Qarziba 4.5 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Qarziba 4.5 mg/ml
Qarziba е показан за лечение на високорисков невробластом при пациенти на възраст от
12 месеца и повече, които преди това са получили индукционна химиотерапия и са постигнали поне частичен отговор, последвана от миелоаблативна терапия и трансплантация на стволови клетки, както и пациенти с анамнеза за рецидивирал или рефрактерен невробластом, със или без остатъчно заболяване. Преди лечението на рецидивирал невробластом, всяко активно прогресиращо заболяване трябва да се стабилизира чрез други подходящи мерки.
При пациенти с анамнеза за рецидивиращо/рефрактерно заболяване и при пациенти, които не са постигнали пълен отговор след лечение от първа линия, Qarziba трябва да се комбинира с интерлевкин-2 (IL-2).
Приложението на Qarziba е ограничено единствено до болнична употреба и трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в използването на онкологични терапии. Той трябва да се прилага от медицински специалист, подготвен да овладява тежки алергични реакции, включително анафилаксия, в съответни условия с възможност за незабавна реанимация.
Дозировка
Лечението с Qarziba се състои от 5 последователни курса, всеки от тях с продължителност
35 дни. Индивидуалната доза се определя на базата на телесната повърхност и трябва да бъде общо 100 mg/m2 за курс.
Възможни са два начина на приложение:
-
непрекъсната инфузия през първите 10 дни от всеки курс (общо 240 часа) при дневна доза от 10 mg/m2
-
или пет ежедневни инфузии на 20 mg/m2, прилагани за 8 часа през първите 5 дни от всеки курс.
Когато IL-2 се комбинира с Qarziba, той трябва да се прилага като подкожна инжекция 6×106 IU/m2/ден, в продължение на 2 периода от 5 последователни дни, даващи обща доза
60×106 IU/m2 за курс. Първият 5-дневен курс трябва да започне 7 дни преди първата инфузия на динутуксимаб бета, а вторият 5-дневен курс трябва да започне заедно с инфузията на динутуксимаб бета (дни 1 до 5 на всеки курс с динутуксимаб бета).
Преди започване на всеки курс на лечение, трябва да се оценят следните клинични параметри, а лечението трябва да се отложи, докато се достигнат тези стойности:
-
пулсова оксиметрия > 94% при въздуха в помещението
-
адекватна функция на костния мозък: абсолютен брой на неутрофилите ≥ 500/µl, брой на тромбоцитите ≥ 20 000/µl, хемоглобин > 8,0 g/dl
-
адекватна чернодробна функция: аланин аминотрансфераза (ALT)/аспартат аминотрансфераза (AST) < 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН)
-
адекватна бъбречна функция: креатининов клирънс или скорост на гломерулна филтрация (GRF) > 60 ml/min/1,73 m2
Промяна на дозата на динутуксимаб бета
Въз основа на оценката от страна на лекаря на тежестта на нежеланите лекарствени реакции на динутуксимаб бета, при пациентите дозата може да се намали с 50% или инфузията временно да се прекъсне. Вследствие на това или се удължава периодът на инфузия, или, ако се понася от пациента, скоростта на инфузията може да се увеличи до 3 ml/h (непрекъсната инфузия), за да се приложи общата доза.
Препоръчителни промени на дозата на динутуксимаб бета
Нежелана реакция Тежест Промяна на лечението Всички степен 1 — 2 Намалете скоростта на инфузията с 50%.След отшумяване, възобновете инфузията с нормалната скорост. Реакция на свръхчувствителност например хипотония Прекъснете инфузията и приложете поддържащи мерки. След отшумяване, възобноветеинфузията с нормалната скорост. Разширени зеници с муден светлинен рефлекс +/-фотофобия Прекъснете инфузията.След отшумяване, възобновете инфузията с 50% от скоростта. Всички степен ≥ 3 Прекъснете инфузията и приложете поддържащи мерки. Възобновете инфузията с 50% от скоростта, ако НЛР отшуми или се подобри до степен 1—2.След отшумяване, увеличете до нормалната скорост. Повтарящи се Прекратете инфузията.Възобновете на следващия ден, ако НЛР е отшумяла. Реакция на свръхчувствителност например бронхоспазъм, ангиоедем Прекъснете инфузията незабавно и лекувайте по подходящ начин (вижте точка 4.4).Възобновете лечението за следващите курсове. Синдром на нарушена капилярна пропускливост Прекъснете инфузията и приложете поддържащи мерки. Възобновете с 50 % от скоростта, ако НЛР отшуми или се подобридо степен 1—2. Централна невротоксичност Прекъснете инфузията незабавно, изключете наличието на други оказващи влияние фактори и лекувайте по подходящ начин.Има ограничени данни за подновяване на лечението и немогат да бъдат дадени препоръки. Лечението с динутуксимаб бета трябва окончателно да се преустанови, ако се появи следната токсичност:
-
анафилаксия степен 3 или 4
-
продължителна периферна двигателна невропатия степен 2
-
периферна невропатия степен 3
-
токсичност по отношение на очите, засягаща зрението степен 3
-
хипонатиремия степен 4 (<120 mEq/l), въпреки подходящото приложение на течности
-
рецидивиращ синдром на нарушена капилярна пропускливост или степен 4 — (налага вентилаторна поддръжка)
-
тежка централна невротоксичност, която включва степен 3 или 4 със значителен продължителен неврологичен дефицит без откриваема причина, рецидивираща невротоксичност степен 1-3 и и постоянен неврологичен дефицит
-
синдром на задна обратима енцефалопатия от всички степени и трансверзален миелит
Бъбречно или чернодробно увреждане
Няма данни при пациенти с бъбречно и чернодробно увреждане (вижте точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Qarziba при деца на възраст по-малко от 12 месеца все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Qarziba е предназначен за интравенозна инфузия. Разтворът трябва да се прилага чрез периферен или централен венозен път. Други средства, прилагани едновременно интравенозно, трябва да се прилагат чрез отделна инфузионна система (вижте точка 6.6).
При непрекъсната инфузия разтворът се прилага със скорост 2 ml на час (48 ml на ден) с помощта на инфузионна помпа.
При 8-часова ежедневна инфузия разтворът се прилага със скорост приблизително 13 ml на час.
Винаги трябва да се има предвид премедикация преди началото на всяка инфузия (вижте точка 4.4).
За указания за разреждане на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Остра, степен 3 или 4, или обширна хронична реакция на присадката срещу приемателя (GvHD)
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Болка
Обикновено в началото на лечението се появява невропатна болка и се изисква премедикация с аналгетици, включително интравенозни опиоиди, преди всяка инфузия на динутуксимаб бета. Препоръчва се тройна терапия, включително с неопиоидни аналгетици (според указанията на СЗО), габапентин и опиоиди, за лечение на болката. Индивидуалната доза може да варира в широки граници.
Неопиоидни аналгетици
По време на лечението трябва постоянно да се използват неопиоидни аналгетици, т.е. парацетамол или ибупрофен.
Габапентин
Пациентът трябва да се подготви с 10 mg/kg/ден, започвайки 3 дни преди инфузията на динутуксимаб бета. Дневната доза от габапентин се увеличава на 2×10 mg/kg/ден перорално на следващия ден и на 3×10 mg/kg/ден перорално в деня преди началото на инфузията на динутуксимаб бета и след това. Максималната единична доза на габапентин е 300 mg. Тази схема на прилагане трябва да се поддържа толкова дълго, колкото е необходимо за пациента. Пероралният габапентин трябва да се намалява постепенно след преустановяване на интравенозната инфузия на морфин, най-късно след прекратяването на инфузионната терапия с динутуксимаб бета.
Опиоиди
Лечението с опиоиди е стандартно при динутуксимаб бета. Първият ден и курс на инфузията обикновено изискват по-висока доза от следващите дни и курсове.
-
Преди започване на непрекъсната интравенозна инфузия на морфин, трябва да се започне болус на морфин от 0,02 до 0,05 mg/kg/час, 2 часа преди инфузията на динутуксимаб бета.
-
Впоследствие се препоръчва скорост на прилагане 0,03 mg/kg/час едновременно с инфузията на динутуксимаб бета.
-
При ежедневни инфузии на динутуксимаб бета, инфузията на морфин трябва да се продължава при намалена скорост (например 0,01 mg/kg/час) в продължение на 4 часа след края на инфузията на динутуксимаб бета.
-
При непрекъсната инфузия, в отговор на усещането за болка на пациента, може да е възможно морфинът да се преустанови в продължение на 5 дни, като постепенно се намалява неговата скорост на прилагане (например до 0,02 mg/kg/час, 0,01 mg/kg/час, 0,005 mg/kg/час).
-
Ако се изисква непрекъсната инфузия на морфин за повече от 5 дни, лечението трябва да се намалява постепенно с 20% на ден след последния ден на инфузията на динутуксимаб бета.
След преустановяване на интравенозния морфин, в случай на тежка невропатна болка, по желание може да се прилага перорално морфин сулфат (0,2 до 0,4 mg/kg на всеки 4 до 6 часа). При умерена невропатна болка може да се прилага перорално трамадол.
Реакции на свръхчувствителност
Тежки реакции, свързани с инфузията, включително синдром на освобождаване на цитокини (CRS), анафилактични реакции и реакции на свръхчувствителност могат да възникнат, въпреки използването на премедикация. Възникването на тежка реакция, свързана с инфузията (включително CRS), изисква незабавно спиране на терапията с динутуксимаб бета и може да наложи спешно лечение.
Синдром на освобождаване на цитокини често се проявява в рамките на минути до часове след началото на първата инфузия и се характеризира със системни симптоми като треска, хипотония и уртикария.
Анафилактични реакции могат да настъпят още в рамките на няколко минути след първата инфузия на динутуксимаб бета и често се свързват с бронхоспазъм и уртикария.
Премедикация
Премедикация с антихистамини (например дифенхидрамин) трябва да се прилага чрез интравенозна инжекция приблизително 20 минути преди започване на всяка инфузия на динутуксимаб бета. Препоръчително е приложението на антихистамин да се повтаря на всеки 4 до 6 часа, според необходимостта, по време на инфузия на динутуксимаб.
Пациентите трябва внимателно да се наблюдават за анафилактични и алергични реакции, по-специално по време на първия и втория курс на лечение.
Лечение на реакции на свръхчувствителност
Интравенозен антихистамин, епинефрин (адреналин) и преднизолон за интравенозно приложение трябва да бъдат на непосредствено разположение до леглото на болния по време на приложението на динутуксимаб бета, за овладяване на животозастрашаващи алергични реакции. Препоръчва се лечението на такива реакции да включва преднизолон, прилаган чрез интравенозен болус, и епинефрин, прилаган чрез интравенозен болус на всеки 3 до 5 минути, ако е необходимо, в зависимост от клиничния отговор. В случай на бронхиална и/или белодробна реакция на свръхчувствителност се препоръчва инхалация с епинефрин (адреналин), като тя трябва да се повтаря на всеки 2 часа, в зависимост от клиничния отговор.
Синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS)
CLS се характеризира със загуба на съдовия тонус и екстравазация на плазмени протеини и течност в екстраваскуларното пространство. CLS обикновено се развива в рамките на часове след започване на лечението, докато за клиничните симптоми (т.е. хипотония, тахикардия) се съобщава, че възникват след 2 до 12 часа. Необходимо е внимателно проследяване на циркулаторната и дихателната функция.
Неврологични нарушения на очите
Могат да се появят нарушения в зрението, тъй като динутуксимаб бета се свързва с клетките на зрителния нерв. Не е необходима промяна на дозата в случай на нарушена зрителна акомодация, която се коригира с очила, дотогава, докато се счита за поносима.
Лечението трябва да се прекъсне при пациенти, които развият токсичност по отношение на зрението степен 3 (т.е. субтотална загуба на зрение по скала за токсичност). В случай на някакви проблеми с очите, пациентите трябва да се насочат незабавно към специалист по офталмология.
Периферна невропатия
Съобщава се за случайни събития на периферна невропатия с Qarziba. Случаите на моторна или сензорна невропатия с продължителност повече от 4 дни трябва да се оценяват и трябва да се изключат невъзпалителни причини, като прогресия на заболяването, инфекции, метаболитен синдром и съпътстващо лечение.
Лечението трябва да се прекрати окончателно при пациенти, при които се появи обективна продължителна слабост, дължаща се на приложението на динутуксимаб бета. При пациенти с
умерена (степен 2) невропатия (моторна, придружена или не от сензорна), лечението трябва да се прекъсне и може да бъде възобновено след като неврологичните симптоми отшумят.
Централна невротоксичност
След лечение с Qarziba се съобщава за централна невротоксичност. Ако възникнат прояви на централна невротоксичност, инфузията трябва да се прекъсне незабавно и пациентът да бъде лекуван симптоматично, наличието на други оказващи влияние фактори като активна инфекция, метастатично разпространение на невробластома в ЦНС, невротоксични съпътстващи лекарства трябва да бъде изключено.
Лечението с динутуксимаб бета трябва окончателно да се преустанови, ако се появи следната тежка невротоксичност, включваща централна невротоксичност степен 3 или 4със значителен продължителен неврологичен дефицит без откриваема причина, рецидивираща невротоксичност степен 1-3 и/или перманентен неврологичен дефицит и всички степени на синдром на задна обратима енцефалопатия и трансверзален миелит.
Системни инфекции
Съществува вероятност пациентите да са имунокомпрометирани в резултат на предходни терапии. Тъй като обикновено имат централен венозен катетър in situ, те са изложени на риск от развитие на системна инфекция. Пациентите не трябва да проявяват признаци на системна инфекция и всяка установена инфекция трябва да бъде под контрол, преди започване на лечението.
Хематологична токсичност
Съобщава се за поява на хематологична токсичност при Qarziba, като еритропения, тромбоцитопения или неутропения. Хематологична токсичност степен 4, с подобряване най-малко до степен 2 или изходните стойности до началото на следващия курс на лечение, не налага промяна на дозата.
Отклонения в лабораторните показатели
Препоръчва се редовно проследяване на чернодробната функция и електролитите.
Атипичен хемолитично-уремичен синдром
За атипичен хемолитично-уремичен синдром (аХУС) се съобщава при пациенти, лекувани с динутуксимаб бета, в някои случаи с летален изход. Необходимо е проследяване за признаци и симптоми на аХУС. В случай на диагностициране на аХУС е необходимо незабавно лечение, а динутуксимаб бета трябва да бъде окончателно прекратен.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Риск от непряко намаляване на CYP активността, поради по-високите нива на TNF-α и IL-6, и следователно взаимодействия с едновременно използвани лекарствени продукти, не могат да се изключат.
Кортикостероиди
Поради тяхното имуносупресивно действие, съпътстващо лечение с кортикостероиди не се препоръчва в рамките на 2 седмици преди първия курс на лечение до 1 седмица след последния курс на лечение с динутуксимаб бета, с изключение на животозастрашаващи състояния.
Ваксинации
Ваксинациите трябва да се избягват по време на приложение на динутуксимаб бета до 10 седмици след последния курс на лечението, поради имунната стимулация чрез динутуксимаб бета и възможен риск за редки неврологични прояви на токсичност.
Интравенозен имуноглобулин
Едновременната употреба на интравенозни имуноглобулини не се препоръчва, тъй като те може да повлияят на зависимата от динутуксимаб бета клетъчна цитотоксичност.
Бременност
Липсват данни при бременни жени. Липсват данни за тератогенност или ембриотоксичност при животни. Динутуксимаб бета мишената (GD2) се експресира от невроналната тъкан, особено по време на ембриофеталното развитие, и може да преминава през плацентата; ето защо Qarziba може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременни жени.
Qarziba не трябва да се прилага по време на бременност.
Кърмене
Няма данни при жени, които кърмят. Не е известно дали динутуксимаб бета се екскретира в кърмата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с Qarziba и в продължение на 6 месеца след последната доза.
Фертилитет
Ефектите на динутуксимаб бета върху фертилитета при хора не са известни. При животни не са провеждани специални проучвания за фертилитета, но не са наблюдавани нежелани ефекти върху репродуктивните органи при проучванията за токсичност при морски свинчета и дългоопашати макаци.
Qarziba не трябва да се прилага при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Препоръчително е жените с детероден потенциал да използват контрацепция в продължение на 6 месеца след спиране на лечението с динутуксимаб бета.
Динутуксимаб бета повлиява в голяма степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите не трябва да шофират или да използват машини по време на лечение с динутуксимаб бета.
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на динутуксимаб бета е оценена при 791 пациенти с висок риск и рецидивиращ/рефрактерен невробластом, които го получават като непрекъсната инфузия (212) или като многократни ежедневни инфузии (416). Той се смесва с 13-цис-ретиноева киселина при повечето пациенти и с IL-2 при 307 пациенти.
Най-честите нежелани реакции са пирексия (86%) и болка (57%), които възникват въпреки аналгетичното лечение. Други чести нежелани реакции са свръхчувствителност (74.1%), повръщане (55%), диария (52%), синдром на нарушена капилярна пропускливост (36%), анемия (49%), неутропения (46%), тромбоцитопения (42%) и хипотония (41%).
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежеланите реакции, съобщени при клиничните изпитвания и след пускане на пазара, са изброени по системо-органен клас и по честота и са обобщени в таблицата по-долу. Тези нежелани реакции са представени по системно-органни класове и честота по MedDRA. Категориите по честота се определят като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системно-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | инфекция (включително пневмония, инфекция на кожата, херпес вирусна инфекция, миелит, енцефаломиелит),инфекция, свързана с медицинско изделие | сепсис | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | анемия, левкопения, неутропения, тромбоцитопения | лимфопения | дисеминирана вътресъдовакоагулация, еозинофилия | Атипичен хемолитично-уремичен синдром |
| Нарушения на имунната система | свръхчувствителност, синдром на освобождаване на цитокини | анафилактична реакция | серумна болест | |
| Нарушения в метаболизма и храненето | задържане на течности | намален апетит, хипоалбуминемия, хипонатриемия, хипокалиемия, хипофосфатемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия,дехидратация | ||
| Психични нарушения | възбуда, тревожност | |||
| Нарушения на нервната система | главоболие | периферна невропатия, гърч, парестезии, замаяност, тремор | повишено вътречерепно налягане, синдром на заднаобратима енцефалопатия | |
| Нарушения на очите | мидриаза, пупилотония, оток на окото (на клепача, периорбиален) | офталмоплегия, оток на папилата, нарушение на акомодацията,замъглено зрение, фотофобия | ||
| Сърдечни нарушения | тахикардия | сърдечна недостатъчност, лява вентрикуларна дисфункция,перикарден излив | ||
| Съдови нарушения | хипотония, синдром на нарушена капилярнапропускливост | хипертония | хиповолемичен шок, венооклузивна болест | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | хипоксия, кашлица | бронхоспазъм, диспнея, дихателна недостатъчност,белодробна инфилтрация, |
| белодробен оток, плеврален излив, тахипнея, ларингоспазъм | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | повръщане, диария, запек, стоматит | гадене, оток на устните, асцит, подуване накорема, илеус, сухи устни | ентероколит | |
| Хепатобилиарнинарушения | хепатоцелуларноувреждане | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | пруритус, обрив, уртикария | дерматит (включително ексфолиативен), еритема, суха кожа, хиперхидроза, петехии, реакция нафоточувствително ст | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | мускулни спазми | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | олигурия, задържане на урина, хиперфосфатурия,хематурия, протеинурия | бъбречна недостатъчност | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | пирексия, втрисане, болка*, периферен оток, оток на лицето | реакция на мястото на инжектиране | ||
| Изследвания | повишено тегло, повишени трансаминази, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишен билирубин в кръвта, увеличен креатинин в кръвта | понижено тегло, намалена скорост на гломерулна филтрация, хипертриглицерид емия, удължено активирано парциално тромбопластиново време, удължено протромбинововреме, удължено тромбиново време |
*включва коремна болка, болка в крайниците, орофарингеална болка и болка в гърба, съобщени при >10% от пациентите. Освен това други често съобщавани видове болка са артралгия, болка на мястото на инжектиране, мускулно-скелетна болка, болка в костите, болка в гръдния кош и болка във врата.
Описание на някои нежелани лекарствени реакции
Свръхчувствителност
Най-честите реакции на свръхчувствителност включват хипотония (42.2%), уртикария (7%) и бронхоспазъм (1%). Синдром на освобождаване на цитокини също се съобщава при 32% от пациентите. Сериозни анафилактични реакции се наблюдават при 3,5% от пациентите.
Болка
Болката обикновено възниква по време на първата инфузия на динутуксимаб бета и намалява с течение на курса на лечение. Най-често пациентите съобщават за болка в корема, болка в крайниците, болка в гърба, болка в гърдите или болки в ставите.
Синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS)
Като цяло 10% от CLS са били тежки (степен 3-4), като честотата им намалява в хода на курсовете на лечение.
Проблеми с очите
Включват увредена визуална акомодация, която може да се коригира с очила, както и мидриаза (2%), периорбитален оток и оток на клепачите (3%), замъглено зрение (3%) или фотофобия (3%), които обикновено са обратими след прекратяване на лечението. Съобщава се и за тежки нарушения на очите, включително офталмоплегия (2%) и оптична атрофия.
Периферна невропатия
Съобщава се както моторна, така и сензорна периферна невропатия общо при 9% от пациентите. Повечето събития са степен 1-2 и са отшумели.
Централна невротоксичност
Получени са съобщения за централна невротоксичност и тежка невротоксичност, включително синдром на задна обратима енцефалопатия (0,7%) и гърчове (1,7%).
Профил на безопасност със и без IL-2
Комбинирането на Qarziba с IL-2 увеличава риска от нежелани лекарствени реакции в сравнение с Qarziba без IL-2, особено за пирексия (94% спрямо 80%), CLS (45% спрямо 20%), болка, свързана с динутуксимаб бета (70% спрямо 62%), хипотония (44% спрямо 27%) и
периферна невропатия (9% спрямо 5%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Qarziba 4.5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01FX06
Механизъм на действие
Динутуксимаб бета е химерно моноклонално IgG1 антитяло, което е специфично насочено срещу въглехидратната част на дизиалоганглиозид 2 (GD2), който е свръхекспресиран върху невробластомните клетки.
Фармакодинамични ефекти
Доказано е in vitro, че динутуксимаб бета се свързва с невробластомни клетъчни линии, за които е известно, че експресират GD2, и че индуцира както комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), така и зависима от антититела клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC). В присъствието на човешки ефекторни клетки, включително мононуклеарни клетки от периферна кръв и гранулоцити от нормални човешки донори, е установено, че динутуксимаб бета опосредства лизиса на човешки невробластомни и меланомни клетъчни линии по дозозависим начин. Освен това in vivo проучвания сочат, че динутуксимаб бета може да потисне чернодробни метастази при сингенен модел на чернодробни метастази при мишки.
Невротоксичността, свързана с динутуксимаб бета, вероятно се дължи на индуцирането на механична алодиния, която може да се медиира от способността за свързване на динутуксимаб бета с GD2 антигена, разположен на повърхността на периферните нервни влакна и миелина.
Клинична ефикасност
Ефикасността на динутуксимаб бета е оценена в рандомизирано контролирано изпитване, сравняващо приложението на динутуксимаб бета със или без IL-2 за лечение от първа линия на пациенти с високорисков невробластом, и в две едногрупови проучвания в условията на рецидив/рефрактерност.
Пациенти с рецидив и с рефрактерност
При употреба в програма с милосърдна цел (проучване 1) 54 пациенти получават 10 mg/m2/ден динутуксимаб бета, прилаган чрез непрекъсната 10-дневна интравенозна инфузия в 5-седмичен курс на лечение, едновременно с IL-2 (6x106 IU/m²/ден, прилаган подкожно в дни 1—5 и 8—12 от всеки курс), последвано от перорално лечение с 13-cis-RA (160 mg/m2/ден в продължение на 14 дни за курс). Същата терапевтична схема се използва и във проучване Фаза II (проучване 2), в което са включени 44 пациенти.
Като цяло при тези 98 пациенти е налице първичен рефрактерен невробластом (40) или рецидивирал невробластом (49), а други 9 пациенти са включени след терапията от първа линия. Това са 61 момчета и 37 момичета на възраст от 1 до 26 години (медиана 5 години). Повечето от тях имат първоначална диагноза стадий 4 по Международната стадираща система за невробластом (INSS), без амплификация на MYCN (при 16% от пациентите има тумори с амплификация на MYCN, а при 14% тази информация липсва). Повечето пациенти с рецидив на болестта са включени след първия рецидив, а медианата на времето от диагнозата до първи рецидив е около 14 месеца. Лечението на болестта преди имунотерапията включва интензивна химиотерапия, последвана от трансплантация на автоложни стволови клетки (ASCT), лъчетерапия и хирургия. На изходно ниво 72 пациенти са с измеримо заболяване, а при
26 пациенти заболяването не се открива.
Степента на преживяемост (преживяемост без събитие, обща преживяемост) е представена според вида на заболяването в Таблица 1. Общата степен на повлияване (пълен отговор плюс частичен отговор) при пациенти с прояви на заболяването на изходно ниво е 36% (95% доверителен интервал [25, 48]) и е по-благоприятна при пациенти с рефрактерно заболяване (41% [23, 57] ) в сравнение с пациенти с рецидив на заболяването (29% [15, 46]).
Таблица 1: Степен на преживяемост без събития (EFS) и степен на обща преживяемост (OS) при пациенти с рецидивиращо и рефрактерно заболяване
| Проучване 1 N=29 | Проучване 2 N=19 | Проучване 1 N=15 | Проучване 2 N=25 | ||
| Пациенти с рецидивирало заболяване | Пациенти с рефрактерно заболяване | ||||
| EFS | 1 година | 45% | 42% | 58% | 60% |
| 2 години | 31% | 37% | 29% | 56% | |
| OS | 1 година | 90% | 74% | 93% | 100% |
| 2 години | 69% | 42% | 70% | 78% | |
Пациенти след терапия от първа линия, които са получили трансплантация на автоложни стволови клетки
В проучване 3 са включени пациенти с високорисков невробластом, след като са получили индукционна химиотерапия и са постигнали поне частичен отговор, а след това миелоаблативна терапия и трансплантация на стволови клетки. Пациенти с прогресия на заболяването са изключени. Динутуксимаб бета се прилага с доза 20 mg/m2/ден в
5 последователни дни, чрез 8-часова интравенозна инфузия в 5-седмичен курс на лечение и се комбинира с 13-cis-RA, със или без допълнително приложение на IL-2 подкожно при същите дози, както в предишните проучвания.
Общо 370 пациенти са рандомизирани и са получили лечение. Това включва 64% от мъжки пол и 36% от женски пол със средна възраст 3 години (0,6 до 20); 89% са имали тумор стадий 4 по Международната стадираща система за невробластом (INSS), а MYCN амплификация се съобщава при 44% от случаите. Първичната крайна точка за ефикасност е 3-годишна EFS, а вторичната крайна точка е OS. Степента на EFS и OS са представени в Таблици 2 и 3 съгласно проявите на заболяването на изходно ниво.
При пациентите без прояви на заболяването на изходно ниво, добавянето на IL-2 не подобрява EFS и OS.
Таблица 2: Степен на преживяемост без събитие (EFS) и степен на обща преживяемост (OS) [95% доверителен интервал] при пациенти без прояви на заболяването на изходното ниво (пълен отговор на първоначалното лечение)
| Ефикасност | без IL2N=104 | с IL-2 N=107 | ||||
| 1 година | 2 години | 3 години | 1 година | 2 години | 3 години | |
| EFS | 77%[67; 84] | 67%[57; 75] | 62%[51; 71] | 73%[63; 80] | 70%[60; 77] | 66%[56; 75] |
| OS | 89%[81; 94] | 78%[68; 85] | 71%[60; 80] | 89%[81; 93] | 78%[68; 85] | 72%[61; 80] |
Таблица 3: Степен на преживяемост без събитие (EFS) и степен на обща преживяемост (OS) [95% доверителен интервал] при пациенти с прояви на заболяването на изходното ниво (без пълен отговор на първоначалното лечение)
| Ефикасност | без IL2N=73 | с IL-2 N=76 | ||||
| 1 година | 2 години | 3 години | 1 година | 2 години | 3 години | |
| EFS | 67%[55; 76] | 58%[45; 69] | 46%[33; 58] | 72%[60; 81] | 62%[49; 72] | 54%[41; 65] |
| OS | 83%[72; 90] | 73%[61; 82] | 54%[40; 66] | 86%[75; 92] | 71%[58; 80] | 63%[50; 74] |
Имуногенност
В 3 клинични проучвания възникването на антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA) е 57,1% (112/196) при участници, определени като ADA-положителни въз основа на това, че имат поне един измерим ADA отговор в хода на лечението. Активност на неутрализиращи антитела се наблюдава при 63,5% (54/85) от ADA-положителните участници в 2 проучвания.
Има обща тенденция за по-ниска концентрация на динутуксимаб бета с повишаване на титъра на ADA (нисък, среден и висок). При 16,8% от участниците (33/196) с висок титър на ADA понижаването на концентрацията на динутуксимаб бета повлиява фармакодинамичните отговори. Въз основа на наличните данни не е възможно да се определи количествена връзка между титъра на ADA и въздействието върху ефикасността.
Не е наблюдавана ясна връзка между ADA-отговора и съответните избрани събития, свързани с безопасността.
От гледна точка на ефикасността и безопасността няма основание за коригиране или спиране на лечението въз основа на измерените ADA-отговори.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Qarziba в една или повече подгрупи на педиатричната популация при невробластом (вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.
Това означава, че поради етични съображения не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за продукта и тази КХП съответно ще се актуализира.
Динутуксимаб бета е изследван при използване на кратки инфузии (short-term infusions, STI – пет дни с осемчасови инфузии на 20 mg/m2/ден) и продължителни инфузии (long-term infusions, LTI – десет дни с непрекъсната инфузия на 100 mg/m2).
Абсорбция
Динутуксимаб бета се прилага като интравенозна инфузия. Максималната концентрация (средна стойност (+/- SD)) в края на продължителната инфузия е 11,2 (+/- 3,3) mg/l. Други пътища на въвеждане не са изследвани.
Разпределение
Централният обем на разпределение средно (+SD) за популацията е изчислен на 2,04 (± 1,05) l,
а периферния обем на разпределение – на 2,65 (± 1,01) l.
Биотрансформация
Метаболизмът на динутуксимаб бета не е проучен. Очаква се динутуксимаб бета като протеин да се метаболизира до малки пептиди и отделни аминокиселини от широко разпространени протеолитични ензими.
Елиминиране
Клирънсът след LTI е 0,72 (± 0,24) l/d/m2. Коефициентът на кумулиране за Cmax е 1,13 (± 0,54) след 5 курса LTI (средна стойност (+ SD)). Привидният терминален елиминационен полуживот ( t1/2) е 8,7 (± 2,6) дни (средна стойност (+ SD)). Клирънсът на динутуксимаб бета се повишава в присъствието на високи титри на антилекарствени антитела независимо от неутрализиращата активност. (вж. „Имуногенност“ в точка 5.1).
Линейност/нелинейност
Промените в дозата на първата инфузия в Проучване 2 показват пропорционално на дозата повишение на експозицията (AUC∞) до препоръчителната доза 100 mg/m2 за курс от 10 дни.
Специални популации
Възрастта на пациентите варира от 1 до 27 години (медиана 6 години). Телесното тегло варира от 9 до 75 kg (медиана 18,5 kg), а площта на телесната повърхност варира от 0,44 до 1,94 m2 (медиана 0,75 m2). Разработен е двукомпартиментен популационен ФК модел с елиминиране от първи ред от централния компартимент с използване на данни от 224 пациенти в четири проучвания (STI 30 пациенти, LTI 194 пациенти). Параметрите на обема и клирънса се повишават в диапазоните с увеличаването на телесния размер. Телесното тегло и титърът на ADA са коварианти за клирънса, а телесното тегло, възрастта и едновременното приложение на IL-2 са коварианти за обема на разпределение.
Възраст
Популационните фармакокинетични анализи показват сравнима експозиция на динутуксимаб бета при пациенти от всички възрасти при доза 100 mg/m2.
Пол
Популационният фармакокинетичен анализ при 89 пациенти от женски пол (40%) и 135 пациенти от мъжки пол (60%) не показва клинично значим ефект на пола върху фармакокинетиката на динутуксимаб бета.
Расова принадлежност
Тъй като популацията за ФК анализ е предимно от европеидната раса (92,9%), расовата принадлежност не е проучена формално като потенциален ФК ковариат.
Тегло
Дозирането въз основа на площта на телесната повърхност дава съответстваща експозиция в различните популации.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани формални проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Бъбречната функция не е значим ковариат в популационните фармакокинетични анализи, които включват пациенти с нормална бъбречна функция и лека степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани формални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Участниците с ALT > 3 x ULN имат сравнима фармакокинетика с участниците с ALT ≤ 3 x ULN.
Фармацевтични данни - Qarziba 4.5 mg/ml
Хистидин Захароза Полисорбат 20 Вода за инжекции
Хлороводородна киселина (за корекция на pH)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
-
години
Разреден разтвор (инфузионен разтвор)
Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 48 часа при 25 °С (50 ml
спринцовка) и до 7 дни при 37 °С (250 ml инфузионен сак), след съхранение в хладилник (2 °С
— 8 °С) в продължение на 72 часа (вижте точка 6.6).
От микробиологична гледна точка продуктът трябва незабавно да се използва. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2 до 8 °С, освен ако разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Специални условия за съхранение
Да се съхранява в хладилник (2 °С — 8 °С).
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от прозрачно стъкло тип I (6 ml) със запушалка от халобутилова гума и алуминиева отчупваща се капачка, съдържащ минимален обем за изтегляне 4,5 ml концентрат за инфузионен разтвор.
Всяка кутия съдържа 1 флакон.
Инфузионният разтвор трябва да се приготвя в асептични условия. Разтворът не трябва да се излага на пряка слънчева светлина и топлина.
Конкретната дневна доза Qarziba за пациента се изчислява въз основа на телесната повърхност (вижте точка 4.2).
Qarziba трябва да се разреди асептично до определената концентрация/доза за пациента с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, съдържащ 1% човешки албумин (например 5 ml човешки албумин 20% на 100 ml разтвор на натриев хлорид).
За непрекъсната инфузия инфузионният разтвор може да се приготвя прясно, ежедневно или достатъчно за 5 дни непрекъсната инфузия. Дневната доза е 10 mg/m2. Количеството на разтвора за вливане на ден (в рамките на курс на лечение от 10 последователни дни) трябва да бъде 48 ml; 240 ml за 5-дневна доза. Препоръчително е да се приготви 50 ml разтвор в спринцовка от 50 ml или 250 ml в инфузионен сак, подходящ за използваната инфузионна помпа, т.е. излишък от 2 ml (спринцовка) или 10 ml (инфузионен сак), за да се предвидят мъртвите обеми в системите за инфузия.
За многократни дневни 8-часови инфузии дневната доза е 20 mg/m2, а изчислената доза трябва да се разреди в 100 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %), съдържащ 1 % човешки албумин.
Инфузионният разтвор трябва да се прилага чрез периферен или централен венозен достъп. Други интравенозно съвместно прилагани средства трябва да се прилагат чрез отделна инфузионна система. Контейнерът трябва да се провери визуално за видими частици преди прилагането. Препоръчително е да се използва 0,22 микрометъра вграден филтър по време на инфузията.
За непрекъсната инфузия може да се използва всяко медицинско изделие, подходящо за инфузия при скорост 2 ml на час, например инфузионни помпи за работа със спринцовки/волуметрични инфузионни помпи, електронни амбулаторни инфузионни помпи. Имайте предвид, че еластомерните помпи не се считат за подходящи в комбинация с вградени филтри.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.