Advate 3000 IU - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Advate 3000 IU
Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VІІІ). ADVATE е показан при всички възрастови групи.
Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, притежаващ опит в лечението на хемофилия, и при реанимационно оборудване на разположение, в случай на анафилаксия.
Наблюдение на лечението
По време на лечението се препоръчва да се използва подходящ метод за определяне на нивата на фактор VІІІ, което да служи при определяне на дозата, която ще се прилага, и на честотата на повтаряне на инфузиите. Отговорът към фактор VІІІ може да варира при отделните пациенти, тъй като се постигат различни стойности на полуживот и възстановяване. Дозата, базирана на телесно тегло, може да изисква корекция при пациенти с поднормено или наднормено тегло. Особено в случаи на големи хирургични операции, прецизният контрол на заместителната терапия чрез коагулационен анализ (плазмена активност на фактор VІІІ)
е задължителен. Дозировка
Дозата и продължителността на заместителната терапия зависят от тежестта на дефицита на фактор VІІІ, локализацията и степента на кръвоизлива, както и от клиничното състояние на пациента.
Броят приложени единици фактор VІІІ се изразява в международни единици (IU), които отговарят на настоящия стандарт на СЗО за продукти, съдържащи фактор VІІІ. Активността на фактор VІІІ в плазмата се изразява или в процент (спрямо нормалната човешка плазма), или за
предпочитане в международни единици (които отговарят на Международния стандарт за фактор VІІІ в плазмата).
Една международна единица (IU) активност на фактор VІІІ е еквивалентна на количеството фактор VІІІ, което се съдържа в един ml нормална човешка плазма.
Лечение при необходимост
Изчисляването на необходимата доза на фактор VІІІ се прави въз основа на емпиричното правило, че 1 IU фактор VІІІ на kg телесна маса повишава плазмената активност на фактор VІІІ с 2 IU/dl. Необходимата дозата се определя по следната формула:
Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) х желаното повишаване на фактор VІІІ
(%) х 0,5
Количеството, което трябва да се приложи и честотата на прилагане трябва винаги да са съобразени с клиничната ефективност при всеки индивидуален случай. При определени обстоятелства (напр. наличие на инхибитори с ниски титри) може да са необходими дози, по- големи от тези, изчислени с формулата.
В следните случаи на хеморагични епизоди през съответния период активността на фактор VІІІ не бива да спада под посоченото ниво на плазмена активност (като % от нормата, или като IU/dl). Следната таблица (Tаблица 1) може да се ползва за насоки в дозирането по време на хеморагични епизоди и хирургични операции.
Таблица 1. Ръководство за дозиране при кръвоизливи и хирургични операции
| Степен на кръвоизлива / вид хирургична процедура | Необходимо ниво на фактор VІІІ (в %, или IU/dl) | Интервал на дозиране (в часове) / продължителност на лечението (дни) |
| Кръвоизлив | ||
| Ранен стадий на хемартроза, кървене в мускулите или кървене в устната кухина. | 20 – 40 | Повтаряйте инжекциите на всеки12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до овладяване на хеморагичния епизод, съдейки по болката, или до излекуване на пациента. |
| По масивна хемартроза, кървене в мускулите или хематом. | 30 – 60 | Повтаряйте инжекциите на всеки12 – 24 часа (на 8 – 24 часа при пациенти до 6 годишна възраст) за срок от 3 – 4 дни, или повече, до овладяване на болкатаи острите симптоми. |
| Животозастрашаващи кръвоизливи. | 60 – 100 | Повтаряйте инжекциите на всеки 8 – 24 часа (на 6 – 12 часа при пациенти до 6 годишна възраст) до овладяване на състоянието. |
| Хирургична операция | 30 – 60 | На всеки 24 часа (на 12 до 24 часа при пациенти до 6 годишна възраст) за срок от минимум 1 ден, до излекуване на пациента. |
| МалкаВключително екстракция на зъб. |
| Голяма | 80 – 100(пред- и постоперативно) | Повтаряйте инжекциите на всеки 8 – 24 часа (на 6 – 24 часа при пациенти до 6 годишна възраст) до задоволително ниво на зарастване на раната, и след това продължете лечението още минимум 7 дни, за да поддържате активността нафактор VІІІ в стойности между 30% и 60%(IU/dl). |
Профилактика
За дългосрочна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка форма на хемофилия А, обичайните дози на фактор VІІІ са 20 до 40 IU на kg телесно тегло през интервали от 2 до 3 дни. В някои случаи, особено при по-младите пациенти, може да са необходими по-кратки интервали на прилагане или по-високи дози.
Педиатрична популация
При лечение по необходимост при педиатрични пациенти (на възраст от 0 до 18 години), дозирането не се различава от това при възрастните пациенти. За профилактично лечение при пациенти на възраст под 6 години се препоръчват дози от 20 до 50 IU фактор VІІІ на kg телесно тегло, прилагани 3-4 пъти седмично.
Начин на приложение
Интравенозно приложение
Когато се прилага от лица, които не са медицински специалисти,те трябва да бъдат подходящо обучени.
Скоростта на приложение трябва да се определи така, че да не предизвиква неприятни усещания у пациента и да не надвишава 10 ml/min.реконституиране
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества посочени в точка 6.1.
Известна алергична реакция към протеини от мишки или хамстери.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
При употребата на ADVATE се съобщават алергичен тип реакции на свръхчувствителност. Продуктът съдържа следи от миши и хамстеров протеин. При поява на симптоми на свръхчувствителност, пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да прекратят употребата на продукта и да се свържат с лекаря си. Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните симптоми на реакциите на свръхчувствителност, които включват уртики, генерализирана уртикария, стягане в гърдите, задух, хипотония и анафилаксия.
В случай на анафилактичен шок, трябва да се започне стандартно лечение на шока. Инхибитори
Образуването на неутрализиращи антитела (инхибитори) срещу фактор VІІІ е известно усложнение при лечението на лица с хемофилия А. Тези инхибитори обикновено са IgG имуноглобулини, насочени срещу прокоагулантната активност на фактор VІІІ, които се определят количествено в Бетезда единици (Bethesda Units, BU) на ml плазма, с използване на модифицираният тест. Рискът от развитие на инхибитори зависи от тежестта на заболяването, както и от експозицията на фактор VІІІ, като този риск е най висок през първите 50 дни на експозиция, но продължава през целия живот, въпреки че рискът е нечест.
Клиничното значение на развитието на инхибитори ще зависи от титъра на инхибитора, като ниските титри представляват по-малък риск за недостатъчен клиничен отговор, отколкото инхибитори с високи титри.
По принцип всички пациенти, които се лекуват с продукти с коагулационен фактор VІІІ трябва да се проследяват внимателно за развитието на инхибитори, посредством подходящо клинично наблюдение и лабораторни тестове. Ако не бъдат достигнати очакваните нива на плазмена активност на фактор VІІІ, или кървенето не може да бъде контролирано с подходяща доза, трябва да се направи тест за наличие на инхибитор на фактор VІІІ. При пациенти с високи нива на инхибитор, лечението с фактор VІІІ може да не е ефективно и трябва да се обмислят други терапевтични възможности. Лечението на такива пациенти трябва да се провежда от лекари с опит в лечението на хемофилия и инхибитори на фактор VІІІ.
Сърдечносъдови събития
При пациенти със съществуващи фактори за сърдечносъдов риск, заместителната терапия с фактор VIII може да повиши сърдечносъдовия риск.
Свързани с катетъра усложнения
Ако се налага използването на изделие за централен венозен достъп (CVAD), трябва да се има предвид рискът от свързаните с него усложнения, включително локални инфекции, бактериемия и тромбоза на мястото на катетъра.
Свързани с помощно вещество съображения
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 10 mg натрий на флакон, което е еквивалентно на 0,5% от препоръчания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Силно се препоръчва всеки път, когато ADVATE се прилага на пациент, името и партидният номер на продукта да бъдат записвани с цел запазване на връзката между пациента и партидата на лекарствения продукт.
Педиатрична популация
Изложените предупреждения и предпазни мерки се отнасят както за възрастни, така и за деца.
Не са докладвани взаимодействия на продукти, съдържащи човешки коагулационен фактор VІІІ (р-ДНК), с други лекарствени продукти.
Не са провеждани проучвания при животни за влиянието на фактор VIII върху репродукцията. Въз основа на редките случаи на хемофилия А при жени, няма достатъчно опит от употребата на фактор VIII по време на бременност и кърмене. Затова фактор VIII трябва да се прилага по време на бременност и кърмене, само ако е строго показан.
Резюме на профила на безопасност
Клинични проучвания с ADVATE включват 418 лица с поне една експозиция на ADVATE, като се съобщават общо 93 нежелани лекарствени реакции (НЛР). НЛР, възникнали с най-голяма честота са развитие на неутрализиращи антитела към фактор VІІІ (инхибитори), главоболие
и висока температура.
Реакции на свръхчувствителност или алергични реакции (които могат да включват ангиоедем, парене и щипане на мястото на инфузия, втрисане, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, копривна треска, хипотония, летаргия, гадене, безпокойство, тахикардия, стягане в гърдите, изтръпване, гадене, задух) са наблюдавани рядко и могат в някои случаи да еволюират до тежка анафилаксия (включително шок).
Може да се наблюдава развитие на антитела към протеин от мишка и/или хамстер със съответните реакции на свръхчувствителност.
Развитие на неутрализиращи антитела (инхибитори) може да възникне при пациенти с хемофилия А, които се лекуват с фактор VIII, включително и с ADVATE (вж. точка 5.1). Ако се образуват такива инхибитори, състоянието ще се прояви като недостатъчен клиничен отговор. В такива случаи се препоръчва консултация със специализиран център по хемофилия.
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 2 е представена честотата на нежеланите реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения, според системо-органната класификация на MedDRA (СОК
и предпочитан термин).
Честотата е оценена съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде изчислена). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции се представят в низходящ ред по сериозност.
Таблица 2. Честота на нежеланите реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения
| Стандартни системо- органни класове поMedDRA | Нежелана реакция | Честотаa |
| Инфекции и инфестации | Инфлуенца | Нечести |
| Ларингит | Нечести | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Инхибиране на фактор VІІІ | Нечести (PTP)b Много чести (PUP)b |
| Лимфангит | Нечести |
Таблица 2. Честота на нежеланите реакции при клинични изпитвания и от спонтанни съобщения
| Стандартни системо- органни класове поMedDRA | Нежелана реакция | Честотаa |
| Нарушения на имунната система | Анафилактична реакция* | С неизвестна честота |
| Свръхчувствителностc* | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Чести |
| Световъртеж | Нечести | |
| Нарушена памет | Нечести | |
| Синкоп | Нечести | |
| Тремор | Нечести | |
| Мигрена | Нечести | |
| Дисгезия | Нечести | |
| Нарушения на очите | Възпаление на очите | Нечести |
| Сърдечни нарушения | Палпитации | Нечести |
| Съдови нарушения | Хематом | Нечести |
| Горещи вълни | Нечести | |
| Бледост | Нечести | |
| Респираторни, гръднии медиастинални нарушения | Диспнея | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Нечести |
| Коремна болка в горната част | Нечести | |
| Гадене | Нечести | |
| Повръщане | Нечести | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбеж | Нечести |
| Обрив | Нечести | |
| Хиперхидроза | Нечести | |
| Уртикария | Нечести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Фебрилитет | Чести |
| Периферни отоци | Нечести | |
| Гръдна болка | Нечести | |
| Гръден дискомфорт | Нечести | |
| Втрисане | Нечести | |
| Чувствате се необичайно | Нечести | |
| Хематом на мястото на пункция на съда | Нечести | |
| Умора* | С неизвестна честота | |
| Реакция на мястото на инжектиране* | С неизвестна честота | |
| Неразположение* | С неизвестна честота | |
| Изследвания | Намален брой моноцити | Нечести |
| Понижено ниво на коагулационен фактор VIIId | Нечести | |
| Понижен хематокрит | Нечести | |
| Отклонения в резултатите от лабораторни тестове | Нечести | |
| Наранявания, отравянияи усложнения, възникнали в резултат от интервенции | Усложнения след интервенцията | Нечести |
| Кръвоизлив след интервенцията | Нечести | |
| Реакции на мястото на интервенция | Нечести |
-
Изчислена на базата на общия брой на пациентите, които са получили ADVATE (418) в клинични изпитвания, с изключение на нежелани реакции, идентифицирани при постмаркетинговото наблюдение, маркирани с *.
-
Честотата е базирана на проучвания с всички FVIII продукти, които са включвали пациенти с тежка хемофилия A. PTP = лекувани преди това пациенти, PUP = нелекувани преди това пациенти.
-
НЛР, разяснени в раздела по-долу.
-
Неочакваното понижение на нивото на коагулационния фактор VІІІ е наблюдавано при един пациент по време на непрекъсната инфузия на ADVATE след хирургична интервенция (на 10-14 ден след операцията). През цялото време в този период
е поддържана хемостаза, като плазменото ниво на фактор VІІІ и клирънсът са се върнали до съответните нива до 15-ия ден след операцията. Тестовете за инхибитори на
фактор VІІІ, извършени след спиране на непрекъснатата интравенозна инфузия и в края на проучването, са били отрицателни.
Описание на определени нежелани реакции
НЛР, специфични за остатъците от производствения процес
От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за наличие на антитела срещу клетъчен протеин от овариални клетки на китайски хамстер (CHO) клетъчен протеин), 3-ма са показали статистически значима тенденция на нарастване на титрите, 4-ма са имали устойчиви пикове или преходни островърхи максимуми, а при един от пациентите са налице и двете, но без проява на каквито и да са други клинични симптоми. От 229-мата лекувани пациенти, изследвани за оценка на антитела срещу миши IgG, 10-на показват статистически значима тенденция на нарастване, 2-ма имат устойчив пик или преходен островръх максимум, а при един се наблюдават и двете. Четирима от посочените пациенти съобщават за изолирани епизоди на уртикария, сърбеж, обрив и леко повишен брой на еозинофилите в периода на повтарящи се експозиции на проучвания продукт.
Свръхчувствителност
Алергичният тип реакции включват анафилаксия и са били проявени като замайване, парестезии, обрив, зачервяване, подуване на лицето, уртикария и сърбеж.
Педиатрична популация
Очаква се честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при деца да са същите като при възрастни. Освен развитието на инхибитори при нелекуваните до момента педиатрични пациенти (PUP) и свързаните с катетъра усложнения, при клиничните проучвания не са отбелязани възрастово специфични разлики в НЛР.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване на употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Фармакологични свойства - Advate 3000 IU
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства; коагулационен фактор VІІІ; АТС код:
B02BD02.
Механизъм на дрействие
ADVATE съдържа рекомбинантен коагулационен фактор VІІІ (октоког алфа), гликопротеин, който е биологично еквивалентен на фактор VІІІ, гликопротеин, който се съдържа в човешката плазма. Oктоког алфа е гликопротеин, който се състои от 2 332 аминокиселини и има приблизителна молекулна маса 280 kD.
Комплексът от фактор VІІІ и фактор на von Willebrand се състои от две молекули (фактор VІІІ и фактор на von Willebrand), които имат различни физиологични функции. След инфузия на пациент с хемофилия, фактор VІІІ се свързва с ендогенния фактор на von Willebrand
в циркулиращата кръв на пациента. Активираният фактор VІІІ действа като кофактор на активирания фактор ІХ, който ускорява конверсията на фактор Х до активиран фактор Х. Активираният фактор Х конвертира протромбина в тромбин. На свой ред тромбинът превръща фибриногена във фибрин и позволява образуването на съсирек. Хемофилия А е свързано с пола наследствено нарушение на кръвосъсирването, което се дължи на понижено ниво на
фактор VIII:C, и в резултат води до обилни кръвоизливи в ставите, мускулите или вътрешните органи, които възникват спонтанно или в резултат от инцидент, или хирургична травма.
Плазмените нива на фактор VІІІ се повишават чрез прилагане на заместителна терапия, която позволява временно коригиране на дефицита на фактора и склонността към кръвоизливи.
Да се има предвид, че честота на кървене на годишна основа (ABR) не е сравнима между различните концентрати на фактори и между различните клинични проучвания.
Клинична ефикасност и безопасност
При пациентите с инхибитори са събрани данни относно предизвикването на имунна толерантност (ITI). В хода на подпроучване на PUP проучване 060103 е документирано ITI лечение при 11 PUP. Извършен е ретроспективен преглед на картоните на 30 педиатрични пациенти на ITI (в изпитване 060103). Неинтервенционален проспективен регистър
(PASS-INT-004) документира ITI при 44 педиатрични и възрастни пациенти, 36 от които са преминали ITI лечение. Данните показват, че може да бъде постигната имунна толерантност.
В проучването 060201 се сравняват две дългосрочни схеми на профилактично лечение при
53 пациенти, лекувани преди това (PTP): индивидуализиран и ръководен от фармакокинетиката режим на дозиране (в диапазон от 20 до 80 IU фактор VIII на kg телесно тегло на интервали
от 72 ± 6 часа, n=23) и стандартен профилактичен режим на дозиране (20 до 40 IU/kg на всеки 48 ± 6 часа, n=30). Ръководеният от фармакокинетиката режим на дозиране (по определена формула) цели да подържа най-ниските нива на фактор VIII ≥ 1% при интервал на дозите от 72 часа. Данните на това проучване показват, че двата режима на дозиране са сравними по отношение на намаляване честотата на кървене.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ADVATE във всички подгрупи на педиатричната популация с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ) от „Предизвикване на имунна толерантност (ITI) при пациенти с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ), които са развили инхибитори срещу фактор VІІІ” и „лечение и профилактика на кървене при пациенти
с хемофилия А (вроден недостиг на фактор VІІІ)” (виж точки 4.2 относно информация за педиатрична употреба).
Всички фармакокинетични проучвания върху ADVATE са проведени при лекувани преди това пациенти с тежка или умерено тежка форма на хемофилия А (изходни стойности на фактор VІІІ
≤ 2%). Анализът на пробите плазма е проведен в централна лаборатория и е използван едноетапен коагулационен метод.
От общо 195 участници с тежка форма на хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%) са получени фармакокинетичните параметри, включени в набора от фармакокинетични анализи по протокол. Категоризирането на тези анализи за кърмачета (1 месец до < 2 годишна възраст), деца (2 до < 5 годишна възраст), по-големи деца (5 до < 12 годишна възраст), юноши (12 до
< 18 годишна възраст) и възрастни (18 или повече години) се използва за обобщаване на фармакокинетичните параметри, като възрастта се определя като възраст към момента на инфузията.
Таблица 3. Обобщение на фармакокинетичните параметри на ADVATE по възрастови групи с тежка хемофилия А (изходно ниво на фактор VIII < 1%)
| Параметър (средна стойност± стандартно отклонение) | Кърмачета(n=5) | Деца(n=30) | По-големи деца (n=18) | Юноши(n=33) | Възрастни(n=109) |
| Обща AUC(IU*h/dl) | 1 362,1 ± 311,8 | 1 180,0 ± 432,7 | 1 506,6 ± 530,0 | 1 317,1 ± 438,6 | 1 538,5 ± 519,1 |
| Коригирано диференциално възстановяване при Cmax (IU/dlна IU/kg)a | 2,2 ± 0,6 | 1,8 ± 0,4 | 2,0 ± 0,5 | 2,1 ± 0,6 | 2,2 ± 0,6 |
| Полуживот (h) | 9,0 ± 1,5 | 9,6 ± 1,7 | 11,8 ± 3,8 | 12,1 ± 3,2 | 12,9 ± 4,3 |
| Максимална плазмена концентрация след инфузия (IU/dl) | 110,5 ± 30,2 | 90,8 ± 19,1 | 100,5 ± 25,6 | 107,6 ± 27,6 | 111,3 ± 27,1 |
| Средно време на престой (h) | 11,0 ± 2,8 | 12,0 ± 2,7 | 15,1 ± 4,7 | 15,0 ± 5,0 | 16,2 ± 6,1 |
| Обем на разпределение при стационарно състояние (dl/kg) | 0,4 ± 0,1 | 0,5 ± 0,1 | 0,5 ± 0,2 | 0,6 ± 0,2 | 0,5 ± 0,2 |
| Клирънс(ml/kg*h) | 3,9 ± 0,9 | 4,8 ± 1,5 | 3,8 ± 1,5 | 4,1 ± 1,0 | 3,6 ± 1,2 |
a Изчислен като (Cmax – фактор VIII на изходно ниво) разделено на дозата в IU/kg, при което Cmax е максимално измерения фактор VIII след инфузия.
Педиатрична популация
Безопасността и хемостазната ефикасност на ADVATE при педиатричната популация е подобна на тази при възрастни пациенти. Коригираната стойност на възстановяване и терминалният полуживот (t1/2) ca приблизително 20% по-ниски при малки деца (под 6 години), отколкото при възрастни, което може би се дължи отчасти на по-големия плазмен обем на килограм телесно тегло при по-малките пациенти.
В момента не се разполага с фармакокинетични данни за приложението на ADVATE при нелекувани досега пациенти.
