сравнение с тези в групата на адалимумаб, които са имали влошаване на абсцесите (съответно 23,0% спрямо 11,4%) и дрениране на фистулите (съответно 30,0 % спрямо 13,9%).

На седмица 12 е било демонстрирано по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо в специфичното за кожата, свързано със здравето качество на живот, измерено чрез Дерматологичния индекс на качество на живот (DLQI; проучвания ГХ-I и ГХ-II), в общата удовлетвореност на пациента от медикаментозно лечение, измерена чрез Въпросника за удовлетворение от лечението с медикаменти (TSQM; проучвания ГХ-I и ГХ-II), и във физическо здраве, измерено чрез обобщената оценка по физическата компонента на SF-36 (проучване ГХ-I).

При пациенти с поне частичен отговор на адалимумаб 40 mg веднъж седмично на седмица 12 процентът HiSCR на седмица 36 е по-висок при пациентите, които продължават ежеседмично адалимумаб, отколкото при пациенти, при които честотата на приема е била намалена до през седмица или при които лечението е прекратено (вж. Таблица 20).

Таблица 20. Дял на пациентите^а, постигнали HiSCR^б на седмици 24 и 36 след преназначаване на терапията на един път седмично адалимумаб на седмица 12

а Пациенти с поне частичен отговор на адалимумаб 40 mg седмично след 12 седмици на лечение.

б Пациентите, отговарящи на определените от протокола критерии за загуба на отговор

Сред пациентите, които са имали поне частично повлияване на седмица 12 и които са получавали непрекъсната седмична терапия с адалимумаб, процентът на HiSCR на седмица 48 е 68,3%, а на седмица 96 – 65,1%. Дългосрочното лечение с адалимумаб 40 mg седмично за

96 седмици не установява нови находки, свързани с безопасността.

Сред пациентите, чието лечение с адалимумаб е било прекратено на 12-а седмица на проучванията ГХ-I и ГХ-II, процентът на HiSCR 12 седмици след повторно започване на лечение с адалимумаб 40 mg веднъж седмично се връща до нива, сходни с наблюдаваните преди прекратяването му (56,0%).

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при над 1 500 пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Съпътстващо са допускани постоянни дози от аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулиращи средства и 80% от пациентите са продължили да получават най-малко едно от тези лекарства.

Индуцирането на клинична ремисия (дефинирана като CDAI < 150) е оценено в две проучвания, проучване I на CD (CLASSIC I) и проучване II на CD (GAIN). В проучване I на CD,

299 нелекувани с TNF-антагонист пациенти са рандомизирани в една от четирите терапевтични групи; плацебо на седмици 0 и 2, 160 mg адалимумаб на седмица 0 и 80 mg на седмица 2, 80 mg на седмица 0 и 40 mg на седмица 2 и 40 mg на седмица 0 и 20 mg на седмица 2. В проучване II на CD, 325 пациенти, които са загубили отговора или имат непоносимост към инфликсимаб, са рандомизирани да получават или 160 mg адалимумаб на седмица 0 и 80 mg на седмица 2 или плацебо на седмици 0 и 2. Първично неотговорилите са изключени от проучванията и следователно тези пациенти не са оценявани след това.

Поддържането на клинична ремисия е оценено в проучване III на CD (CHARM). В проучване III

на CD, 854 пациенти са получили отворено 80 mg на седмица 0 и 40 mg на седмица 2. На

седмица 4 пациентите са рандомизирани на 40 mg на всяка втора седмица, 40 mg на всяка седмица, или плацебо с обща продължителност на проучването 56 седмици. Пациентите с клиничен отговор (намаляване на CDAI ≥ 70) на седмица 4 са стратифицирани и анализирани отделно от тези без клиничен отговор на седмица 4. Кортикостероиди конуса е разрешено след седмица 8.

В таблица 21 са представени индукцията на ремисия и честотите на отговора в проучване I на CD и проучване II на CD.

Таблица 21. Индукция на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

Всички р-стойности са чифтни сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

* p < 0,001

** p < 0,01

Сходни честоти на ремисиите са наблюдавани за водещите до индукция схеми на прилагане 160/80 mg и 80/40 mg до седмица 8, а нежеланите събития са наблюдавани по-често в групата, приемала 160/80 mg.

На седмица 4 на проучване III на CD, при 58% (499/854) от пациентите има клиничен отговор и те са оценени при първичния анализ. От тези с клиничен отговор на седмица 4, 48% са с предходна експозиция на други TNF-антагонисти. Поддържането на ремисията и честотите на отговора са представени в таблица 22. Резултатите за клинична ремисия са останали относително постоянни, независимо от предходната експозиция на TNF-антагонист.

Свързаните със заболяването хоспитализации и хирургически намеси са статистически значимо по-малко при адалимумаб, в сравнение с плацебо на седмица 56.

Таблица 22. Поддържане на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

* p < 0,001 за чифтните сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

** p < 0,02 за чифтните сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

a от пациентите, получаващи кортикостероиди на изходното ниво

Сред пациентите, които нямат отговор на седмица 4, 43% от пациентите на поддържащо лечение с адалимумаб отговарят до седмица 12, в сравнение с 30% от пациентите на поддържаща терапия с плацебо. Тези резултати предполагат, че за някои пациенти, при които няма отговор до седмица 4 има положителен ефект от продължителната поддържаща терапия през седмица 12.

Терапията, продължила повече от 12 седмици, не води до значимо по-голям брой отговори (вж. точка 4.2).

117 от 276 пациенти от проучване І на CD и 272 от 777 пациенти от проучвания II и ІІІ на CD са проследени в продължение най-малко на 3-годишна открита терапия с адалимумаб. 88 и

189 пациенти, съответно, са продължили да бъдат в състояние на клинича ремисия. Клиничният отговор (CR-100) e задържан, съответно, при 102 и 233 пациенти.

Качество на живот

В проучване I на CD и проучване II на CD, статистически значимо подобрение в общия скор от болест-специфичния въпросник за възпалителна болест на червата (Inflammatory bowel disease questionnaire, IBDQ) е достигнато на седмица 4 при пациентите, рандомизирани на адалимумаб 80/40 mg и 160/80 mg, в сравнение с плацебо, както и на седмици 26 и 56 на проучване III на CD при групите, лекувани с адалимумаб в сравнение с групата на плацебо.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността на многократни дози адалимумаб са оценени при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (резултат/скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски подрезултат от 2 до 3) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания.

При проучване UC-I, 390 пациенти, които не са получавали лечение с TNF-антагонисти са рандомизирани на плацебо на седмици 0 и 2, на 160 mg адалимумаб на седмица 0, последвано от 80 mg адалимумаб на седмица 2 или на 80 mg адалимумаб на седмица 0, последвано от 40 mg на седмица 2. След седмица 2, пациентите и в двете рамена на адалимумаб са получавали 40 mg през седмица. Клиничната ремисия (дефинирана като резултат по Маyo ≤ 2, без подрезултат > 1) е била оценена на седмица 8.

В проучване UC-II, 248 пациенти са получавали 160 mg адалимумаб на седмица 0, 80 mg на седмица 2 и 40 mg през седмица след това, и 246 пациенти са получавали плацебо. Като клинични резултати са оценени влизането в ремисия на седмица 8 и поддържането на ремисия на седмица 52.

Пациентите, започнали с 160/80 mg адалимумаб, са достигнали клинична ремисия на седмица 8 в статистически значително по-високи проценти, в сравнение с плацебо, в проучване UC-I (съответно 18% спрямо 9%, p = 0,031) и проучване UC-II (съответно 17% спрямо 9%, p = 0,019). В проучване UC-II, сред лекуваните с адалимумаб, които са в ремисия на седмица 8, 21/41 (51%) са в ремисия и на седмица 52.

Резултатите от общата популация при проучването UC-II са показани в таблица 23.

Таблица 23. Отговор, ремисия и оздравяване на лигавиците в проучване UC-II (процент пациенти)

Клинична ремисия е с резултат по Mayo ≤ 2, без подрезултат > 1.

Клиничният отговор представлява понижение спрямо изходното ниво на скора по Mayo с

≥ 3 точки и ≥ 30% плюс понижение на субскора за ректално кървене [RBS] ≥ 1 или абсолютен RBS, равен на 0 или 1.

* p < 0,05 за сдвоено сравнение на процентите на адалимумаб спрямо плацебо

** p < 0,001 за сдвоено сравнение на процентите на адалимумаб спрямо плацебо

a От пациентите, получаващи кортикостероиди на изходно ниво.

От пациентите, при които е наблюдаван отговор през седмица 8, 47% са имали отговор, 29% са били в ремисия, 41% са показали заздравяване на лигавицата и 20% са били в ремисия без стероиди ≥ 90 дни през седмица 52.

Приблизително 40% от пациентите в проучване UC-II са били с неуспешна предшестваща анти-TNF терапия с инфликсимаб. Ефикасността на адалимумаб при тези пациенти е била намалена, в сравнение с тази при пациенти, които не са получавали анти-TNF терапия. Сред

пациентите, с неуспешна предшестваща анти-TNF терапия, ремисия на седмица 52 е достигната от 3% от пациентите на плацебо и 10% от тези на адалимумаб.

Пациентите от проучванията UC-I и UC-II са имали възможност да продължат в отворено, дългосрочно разширено проучването (UC III). След тригодишна терапия с адалимумаб 75% (301/402) продължават да са в клинична ремисия според частичния скор по Mayo.

Честота на хоспитализация

По време на 52-седмичните проучвания UC-I и UC-II са наблюдавани по-ниски честоти на хоспитализация без значение от причината, както и хоспитализации, свързани с UC за рамото на адалимумаб в сравнение с рамото на плацебо. Броят на хоспитализации без значение от причината в групата, приемаща адалимумаб, е 0,18 на пациентогодина в сравнение с 0,26 на пациентогодина при групата, приемаща плацебо, а броят хоспитализации, свързани с UC, е съответно 0,12 на пациентогодина и 0,22 на пациентогодина.

Качество на живот

В проучване UC-II лечението с адалимумаб е довело до подобрения в скора по въпросника за възпалителна болест на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ).

Увеит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при възрастни пациенти с неинфекциозен интермедиерен, заден и панувеит, с изключение на пациенти с изолиран преден увеит, при две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (UV I и II).

Пациентите са получавали плацебо или адалимумаб в начална доза 80 mg, последвана от 40 mg през седмица, започвайки една седмица след първоначалната доза. Разрешени са били съпътстващи стабилни дози от един небиологичен имуносупресор.

Проучване UV I оценява 217 пациенти с активен увеит, въпреки лечение с кортикостероиди (перорално приеман преднизон, в доза от 10 до 60 mg дневно). Всички пациенти са получили

2-седмична стандартна доза преднизон 60 mg дневно при включване в проучването, последвана от задължителен график на намаляване на дозата, с пълно прекратяване на кортикостероидното лечение до седмица 15.

Проучване UV II оценява 226 пациенти с неактивен увеит, изискващ хронично лечение с кортикостероиди (преднизон през устата, 10 до 35 mg дневно) на изходно ниво, за да се контролира тяхното заболяване. Впоследствие пациентите са подложени на задължителен график на намаляване на дозата, с пълно спиране на кортикостероидното лечение до седмица 19.

Първичната крайна точка на ефикасност при двете проучвания е „времето до неуспех от лечението“. Неуспехът от лечението се определя като многокомпонентен резултат, базиран на възпалителни хориоретинални и/или възпалителни ретинални съдови лезии, клетъчен клас на предна камера (AC), степен на мътност на стъкловидното тяло (VH) и най-добре коригираната зрителна острота (BCVA).

Пациентите, приключили участието си в проучвания UV I и UV II, отговарят на условията за включване в неконтролирано дългосрочно продължение на проучването с първоначално планирана продължителност 78 седмици. На пациентите се разрешава да продължат приема на лекарството по проучването след седмица 78, докато получат достъп до адалимумаб.

Клиничен отговор

Резултатите от двете проучвания показват статистически значимо намаляване на риска от неуспех на лечението при пациенти, лекувани с адалимумаб, спрямо пациентите, получаващи плацебо (вж. Таблица 24). И двете проучвания показват ранен и траен ефект на адалимумаб върху степента на неуспех от лечението спрямо плацебо (вж. Фигура 2).

Таблица 24. Време до неуспех от лечението при проучвания UV I и UV II

Забележка: Неуспех от лечението на или след седмица 6 (проучване UV I) или на или след седмица 2 (проучване UV II) се брои като събитие. Отпадналите поради причини, различни от неуспех от лечението, са отсявани в момента на отпадане.

а КР (коефициент на риска) за адалимумаб спрямо плацебо от пропорционалните регресионни рискове с отчитане на лечението като фактор.

^б Двустранна P-стойност от log-rank тест.

в NE = не може да се определи. По-малко от половината от рисковите участници са имали събитие.

Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех от лечението на или след седмица 6 (проучване UV I) или седмица 2 (проучване UV II)

Забележка: P# = Плацебо (Брой събития/Брой в риск); A# = Адалимумаб (Брой събития/Брой в риск).

При проучване UV I са наблюдавани статистически значими разлики в полза на адалимумаб в сравнение с плацебо за всеки компонент на терапевтичния неуспех. При проучване UV II са наблюдавани статистически значими разлики само по отношение на зрителната острота, а останалите компоненти, като цифри, са в полза на адалимумаб.

От 424 пациенти, включени в неконтролираното дългосрочно продължение на проучвания UV I и UV II, 60 пациенти се считат за неподходящи за участие (напр. поради отклонения или поради вторични усложнения на диабетна ретинопатия поради операция за катаракта или витректомия) и са изключени от първичния анализ за ефикасност. От останалите 364 пациенти, 269 пациенти, годни за оценка (74%), са достигнали 78 седмици на открито лечение с адалимумаб. На базата на подхода за наблюдавани данни, 216 (80,3%) са в ремисия (липсват активни възпалителни лезии, AC клетки степен ≤ 0,5+, VH степен ≤ 0,5+), които приемат кортикостероид в доза ≤ 7,5 mg дневно, и 178 (66,2%) са в ремисия без прием на стероиди. BCVA или се подобрява, или се поддържа (влошаване с < 5 букви) при 88,6% от очите на седмица 78. Данните за периода след седмица 78 обикновено съответстват на тези резултати, но броят на включените участници намалява след този период. Като цяло сред пациентите, които прекратяват участието си, 18% са прекратили поради нежелани събития, а 8% - поради недостатъчен отговор към лечението с адалимумаб.

Качество на живот

Отчетените от пациентите резултати по отношение на функции, свързани със зрението, са измерени с помощта на NEI VFQ-25 и в двете клинични проучвания. Адалимумаб има числено превъзходство в по-голямата част от междинните резултати, със статистически значими средни разлики за общо зрение, болка в окото, близко виждане, психично здраве и общ резултат в проучването UV I, както и за общо зрение и психично здраве в проучването UV II. Ефектите, свързани със зрението, не са с числено превъзходство в полза на Адалимумаб по отношение на цветното виждане в проучването UV I, както и за цветното виждане, периферното зрение и близкото виждане в проучването UV II.

Имуногенност

По време на лечението с адалимумаб могат да се образуват анти-адалимумаб антитела. Образуването на анти-адалимумаб антитела се свързва с повишения клирънс и намалената ефикасност на адалимумаб. Няма явна взаимовръзка между наличието на анти-адалимумаб антитела и възникването на нежелани събития.

Педиатрична популация

Ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА)

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (пЮИА)

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в две проучвания (пЮИА-І и пЮИА-ІІ) при деца с активен полиартикуларен или полиартикуларно протичащ ювенилен идиопатичен артрит, които са имали различни видове начални прояви на ЮИА (най-често отрицателен или положителен за ревматоидния фактор полиартрит и разширен олигоартрит).

пЮИА-I

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в мултицентрово, рандомизирано, двойносляпо, паралелногрупово проучване при 171 деца (на възраст 4-17 години) с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит. В отворената въвеждаща фаза на проучването (OL LI) пациентите са разделени в две групи, лекувани с MTX (метотрексат) или нелекувани с MTX. Пациентите от групата на нелекуваните с метотрексат или никога не са били лекувани с MTX, или са били изтеглени от лечение с MTX най-малко две седмици преди прилагане на проучваното лекарство. Пациентите са останали на установена доза нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или преднизон (≤ 0,2 mg/kg/ден или максимум

10 mg/ден). По време на фазата OL LI всички пациенти са приемали 24 mg/m² до максимум от 40 mg адалимумаб през седмица в продължение на 16 седмици. Разпределението на пациентите по възраст и минимална, медианна и максимална доза по време на фазата OL LI е представено в таблица 25.

Таблица 25. Разпределение на пациентите според възрастта и приеманата доза адалимумаб по време на фазата OL LI

Пациентите, показващи педиатричен отговор 30 по ACR (Американския колеж по радиология) в седмица 16, са били преценени като подходящи за рандомизиране в двойносляпата (DB) фаза и са приемали или адалимумаб 24 mg/m² до максимум от 40 mg, или плацебо, през седмица, в продължение на допълнителни 32 седмици или до обостряне на заболяването. Критериите за изостряне на заболяването са били дефинирани като равно или надхвърлящо ≥ 30% влошаване от изходните нива на ≥ 3 от 6 основни педиатрични критерия на ACR, в ≥ 2 активни стави и надхвърлящо > 30% подобрение на не повече от 1 от 6 критерия. След 32 седмици или при изостряне на заболяването, пациентите са били преценени като подходящи за включване във фазата на откритото разширение.

Таблица 26. Педиатрични отговори 30 по ACR при проучване на ЮИА

a Пед. отговори 30/50/70 по ACR в седмица 48 са били значимо по-големи от тези при пациентите, лекувани с плацебо

б p = 0,015

в p = 0,031

Сред повлияните в седмица 16 (n = 144), педиатричните отговори 30/50/70/90 по ACR са се задържали в продължение на до шест години във фаза OLE при пациентите, които са приемали адалимумаб през целия период на проучването. Общо 19 участници, от които 11 в изходната възрастова група от 4 до 12 години и 8 в изходната възрастова група от 13 до 17 години, са били лекувани 6 или повече години.

Обобщените отговори са били, като цяло, по-добри, като по-малко пациенти са развили антитела при лечение с комбинацията на адалимумаб и MTX, в сравнение със самостоятелното прилагане на адалимумаб. Вземайки предвид тези резултати, адалимумаб се препоръчва в комбинация с MTX и като монотерапия при пациенти, при които прилагането на MTX не е подходящо (вж. точка 4.2).

пЮИА-II

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в отворено, многоцентрово проучване при 32 деца (2 - < 4 години или възраст 4 и повече години и тегло < 15 kg) с умерен до тежък активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит. Пациентите са получили адалимумаб като единична доза, чрез подкожно инжектиране 24 mg/m² телесна повърхност (BSA) до максимум от 20 mg всяка втора седмица, в продължение на поне 24 седмици. Повечето участници, по време на проучването са използвали MTX, като по-рядко се съобщава за cъпътстваща употреба с кортикостероиди или с нестероидни противовъзпалителни средства.

PedACR30 отговорът на 12-тата и 24-тата седмица е съответно 93,5% и 90,0%, като е приложен подхода на наблюдаваните данни. Съотношението на пациентите с PedACR50/70/90 отговор на 12-тата и на 24-тата седмица са съответно 90,3%/61,3%/38,7% и 83,3%/73,3%/36,7%. Сред тези, които са отговорили на лечението (педиатричният ACR30) на 24-тата седмица (n = 27 от

30 пациенти), педиатричните ACR30 отговори са поддържани до 60 седмици в OLE фаза при пациенти, които са получавали адалимумаб през целия период. Като цяло, 20 пациенти са лекувани в продължение на 60 или повече седмици.

Артрит, свързан с ентезит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценявани в едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване при 46 педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 17 години) с умерен артрит, свързан с ентезит. Пациентите са рандомизирани да получат на 24 mg/m² телесна повърхност (BSA) адалимумаб до максимум 40 mg или плацебо през седмица в продължение на 12 седмици. Двойнослепият период е последван от открит (OL) период, по време на който пациентите са получавали 24 mg/m² BSA адалимумаб до максимум 40 mg през седмица подкожно за още 192 седмици. Първичната крайна точка е процентната промяна от изходно ниво до седмица 12 в броя на активните стави с артрит (подуване, което не се дължи на малформация или стави със загуба на подвижност плюс болка и/или чувствителност), която е постигната със средно намаление на процента от -62,6% (медиана на процентната промяна - 88,9%) при пациентите в групата с адалимумаб в сравнение с -11,6% (медиана на процентната промяна -50,0%) при пациентите в групата на плацебо. Подобрението в броя на активните стави с артрит се поддържа по време на OL периода до седмица 156 при 26 от 31 (84%) пациенти в групата на адалимумаб, останали в проучването. Въпреки че не е статистически значимо, повечето пациенти показват клинично подобрение във вторичните крайни точки като брой на местата с ентезит, брой на чувствителните стави (TJC), брой на подутите стави (SJC), Педиатричен ACR50 отговор и Педиатричен ACR70 отговор.

Плакатен псориазис при педиатрични пациенти

Ефикасността на адалимумаб е оценявана в едно рандомизирано, двойносляпо, контролирано проучване на 114 педиатрични пациенти от 4-годишна възраст с тежък хроничен плакатен псориазис (определен по обща оценка на лекаря (Physician’s Global Assessment, PGA) със засягане ≥ 4 или > 20% BSA, или засягане > 10% BSA с много плътни лезии, или по Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20, или ≥ 10

с клинично значимо засягане на лицето, гениталиите или ръцете/стъпалата), който се контролира недостатъчно с локална терапия и хелиотерапия или фототерапия.

Пациентите получават адалимумаб 0,8 mg/kg през седмица (до 40 mg), 0,4 mg/kg през седмица (до 20 mg) или метотрексат 0,1 – 0,4 mg/kg седмично (до 25 mg). На седмица 16 повече пациенти, рандомизирани за получаване на адалимумаб 0,8 mg/kg, имат положителни отговори за ефикасност (напр. PASI 75), отколкото болните, рандомизирани за получаване на 0,4 mg/kg през седмица или MTX.

Таблица 27. Резултати за ефикасност при педиатричен плакатен псориазис след 16 седмици

a MTX = метотрексат

б P=0,027, адалимумаб 0,8 mg/kg спрямо MTX

в P=0,083, адалимумаб 0,8 mg/kg спрямо MTX

Пациентите, които достигат PASI 75 и PGA „чисто“ или „минимално“, се оттеглят от лечението до 36 седмици и се проследяват за загуба на контрол на заболяването (т.e. влошаване на PGA с най-малко 2 степени). Пациентите са лекувани след това с адалимумаб 0,8 mg/kg през седмица в продължение на още 16 седмици, като честотата на отговор, наблюдавана по време на повторното лечение, е подобна на тази през предшестващия двойносляп период: PASI 75 отговор при 78,9% (15 от 19 лица) и PGA „чисто“ или „минимално“ при 52,6% (10 от 19 лица).

В открития период на проучването отговорите PASI 75 и PGA „чисто“ или „минимално“ се поддържат до още 52 седмици без нови находки, свързани с безопасността.

Гноен хидраденит при юноши

Няма клинични изпитвания с адалимумаб при пациенти в юношеска възраст с ГХ. Ефикасността на адалимумаб за лечение на юноши с ГХ се предполага въз основа на доказаната ефикасност и връзката експозиция-отговор при възрастни пациенти с ГХ и на вероятността ходът на заболяването, патофизиологията и лекарствените ефекти да са по същество подобни на тези при възрастни, при същите нива на експозиция. Безопасността на препоръчителната доза адалимумаб в популацията на юношите с ГХ се основава на профилa на безопасност при другите показания на адалимумаб както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, които са на лечение с подобни или по-често прилагани дози (вж. точка 5.2).

Болест на Crohn при педиатрични пациенти

Адалимумаб е оценен в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо клинично проучване, предназначено да оцени ефикасността и безопасността на индукционно и поддържащо лечение с дози, в зависимост от телесното тегло (< 40 kg или ≥ 40 kg) при 192 педиатрични пациенти на възраст между 6 и 17 години (включително), с умерена до тежка болест на Crohn (CD), определена като индекс на активността на болестта на Crohn при педиатрични пациенти (Paediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI) със скор > 30. При пациентите е трябвало да липсва отговор към конвенционалната терапия на CD (включително кортикостероиди, и/или имуномодулатор) за CD. Също така, пациентите може вече да са загубили отговор или да имат непоносимост към инфликсимаб.

Всички пациенти получават отворено индукционно лечение в доза, въз основа на изходното си телесно тегло: 160 mg в седмица 0 и 80 mg в седмица 2 за пациенти ≥ 40 kg и 80 mg и 40 mg съответно за тези < 40 kg.

В седмица 4, участниците са рандомизирани 1:1, въз основа на телесното си тегло или по време на ниската доза или по време на стандартната доза на поддържащата схема, както е показано в таблица 28.

Таблица 28. Поддържаща схема

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия в седмица 26, определена като PCDAI скор ≤ 10.

Стойностите на процентите на клинична ремисия и клиничен отговор (определени като намаление в PCDAI скора с най-малко 15 точки от изходно ниво) са представени в таблица 29. Процентите на пациентите, прекратили кортикостероидите или имуномодулаторите са представени в таблица 30.

Таблица 29. Педиатрично проучване на CD PCDAI клинична ремисия и отговор

* p стойност за Стандартната доза спрямо Ниската доза

Таблица 30. Педиатрично проучване на CD прекратяване на кортикостероиди или имуномодулатори и ремисия на фистулата

¹ p стойност за Стандартната доза спрямо Ниската доза

2 Имуносупресиращата терапия може да бъде преустановена само в седмица 26 или след нея по преценка на изследователя, ако пациентът изпълнява критерия за клиничен отговор

3 определена като затваряне на всички дрениращи фистулина изходно ниво за поне

2 последователни визити след изходно ниво

Статистически значимо повишаване (подобрение) от изходно ниво до седмица 26 и 52 е наблюдавано в индекса на телесната маса и скоростта на растеж и за двете терапевтични групи.

Статистически и клинично значимо подобрение от изходното ниво е било също наблюдавано и в двете терапевтични групи относно параметрите за качеството на живот (включително

IMPACT III).

Сто пациенти (n = 100) от педиатричното проучване на CD са продължили в дългосрочно, отворено продължение на проучването. След 5-годишна терапия с адалимумаб 74,0% (37/50) от

останалите в проучването 50 пациенти са продължили да бъдат в състояние на клинична ремисия, а 92,0% (46/50) от пациентите – с клиничен отговор според PCDAI.

Улцерозен колит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо изпитване при 93 педиатрични пациенти на възраст от 5 до 17 години с умерен до тежък улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски субскор от 2 до 3 точки, потвърден чрез централно разчетена ендоскопия) с неадекватен отговор или непоносимост към конвенционална терапия. Приблизително 16% от пациентите в проучването са с неуспешно предходно анти-TNF лечение. При пациентите, които получават кортикостероиди при включването, е разрешено постепенно намаляване на лечението с кортикостероиди след седмица 4.

През индукционния период на проучването, 77 пациенти са рандомизирани 3:2 да получават двойносляпо лечение с адалимумаб при индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2; или индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0, плацебо на седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2. И двете групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на седмица 4 и седмица 6. След промяна на дизайна на проучването оставащите 16 пациенти, включени в индукциония период, получават открито лечение с адалимумаб при индукционната доза

2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на

седмица 2.

На седмица 8, 62 пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор съгласно Частичен скор по Mayo (Partial Mayo Score, PMS); дефиниран като понижение на PMS ≥ 2 точки и ≥ 30% от изходното ниво), са рандомизирани равно да получават двойносляпо поддържащо лечение с адалимумаб при доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, или поддържаща доза

0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица. Преди промяната на дизайна на проучването 12 допълнителни пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор според PMS, са рандомизирани да получават плацебо, но не са включени в потвърдителния анализ на ефикасността.

Обострянето на заболяването е дефинирано като повишение на PMS от поне 3 точки (за пациенти с PMS от 0 до 2 през седмица 8), поне 2 точки (за пациенти с PMS от 3 до 4 в седмица 8), или поне 1 точка (за пациенти с PMS от 5 до 6 на седмица 8).

Пациентите, които отговарят на критериите за обостряне на заболяването на или след седмица 12, са рандомизирани да получат повторна индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) или доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) и продължават да получават съответната си поддържаща дозова схема след това.

Резултати за ефикасността

Съвместните първични крайни точки на проучването са клинична ремисия според PMS (дефинирана като PMS ≤ 2 и без отделен субскор > 1) на седмица 8 и клинична ремисия според FMS (Пълен скор по Mayo (Full Mayo Score) (дефинирана като скор по Mayo ≤ 2 и без индивидуален субскор > 1) на седмица 52 при пациентите с клиничен отговор според PMS на седмица 8.

Честотите на клинична ремисия според PMS на седмица 8 за пациентите във всяка двойносляпа индукционна група с адалимумаб са представени в Таблица 31.

Таблица 31. Клинична ремисия според PMS на 8 седмици

a Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0, плацебо на седмица 1, и 1,2 mg/kg

(максимално 80 mg) на седмица 2

б Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg

(максимално 80 mg) на седмица 2

в Не включва открита индукционна доза адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

Забележка 1: И двете индукционни групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на седмица 4

и седмица 6

Забележка 2: При пациентите с липсващи стойности на седмица 8 се счита, че не са удовлетворили крайната точка

На седмица 52 клинична ремисия според FMS при пациентите с отговор на седмица 8, клиничен отговор според FMS (дефиниран като понижение на скор по Mayo ≥ 3 точки и ≥ 30% от изходното ниво) при пациентите с отговор на седмица 8, заздравяване на лигавицата според FMS (дефинирано като ендоскопски скор по Mayo ≤ 1) при пациентите с отговор на седмица 8, клинична ремисия според FMS при пациентите с ремисия на седмица 8 и дялът на участниците с ремисия без кортикостероиди според FMS при пациентите с отговор на седмица 8 са оценени при пациентите, които получават адалимумаб в двойносляпо максимално 40 mg през седмица (0,6 mg/kg) и максимално 40 mg всяка седмица (0,6 mg/kg) поддържащи дози (Таблица 32).

Таблица 32. Резултати за ефикасността на 52 седмици

a Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица

б Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица

в При пациенти, получаващи съпътстващи кортикостероиди на изходното ниво

Забележка: Пациентите, които са с липсващи стойности на седмица 52 или са рандомизирани да получават повторно индукционно, или поддържащо лечение се считат за такива без отговор за крайните точки на седмица 52

Допълнителните изследователски крайни точки за ефикасност включват клиничен отговор съгласно Индекса за активност на педиатричен улцерозен колит (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (дефинирано като намаление на PUCAI ≥ 20 точки от изходното ниво) и клинична ремисия съгласно PUCAI (дефинирано като PUCAI < 10) на седмица 8 и седмица 52 (Таблица 33).

Таблица 33. Резултати за изследователски крайни точки според PUCAI

a Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) през седмица 0, плацебо на седмица 1, и 1,2 mg/kg

(максимално 80 mg) на седмица 2

б Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg

(максимално 80 mg) на седмица 2

в Не включва открита индукционна доза адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на седмица 0 и седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на седмица 2

г Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица

д Адалимумаб 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица

Забележка 1: И двете индукционни групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на седмица 4

и седмица 6

Забележка 2: При пациентите с липсващи стойности през седмица 8 се счита, че не са удовлетворили крайните точки

Забележка 3: Пациентите, които са с липсващи стойности на седмица 52 или са рандомизирани да получават повторно индукционно, или поддържащо лечение се считат за такива без отговор за крайните точки на седмица 52

От пациентите, лекувани с адалимумаб, които получават повторно индукционно лечение през поддържащия период, 2/6 (33%) постигат клиничен отговор според FMS на седмица 52.

Качество на живот

Клинично значими подобрения от изходното ниво са наблюдавани в IMPACT III и в скоровете на полагащото грижи лице за Нарушение на работната производителност и активност (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) за групите, лекувани с адалимумаб.

Клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво на скорост на растежа на височина са наблюдавани за групите, лекувани с адалимумаб, и клинично значими повишения

(подобрения) от изходното ниво в индекса на телесна маса са наблюдавани за участниците на висока поддържаща доза от максимално 40 mg (0,6 mg/kg) всяка седмица.

Увеит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирано, двойносляпо, контролирано проучване при 90 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 18 години с активен неинфекциозен преден увеит, свързан с ЮИА, които са били неподатливи на лечение с метотрексат най-малко 12 седмици. Пациентите са приемали плацебо или 20 mg адалимумаб (ако < 30 kg) или 40 mg адалимумаб (ако ≥ 30 kg) през седмица в комбинация с основната си доза метотрексат.

Първичната крайна точка е "времето до неуспех от лечението". Критериите, определящи неуспеха от лечението, са влошаване или продължително неповлияване на очното възпаление, частично подобрение с развитие на други продължителни съпътстващи заболявания на очите или влошаване на съпътстващите очни заболявания, неразрешена употреба на съпътстващи лекарства и преустановяване на лечението за продължителен период от време.

Клиничен отговор

Адалимумаб значително забавя времето до неуспех от лечението в сравнение с плацебо (вж. Фигура 3, Р <0,0001 от log rank тест). Медианата на времето до неуспех от лечението е

24,1 седмици при пациенти, лекувани с плацебо, докато средното време до неуспех от лечението не е било възможно да се оцени за пациенти, лекувани с адалимумаб, тъй като по-малко от половината от тези пациенти са имали неуспех от лечението. Адалимумаб значително намалява риска от неуспех от лечението със 75% спрямо плацебо, както е показано от КР (коефициент на риска = 0,25 [95% CI 0,12; 0,49]).

ВЕРОЯТНОСТ ОТ НЕУСПЕШНО ЛЕЧЕНИЕ

Фигура 3. Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех от лечението при клинично проучване за педиатричен увеит

ВРЕМЕ (СЕДМИЦИ)

Лечение Плацебо Адалимумаб Забележка: P = плацебо (брой в риск); H = адалимумаб (брой в риск).

Абсорбция и разпределение

След подкожно приложение на единична доза 40 mg, абсорбцията и разпределението на адалимумаб са бавни, като пиковите плазмени концентрации се достигат около 5 дни след приложението. Средната абсолютна бионаличност на адалимумаб, определена от трите проучвания, проведени с референтния продукт, след единична подкожна доза 40 mg, е била 64%. След еднократно интравенозно приложение в дози от 0,25 до 10 mg/kg, концентрациите са били пропорционални на дозата. След дози 0,5 mg/kg (~40 mg), клирънсът е варирал от 11 до

15 ml/час, oбемът на разпределение (Vss) е варирaл между 5 и 6 литра, а средния полуживот в терминална фаза е било около две седмици. Концентрацията на адалимумаб в синовиалната течност на няколко пациенти с ревматоиден артрит е варирала от 31 до 96% от тази в серума.

След подкожно приложение на 40 mg адалимумаб през седмица при възрастни с ревматоиден артрит (РА), средните най-ниски концентрации в равновесното състояние са били около 5 μg/ml (без съпътстващо приложение на метотрексат) и съответно 8 до 9 μg/ml (при съпътстващо приложение на метотрексат). Най-ниските серумни нива на адалимумаб в равновесното състояние се повишават приблизително пропорционално на дозата след подкожно инжектиране на 20, 40 и 80 mg през седмица или всяка седмица.

След подкожно приложение на 24 mg/m² (максимум от 40 mg) през седмица при пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) на възраст 4 до 17 години средните най-ниски серумни концентрации на адалимумаб в равновесно състояние (измерени от седмица 20 до 48) са били 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) при адалимумаб без съпътстващо приложение на метотрексат и 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) при съпътстващо приложение на метотрексат.

При пациенти с полиартикуларен ЮИА, които са на възраст 2 до < 4 години или на възраст

4 години и повече, с тегло < 15 kg, лекувани с адалимумаб 24 mg/m², средните най-ниски серумни концентрации на адалимумаб в равновесно състояние са били 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) при адалимумаб без съпътстващо приложение на метотрексат и 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) при съпътстващо приложение на метотрексат.

След приложението на 24 mg/m² (максимум 40 mg) подкожно през седмица на пациенти с артрит, свързан с ентезит, на възраст от 6 до 17 години средните минимални стационарни серумни концентрации на адалимумаб (стойности, измерени на седмица 24) са 8,8 ± 6,6 μg/ml при адалимумаб без съпътстващо приложение на метотрексат и 11,8 ± 4,3 μg/ml при съпътстващо приложение на метотрексат.

След подкожно приложение на 40 mg адалимумаб през седмица при възрастни пациенти с аксиларен спондилоартрит без рентгенографски данни за АС, средната (± SD) най-ниска концентрация в стационарно състояние на седмица 68 е била 8,0 ± 4,6 μg/ml.

При възрастни пациенти с псориазис, средната най-ниска концентрация в стационарното състояние е била 5 µg/ml по време на лечението с адалимумаб 40 mg през седмица, прилаган като монотерапия.

След приложението на 0,8 mg/kg (максимум 40 mg) подкожно през седмица на педиатрични пациенти с хроничен плакатен псориазис, средната ± SD най-ниска концентрация на адалимумаб е приблизително 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

При възрастни пациенти с гноен хидраденит дозата от 160 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 80 mg на седмица 2, постига минимални концентрации на адалимумаб в серума от приблизително 7-8 μg/ml на седмица 2 и седмица 4. Средните най-ниски концентрации в равновесно състояние от седмица 12 до седмица 36 са приблизително 8 до 10 μg/ml по време на лечението с адалимумаб 40 mg всяка седмица.

Експозицията на адалимумаб при пациенти в юношеска възраст с ГХ се прогнозира с помощта на популационно фармакокинетично моделиране и симулация на базата на фармакокинетика, определена при другите показания при други педиатрични пациенти (детски псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn при педиатрични пациенти и артрит, свързан с ентезит). Препоръчителната схема на дозиране при ГХ в юношеска възраст е 40 mg през седмица. Тъй като експозиция на адалимумаб може да се повлияе от телесната маса, юноши с по-високо телесно тегло и неадекватен отговор могат да се възползват от препоръчителната доза за възрастни 40 mg всяка седмица.

При пациенти с болестта на Crohn натоварващата доза 80 mg адалимумаб през седмица 0, последвана от 40 mg адалимумаб през седмица 2, постига средна най-ниска концентрация на серумния адалимумаб от приблизително 5,5 µg/ml по време на индукционния период.

Натоварваща доза 160 mg адалимумаб през седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб през седмица 2, постига средна най-ниска концентрация на серумния адалимумаб от приблизително 12 µg/ml по време на индукционния период. При пациенти с болестта на Crohn, приемали поддържаща доза 40 mg адалимумаб през седмица, се наблюдават средни равновесни нива от около 7 µg/ml.

При педиатрични пациенти с умерена до тежка CD, индукционната доза адалимумаб е съответно

160/80 mg или 80/40 mg в открито проучване на седмици 0 и 2, в зависимост от граничната

стойност на телесното тегло от 40 kg. На седмица 4, пациентите са рандомизирани 1:1 или на стандартна доза (40/20 mg през седмица) или на ниска доза (20/10 mg през седмица) в групи на поддръжащо лечение, базирани на телесното тегло. Средната стойност (± SD) на най-ниските концентрации на серумния адалимумаб, постигнати на седмица 4 са 15,7 ± 6,6 μg/ml за пациенти

≥ 40 kg (160/80 mg) и 10,6 ± 6,1 μg/ml за пациенти < 40 kg (80/40 mg).

За пациентите, които са останали на рандомизираната си терапия, средните стойности (± SD) на най-ниските концентрации на адалимумаб на седмица 52 са били 9,5 ± 5,6 μg/ml за групата на стандартна доза и 3,5 ± 2,2 µg/ml за групата на ниска доза. Средните най-ниски концентрации са се задържали при пациентите, които са продължили да приемат лечение с адалимумаб през седмица в продължение на 52 седмици. За пациентите, при които дозата се е увеличила от схема на прилагане през седмица до схема на прилагане всяка седмица, средните (± SD) серумни концентрации на адалимумаб на седмица 52 са били 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, седмично) и 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, седмично).

При пациенти с улцерозен колит, натоварваща доза 160 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб на седмица 2, постига средна най-ниска концентрация на серумния адалимумаб приблизително 12 µg/ml по време на индукционния период. При пациенти с улцерозен колит, приемали поддържаща доза 40 mg адалимумаб през седмица са били наблюдавани средни стационарни минимални нива приблизително 8 µg/ml.

След подкожно приложение на базирани на теглото дози от 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица на педиатрични пациенти с улцерозен колит средната най-ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 5,01±3,28 μg/ml на седмица 52. При пациенти, които получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, средната (±SD) най-ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 15,7±5,60 μg/ml на седмица 52.

При възрастни пациенти с увеит натоварваща доза 80 mg адалимумаб на седмица 0, последвана от 40 mg адалимумаб през седмица, започвайки от седмица 1, води до средни концентрации в стационарно състояние приблизително 8 до 10 µg/ml.

Експозицията на адалимумаб при пациенти с педиатричен увеит се прогнозира с помощта на популационно фармакокинетично моделиране и симулация на базата на фармакокинетика, определена при другите показания при други педиатрични пациенти (детски псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn при педиатрични пациенти и артрит, свързан с ентезит). Няма данни за клинична експозиция при прилагане на натоварваща доза при деца под 6 години. Прогнозните експозиции показват, че при отсъствие на метотрексат, натоварващата доза може да доведе до първоначално повишаване на системната експозиция.

С популационно фармакокинетично и фармакокинетично/фармакодинамично моделиране и симулация е прогнозирано, че експозицията на адалимумаб и ефикасността при пациенти, лекувани с 80 mg през седмица, са сравними с тези при пациенти, приемали 40 mg всяка седмица (включително възрастни пациенти с РА, ГХ, УК, БК или псориазис, юноши с ГХ и педиатрични пациенти ≥ 40 kg с БК и УК).

Връзка експозиция-отговор при педиатричната популация

На базата на данни от клиничните изпитвания при пациенти с ЮИА (pJIA и ERA), е установена връзка експозиция-отговор между плазмените концентрации и PedACR 50 отговора.

Установената плазмена концентрация на адалимумаб, при която съществува половината от максималната вероятност за поява на отговор по PedACR 50 (EC50) е 3 μg/ml (95% ДИ

1-6 μg/ml).

Връзката експозиция-отговор между концентрацията на адалимумаб и ефикасността при педиатрични пациенти с тежък хроничен плакатен псориазис е установена съответно за PASI 75 и PGA "чисто" или "минимално". PASI 75 и PGA "чисто" или "минимално" нарастват с

нарастването на концентрациите на адалимумаб, и двата при сходна установена EC50 приблизително 4,5 μg/ml (съответно 95% ДИ 0,4-47,6 и 1,9-10,5).

Елиминиране

Популационните фармакокинетични анализи на данни от над 1 300 пациенти с РА, разкриват тенденция за явно по-висок клирънс на адалимумаб с повишаване на телесното тегло. След коригиране на разликите за телесно тегло се установява, че възрастта и полът изглежда имат минимален ефект върху клирънса на адалимумаб. Наблюдавано е, че серумните нива на свободния адалимумаб (несвързания с анти-адалимумаб антитела, ААА) са по-ниски при пациенти с измерими анти-адалимумаб антитела (ААА).

Чернодробно или бъбречно увреждане

Адалимумаб не е проучван при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Ледена оцетна киселина Захароза

Полисорбат 80

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка може да се съхранява при температура до максимум 25°C за период до 14 дни. Предварително напълнената

спринцовка, или предварително напълнената писалка трябва да бъдат защитени от светлина и да се изхвърлят, ако не се използват в рамките на 14-дневния период.

AMGEVITA 20 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,4 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с глава на буталото (бромобутилова гума) и игла от неръждаема стомана с предпазител на иглата (термопластичен еластомер).

Опаковка с 1 предварително напълнена спринцовка.

AMGEVITA 40 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,8 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с глава на буталото (бромобутилова гума) и игла от неръждаема стомана с предпазител на иглата (термопластичен еластомер).

Опаковки с 1, 2, 4 или групова опаковка от 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

AMGEVITA 40 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

0,8 ml разтвор в предварително напълнена писалка за употреба от пациента, съдържаща предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І). Писалката е преносимо механично устройство за инжектиране, за еднократна употреба. Капачката на иглата на предварително напълнената писалка е изработена от синтетичен каучук.

Опаковки с 1, 2, 4 или групова опаковка от 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени писалки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.