Klerimed 250 mg film-coated tablets

За лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми като:

• инфекции на горните дихателни пътища (като фарингит,синуит) (вижте точки

4.4 и 5.1 относно тестване за чувствителност);

• инфекции на долните дихателни пътища (като бронхит, пневмония);

• инфекции на кожата и меките тъкани (като фоликулит, целулит, еризипел)

(вижте точки 4.4 и 5.1 относно тестване за чувствителност)

• дисеминирани или локализирани микобактериални инфекции, причинени от Mycobacteriumavium или Mycobacteriumintracellulare. Локализирани инфекции, причинени от Mycobacterium chelonae, Mycibacterium fortuinumилиMycobacterium kansasii

• профилактика на дисеминирани инфекции, причинени от Mycobacteriumavium

complex (МАС) при пациенти със СПИН и брой на CD4 лимфоцитите равен или по-нисък от 100/mm3.

• ерадикация на Helicobacterpylori при потисната стомашна киселинност, което

води до намаляване честотата на повторна язва на дванадесетопръстника (вижте точка 5.1)

• лечение на одонтогенни инфекции.

Възрастни:

Обичайната препоръчителна доза при възрастни и деца на и над 12 години е една таблетка от 250 mg два пъти дневно. При по-тежки инфекции дозата може да бъде повишена до 500 mg два пъти дневно. Обичайната продължителност на лечението е 5 до 14 дни с изключение на лечението на пневмонии, придобити в обществото и синуити, които изискват 6 до 14 дни лечение.

Дозиране при пациенти е микобактериални инфекции

Препоръчваната доза за възрастни с микобактериални инфекции е 500 mg два пъти дневно.

Лечението на дисеминирани инфекции, причинени от Mycobacteriumaviumcomplex при пациенти със СПИН трябва да продължи до наличие на клиничен и микробиологичен ефект. Кларитромицин трябва да се прилага в комбинация с други антимикобактериални лекарствени продукти.

Лечението на други нетуберкулозни микобактериални инфекции трябва да продължи по преценка на лекаря.

Профилактика на инфекции от МАС

Препоръчаната доза кларитромицин за възрастни е 500 mg два пъти дневно.

Одонтогенни инфекции

Дозата кларитромицин за лечение на одонтогенни инфекции е една таблетка от 250 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни.

При пациенти с пептична язва, дължаща се на Н.pylori инфекция, кларитромицин се прилага в доза 500 mg два

пъти дневно в комбинация с други подходящи антимикробни лекарствени продукти и инхибитори на протонната помпа за 7 - 14 дни, в съответствие с националните и международните препоръки за ерадикация на Н.Pylori.

Пациенти с бъбречни увреждания

При пациенти с бъбречни увреждания с креатининов клирънс <30ml/min дозата кларитромицин трябва да бъде намалена наполовина, т.е. 250 mg веднъж дневно или 250 mg два пъти дневно при тежки инфекции. При тези пациенти лечението не трябва да продължава повече от 14 дни.

Педиатрична популация

Употребата на кларитромицин не е проучвана при деца под 12-годишна възраст.

За перорално приложение. Храната не повлиява бионаличността.

• Свръхчувствителност към активното вещесто, към макролидни антибиотици или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Съвместно приложение на кларитромицин с някое от следните лекарства е противопоказано: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, тъй като това може да доведе да удължаване на QT-интервала и сърдечни аритмии, включително камерно мъждене, камерна тахикардия и полиморфна камерна тахикардия (torsadedepointes) (вижте точка 4.5).

• Съвместно приложение с тикагрелор или ранолазин.

• Съвместното приложение на кларитромицин и ерго алкалоиди (като ерготамин или дихидроерготамин) е противопоказано, тъй като това може да доведе до повишена ерго токсичност (вижте точка 4.5).

• Съвместно приложение с перорален мидазолам (вижте точка 4.5).

• Съпътстващото приложение на кларитромицин и ломитапид е противопоказано (вижте точка 4.5).

• Кларитромицин не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за удължен QT интервал (вродено или документирано придобито удължаване на QT интервала) или камерна сърдечна аритмия, включително полиморфна камерна тахикардия (torsadesdepointes) (вижте точки 4.4 и 4.5).

• Кларитромицин не трябва да се прилага на пациенти с електролитни нарушения (хипокалиемия или хипомагнезиемия поради риск от удължаване на QT интервала).

• Кларитромицин не трябва да се прилага при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност в комбинация с бъбречно увреждане.

• Кларитромицин не трябва да се прилага съвместно с HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини), които се метаболизират основно от CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), поради повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза (вижте точка 4.5).

• Както и при други мощни CYP3A4 инхибитори, кларитромицин не трябва да се прилага едновременно с колхицин (вижте точки 4.4 и 4.5).

Употребата на антимикробна терапия като кларитромицин за лечение на Н.pylori инфекции може да селектира резистентни организми.

Лекарят не трябва да предписва кларитромицин на бременни жени без да е направена внимателна оценка на ползата и риска, особено през първите три месеца от бременността.

Дългосрочното приложение, както и при други антибиотици, може да доведе до колонизация с повишен брой на чувствителни бактерии и гъби. Ако се появи суперинфекция, трябва да се започне подходящо

лечение.

Повишено внимание се препоръчва при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.

При приложение на кларитромицин са били съобщавани чернодробна дисфункция, включително повишени чернодробни ензими, и хепатоцелуларен и/или холестатичен хепатит, с или без жълтеница. Тази чернодробна дисфункция може да бъде тежка и обикновено е обратима. В някои случаи е съобщавана чернодробна недостатъчност с фатален изход и обикновено е свързана със сериозни съпътстващи заболявалия и/ или съпътстващо приложение на лекарствени продукти. Пациентите трябва да преустановят незабавно приема на кларитромицин, ако развият признаци или симптоми на хепатит като анорексия, жълтеница, тъмна урина, сърбеж или напрегнат корем.

Псевдомембранозен колит е съобщаван при почти всички антибактериални лекарствени продукти, включително макролиди и може да варира от леко до животозастрашаващо състояние. Диария, свързана с Clostridiumdifficile (CDAD) е съобщавана при приложението на почти всички антибактериални лекарствени продукти, включително кларицитромин, и може да варира от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални лекарствени продукти нарушава нормалната флора на дебелото черво, което може да доведе до свръхрастеж на С.Difficile. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти с диария след приложение на антибиотици. Необходимо е внимателното снемане на медицинска анамнеза, тъй като случаи на CDAD са съобщавани около два месеца след приложение на антибактериални лекарствени продукти.

Кларитромицин се екскретира основно чрез черния дроб. Поради това се изисква повишено внимание, когато антибиотикът се приема от пациенти с увредена чернодробна функция. Необходимо е внимание и при приложение на кларитромицин при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане.

Колхипин

При постмаркетинговия опит са съобщавани случаи на колхицинова токсичност при едновременното приложение на кларитромицин и колхицин, особено при пациенти в старческа възраст, като някои от пациентите са били с бъбречна недостатъчност. Съобщавани са смъртни случаи при някои пациенти (вижте точка 4.5). Едновременното приложение на кларитромицин и колхицин е противопоказано (вижте точка 4.3).

Повишено внимание се препоръчва при съвместно приложение на кларитромицин и триазолобензодиазепини, като триазолам и интравенозен или оромукозен мидазолам (вижте точка 4.5).

Сърдечно-съдови събития

Удължена сърдечна реполаризация и QT интервал, които са свързани с риск от развитие на сърдечна аритмия и полиморфна камерна тахикардия (torsadesdepointes) са наблюдавани при лечение с макролиди, включително кларитромицин (вижте точка 4.8). Тъй като следните ситуации могат да доведат до повишен риск от камерни аритмии (включително torsadesdepointes), кларитромицин трябва да бъде използван с повишено внимание при:

• Пациенти с коронарна артериална болест (исхемична болест на сърцето), тежка сърдечна недостатъчност, проводни нарушения или клинично значима брадикардия.

• Пациенти с елекролитни смущения. Кларитромицин не трябва да се прилага при пациенти с хипокалиемия (вижте точка 4.3).

• Пациенти, които приемат съпъстващо други лекарствени продукти, свързвани с удължаване на QT интервала (вижте точка 4.5).

• Съпътстващо приложение на кларитромицин с астемизол, цизаприд, пимозид и терфенадин е противопоказано (вижте точка 4.3).

• Кларитромицин не трябва да се използва при пациенти с вродено или документирано придобито удължаване на QT интервала или анамнеза за камерна аритмия (вижте точка 4.3).

Епидемиологични проучвания, изследващи риска от нежелани сърдечно-съдови последствия при прилагане на макролиди са показали различни резултати. Някои неинтервенционални проучвания са идентифицирали рядък краткосрочен риск от аритмия, инфаркт на миокарда и сърдечно-съдова смъртност, свързана с макролиди, включително кларитромицин. Вземането предвид на тези находки трябва да се балансира с ползите от лечението при предписване на кларитромицин.

Пневмония

Поради засилващата се резистентност на Streptococcuspneumonia към макролиди е необходимо предварително тестване за резистентност при предписване на кларитромицин за придобити в обществото пневмонии. При вътреболнични пневмонии кларитромицин трябва да се прилага с допълнителни подходящи антибиотици.

Инфекции на кожата и меките тъкани с лека до умерена тежест

Тези инфекции най-често се причиняват от Staphylococcusaureus и Streptococcuspyogenes, като и двата причинителя могат да бъдат резистентни на макролиди. Поради това е необходимо да се проведат тестове за чувствителност. В случаи, при които не могат да бъдат приложени бета-лактамни антибиотици (напр. алергия), други антибиотици като клиндамицин могат да бъдат използвани като лекарство от първи избор. Към момента само за някои от макролидите се счита, че имат роля при някои инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от Corybacieriumminutissimum, акне вулгарис и еризипел, и в случаи, при които не може да се използва лечение с пеницилини.

В случай на тежки остри реакции на свръхчувствителност като анафилаксия, тежки кожни нежелани реакции (SCAR) (например, остра генерализирана екзантемозна пустулоза (AGEP)), Синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза и лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), терапията с кларитромицин трябва незабавно да се спре и спешно да се започне подходящо лечение.

Кларитромицин трябва да се прилага с повишено внимание при приложение на лекарства, които индуцират цитохром CYP3A4 ензима (вижте точка 4.3).

Необходимо е повишено внимание също и поради възможността за кръстосана резистентност между кларитромицин и други макролиди, както и с линкомиции и клиндамицин.

HMG-CoAредуктазни инхибитори (статини)

Съвместното приложение на кларитромицин и ловастатин и симвастатин е противопоказано (вижте точка 4.3).

Необходимо е повишено внимание, когато кларитромицин се предписва съвместно с други статини. Съобщавани са случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемали кларитромицин и статини. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на миопатия. В случаи, при които съвместното приложение на кларитромицин и статини не може да се избегне, се препоръчва предписването на най-ниската регистрирана доза статии. Може да се обмисли приложението на статии, който не зависи от метаболизма на CYP3A (напр. флувастатин) (вижте точка 4.5).

Перорални хипогликемични агенти/ инсулин

Съвместното приложение на перорални хипогликемични лекарства (като сулфонилурейни продукти) и/ или инсулин с кларитромицин може да доведе до значима хипогликемия. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на глюкозата (вижте точка 4.5).

Перорални антикоагуланти

Съществува риск от сериозна хеморагия и значително повишаване на Международното нормализирано съотношение (INR) и протромбиновото време, когато кларитромицин се приема съвместно с варфарин. INR и протромбиновото време трябва да бъдат проследявани често в периода на съвместен прием на кларитромицин и перорални антикоагуланти.

Трябва да се обръща особено внимание, когато кларитромицин се прилага едновременно с директно действащи перорални антикоагуланти, като дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особено при пациенти с висок риск от кървене (вижте точка 4.5).

Приложението на посочените по-долу лекарствени продукти е строго противопоказано поради риск от поява на тежки ефекти на лекарствени взаимодействия

Цизаприд, пимозид. астемизол и терфенадин

Съобщавани са повишени нива на цизаприд при пациенти, лекувани едновременно с кларитромицин и цизаприд. Това може да доведе до удължаване на QT интервала и сърдечни аритмии, включително камерна тахикардия, камерни фибрилации и полиморфна камерна тахикардия (torsadesdepointes). Подобни ефекти са наблюдавани при пациенти, приемали едновременно кларитромицин и пимозид (вижте точка 4.3).

Съобщавано е, че макролидите повлияват метаболизма на терфенадин, което води до повишаване на плазмените му нива и се свързва със сърдечни аритмии като удължаване на QT интервала, камерна тахикардия, камерна фибрилация и камерно мъждене и полиморфна камерна тахикардия (torsadesdepointes) (вижте точка 4.3). При клинично проучване при 14 здрави доброволци съвместното приложение на кларитромицин и терфенадин е причинило от двукратно до трикратно повишение на серумните нива на киселия метаболит на терфенадин и до удължаване на QT интервала, който не е довел до никакви клинично значими ефекти. Подобни ефекти са наблюдавани и при съвместно приложение с астемизол и други макролиди.

Ерго алкалоиди

Постмаркетингови съобщения показват, че съвместното приложение на кларитромицин и ерготамин или дихидроерготамин е свързано с остра ерготаминова токсичност, характеризираща се с вазоспазъм и исхемия на крайниците и други тъкани, включително централната нервна система. Съвместното приложение на кларитромицин и тези лекарствени продукти е противопоказано (вижте точка 4.3).

Перорален мидазолам

Когато мидазолам е назначава съвместно с кларитромицин (500 mg два пъти дневно), частта под кривата (AUC) на мидазолам е била увеличена 7 пъти след перорално приложение на мидазолам. Съвместното приложение на мидазолам и кларитромицин е противопоказано (вижте точка 4.3).

HMG-CoAредуктазни инхибитори (статини)

Съвместното приложение на кларитромицин и ловастатин и симвастатии е противопоказано (вижте точка 4.3), тъй като тези статини се метаболизират основно от CYP3A4 и кларитромицин повишава техните плазмени концентрации, което повишава риска от миопатия, включително рабдомиолиза. Има съобщения за рабдомиолиза при пациенти, приемали едновременно кларитромицин и тези статини. Ако лечението с кларитромицин не може да се избегне, терапията с ловастатин или симвастатии трябва да бъде преустановена.

Необходимо е повишено внимание при предписването на кларитромицин със статини. Когато едновременното приложение на кларитромицин и статини не може да бъде избегнато, се препоръчва предписването на най-ниската регистрирана доза станин. Може да се обмисли използването на статии, който не зависи от метаболизма на CYP3A (например флувастатин). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на миопатия.

Съпътстващото приложение на кларитромицин и ломитапид е противопоказано поради възможността за значително повишаване на трансаминазите (вижте точка 43).

Ефекти на други лекарствени продукти върху кларитромицин

Лекарства, които са индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, жълт кантарион) могат да индуцират метаболизма на кларитромицин. Това може да доведе до субтерапевтични нива на кларитромицин, които водят до намалена ефикасност. В допълнение, може да е необходимо да се мониторират плазмените нива на CYP3A4 индуктора, които могат да се повишат поради инхибирането на CYP3A4 от кларитромицин (вижте също продуктовата информация за приложените CYP3A4 инхибитори). Съвместното приложение на кларитромицин и рифабутин може да доведе до повишаване на серумните нива на рифабутин и понижаване на серумните нива на кларитромицин, едновременно с повишен риск от увеит.

За представените по-долу лекарства е известно или се предполага, че повлияват циркулиращите концентрации на кларитромицин; може да е необходима промяна на дозата кларитромицин или обмисляне на алтернативно лечение:

Ефавиренц невипарин. рифампицин. рифабутин и пиФапентин

Мощни индуктори на Р450 системата като ефавиренц, невипарин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могат да засилят метаболизма на кларитромицин и така да понижат плазмените му нива, като повишават тези на 14-ОН- кларитромицин, метаболит, който също е микробиологично активен. Тъй като микробиологичната активност на кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин е различна за различните бактерии, желаният ефект може да бъде нарушен при съвместно приложение на кларитромицин и ензимни индуктори.

Етравирин

Експозицията на кларитромицин е била понижена от етравирин, но концентрацията на активния метаболит 14-ОН-кларитромицин е била повишена. Поради това, че 14-ОН- кларитромицин има редуцирана активност към Mycobacteriumaviumcomplex (MAC), общата активност към този патоген може да бъде нарушена; поради това трябва да се имат предвид алтернативи на кларитромицин за лечение на МАС.

Флуконазол

Съвместното приложение на флуконазол 200 mg дневно и кларитромицин 500 mg два пъти дневно при 21 здрави доброволци е довело до повишение на средните минимални равновесни концентрации (Cmin) на кларитромицин и площта под кривата (AUC) съответно с 33% и 18%. Равновесните концентрации на активния метаболит 14-ОН- кларитромицин не са променени значително при съвместното приложение с флуконазол. Не се налага адаптиране на дозата кларитромицин.

Ритонавир

При фармакокинетично проучване е демонстрирано, че едновременното приложение на ритонавир 200 mg на всеки 8 часа и кларитромицин 500 mg на всеки 12 часа е довело до значително потискане на метаболизма на кларитромицин. При съвместно приложение на ритонавир максималната плазмена концентрация (Сmax) на кларитромицин се повишава с 31%, Cmin се повишава с 182%, а площта под кривата (AUC) с 77%. Наблюдавано е пълно потискане на образуването на 14-ОН-кларитромицин. Поради широкия терапевтичен прозорец на кларитромицин, при пациенти с нормална бъбречна функция не се налага понижаване на дозата. Въпреки това, при пациенти с бъбречно увреждане трябва да се обмисли следното: при пациенти с креатининов клирьнс от 30 до 60 ml/min дозата кларитромицин трябва да се понижи с 50%. При пациенти с креатининов клирьнс <30 ml/min дозата кларитромицин трябва да се понижи с 75%. Дози по-високи от 1000 mg дневно не трябва да се прилагат съвместно с ритонавир.

Подобно адаптиране на дозата следва да се има предвид при пациенти с намалена бъбречна функция, когато ритонавир се използва като фармакокинетичен подобрител с други ХИВ-протеазни инхибитори, включително атазанавир и саквинавир (вижте по-долу Двупосочни фармакокинетични взаимодействия).

Ефекти на кларитромицин върху други лекарствени продукти

Взаимодействия, базирани наCYP3A4

Съвместното приложение на кларитромицин, за който е известно, че инхибира CYP3A, и лекарства, метаболизирани основно с помощта на CYP3A може да доведе до повишаване концентрациите на тези лекарства, което да повиши или удължи както терапевтичния, така и нежеланите ефекти на съвместно прилаганато с кларитромицин лекарство. Кларитромицин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти на лечение с други лекарства, за които е известно, че са субстрати на CYP3A, особено ако те имат тесни граници на безопасност (като карбамазепин) и/или се метаболизират екстензивно от този ензим.

Може да се обмисли промяна на дозата, а когато е възможно и редовно проследяване на серумните концентрации на лекарствата, метаболизирани предимно от CYP3A при пациенти които приемат съвместно кларитромицин.

За следните лекарства или лекарствени класове е известно или се предполага, че се метаболизират от същия CYP3A изоензим: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, ерготаминови алкалоиди, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, перорални антикоагуланти (като варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипични антипсихотици (като кветиапин), пимозид, квинидин, рифабутин, силденафил, симвастатии, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Лекарства, които взаимодействат чрез подобни механизми с други изоензими от цитохром Р450 системата са фенитоин, теофилин и валпроат.

Директно действащи перорални антикоагуланти(DOAC)

Директно действащият перорален антикоагулант дабигатран е субстрат за ефлуксния транспортер P-gp, Ривароксабан и апиксабан се метаболизират чрез CYP3A4 и също са субстрати за P-gp. Трябва да се обръща особено внимание, когато кларитромицин се прилага едновременно с тези средства, особено при пациенти с висок риск от кървене (вж. точка 4.4).

Антиаритмици

Има постмаркетингови съобщения за полиморфна камерна тахикардия (torsadesdepointes), настъпваща при съвместно приложение на кларитромицин и хинндин или дизопирамид. При съвместно приложение на кларитромицин с тези лекарства, електрокардиограмите трябва да бъдат проследявани за удължаване на QT интервала. По време на лечението трябва да бъдат мониторирани серумните нива на лекарствата.

Има постмаркетингови съобщения за хипогликемия при съвместно приложение на кларитромицин и дизопирамид. Следователно трябва да бъдат мониторирани нивата на кръвната захар при съвместно приложение на кларитромицин и дизопирамид.

Перорални хипогликемични агенти/ инсулин

При някои хипогликемични лекарства като натеглинид и репаглинид може да се включи инхибиране на CYP3A ензимите от кларитромицин и това може да причини хипогликемия при съвместно приложение. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на глюкозата.

Омепразол

Кларитромицин (500 mg на всеки 8 часа) е прилаган в комбинация с омепразол (40 mg дневно) на здрави възрастни субекти. Равновесните плазмени концентрации на омепразол се повишават (Cmax, AUC0-24 и tl/2 се увеличават съответно с 30%, 89% и 34%) при съвместно приложение с кларитромицин. Средната 24-часова стойност на pH е била 5,2, когато омепразол е прилаган самостоятелно, и 5,7, когато омепразол е прилаган съвместно с кларитромицин.

Силденафил. тадалафил и варденафил

Всеки от тези фосфодиестеразни инхибитори се метаболизира поне отчасти от CYP3A, като CYP3A може да бъде ихибиран при едновременното приложение с кларитромицин. Съвместното приложение на кларитромицин със силденафил, тадалафил и варденафил обикновено води до повишаване на експозицията на фосфодиестеразния инхибитор. При съвместно приложение на силденафил, тадалафил и варденафил с кларитромицин трябва да се обмисли възможността за понижаване на тяхната доза.

Теофилин. карбамазепин

Резултати от клинични проучвания показват, че съществува умерено, но статистически значимо (р<0,05) повишение на нивата на циркулиращия теофилин или карбамазепин, когато всяко от тези лекарства се прилага съвместно с кларитромицин.

Толтеродин

Метаболизмът на толтеродин се осъществява предимно чрез 2D6 изоформата на цитохром Р450 (CYP2D6). Въпреки това, при популацията с липса на CYP2D6 е установено, че метаболизмът се извършва с помощта на CYP3A. При тази трупа инхибирането на CYP3A води до значително по-високи концентрации на толтеродин. Може да е необходимо понижаване на дозата на толтеродин в присъствието на CYP3A инхибитори като кларитромицин при популацията на слаби метаболизатори чрез CYP2D6.

Триазолбензодиазепини (като апоазолам, мидазолам. тоиазолам)

Когато мидазолам се прилага съвместно с кларитромицин таблетки (500 mg два пъти дневно) AUC на мидазолам се повишава 2,7 пъти след интравенозно приложение на мидазолам. При интравенозно приложение на мидазолам заедно с кларитромицин пациентите трябва да бъдат проследявани редовно с оглед евентуална промяна на дозата. Приложението на мидазолам по оромукозен път, което може да заобиколи пресистемното елиминиране на лекарството е по-вероятно да доведе до взаимодействие подобно на наблюдаваното след интравенозно приложение на мидазолам, отколкото до взаимодействие подобно на това след перорално приложение.

Същите предпазни мерки трябва да се приложат и по отношение на другите бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A, включително триазолам и алпразолам. При бензодиазепините, чието метаболизиране не зависи от CYP3A (темазепин, нитразепам, лоразепам), не се очаква клинично значимо взаимодействие с кларитромицин.

Има постмаркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти върху ЦНС (като сънливост и обърканост) при съвместно приложение на кларитромицин и триазолам. Препоръчва се проследяване на пациентите за повишаване на фармакологичните ефекти върху ЦНС.

Други лекарствени взаимодействия

Колхицин

Колхицин е субстрат както на CYP3A, така и на ефлуксната транспортна система Р- гликопротеин (Pgp). Известно е, че кларитромицин и други макролиди са инхибитори на CYP3A и Pgp. При съвместно приложение на кларитромицин и колхицин, инхибирането на Pgp и/или CYP3A от кларитромицин може да доведе до повишаване на експозицията на колхицин. Съвместното приложение на колхицин и кларитромицин е противопоказано (вижте точки 4.3 и 4.4).

Дигоксин

Счита се, че дигоксин е субстрат на ефлуксната транспортна система Р-гликопротеин (pgp). Известно е, че кларитромицин инхибира Pgp. При съвместно приложение на кларитромицин и дигоксин, инхибирането на Pgp от кларитромицин може да доведе до повишаване експозицията на дигоксин. В постмаркетинговия период са съобщавани случаи на повишение на суремните концентрации на дигоксин при пациенти, приемали кларитромицин и дигоксин. Някои от пациентите са показали клинични признаци на дигоксинова интоксикация, включително потенциално фатални аритмии. Серумните концентрации на дигоксин трябва да бъдат внимателно проследявани при пациентите, които приемат съвместно дигоксин и кларитромицин.

Зидовудин

Съвместното перорално приложение на кларитромицин таблетки и зидовудин при ХИВ- инфектирани възрастни може да доведе до понижено равновесно състояние на концентрациите на зидовудин. Тъй като кларитромицин повлиява резорбцията на съвместно приложения перорален зидовудин, това взаимодействие може да се избегне чрез разделяне на дозите кларитромицин и зидовудин за постигане на 4-часови интервали между приема на лекарствата. Това взаимодейтвие не се появява при ХИВ-инфектирани педиатрични пациенти, които приемат кларитромицин суспензия заедно със зидовудин или дидеоксинозин. Това взаимодействие е малко вероятно, когато кларитромицин се прилага чрез интравенозна инфузия.

Фенитоин и валпроат

Налице са спонтанни и публикувани съобщения за взаимодействие на CYP3A4 инхибитори, включително кларитромицин, с лекарства, за които се счита, че не се метаболизират от CYP3A (като фенитоин и валпроат). Препоръчва се определяне на серумните нива на тези лекарства, когато се прилагат съвместно с кларитромицин. Съобщавано е за повишени серумни нива.

Двупосочни фармакокинетични взаимодействия

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир са субстрати и инхибитори на CYP3A и съществуват данни за двупосочно взаимодействие. Съвместното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) и атазанавир (400 mg веднъж дневно) води до двукратно повишение на експозицията на кларитромицин и 70% понижение на експозицията на 14-ОН- кларитромицин, при 28% повишение на AUC на атазанавир. Поради широкия терапевтичен прозорец на кларитромицин не се налага понижаване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция. При пациенти с умерено увреждане на бъбречна фукнция (креатининов клирьнс между 30 и 60 ml/min) дозата на кларитромицин трябва да бъде понижена с 50%. При пациенти с креатининов клирьнс ≤30 ml/min дозата кларитромицин трябва да бъде понижена с 75% при използване на подходяща лекарствена форма на кларитромицин. Дози кларитромицин or 1000mg дневно не трябва да се прилагат заедно с протеазни инхибитори.

Блокери на калциевите канали

Препоръчва се повишено внимание при съвместно приложение на кларитромицин и блокери на калциевите канали, които се метаболизират от CYP3A4 (като верапамил, амлодипин, дилтиазем) поради риск от хипотония. Плазмените концентрации на кларитромицин и на блокерите на калциевите канали може да се повишат, което се дължи на взаимодействието им. При пациенти, приемали съвместно кларитромицин и верапамил са наблюдавани хипотония, брадикардия и лактатна ацидоза.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол са субстрати и инхибитори на CYP3A, което води до двупосочно взаимодействие. Кларитромицин може да повиши плазмените нива на итраконазол, а итраконазол може да повиши плазмените концентрации на кларитромицин. Пациентите, които приемат съвместно итраконазол и кларитромицин, трябва да бъдат проследявани редовно за признаци и симптоми на повишен или удължен фармакологичен ефект.

Секвинавир

Кларитромицин и секвинавир са субстрати и инхибитори на CYP3A и са доказани двупосочни лекарствени взаимодействия. Съвместното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) и саквинавир (меки желатинови капсули 1200 mg три пъти дневно) при 12 здрави доброволци е довело до стойности в равновесно състояние на AUC и Сmax на саквинавир съответно 177% и 187% по-високи от тези при самостоятелно приложение на саквинавир. Стойностите на AUC и Сmax на кларитромицин са били с около 40% по-високи в сравнение с тези при самостоятелно приложение на кларитромицин. Не се налага промяна на дозата при съвместно приложение на двете лекарства за ограничен период от време в проучваните дози/ лекарствени форми. Данните от проучванията за лекарствени взаимодействия при приложение на меки желатинови капсули може да не са показателни за ефектите при приложение на саквинавир под формата на твърди желатинови капсули. Данните от проучванията за лекарствени взаимодействия при самостоятелно приложение на саквинавир може да не са показателни за наблюдаваните ефекти при лечение със саквинавир/ ритонавир. При съвместно приложение на саквинавир и ритонавир трябва да бъдат отчетени потенциалните ефекти на ритонавир върху кларитромицин (вижте точка 4.5).

Безопасността на кларитромицин за употреба по време на бременност не е установена. Въз основа на променливи резултати, получени от проучвания при животни и опита при хора, не може да се изключи вероятността от нежелани реакции върху ембриофеталното развитие. В някои обсервационни проучвания, оценяващи експозицията на кларитромицин през първия и втория триместър, се съобщава за повишен риск от спонтанен аборт в сравнение с нсизползването на антибиотик или използването на друг антибиотик през същия период. Наличните епидемиологични проучвания относно риска от сериозни вродени малформации при употребата на макролиди, включително кларитромицин, по време на бременност предоставят противоречиви резултати.

Поради това по време на бременност кларитромицин не се препоръчва без да е направена внимателна оценка на ползата спрямо риска.

Безопасността на кларитромицин при кърмене не е установена. Кларитромицин се екскретира в кърмата в малки количества. Изчислено е, че кърмачето, ще получи около 1,7% от дозата кларитромицин, коригираната според теглото на майката.

Няма данни за влиянието на кларитромицин върху способността за шофиране и работа с машини. При шофиране и работа с машини трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност, вертиго, обърканост и дезиориентация.

Резюме на профила на безопасност

Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции, свързани с лечение с кларитромицин при възрастни и деца са болка в корема, диария, гадене, повръщане и промени във вкуса. Тези нежелани реакции обикновено са леки по интензитет и са в съответствие с познатия профил на безопасност на макролидните антибиотици.

Няма значима разлика в честотата на тези стомашно-чревни нежелани реакции по време на клиничните проучвания между популациите пациенти с или без предшестващи микобактериални инфекции.

Посочената по-долу таблица показва съобщаваните нежелани реакции от клиничните проучвания и постмаркетинговия опит с всички лекарствени форми кларитромицин.

Реакциите, за които се счита, че са поне възможно свързани с кларитромицин са описани по системо-органната класификация и са определени по честота съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1000 до < 1/100) и с неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни). Във всяка от групите по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност, там където сериозността може да бъде оценена.

*Поради това, че тези реакции са докладвани доброволно от популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се предположи тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията към лекарството. Експозицията на пациентите се предполага да е по-голяма от 1 милиард дни пациенто-лечение с кларитромицин.

**В някои случаи на рабдомиолиза кларитромицин е прилаган съвместно с други лекарства, за които е известно, че са свързани с появата на рабдомиолиза (като статини, фибрата, колхицин и алопуринол).

¹НЛР, съобщавани само за прах за инжекционен разтвор

²НЛР, съобщавани само за таблетки с изменено освобождаване

³НЛР, съобщавани само за гранули за перорална суспензия

⁴НЛР, съобщавани само за филмираните таблетки с незабавно освобождаване

Честотата, видът и тежестта на нежеланите лекарствени реакции при деца се очаква да бъдат същите като при възрастни.

Имунокомпрометирани пациенти

При пациенти със СПИН или други имунокомпрометирани пациенти, лекувани с по- високи перорални дози кларитромицин за продължителен период за микобактериални инфекции, често е било трудно да се отличат нежеланите реакции, свързани с кларитромицин, от симптомите на СПИН или интеркурентно заболяване.

При възрастни пациенти, лекувани с кларитромицин 1000 mg обща дневна доза, най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене, повръщане, промяна във вкуса, болка в корема, диария, обриви, флатуленция, главоболие, запек, нарушения на слуха, повишени серумна глутамат оксалоацетат трансаминаза (SGOT) и серумна глутамат пируват трансаминаза (SGPT). Допълнителни събития с по-ниска честота са задух, безсъние и сухота в устата.

При тези имунокомпрометирани пациенти лабораторните показатели са оценени при анализиране на тези стойности без включване на големите отклонения (екстремно високи и екстремно ниски) за конкретното изследване. На базата на тези критерии около 2% до 3% от тези пациенти, които получават 1000 mg кларитромицин дневно са имали сериозно повишени нива на SGOT и SGPT и абнормно нисък брой бели

кръвни клетки и тромбоцити. Нисък процент пациенти са имали повишени нива на урея.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/ риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква за съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+359 28903417

уебсайт: www.bda.bg

Симптоми

Получените съобщения показват, че приемът на големи количества кларитромицин може да предизвиква стомашно-чревни симптоми. Съществува съобщение за поглъщане на 8 g кларитромицин от пациент с анамнеза за биполарно разстройство, който е проявил нарушен ментален статус, параноидно поведение, хипокалемия и хипоксемия.

Овладяване на симптомите

Нежеланите реакции, придружаващи предозирането трябва да бъдат третирани със стомашна промивка и с поддържащи средства. Както при останалите макролиди, хемодиализата и перитонеалната диализа, не се очаква да повлияят значимо серумните нива на кларитромицин.