Rozor 10 mg/ 10 mg film-coated tablets

Хиперхолестеролемия

РОЗОР е показан като заместваща терапия при възрастни пациенти като допълнение на диетата за лечение на първична хиперхолестеролемия, адекватно контролирана с отделните вещества, прилагани едновременно в същите дози, както при фиксираната дозова комбинация, но като отделни продукти.

Пациентът трябва да бъде на подходяща диета за понижаване на липидите и трябва да продължи тази диета по време на лечението с РОЗОР.

РОЗОР може да се прилага в дозовия диапазон от 10/10 mg до 20/10 mg. Препоръчителната доза е една филмирана таблетка с определена сила на ден, със или без храна.

РОЗОР не е подходящ за начална терапия. Започване на лечението трябва да се прави само с монокомпонентите и след определяне на подходящите дози е възможно преминаване към фиксирана дозова комбинация с подходяща концентрация.

Лечението трябва да се индивидуализира според таргетните нива на липидите, препоръчваната цел на терапията и отговора на пациента. Ако е необходимо, може да се направи корекция на дозата след 4 седмици.

РОЗОР 10 mg/10 mg не е подходящ за лечение на пациенти, изискващи доза от 20 mg розувастатин.

РОЗОР трябва да се приема ≥ 2 часа преди или ≥ 4 часа след прилагане на секвестрант на жлъчна киселина.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на РОЗОР при деца на възраст под 18 години все още не е установена. Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Употреба в старческа възраст

Начална доза от 5 mg розувастатин се препоръчва при пациенти на възраст >70 години (вж. точка 4.4). Фиксираната дозова комбинация не е подходяща за начална терапия. Започване на лечението трябва да се прави само с монокомпонентите и след определяне на подходящите дози е възможно преминаването към фиксирана дозова комбинация с подходяща концентрация.

Дозировка при пациенти с бъбречна недостатъчност

Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане.

Препоръчваната начална доза е розувастатин 5 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс <60 ml/min). Фиксираната дозова комбинация не е подходяща за начална терапия. Започване на лечението трябва да се прави само с монокомпонентите и след определяне на подходящите дози е възможно преминаването към фиксирана дозова комбинация с подходяща концентрация.

Употребата на розувастатин при пациенти с тежко бъбречно увреждане е противопоказана за всички дози (вж. точки 4.3 и 5.2),

Дозировка при пациенти с чернодробно увреждане

Не се налага адаптиране на дозата при пациенти с лека чернодробна недостатъчност (от 5 до 6 по скалата на Child Pugh). Лечение с РОЗОР не се препоръчва при пациенти с умерена (от 7 до 9 по скалата на Child Pugh) или тежка (>9 по скалата на Child Pugh) чернодробна дисфункция (вж. точки 4.4 и 5.2).

РОЗОР е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж, точка 4.3).

Раса

Повишена системна експозиция на розувастатин е наблюдавана при пациенти с азиатски произход (вж. точки 4.4 и 5.2). Препоръчваната начална доза е розувастатин 5 mg за пациенти с азиатски произход. Фиксираната дозова комбинация не е подходяща за начална терапия. Започване на лечението трябва да се прави само с монокомпонентите и след определяне на подходящите дози е възможно преминаването към фиксирана дозова комбинация с подходяща концентрация.

Генетичен полиморфизъм

Известни са специфични типове генетичен полиморфизъм, които могат да доведат до повишена експозицията на розувастатин (вж. точка 5.2). При пациенти, за които е известно, че имат такива специфични типове полиморфизъм, се препоръчва по-ниска дневна доза.

Дозировка при пациенти с фактори предразполагащи към миопатия

Препоръчваната начална доза е розувастатин 5 mg при пациенти с предразполагащи към миопатия фактори (вж. точка 4.4). Фиксираната дозова комбинация не е подходяща за начална терапия. Започване на лечението трябва да се прави само с монокомпонентите и след определяне на подходящите дози е възможно преминаването към фиксирана дозова комбинация с подходящ концентрация.

Съпътстваща терапия

Розувастатин е субстрат на различни транспортерни протеини (например ОАТР1В1 и BCRP). Рискът от миопатия (включително рабдомиолиза) се повишава, когато РОЗОР се прилага едновременно с определени лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на розувастатин, поради взаимодействия с тези транспортерни протеини (напр. циклоспорин и определени протеазни инхибитори, включително комбинации на ритонавир с атазанавир, лопинавир и/или типранавир, вж. точки 4.4 и 4.5).

Когато е възможно, трябва да се обмислят алтернативни лекарства и, ако е необходимо, да се обмисли временно преустановяване на лечението с РОЗОР, В случаи, при които едновременното приложение на тези лекарствени продукти с РОЗОР не може да се избегне, ползата и риска от едновременното лечение и адаптирането на дозата на розувастатин трябва да бъдат внимателно обмислени (вж. точка 4.5).

За перорално приложение.

РОЗОР трябва да се приема веднъж дневно всеки ден по едно и също време на деня с или без храна.

Филмираната таблетка трябва да се поглъща цяла с вода.

РОЗОР е противопоказан

• при пациенти със свръхчувствителност към активните вещества (розувастатин, езетимиб) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• при пациенти с активно чернодробно заболяване, включително необяснимо, персистиращо повишение на серумните трансаминази и всяко повишаване на серумна трансаминаза надвишаващо 3 пъти горната граница на нормата (ULN) (вж. точка 4.4).

• по време на бременност, кърмене и при жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептивни мерки (вж. точка 4.6).

• при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) (вж. точка 5.2)

• при пациенти с миопатия (вж. точка 4.4).

• при пациенти, получаващи едновременно циклоспорин (вж. точка 4.5).

Ефекти върху скелетната мускулатура

Ефекти върху скелетната мускулатура, напр. миалгия, миопатия и рядко рабдомиолиза са съобщавани при пациенти, лекувани с розувастатин, при всички дози и по-специално при дози >20 mg.

В постмаркетинговия опит с езетимиб са съобщавани случаи на миопатия и рабдомиолиза. Рабдомиолиза обаче е докладвана много рядко при монотерапия с езетимиб и много рядко с добавянето на езетимиб към други средства, за които е известно, че са свързани с повишен риск от рабдомиолиза. Ако се подозира миопатия въз основа на мускулни симптоми или е потвърдена от нивото на креатинкиназата, езетимиб, всеки статин и всяко от тези лекарства, за които е известно, че са свързани с повишен риск от рабдомиолиза, които пациентът приема едновременно, трябва незабавно да бъдат спрени. Всички пациенти, които започват лечение, трябва да бъдат информирани незабавно да докладват за всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост (вж. точка 4.8).

Ефекти върху черния дроб

При контролирани проучвания за едновременно приложение при пациенти, получаващи езетимиб със статин, са наблюдавани последователни повишения на трансаминазите (≥ 3 пъти горната граница на нормата [ULN]).

Препоръчва се да се направят функционални чернодробни изследвания 3 месеца след началото на лечението с розувастатин. Розувастатин трябва да се преустанови или да се намали дозата, ако нивото на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормата.

При пациенти с вторична хиперхолестеролемия, причинена от хипотиреоидизъм или нефротичен синдром, основното заболяване трябва да бъде лекувано преди започване на терапия с РОЗОР.

Поради неизвестните ефекти на повишената експозиция на езетимиб при пациенти с умерена или тежка чернодробна недостатъчност, при тях не се препоръчва РОЗОР (вж. точка 5.2).

Чернодробно заболяване и алкохол

РОЗОР трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират прекомерни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване.

Ефекти въоху бъбреците

Протеинурия, която е установена с тест-лентички и ее предимно с тубуларен произход, е наблюдавана при пациенти, лекувани с по-високи дози розувастатин, по-специално с 40 mg, като в повечето случаи е била временна или периодична. Не е доказано, че протеинурията прогнозира остро или прогресиращо бъбречно заболяване (вж. точка 4.8).

Измерване на креатинкиназата

Креатинкиназата (СК) не трябва да се измерва след напрегнато физическо натоварване или при наличие на правдоподобна алтернативна причина за повишаване на СК, което може да затрудни интерпретирането на резултатите.

Ако нивата на СК са значително повишени при изходното ниво (>5х ULN), е необходимо да се проведе изследване за потвърждаване на резултата в рамките на 5-7 дни. Ако повторното изследване потвърди изходно ниво на СК >5х ULN, не трябва да се започва лечение.

Преди лечение

РОЗОР, както и други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с предразполагащи фактори за миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори включват:

• бъбречно увреждане

• хипотиреоидизъм

• персонална или семейна анамнеза за наследствени мускулни нарушения

• предишна анамнеза за мускулна токсичност с друг инхибитор на HMG-CoA редуктаза или фибрат

• злоупотребата с алкохол

• възраст >70 години

• случаи, в които може да се стигне до повишаване на плазмените нива (вж. точка 5.2) - едновременна употреба на фибрати.

При такива пациенти трябва да се обмисли рискът от лечението във връзка с възможната полза и се препоръчва клинично наблюдение. Ако нивата на СК са значително повишени на изходно ниво (>5х ULN), не трябва да се започва лечение.

По време на лечението

Пациентите трябва да бъдат помолени да съобщават незабавно за необясними мускулни болки, слабост или спазми, особено ако са свързани с неразположение или треска. При тези пациенти трябва да се измерят нивата на СК. Лечението трябва да се прекрати, ако нивата на СК са значително повишени (>5х ULN) или ако мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневен дискомфорт (дори ако нивата на СК са <5х ULN). Рутинното мониториране на нивата на СК при асимлтоматични пациенти не е оправдано.

Има много редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия (IMNM). По време или след лечение със статини, включително розувастатин. IMNM клинично се характеризира с проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатинкиназа, които продължават, независимо от прекъсването на лечението със статини.

В клиничните проучвания не е имало данни за повишени ефекти върху скелетната мускулатура при малък брой пациенти, лекувани с розувастатин и съпътстващо лечение. Въпреки това, при пациенти, приемащи други инхибитори на HMG-CoA редуктазата едновременно с производни на фибриновата киселина, включително гемфиброзил, циклоспорин, никотинова киселина, азолови противогъбични средства, протеазни инхибитори и макролидни антибиотици, се наблюдава увеличаване на честотата на миозит и миопатия. Гемфиброзил повишава риска от миопатия, когато се прилага едновременно с някои инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Поради това не се препоръчва комбинацията на РОЗОР и гемфиброзил. Ползата от понататъшни промени на липидните нива чрез комбинираното приложение на РОЗОР с фибрати трябва внимателно да се прецени спрямо потенциалните рискове от такива комбинации.

РОЗОР не трябва да се използва при пациенти с остри, тежки състояния, предполагащи миопатия или предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност, вторична вследствие на рабдомиолиза (напр. сепсис, хипотония, голяма хирургична операция, травма, тежки метаболитни, ендокринни или електролитни нарушенияр или неконтролирани гърчове).

Фузидова киселина

РОЗОР не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина за системно приложение или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които приложението фузидова киселина се счита за съществено, лечението със статин трябва да се преустанови през цялото времетраене на лечението с фузидова киселина. Съобщава се за случаи на рабдомиолиза (включително с фатален изход) при пациенти, получаващи едновременно фузидова киселина и статини (вж. точка 4.5). Пациентът трябва да бъде посъветван незабавно да потърси медицинска помощ, ако има някакви симптоми на мускулна слабост, болка или чувствителност.

Лечението със статин може да бъде започнато отново седем дни след последната доза фузидова киселина.

При изключителни обстоятелства, когато е необходимо продължително системно приложение фузидова киселина, напр. за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременното приложение на РОЗОР и фузидова киселина трябва да се разглежда за всеки отделен случай и при стриктен медицински контрол.

Протеазни инхибитори

Повишена системна експозиция на розувастатин е наблюдавана при лица, които получават розувастатин едновременно с различни протеазни инхибитори в комбинация с ритонавир. Трябва да се обсъди както полза от понижаване на липидите чрез употребата на РОЗОР при пациенти с ХИВ, приемащи протеазни инхибитори, така и възможността за повишени плазмени концентрации на розувастатин, при започване на бечение и при титруване на розувастатин при пациенти, лекувани с протеазни инхибитори. Едновременната употреба с определени протеазни инхибитори не се препоръчва, освен ако дозата не бъде коригирана (вж. точки 4.2 и 4.5).

Фибрати

Безопасността и ефикасността на езетимиб, приложен с фибрати, не са установени.

Ако се подозира холелитиаза при пациент, приемащ РОЗОР и фенофибрат, са показани изследвания на жлъчния мехур и тази терапия трябва да се прекрати (вж. точки 4.5 и 4.8).

Анти коагуланти

Ако РОЗОР е добавен към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, Интернационалното нормализирано съотношение (INR) трябва да се проследява подходящо (вж. точка 4.5).

Циклоспорин

Вижте точки 4.3 и 4.5.

Раса

Фармакокинетичните проучвания на розувастатин показват повишаване на експозицията при лица от азиатски произход в сравнение с бялата раса (виж 4.2 и 5.2).

Интерстициална белодробна болест

Изолирани случаи на интерстициална белодробна болест са съобщени при някои статини, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Представените характеристики могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако се подозира, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, лечението със статин трябва да се преустанови.

Захарен диабет

Някои доказателства предполагат, че статините като клас повишават кръвната глюкоза и при някои пациенти с висок риск за развитие на диабет в бъдеще, могат да доведат до ниво на хипергликемия, при което е подходящо прилагане на редовна грижа при диабет. Този риск, обаче, се компенсира от понижаването на съдовия риск със статини и поради това не трябва да бъде причина за спиране на лечението със статин. Рисковите пациенти (глюкоза на гладно от 5,6 до 6,9 mmol/l, индекс на телесна маса >30 kg/m², повишени триглицериди, хипертония) трябва да се проследяват както клинично, така и биохимично съгласно националните ръководства.

В проучването JUPITER съобщаваната обща честота на захарен диабет е 2,8% при розувастатин и 2,3% при плацебо, главно при пациенти с глюкоза на гладно 5,6 до 6,9 mmol / L.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на РОЗОР при деца на възраст под 18 години все още не е установена, затова употребата му не се препоръчва в тази възрастова група.

Тежки кожни нежелани реакции

При лечение с розувастатин се съобщава за тежки кожни нежелани реакции, включващи синдром на Stevens Johnson (SJS) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), които може да са животозастрашаващи или с летален изход. При предписването на лекарствения продукт пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на тежки кожни реакции и да бъдат наблюдавани с повишено внимание. Ако се появят признаци и симптоми, показателни за тази реакция, приложението на РОЗОР трябва незабавно да се преустанови и да се обмисли алтернативно лечение.

Ако пациентът е развил сериозна реакция, като например SJS или DRESS при употребата на РОЗОР, лечението с РОЗОР не трябва никога да се подновява при този пациент.

Помощно вещество

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Противопоказания

Циклоспорин: При едновременно лечение с розувастатин и циклоспорин, стойностите на площта под кривата (AUC) на розувастатин са средно 7 пъти по-високи от наблюдаваните при здрави доброволци (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение не повлиява плазмените концентрации на циклоспорин.

Едновременното приложение на РОЗОР с циклоспорин е противопоказано (вж. точка 4.3). В едно проучване на осем пациенти с бъбречна трансплантация с креатининов клирънс >50 ml/min върху с постоянна доза циклоспорин, еднократна доза от 10 mg езетимиб води до 3,4-кратно (от 2,3 до 7,9 пъти) увеличаване на средната AUC на общия езетимиб в сравнение със стойностите при контролната група от здрави индивиди, получаваща само езетимиб при друго проучване (х = 17). В друго проучване, пациент с бъбречна трансплантация и тежка бъбречна недостатъчност, който получава циклоспорин и множество други лекарства, демонстрира 12-кратно по-голяма експозиция на общия езетимиб в сравнение с контролната група, получаващи само езетимиб. При едно кръстосано проучване с два периода при дванадесет здрави доброволци, дневното приложение на езетимиб 20 mg в продължение на 8 дни с единична доза от 100 mg циклоспорин на 7-ия ден, води до средно 15% увеличение на AUC на циклоспорин (в граници от 10 % до 51 % увеличение) в сравнение с единична доза от 100 mg циклоспорин самостоятелно. Не е провеждано контролирано проучване за ефекта от едновременно прилагания езетимиб върху експозицията на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация.

Комбинации, които не се препоръчват

Протеазни инхибитори: Въпреки че точният механизъм на взаимодействие не е известен, едновременната употреба на протеазен инхибитор може силно да увеличи експозицията на розувастатин (вж. точка 4.5 Таблица). Например, във фармакокинетично проучване, едновременното приложение на 10 mg розувастатин и комбиниран продукт от два протеазни инхибитора (300 mg атазанавир/100 mg ритонавир) при здрави доброволци е свързано с приблизително трикратно и седемкратно увеличение съответно в AUC и на Сmax на розувастатин. Едновременната употреба на розувастатин и някои комбинации от протеазни инхибитори може да се има предвид след внимателно обмисляне на корекция на дозата на розувастатин въз основа на очакваното повишение на експозицията на розувастатин (вж. точки 4.2,4.4 и 4.5 Таблица). Комбинацията не е подходяща за първоначална терапия.

Започване на лечение или корекция на дозата, ако е необходимо, трябва да се прави само с монокомпонентите и след определяне на подходящите дози е възможно преминаването към фиксирана дозова комбинация с подходяща концентрация.

Инхибитори на транспортерните протеини'. Розувастатин е субстрат за определени транспортерни протеини, включително чернодробно захващащия транспортер ОАТР1В1 и ефлукс транспортера BCRP. Едновременното приложение на РОЗОР с лекарствени продукти, които са инхибитори на тези транспортерни протеини, може да доведе до повишени плазмени концентрации на розувастатин и повишен риск от миопатия (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5 Таблица).

Гемфиброзил и други продукти, понижаващи липидите: Едновременното приложение на розувастатин и гемфиброзил води до двукратно увеличаване на Сmax и AUC на розувастатин (вж. точка 4.4).

Едновременното приложение на гемфиброзил умерено повишава общата концентрация на езетимиб (приблизително 1,7 пъти).

Въз основа на данните от специфични проучвания за взаимодействия не се очаква значимо фармакокинетично взаимодействие между розувастатин и фенофибрат, но може да настъпи фармакодинамично взаимодействие. Едновременното приложение на фенофибрат умерено повишава общата концентрация на езетимиб (приблизително 1,5 пъти), Фенофибрат и други фибрати повишават риска от миопатия, когато се прилагат едновременно с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, вероятно поради това, чете могат да предизвикат миопатия, когато се приемат самостоятелно.

При пациенти, приемащи фенофибрат и езетимиб, лекарите трябва да са наясно за възможния риск от холелитиаза и заболяване на жлъчния мехур (вж. точки 4.4 и 4.8). При съмнения за холелитиаза при пациент, който приема езетимиб и фенофибрат, са показани изследвания на жлъчния мехур и тази терапия трябва да бъде преустановена (вж. точка 4.8). Едновременното приложение на езетимиб с други фибрати не е проучено. Фибратите могат да увеличат екскрецията на холестерол в жлъчката, което води до холелитиаза. При проучвания при животни езетимиб понякога повишава холестерола в жлъчния мехур, но не при всички видове (вж. точка 5.3). Не може да се изключи литогенен риск, свързан с терапевтичната употреба на езетимиб.

Фузидова киселина'. Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се увеличи при едновременното системно приложение на фузидова киселина със статини. Механизмът на това взаимодействие (независимо дали е фармакодинамичен или фармакокинетичен или и двата) все още не е известен. Има съобщения за рабдомиолиза (включително случаи с фатален изход) при пациенти, получаващи тази комбинация. Ако е системното лечение с фузидова киселина е необходимо, лечението с розувастатин трябва да се преустанови през цялото време на лечение с фузидова киселина. Вижте също точка 4.4.

Други взаимодействия

Антиаиид: Едновременното прилагане на розувастатин с антиацидна суспензия, съдържаща алуминиев и магнезиев хидроксид, е довело до понижаване на плазмената концентрация на розувастатин с приблизително 50%. Този ефект отслабва, когато антиацидсе приема 2 часа след розмастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не е проучено.

Едновременното приложение на антиацид е понижило скоростта на абсорбция на езетимиб, но не е оказало ефект върху бионаличността на езетимиб, Това понижение на скоростта на абсорбция не се счита за клинично значимо.

Еритромицин: Едновременното приложение на розувастатин и еритромицин води до 20% понижение на AUCO-t и 30% понижение на Сmax на розувастатин. Това взаимодействие може да е предизвикано от повишения червен мотилитет, причинен от еритромицин.

Цитохром Р450 ензими: Резултатите от in vitro и in vivo проучвания показват, че розувастатин не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром Р450 изоензими. В допълнение, розувастатин е слаб субстрат за тези изоензими. Поради това не се очакват лекарствени взаимодействия в резултат от цитохром Р450-медиирания метаболизъм. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазол (инхибитор на CYP2A6 и CYP3А4).

В предклинични проучвания е установено, че езетимиб не води до индукция на метаболизиращите ензими от групата на цитохром Р450. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия между езетимиб и лекарства, за които е известно, че се метаболизират от цитохроми Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и ЗА4, или N-ацетилтрансфераза.

Антагонисти на витамин К: Както и при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, започване на лечение или титриране за повишаване на дозата на розувастатин при пациенти, лекувани едновременно с антагонисти на витамин К (напр. варфарин или друг кумаринов антикоагулант), може да доведе до повишаване на Интернационалното нормализирано съотношение (INR). Преустановяване на лечението или титриране за понижаване на дозата на розувастатин може да доведе до понижаване на INR. В такива случаи е желателно подходящо продледяване на INR.

В проучване на дванадесет здрави възрастни мъже едновременното приложение на езетимиб (10 mg веднъж дневно) няма ефект върху бионаличността на варфарин и протромбиновото време. Има обаче съобщения от периода след пуксане на пазара за повишаване на Интернационалното нормализирано съотношение (INR) при пациенти, при които езетимиб е добавен към варфарин или флуиндион. Ако РОЗОР се добави към варфарин, друг кумаринов антикоагулант или флуиндион, INR трябва да се проследява по подходящ начин (вж. точка 4.4).

Перорални контрацептиви/хормонзаместителна терапия (ХЗТ): Едновременната употреба на розувастатин и перорален контрацептив е довело до повишаване на AUC на етинил естрадиол и норгестрел съответно с 26% и 34%. Тези повишени плазмени концентрации трябва да се имат предвид когато се определя дозировката на пероралните контрацептиви. Няма налични фармакокинетични данни за пациенти, приемащи едновременно розувастатин и ХЗТ, поради което подобен ефект не може да се изключи. Въпреки това, комбинацията е била широко използвана при жени в клинични проучвания и е била добре понасяна.

В клиничните проучвания за взаимодействия езетимиб няма ефект върху фармакокинетиката на пероралните контрацептиви (етинил естрадиол и левоноргестрел).

Колестирамин: Едновременното приложение на колестирамин намалява средната площ под кривата (AUC) на общия езетимиб (езетимиб + езетимиб глюкуронид) приблизително с 55%. Частичното понижаване на липопротеин холестерола с ниска плътност (LDL-C), дължащо се на добавянето на езетимиб към колестирамин, може да бъде намалено от това взаимодействие (вж. точка 4.2).

Статини: Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия при едновременното приложение на езетимиб с аторвастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин флувастатин или розувастатин.

Тикагрелор: Тикагрелор може да повлияе на бъбречната екскреция на розувастатин, увеличавайки риска от кумулиране на розувастатин. Въпреки че точният механизъм не е известен, в някои случаи едновременното приложение на тикагрелор и розувастатин води до намаляване на бъбречната функция, повишаване на нивото на СРК и рабдомиолиза.

Други лекарствени продукти: Въз основа на данни от специфични проучвания за взаимодействия не се очаква клинично значимо взаимодействие между розувастатин и дигоксин.

В клиничните проучвания за взаимодействие, езетимиб не е повлиял фармакокинетиката на дапсон, декстрометорфан, дигоксин, глипизид, толбутамид или мидазолам по време на едновременно приложение. Циметидин, прилаган едновременно с езетимиб, няма ефект върху бионаличността на езетимиб.

Взаимодействия, изискващи корекция на дозата иа розувастатин (вж. също Таблица по- долу):

Когато е необходимо едновременно приложение на розувастатин с други лекарствени продукти, за които е известно, че повишават експозицията на розувастатин, дозите трябва да се коригират. Започнете с доза от 5 mg розувастатин веднъж дневно, ако очакваното повишаване на експозицията (AUC) е приблизително 2 пъти или повече. Максималната дневна доза трябва да се коригира, така че очакваната експозиция на розувастатин да няма вероятност да надвиши дневна доза розувастатин от 40 mg , приемана без взаимодействащи лекарствени продукти, например доза от 20 mg розувастатин и гемфиброзил (1,9-кратно увеличение); доза от 10 mg розувастатин с комбинация с атазанавир/ритонавир (3,1-кратно увеличение).

Ефект на едновременно прилагани лекарствени продукти върху експозицията на розувастатин (AUC, в низходящ ред) от публикувани клинични проучвания

*Данните, представени като х-кратна промяна, представляват просто съотношение между едновременното приложение и самостоятелното приложение на розувататин. Данните, представени като % промяна, представляват процентна разлика спрямо самостоятелното приложение на розувастатин.

Увеличението е означено като ”↑”, липсата на промяна като "↔",намаляването като " ↓”.

** Няколко проучвания за взаимодействие са проведени с различни дози розувастатин, като таблицата показва най-значимото съотношение

РОЗОР е противопоказан при бременност и кърмене.

Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни мерки.

Розувастатин

Тъй като холестеролът и другите продукти на биосинтеза на холестерола са от съществено значение за развитието на фетуса, потенциалният риск от инхибиране на HMG-CoA редуктазата надделява над ползата от лечението по време на бременност. Проучванията при животни предоставят ограничени данни за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ако пациентката забременее по време на употребата на РОЗОР, лечението трябва незабавно да се преустанови. Езетимиб

Няма налични клинични данни за употребата на езетимиб по време на бременност.

Проучванията при животни относно употребата на езетимиб като монотерапия не показват данни за директни или индиректни вредни ефекти върху бременността, ембрионалното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Розувастатин

Розувастатин се екскретира в млякото на плъхове. Няма данни за екскрецията на розувастатин в човешката кърма (вж. точка 4.3).

Езетимиб

Изследванията върху плъхове показват, че езетимиб се отделя в кърмата. Не е известно дали езетимиб се секретира в човешката кърма.

Няма налични данни от клинични проучвания за ефектите на езетимиб върху фертилитета при хора. Езетимиб не повлиява фертилитета на мъжки или женски плъхове (вж. точка 5.3).

РОЗОР не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Не са провеждани проучвания за определяне на ефекта на розувастатин и/или езетимиб върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, когато шофирате или работите с машини, трябва да се има предвид, че по време на лечението може да се появи, световъртеж.

Обобщен профила на безопасност

Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при употребата на розувастатин, обикновено са леки и преходни. При контролирани клинични изпитвания по-малко от 4% от пациентите, лекувани с розувастатин, са прекъснали лечението поради нежелани реакции.

В клинични проучвания е продължителност до 112 седмици, езетимиб 10 mg дневно е прилаган самостоятелно при 2 396 пациенти или със статин при 11 308 пациенти, или с фенофибрат при 185 пациенти. Нежеланите реакции обикновено са били леки и преходни. Общата честота на нежеланите реакции е сходна при езетимиб и плацебо. Също така, честотата на случаите на прекратяване на лечението поради нежелани реакции е сравнима между езетимиб и плацебо.

Според наличните данни 1 200 пациенти са приемали комбинация розувастатин и езетимиб при клинични проучвания. Както се съобщава в публикуваната литература, най-често срещаните нежелани реакции, свързани с комбинираното лечение с розувастатин-езетимиб при пациенти с хиперхолестеролемия, са повишени нива на чернодробните трансаминази, стомашно-чревни проблеми и мускулни болки. Това са известни нежелани ефекти на активните вещества. Въпреки това, не могат да бъдат изключени фармакодинамични взаимодействия по отношение на нежеланите реакции между розувастатин и езетимиб (вж. точка 5.2).

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотата на нежеланите реакции се класифицира по следния начин: чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

¹ Честотата зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (кръвна захар на гладно ≥ 5,6 mmol/l, индекс на телесната маса >30 kg/m², повишени триглицериди, анамнеза за хипертония) - за розувастатин.

² Профилът на нежеланите реакции на розувастатин е въз основа на данните от клинични проучвания и богатия постмаркетингов опит.

³ Монотерапия с езетимиб. Нежеланите реакции са наблюдавани при пациенти, лекувани с езетимиб (N = 2 396), като честотата е по-висока в сравнение с плацебо (N = 1 159).

⁴ Езетимиб, приложен заедно със статин. Нежеланите реакции са наблюдавани при пациенти, при които езетимиб е прилаган едновременно със статин (N = 11 308), като честотата е по-висока в сравнение със самостоятелно приложен статин (N = 9 361).

⁵ Допълнителни нежелани реакции на езетимиб, съобщени по време на постмаркетинговия опит. Тъй като тези нежелани реакции са били идентифицирани от спонтанни съобщения, тяхната честота не е известна и не може да бъде направена оценка.

Както при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, честотата на нежеланите лекарствени реакции зависи от дозата.

Ефекти върху бъбреците: При пациенти, лекувани с розувастатин, е била наблюдавана протеинурия, която е установена с тест-лентички и е предимно с тубулен произход. В определени моменти от лечението при <1% от пациентите, лекувани с 10 и 20 mg, и приблизително 3% от пациентите, лекувани с 40 mg, са наблюдавани промени в изследванията за протеини в урината от отрицателен резултат или следи до ++ или повече. При дозата от 20 mg е наблюдавано леко увеличение от отрицателен резултат или следи до +. В повечето случаи протеинурията намалява или отзвучава спонтанно при продължаване на терапията. От прегледа на данните от клиничните проучвания и постмаркетинговия опит до сега не е установена причинно-следствена връзка между протеинурията и острата или прогресираща бъбречна болест.

Хематурия е наблюдавана при пациенти, лекувани с розувастатин, и данните от клинични проучвания показват, че честотата е ниска.

Ефекти върху скелетната мускулатура: Ефекти върху скелетната мускулатура, напр. миопатия (включително миозит) и рядко рабдомиолиза с и без остра бъбречна недостатъчност са докладвани при пациенти, лекувани с розувастатин, при всички дози и по-специално при дози >20 mg.

Свързано с дозата повишаване на нивата на креатинкиназа (СК) е наблюдавано при пациенти, приемащи розувастатин, като по-голямата част от случаите са били леки, асимптоматични и преходни. Ако нивата на СК са повишени (>5х ULN), лечението трябва да се преустанови (вж. точка 4.4).

Ефекти върху черния дроб: Както и при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, свързано е дозата повишаване на трансаминазите е наблюдавано при малък брой пациенти, приемащи розувастатин, като по-голямата част от случаите са били леки, асимптоматични и преходни.

Следните нежелани реакции са били съобщавани при някои статини:

• сексуална дисфункция

• извънредни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. Точка 4.4)

Честотата на докладване за рабдомиолиза, сериозни бъбречни събития и сериозни чернодробни събития (състоящи се предимно от повишени чернодробни трансаминази) са по-висот^ри^а§аата от 40 mg розувастатин.

Лабораторни показатели

В контролирани клинични проучвания на монотерапия честотата на клинично значимо повишение на серумните трансаминази (ALT и/или AST > Зх ULN, последователно) е била сходна между езетимиб (0,5%) и плацебо (0,3%). При проучвания за едновременно приложение, честотата е била 1,3% при пациентите, лекувани с езетимиб, прилаган едновременно със статин, и 0,4% при пациентите, лекувани само със статин. Тези повишения обикновено са били асимптоматични, не са били свързани с холестаза и са се върнали към изходното ниво след преустановяване на лечението или при продължаване на лечението (вж. точка 4.4).

В клинични проучвания се съобщава среатинфосфокиназа (СРК) >10х ULN при 4 от 1 674 (0,2%) пациенти, лекувани само с езетимиб спрямо 1 от 786 (0,1%) пациенти, приемащи плацебо, и при 1 от 917 (0,1%) пациенти, лекувани едновременно с езетимиб и статин спрямо 4 от 929 (0,4%) пациенти, приемащи само статин. Не е имало увеличаване от миопатия или рабдомиолиза, свързани с езетимиб в сравнение със съответното контролно рамо (плацебо или статин самостоятелно) (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на РОЗОР при деца на възраст под 18 години все още не е установена (вж. точка 5.1).

Розувастатин

Повишаване на креатинкиназата >10 х ULN и мускулни симптоми след упражнения или повишена физическа активност са наблюдавани по-често при 52-седмично клинично проучване на деца и юноши в сравнение с възрастни. В други отношения профилът на безопасност на розувастатин е подобен при деца и юноши в сравнение с възрастните.

Езетимиб

Педиатрични (на възраст от 6 до 17 години) пациенти

В проучване, включващо педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 10 години) с хетерозиготна фамилна или нефамилна хиперхолестеролемия (n = 138), се наблюдава повишаване на ALT и/или AST (≥ 3х ULN, последователно) при 1,1% (1 пациент) от пациентите, приемащи езетимиб, в сравнение с 0% в групата на плацебо. Не е имало повишаване на СРК (≥ 10х ULN). Не са съобщавани случаи на миопатия.

В едно отделно проучване, включващо юноши (на възраст от 10 до 17 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (n = 248), се наблюдава повишаване на ALT и/или AST (≥ 3х ULN, последователно) при 3% (4 пациента) от пациентите, приемащи с езетимиб/симвастатин в сравнение с 2% (2 пациента) в групата на монотерапия със симвастатин; тези стойности са били съответно 2% (2 пациенти) и 0% за повишаване на СРК (≥10х ULN). Не са съобщени случаи на миопатия. Тези проучвания не са подходящи за сравняване на редките нежелани лекарствени реакции.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване: Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8,1303 София

Тел.:+35 928903417

уебсайт: www.bda.bg

Няма публикувани литературни данни за предозиране с розувастатин.

Няма специфично лечение в случай на предозиране с розувастатин.

В клинични проучвания, приемането на езетимиб 50 mg/дневно при 15 здрави доброволци в продължение на 14 дни или 40 mg/дневно при 18 пациенти с първична хиперхолестеролемия в продължение на 56 дни, като цяло е добре поносимо. При животни не е наблюдава токскичност след перорални дози от 5 000 mg/kg езетимиб при плъхове и мишки и 3000 mg/kg при кучета.

Съобщени са няколко случая на предозиране с езетимиб: повечето не са били свързани с

нежелани реакции. Съобщаваните нежелани реакции не са били сериозни.

В случай на предозиране трябва да се приложи симптоматично и поддържащо лечение. Функцията на черния дроб и нивата на СК трябва да бъдат наблюдавани. Малко вероятно е хемодиализа да бъде от полза.