Amifampridine SERB 10 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Amifampridine 10 mg
Терапията трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на заболяването. Дозировка
Амифампридин SERB трябва да се прилага в дози, разпределени в три или четири приема дневно. Препоръчителната начална доза е 15 mg дневно амифампридин, която може да се увеличава с по 5 mg на всеки 4 – 5 дни до максимална доза от 60 mg дневно. Еднократната доза не трябва да надвишава 20 mg.
Таблетките трябва да се приемат с храна. Моля, вижте точка 5.2 за допълнителна информация относно бионаличността на амифампридин на гладно и след хранене.
Ако лечението се спре, пациентите могат да изпитат някои от симптомите на миастенен синдром на Ламбърт-Итън (Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome, LEMS).
Бъбречно или чернодробно увреждане
Амифампридин SERB трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Начална доза от 5 mg амифампридин (половин таблетка) веднъж дневно се препоръчва при пациенти с умерено или тежко увреждане на бъбречната или чернодробната функция. При пациенти с леко увреждане на бъбречната или чернодробната функция се препоръчва начална доза от 10 mg амифампридин (5 mg два пъти дневно) дневно. При тези пациенти дозите трябва да се титрират по-бавно, отколкото при пациентите без бъбречно или чернодробно увреждане, като се увеличават с по 5 mg на всеки 7 дни. Ако настъпи каквато и да е нежелана реакция, възходящото титриране на дозата трябва да се преустанови (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Амифампридин SERB при деца на възраст 0 до 17 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Само за перорална употреба.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Епилепсия Неконтролирана астма
Съпътстваща употреба със султоприд (вж. точки 4.5 и 5.1)
Съпътстваща употреба с лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец (вж. точка 4.5) Съпътстваща употреба с лекарствени продукти, за които е известно, че могат да причинят удължаване на QTc интервала
При пациенти с вродени синдроми на QT интервалите (вж. точка 4.4)
Бъбречно и чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на амифампридин е оценена в проучване фаза I с единична доза при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Не са провеждани проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Предвид риска от значително увеличена експозиция на лекарствения продукт пациентите с бъбречно или чернодробно увреждане трябва да бъдат проследявани с повишено внимание. Дозата амифампридин трябва да бъде титрирана по-бавно при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане, отколкото при пациенти с нормална бъбречна и чернодробна функция.
Възходящото титриране на дозата трябва да се преустанови, ако настъпи каквато и да е нежелана реакция (вж. точка 4.2).
Припадъци
Експозицията на амифампридин се свързва с повишен риск от епилептични припадъци. Рискът от припадъци зависи от дозата и се увеличава при пациенти с рискови фактори, които понижават епилептичния праг; включително употреба в комбинация с други лекарствени продукти, за които е известно, че понижават епилептичния праг (вж. точка 4.5). При поява на припадъци лечението трябва да се прекрати.
Риск от канцерогенност
В двегодишно проучване на канцерогенността на хранителния режим са наблюдавани доброкачествени и злокачествени шваноми при плъхове, на които е прилаган амифампридин (вж. точка 5.3). В стандартна серия in vitro и in vivo тестове не е установена генотоксичност на амифампридин. Към момента не е известна връзката между прилагането на амифампридин и развитието на тумори при хората.
Повечето шваноми са доброкачествени и асимптоматични. Те могат да са налице на много места, следователно клиничната им проява може да се различава. Диагноза шваном трябва да се обмисли при пациенти, които имат симптоми като болезнена на пипане маса или симптоми, подобни на компресивна невропатия. Шваномите като цяло се характеризират с бавен растеж и могат да съществуват от месеци до години без никакви симптоми. Ползата от продължителното лечение с амифампридин трябва да се преразгледа за всеки пациент, който развие шваном.
Амифампридин трябва да се използва внимателно при пациенти с повишен риск от шваноми, като например пациенти с анамнеза за подобни тумори, неврофиброматоза тип 2 или шваноматоза.
Въздействие върху сърцето
Клинично проследяване и електрокардиографско (ЕКГ) мониториране са показани при започване на лечението и ежегодно след това. ЕКГ трябва да се направи незабавно при наличие на признаци и симптоми, показателни за сърдечна аритмия.
Съпътстващи заболявания
На пациентите трябва да се каже да информират консултиращия ги лекар, че приемат този лекарствен продукт, тъй като може да е необходимо строго проследяване на съпътстващи заболявания, особено астма.
Фармакокинетични взаимодействия
Лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизъм или активна секреция Липсват данни за ефектите на амифампридин върху метаболизма или активната секреция на други лекарствени продукти. Поради това е необходимо особено внимание при пациенти, провеждащи съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които се елиминират чрез метаболизъм или активна секреция. При възможност се препоръчва проследяване. Дозата на съпътстващо прилагания лекарствен продукт трябва да се коригира при нужда. Съпътстващата употреба на лекарствени продукти с тесен терапевтичен прозорец е противопоказана (вж. точка 4.3).
Вещества, които са мощни инхибитори на ензими, метаболизиращи лекарствени продукти
(вж. точка 5.2)
Малко вероятно е мощни цитохром P450 (CYP450) ензимни инхибитори – напр. циметидин, кетоконазол, да инхибират метаболизма на амифампридин посредством човешки N-ацетил- трансферазни ензими (NATs) и да предизвикат увеличена експозиция на амифампридин.
Резултатите от in vitro проучване на CYP450 инхибиране показват, че е малко вероятно амифампридин да играе роля в клинични взаимодействия лекарство-лекарство, базирани на метаболизма, свързани с инхибиране метаболизма на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 на съпътстващо приложени лекарствени продукти. Въпреки това, пациентите трябва да бъдат строго проследявани за нежелани реакции при започване на лечение с мощен инхибитор на ензимен или бъбречен транспортер. Ако се прекрати лечението с мощен ензимен инхибитор, пациентите трябва да бъдат проследявани за ефикасност, тъй като може да е необходимо увеличаване на дозата на амифампридин.
Вещества, които са мощни индуктори на ензими, метаболизиращи лекарствени продукти
(вж. точка 5.2)
Резултатите от in vitro проучвания показват слаб потенциал за лекарство-лекарство взаимодействия, дължащи се на ензимна индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 ензимите от амифампридин.
Фармакодинамични взаимодействия
На базата на фармакодинамичните свойства на амифампридин, eдновременната употреба със султоприд или с други лекарствени продукти, за които се знае, че водят до удължаване на QT интервала (напр. дизопирамид, цисприд, домперидон, рифампицин и кетоконазол) е противопоказана, тъй като тази комбинация може да доведе до повишен риск от камерна тахикардия, особено torsade de pointes (вж. точки 4.3 и 5.1).
Комбинации, изискващи предпазни мерки при употреба
Лекарствени продукти, за които е известно, че понижават епилептичния праг Съпътстващата употреба на амифампридин и вещества, за които е известно, че понижават епилептичния праг, могат да доведат до повишен риск от припадъци. Решението за назначаване на проконвулсанти (вещества, понижаващи епилептичния праг) като съпътстващо лечение трябва да бъде внимателно обмислено предвид тежестта на свързаните с прилагането им рискове. Тези вещества включват повечето антидепресанти (трициклични антидепресанти, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина), невролептици (фенотиазини и бутирофенони), мефлоквин, бупропион и трамадол (вж. точки 4.4 и 5.1).
Комбинации, които трябва да се вземат предвид
Лекарствени продукти с атропинови ефекти
Съпътстващата употреба на амифампридин и лекарствени продукти с атропинови ефекти може да намали ефекта и на двете активни вещества и това трябва да се има предвид. Лекарствените продукти с атропинови ефекти включват трициклични антидепресанти, повечето
H1 атропинови антихистаминови средства, антихолинергични средства, антипаркинсонови лекарствени продукти, атропинови антиспазматични средства, дизопирамид, фенотиазинови невролептици и клозапин.
Лекарствени продукти с холинергични ефекти
Съпътстващата употреба на амифампридин и лекарствени продукти с холинергични ефекти (напр. преки или непреки холинестеразни инхибитори) може да доведе до увеличаване на ефекта и на двата продукта и това трябва да се има предвид.
Недеполяризиращи лекарствени продукти с миорелаксиращо действие
Съпътстващата употреба на амифампридин и лекарствени продукти с недеполяризиращи миорелаксиращи ефекти (напр. мивакуриум, пиперкуриум) може да доведе до намаляване на ефекта и на двата продукта и това трябва да се има предвид.
Деполяризиращи лекарствени продукти с миорелаксиращо действие
Съпътстващата употреба на амифампридин и лекарствени продукти с деполяризиращи миорелаксиращи ефекти (напр. суксаметониум) може да доведе до намаляване на ефекта и на двата продукта и това трябва да се има предвид.
Бременност
Амифампридин не трябва да се прилага по време на бременност. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с амифампридин. Няма достатъчно клинични данни за случаи на експозиция на амифампридин по време на бременност. Амифампридин не е показал ефект върху ембрио-феталната жизнеспособност и развитие при зайци; при плъхове обаче се наблюдава повишен брой майки с мъртво раждане (вж. точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали амифампридин се екскретира в кърмата. Наличните данни за репродуктивност при животни показват наличие на амифампридин в кърмата. При оценката на кърмени новородени животни не са установени признаци на нежелани реакции при експозиция на амифампридин чрез кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Амифампридин SERB, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Има неклинични данни за безопасност по отношение на ефектите на амифампридин върху репродуктивната функция. При неклиничните проучвания с амифампридин не е наблюдавано увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).
Поради нежелани реакции като сънливост, замайване, припадъци и замъглено зрение амифампридин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасността
Най-често съобщаваните нежелани реакции са парестезии (напр. периферни и перибукални парестезии) и гастроинтестинални нарушения (напр. епигастралгия, диария, гадене и коремна болка). Интензитетът и честотата на повечето нежелани реакции зависят от дозата.
Таблица 1 по-долу показва следните нежелани реакции, съобщавани при амифампридин: Таблично представяне на нежеланите реакции
Честотата е дефинирана като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10000 до < 1/1000), много редки (< 1/10000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка една от групите по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Честотата се преценява на база на клинично проучване за оценка на ефектите от амифампридин върху сърдечната реполяризация при единична доза от 30 mg или 60 mg при здрави доброволци.
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени при употребата на амифампридин
| MedDRA-база данни на системо-органникласове | Предпочитан термин по MedDRA | Честота |
| Психични нарушения | Нарушения на съня, тревожност | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | Гърчове, хорея, миоклония, сънливост, слабост, умора главоболие | С неизвестна честота |
| Замайване1, хипоестезия1, парестезия1 | Много чести | |
| Нарушения на очите | Замъглено зрение | С неизвестна честота |
| Сърдечни нарушения | Нарушения на сърдечния ритъм, палпитации | С неизвестна честота |
| Съдови нарушения | Синдром на Raynaud | С неизвестна честота |
| Студени крайници1 | Чести | |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Бронхиална хиперсекреция, астматиченпристъп при пациенти с астма или анамнеза за астма, кашлица | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Перорална хипоестезия1, пероралнапарестезия1, периферни и перибукални парестезии, гадене1 | Много чести |
| MedDRA-база данни на системо-органникласове | Предпочитан термин по MedDRA | Честота |
| Коремна болка | Чести | |
| Диария, епигастралгия | С неизвестна честота | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишени нива на чернодробните ензими (трансаминази) | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Хиперхидроза1, студена пот1 | Много чести |
1 Нежелани реакции, съобщавани в клинично проучване за оценка на ефектите на амифампридин върху сърдечната реполяризация при единична доза от 30 mg или 60 mg при здрави доброволци.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Опитът с предозиране е малък. Проявите на остро предозиране включват повръщане и коремна болка. Пациентът трябва да прекрати лечението в случай на предозиране. Не е известен специфичен антидот. По клинични показания трябва да се полагат поддържащи грижи, включващи строго мониториране на виталните признаци.
Фармакологични свойства - Amifampridine 10 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на нервната система, ATC код: N07XX05.
Механизъм на действие
Амифампридин блокира волтаж-зависимите калиеви каналчета, като по този начин удължава деполяризацията на пресинаптичната клетъчна мембрана. Удължаването на акционния потенциал подобрява транспорта на калция в нервните окончания. Полученото увеличаване на вътреклетъчните калциеви концентрации улеснява екзоцитозата на ацетилхолин-съдържащите везикули, което на свой ред подобрява невромускулната трансмисия.
Това подобрява мускулната сила и амплитудите на остатъчния общ акционен мускуклен потенциал (CMAP) с обща измерена средна разлика от 1,69 mV (95% CI 0,60 до 2,77).
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичният профил на амифампридин е проучен за диапазон от дози. Проспективно плацебо-контролирано рандомизирано проучване при 26 пациенти с миастенен синдром на Lambert-Eaton (LEMS) съобщава за клинична ефикасност на амифампридин при стандартната препоръчителна максимална доза от 60 mg дневно (Sanders et al, 2000). Две допълнителни проучвания при общо 57 пациенти с LEMS съобщават данни за по-високи дози амифампридин. McEvoy et al, 1989 съобщават данни от краткосрочно проучване при 12 пациенти с LEMS, които показват, че назначаването на амифампридин в дози до 100 mg дневно за период от 3 дни е ефективно за лечение на вегетативни и двигателни симптоми на LEMS. Sanders et
al, 1998 представят данни за ефикасността и безопасността на лечението с амифампридин в дози до 100 mg дневно при 45 пациенти с LEMS, лекувани за средно 31 месеца. Следователно при извънредни обстоятелства по-високи дози до максимум 80 mg дневно могат да бъдат от полза, когато се прилагат с подходящо мониториране на безопасността. Препоръчва се титрирането на дозата от 60 mg дневно до 80 mg дневно да се извършва чрез увеличаването й с по 5 mg на всеки 7 дни. Възходящото титриране на дозата трябва да се преустанови при поява на каквато и да е нежелана реакция или отклонение в ЕКГ.
При здрави доброволци е използвана единична доза от 30 mg или 60 mg амифампридинов фосфат, за да се оцени фармакокинетичната връзка между лекарствената концентрация и сърдечната реполяризация, която е измерена чрез QTc-интервала. Тази оценка е направена в двойносляпо, рандомизирано, кръстосано проучване фаза 1, което определя влиянието на амифампридинов фосфат в тези дози върху ЕКГ в сравнение с плацебо и моксифлоксацин (положителен контрол) при здрави мъже и жени, които са бавни ацетилатори (n=52).
Амифампридинов фосфат не е повлиял сърдечната честота, атриовентрикуларното състояние или сърдечната деполяризация, както е измерено от сърдечната честота, продължителността на пулса и QRS-интервала. Нито един участник не е развил нови клинично значими ЕКГ морфологични промени след приложението на амифампридинов фосфат. Не е наблюдаван ефект на амифампридинов фосфат върху сърдечната реполяризация, оценен чрез QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с рандомизирано спиране на лечението за оценка на ефикасността и безопасността на амифампридинов фосфат при пациенти с LEMS, е проведено при възрастни пациенти на възраст на и над 18 години (n=26). Пациентите са били на установена доза и честота на прием в продължение на най-малко 7 дни преди рандомизация. В това четиридневно проучване пациентите са били рандомизирани (1:1) на лечение с амифампридинов фосфат (на оптималната доза за пациент) или плацебо на ден 0. Оценките на изходното ниво са направени на ден 0. Първичните крайни точки са промените от изходното ниво (change from baseline, CFB) в Общото впечатление на пациента (Patient Global Impression, SGI) и в скора по Скала за обективна оценка на миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) на ден 4. Вторична крайна точка за ефикасност е била промяната от изходното ниво на CGI-I скора на ден 4, която е била определена от лекуващите лекари. На пациентите е било позволено да използват установени дози периферно действащи холинестеразни инхибитори или кортикостероиди. Пациенти, които са употребявали наскоро имуномодулиращи средства (напр. азатиоприн, микофенолат, циклоспорин), ритуксимаб, интравенозен имуноглобулин G и плазмафереза, са били изключени от проучването. Медианата на възрастта на пациентите е била 55,5 години (обхват: 31 до 75 години), като 62% са били жени, а 38% мъже.
След 4-дневния двойносляп период на прекратяване, лекуваните с амифампридинов фосфат пациенти поддържали мускулната си сила в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, които показали влошаване на мускулната сила. Наблюдаваната средна разлика в промяната в общия QMG и промяната в SGI от изходното ниво между леченията е -6,54 (95% CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) и 2,95 (95% CI: 1,53, 4,38; p=0,0003) съответно, като и двете са статистически значими в полза на амифампридинов фосфата. Освен това, CGI-I скоровете на ден 4, както са определени от лекарите, показали значително подобрение при пациентите, останали на терапия с амифампридинов фосфат, в сравнение с плацебо групата (p=0,0020).
Таблица 2: Обобщение на промените от изходното ниво по отношение на първичните и вторични крайни точки за ефикасност
| Оценка | Амифампридин (n=13) | Плацебо (n=13) |
| QMG скоровеa | ||
| LS средног | 0,00 | 6,54 |
| LS средна разлика (95% CI) | -6,54 (-9,78, -3,29) | |
| Оценка | Амифампридин (n=13) | Плацебо (n=13) |
| p-стойностг | 0,0004 | |
| SGI скоровеб | ||
| LS средног | -0,64 | -3,59 |
| LS средна разлика (95% CI) | 2,95 (1,53, 4,38) | |
| p-стойностг | 0,0003 | |
| CGI-I скоровев | ||
| Средно (SD) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
| p-стойностд | 0,0020 | |
a Общ обхват на QMG скор 0 – 39, 13 елемента, 0-3 точки на всеки тест. Повече точки = по-лоши симптоми
б SGI е 7-точкова скала, която оценява общото впечатление от ефектите от лечението в проучването (1=ужасен до 7=доволен).
в CGI-I е 7-точкова скала, базирана на промените в симптомите, поведението и функционалните способности (1=много голямо подобрение, до 7=много по-зле).
г CFB за общия QMG скор е бил моделиран като отговора, със срокове за лечение с фиксирани ефекти и QMG на изходно ниво.
д p-стойността е базирана на Теста на Уилкоксън за разлики в лечението.
Референтният лекарствен продукт, съдържащ амифампридин, е разрешен за употреба при
„извънредни обстоятелства”. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за референтния лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира съгласно КХП на референтния лекарствен продукт.
Абсорбция
Перорално приложеният aмифампридин се абсорбира бързо при хора и достига пикови плазмени концентрации от 0,6 до 1,3 часa (средни стойности)
При хора, скоростта и степента на абсорбция на амифампридин се повлиява от храна (вж. Taблица 3). Има понижение на Cmax и AUC, и увеличаване на времето за достигане на максималните плазмени концентрации след приложение на амифампридинов фосфат с храна, в сравнение с приложение без храна. Наблюдавано е 2-кратно увеличаване на времето за достигане на Cmax (Tmax) при наличие на храна. Също така, Cmax и AUC0-∞ са по-високи на гладно, отколкото след хранене. Като цяло, храната забавя и намалява абсорбцията на амифампридин, като понижава експозицията според Cmax средно с ~44% и понижава експозицията според AUC ~20% въз основа на средногеометричните съотношения (след хранене до състояние на гладно).
Разликите в привидния плазмен полуживот на елиминиране в терминална фаза са 3-4 пъти между участниците в проучване за ефекта на храната. Бионаличността е
приблизително 93-100%, въз основа на възстановяването на неметаболизиран амифампридин и на главния 3-N-aцетилиран метаболит на амифампридин в урината.
Taблица 3: ФK параметри на амифампридин при участници в състояние на гладно и след хранене след приложение на единична перорална доза амифампридинов фосфат
| Cmax | AUC0-∞ | Tmax | t1/2 | |
| Амифампридин | (ng/ml) | (ng∙h/ml) | (h) | (h) |
| 20 mg | среден (S.D.), | среден (S.D.) | среден (S.D.) | среден (S.D.) |
| интервал | интервал | интервал | интервал |
| Амифампридин 20 mg | Cmax (ng/ml)среден (S.D.), интервал | AUC0-∞(ng∙h/ml) среден (S.D.) интервал | Tmax (h)среден (S.D.) интервал | t1/2 (h)среден (S.D.) интервал |
| На гладно | 59,1 (34,4), | 117 (76,6), | 0,637 (0,247), | 2,5 (0,73), |
| (N=45) | 16 – 137 | 22,1 – 271 | 0,25 – 1,5 | 1,23 – 4,31 |
| След хранене* | 40,6 (31,3), | 109 (76,4), | 1,31 (0,88), | 2,28 (0,704), |
| (N=46) | 2,81 – 132 | 9,66 – 292 | 0,5 – 4,0 | 0,822 – 3,78 |
* Приемане на стандартизирана, богата на мазнини храна
В проучване със здрави доброволци системната експозиция на амифампридин отчетливо се повлиява от общата метаболитна ацетилираща активност на NAT ензимите и NAT2 генотипа. Гените за NAT са силно полиморфни и водят до възникване на фенотипи с различни скорости на ацетилираща активност от бързо до бавно ацетилиране. В проучването със здрави доброволци бързите ацетилатори са дефинирани като такива с коефициент на кофеинов метаболит > 0,3, а бавните ацетилатори – с коефициент на кофеинов метаболит < 0,2. При бавните ацетилатори има значимо по-висока експозиция на амифампридин в сравнение с тази при бързите ацетилатори. Наблюдавани са статистически значими разлики във ФК параметри на амифампридин Cmax, AUC0-∞, t1/2 и привидния клирънс между бързите и бавните ацетилатори при всички дозови нива. В това проучване при бавните ацетилатори се проявяват повече нежелани реакции, отколкото при бързите ацетилатори. Профилът на безопасност в това проучване съответства на нежеланите реакции, наблюдавани при пациенти на амифампридин.
Таблица 4: Средни ФК параметри на амифампридин при здрави участници след единични перорални дози (5 – 30 mg) при фенотипи на бавни и бързи ацетилатори
| Доза амифампридин (mg) | 5 | 10 | 20 | 30 | ||||
| Участници (N) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Фенотип на ацетилатор | Бърз | Бавен | Бърз | Бавен | Бърз | Бавен | Бърз | Бавен |
| Средни ФК параметри за амифампридин | ||||||||
| AUC0-t (ngꞏh/ml) | 2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
| AUC0-∞(ngꞏh/ml) | 3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/ml) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (h) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t 1/2 (h) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
Средният коефициент на кофеинов ацетилатор за тези 12 участника, получаващи четири ескалиращи дози, е съответно 0,408 и 0,172 за бързи и бавни ацетилатори.
Разпределение
Разпределението на амифампридин е проучено при плъхове. След перорално приложение на изотопно белязан [14C] амифампридин, радиоактивният материал е абсорбиран бързо от гастроинтестиналния тракт и се разпределя в значителна степен в организма. Като цяло, тъканните концентрации са подобни или по-големи от плазмените концентрации, с най-голяма концентрация в екскреторните органи (черен дроб, бъбреци и гастроинтестинален тракт) и някои тъкани на жлези (слъзни, слюнчени, мукозни, питуитарна и тиреоидна жлези).
Биотрансформация
In vitro и in vivo проучвания при хора показват, че амифампридин се метаболизира до един главен 3-N-aцетилиран метаболит на амифампридин.
Елиминиране
При хора 93,2% дo 100% от амифампридин се елиминира в урината до 24 часа след прилагане на амифампридин (19%) и неговия 3-N-aцетилиран метаболит на амифампридин (74,0%
дo 81,7%). Плазменият елиминационен полуживот е приблизително 2,5 часа за амифампридин и 4 часа за 3-N-aцетилиран метаболита на амифампридин.
Общият клирънс на амифампридин се дължи предимно на метаболизъм чрез N-ацетилиране и фенотипът на ацетилатора оказва по-голям ефект върху метаболизма и елиминирането на амифампридин при пациента, отколкото елиминирането чрез бъбречната функция (вж. таблица 5).
Бъбречно увреждане
Експозицията на амифампридин по принцип е по-висока при участниците с бъбречно увреждане, отколкото при участниците с нормална бъбречна функция. Въпреки това, фенотипът на NAT2 оказва по-голям ефект върху експозицията на амифампридин при отделния пациент, отколкото функционалния статус на бъбреците (вж. таблица 5). Експозицията на амифампридин според AUC0–∞ е до двукратно по-висока при бавни ацетилатори и до 3-кратно по-висока при бързи ацетилатори с тежко бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Експозицията според Cmax се повлиява незначително от бъбречното увреждане, независимо от състоянието на ацетилиране.
За разлика от това, нивата на експозицията на 3-N-ацетил метаболита се повлияват в по-голяма степен от бъбречното увреждане, отколкото тези на амифампридин. Експозицията
на 3-N-ацетил метаболита според AUC0–∞ е до 6,8-кратно по-висока при бавни ацетилатори и до 4-кратно по-висока при бързи ацетилатори с тежко бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Експозицията според Cmax се повлиява само незначително от бъбречното увреждане, независимо от състоянието на ацетилиране. Въпреки че метаболитът е неактивен по отношение на калиевите канали, потенциалните нецелеви ефекти поради кумулиране са неизвестни.
Таблица 5: Средни ФК параметри на амифампридин при участници с нормална и нарушена бъбречна функция след единични перорални дози (10 mg) при фенотипи на бавни и бързи ацетилатори
| Състояние на бъбречната функция | Нормална | Леко | Умерено | Тежко | ||||
| Участници (N) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Фенотип на NAT2 | Бърз | Бавен | Бърз | Бавен | Бърз | Бавен | Бърз | Бавен |
| Средни ФК параметри на амифампридин | ||||||||
| AUC 0-∞(ngꞏh/ml) | 10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/ml) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Tmax (h) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| t1/2 (h) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Средни ФК параметри на 3-N-ацетил амифампридин | ||||||||
| AUC 0-∞(ngꞏh/ml) | 872 | 594 | 1 264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/ml) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Състояние на бъбречната функция | Нормална | Леко | Умерено | Тежко | ||||
| Tmax (h) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| t 1/2 (h) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13.61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Чернодробно увреждане
Липсват данни за фармакокинетиката на амифампридин при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Педиатрична популация
Липсват данни за фармакокинетиката на амифампридин при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2).
Ефектът на възрастта върху фармакокинетиката на амифампридин не е проучен.
Фармацевтични данни - Amifampridine 10 mg
Микрокристална целулоза
Силициев диоксид, колоиден безводен Калциев стеарат
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия за съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
10 x 1 таблетки в перфорирани блистери с единични дози от алуминий- PVC/PVDC . Опаковки с 90 х 1 таблетки, 100 х 1 таблетки и 120 х 1 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.