Trabectedin Accord 1 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Trabectedin 1 mg
Трабектeдин Accord е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал сарком на меките тъкани, след неуспех на лечение с антрациклини и ифосфамид, или при които прилагането на тези средства не е подходящо. Данните за ефикасност се основават главно на пациенти с липосарком и лейомиосарком.
Трабектeдин Accord в комбинация с пегилиран липозомен доксорубицин (PLD) е показан за лечение на пациенти, чувствителни към платина, с рецидивирал рак на яйчника.
Трабектeдин Accord трябва да се прилага под контрола на лекар с опит при прилагане на химиотерапия. Употребата му трябва да бъде ограничена и прилагането му да се осъществява
от квалифицирани онколози или други медицински специалисти, специализирани в прилагането на цитотоксични средства.
Дозировка
Препоръчителната доза за лечение на сарком на меките тъкани е 1,5 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 24 часа с триседмичен интервал между циклите.
За лечение на рак на яйчника трабектедин се прилага на всеки три седмици като 3-часова инфузия в доза 1,1 mg/m2, незабавно след PLD 30 mg/m2. За да се намали рискът от реакции, свързани с инфузията на PLD, началната доза се прилага не по-бързо от 1 mg/минута. Ако не се наблюдава реакция при инфузията, следващите инфузии на PLD могат да се приложат в продължение нa 1-часов период (вж. също Кратка характеристика на продукта [КХП] на PLD за конкретен съвет за приложение).
Всички пациенти трябва да получат кортикостероиди напр. интравенозно 20 mg дексаметазон 30 минути преди PLD (като комбинирана терапия) или трабектедин (като монотерапия); не само като профилактика против повръщане, но и защото изглежда, че оказва хепатопротективно действие. Ако е необходимо, може да се прилагат допълнителни антиеметици.
Необходими са следните критерии за разрешаване на лечение с Трабектeдин Accord:
-
Aбсолютен брой неутрофили (ANC) ≥ 1 500/mm3
-
Брой тромбоцити ≥ 100 000/mm3
-
Билирубин ≤ горна граница на нормата (ULN)
-
Aлкална фосфатаза ≤ 2,5 x ULN (да се имат предвид чернодробните изоензими
5-нуклеотидаза или гама глутамилтранспептидаза (GGT), ако повишението може да има костен произход)
-
Aлбумин ≥ 25 g/l
-
Aланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST) ≤ 2,5 x ULN
-
Креатининов клирънс ≥ 30 ml/min (монотерапия), серумен
креатинин ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l или креатининов клирънс ≥ 60 ml/min (комбинирана терапия)
-
Креатин фосфокиназа (CPK) ≤ 2,5 x ULN
-
Хемоглобин ≥ 9 g/dl
Същите критерии като по-горе трябва да бъдат налице преди повторно лечение. В противен случай лечението трябва да бъде отложено до 3 седмици, докато бъдат покрити критериите.
Допълнително мониториране на хематологичните параметри билирубин, алкална фосфатаза, аминотрансферази и CPK трябва да се извършва седмично по време на първите два цикъла на терапия и най-малко един път между лечението при последващите цикли.
При всички цикли трябва да се дава една и съща доза, при условие че не се наблюдава токсичност 3-4 степен и че пациентът отговаря на критериите за повторно лечение.
Адаптиране на дозата по време на лечение
Преди повторно лечение пациентите трябва да отговарят на основните критерии, определени по-горе. Ако някои от следните събития настъпят по всяко време между циклите, дозата трябва да бъде намалена с една степен за следващите цикли, според следващата таблица 1:
-
Неутропения < 500/mm3, продължаваща повече от 5 дни или свързана с температура, или инфекция
-
Tромбоцитопения < 25 000/mm3
-
Повишение на билирубина > ULN и/или aлкалната фосфатаза > 2,5 x ULN
-
Повишение на аминотрансферазите (AST или ALT) > 2,5 x ULN, (монотерапия) или > 5 x ULN (комбинирана терапия), което не се нормализира до ден 21
-
Всякакви други нежелани реакции степен 3 или 4 (като гадене, повръщане, умора)
Не се препоръчва повишаване на дозата при последващи цикли, ако дозата е била намалена веднъж поради токсичност. Ако някоя от тези прояви на токсичност се появи отново при последващи цикли при пациент, показващ клинично подобрение, дозата може да бъде допълнително намалена (вж. по-долу). Колониостимулиращи фактори могат да бъдат приложени поради хематологичната токсичност, съобразно местната стандартна практика.
Taблица 1 – Taблица за промяна на дозата на Трабектeдин Accord (като самостоятелно средство при сарком на меките тъкани (STS) или в комбинация при рак на яйчника) и PLD
| Сарком на меките тъкани | Рак на яйчника | ||
| Трабектeдин Accord | Трабектeдин Accord | PLD | |
| Начална доза | 1,5 mg/m2 | 1,1 mg/m2 | 30 mg/m2 |
| Първо редуциране | 1,2 mg/m2 | 0,9 mg/m2 | 25 mg/m2 |
| Второ редуциране | 1 mg/m2 | 0,75 mg/m2 | 20 mg/m2 |
Вижте КХП на PLD за по-подробна информация за адаптиране на дозата на PLD.
В случай че се налага допълнително намаляване на дозата, трябва да се обмисли преустановяване на лечението.
Продължителност на лечението
При клиничните изпитвания не е имало предварително определени ограничения на броя на прилаганите цикли. Лечението е продължило до отбелязване на клинично подобрение.
Трабектедин е бил приложен в 6 или повече цикли при 29,5% и 52% пациенти, лекувани съответно с монотерапия и комбинирана доза и схема. Монотерапията и комбинираните схеми са били съответно използвани до 38 и 21 цикли. Не са наблюдавани прояви на кумулативна токсичност при пациенти, лекувани с многократни цикли.
Педиатрична популация
Поради съображения за ефикасност при пациенти със саркоми в детска възраст Трабектeдин Accord не трябва да се използва при деца под 18 години (вж. точка 5.1 за резултати от проучване на саркоми в детска възраст).
Старческа възраст
Не са провеждани специални проучвания при хора в старческа възраст. Общо 20% oт 1 164 пациенти при цялостния анализ на безопасността при клинични проучвания с монотерапия са над 65 години. Oт 333 пациенти с рак на яйчника, които са получили
трабектедин в комбинация с PLD, 24% са били на 65 години или по-възрастни, а 6% са били над 75 години. Не са наблюдавани съществени разлики в профила на безопасност при тази популация пациенти. Изглежда, че плазменият клирънс и обемът на разпределение на трабектедин не се влияят от възрастта. Поради това адаптиране на дозата, основано единствено на възрастов критерий, не се препоръчва рутинно.
Чернодробно увреждане
Препоръчва се особено внимание и може да се наложи адаптиране на дозата при пациенти с
чернодробно увреждане, тъй като системната експозиция на трабектедин е повишена и рискът от хепатотоксичност би могъл да бъде повишен. Пациенти с повишени нива на серумен билирубин на изходно ниво не трябва да бъдат лекувани с Трабектeдин Accord. По време на лечение с Трабектeдин Accord трябва да се следят изследванията на чернодробната функция, тъй като може да е показано адаптиране на дозата (вж. Таблица 1 и точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания, включващи пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min при монотерапия и < 60 ml/min при комбинирана схемa) и поради това Трабектeдин Accord не трябва да се прилага при тази популация пациенти (вж. точка 4.4). Като се имат предвид фармакокинетичните характеристики на трабектедин (вж. точка 5.2), няма основание за адаптиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане.
Начин на приложение
Строго се препоръчва интравенозно приложение през централен венозен катетър (вж. точки 4.4 и 6.6).
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Чернодробно увреждане
Пациентите трябва да отговарят на особени критерии за параметри на чернодробната функция, за да започнат лечение с Трабектeдин Accord. Тъй като системната експозиция на трабектедин средно е приблизително двойна (вж. точка 5.2) поради чернодробно увреждане и по тази причина рискът от токсичност би могъл да бъде повишен, пациенти с клинично значими заболявания на черния дроб, като активен хроничен хепатит, трябва да бъдат редовно мониторирани и дозата да се адаптира при нужда. Пациенти с повишени нива на серумен билирубин не трябва да бъдат лекувани с трабектедин (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Креатининовият клирънс трябва да бъде наблюдаван преди и по време на лечението. Трабектeдин Accord като монотерапия и в комбинирани схеми не трябва да се прилагат при пациенти с креатининов клирънс съответно < 30 ml/min и < 60 ml/min (вж. точка 4.2).
Неутропения и тромбоцитопения
Неутропения и тромбоцитопения степен 3 или 4, свързани с лечение с трабектедин, са съобщавани много често. Пълна кръвна картина, включваща диференциално броене и брой на тромбоцитите, трябва да се прави при започване, седмично през първите два цикъла и след това един път между циклите (вж. точка 4.2). Пациенти, които развият треска, трябва своевременно да потърсят медицинска помощ. Ако това се случи, трябва незабавно да се започне активно поддържащо лечение.
Трабектeдин Accord не трябва да се прилага при пациенти с изходен неутрофилен брой под 1 500 клетки/mm3 и брой на тромбоцити под 100 000 клетки /mm3. Препоръчва се редуциране на дозата, ако настъпи тежка неутропения (брой на неутрофилни
клетки < 500 клетки /mm3), продължаваща повече от 5 дни или придружена с температура или инфекция (вж. точка 4.2).
Гадене и повръщане
Профилактика против повръщане с кортикостероиди като дексаметазон трябва да се прилага на всички пациенти (вж. точка 4.2).
Рабдомиолиза и тежко повишение на CPK (> 5 x ULN)
Tрабектедин не трябва да се прилага при пациенти с CPK > 2,5 х ULN (вж. точка 4.2). Рабдомиолиза е съобщавана нечесто, обикновено във връзка с миелотоксичност, тежки отклонения в чернодробните функционални показатели и/или бъбречна или мултиорганна недостатъчност. Поради това CPK трябва да бъде внимателно следена всеки път, когато пациентът може да има някоя от тези прояви на токсичност или мускулна слабост, или мускулна болка. Ако настъпи рабдомиолиза, трябва своевременно да се започнат поддържащи мерки, като парентерална хидратация, алкализиране на урината и диализа, както е посочено. Лечението с Трабектeдин Accord трябва да се преустанови до пълното възстановяване на пациента.
Налага се повишено внимание, ако едновременно с трабектедин се прилагат лекарствени продукти, свързани с рабдомиолиза (напр. статини), тъй като рискът за рабдомиолиза може да се повиши.
Отклонения в черноднобните функционални тестове (LFT)
Обратими остри повишения на аспартат аминотрансфераза (AST) и аланин аминотрансфераза (ALT) са съобщени при повечето пациенти. Трабектeдин Accord не трябва да се употребява при пациенти с повишен билирубин. Пациенти с повишени AST, ALT и aлкална фосфатаза между циклите могат да се нуждаят от адаптиране на дозата (вж. точка 4.2).
Реакции на мястото на инжектиране
Строго се препоръчва използването на централен венозен достъп (вж. точка 4.2). Пациентите могат да развият потенциално тежка реакция на мястото на инжектиране, когато трабектедин се прилага чрез периферен венозен път.
Екстравазацията на трабектедин може да причини тъканна некроза, която да налага дебридман. Няма специфичен антидот при екстравазация на трабектедин. Екстравазацията трябва да се овладее съобразно установената стандартна практика.
Алергични реакции
По време на постмаркетинговото наблюдение има съобщения за реакции на свръхчувствителност, с много рядко настъпване на летален изход, свързани с приложението на трабектедин самостоятелно или в комбинация с PLD (вж. точки 4.3 и 4.8).
Сърдечна дисфункция
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за нежелани реакции, свързани със сърцето, или миокардна дисфункция.
Трябва да се извърши задълбочена сърдечна оценка, включваща определяне на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF) чрез ехокардиография или чрез радионуклидна
вентрикулография с EКГ синхронизация в еквилибриум (MUGA), преди започване на трабектедин и на интервали от 2 до 3 месеца след това до преустановяване на приложението на трабектедин.
Пациенти с LVEF, по-малка от долната граница на нормата (LVEF < LLN), предшестваща кумулативна доза антрациклин от > 300 mg/m2, на възраст > 65 години или с анамнеза за сърдечносъдово заболяване (особено при тези, които приемат лекарства за сърдечносъдови заболявания) могат да бъдат с повишен риск от сърдечна дисфункция по време на лечението с трабектедин като монотерапия или в комбинация с доксорубицин.
За пациенти с нежелани реакции, свързани със сърцето, от степен 3 или 4, които са показателни за кардиомиопатия, или за пациенти с LVEF, която намалява под LLN (оценява се или като абсолютно намаление на LVEF от ≥ 15%, или < LLN с абсолютно намаление от ≥ 5%), приложението на трабектедин трябва да се преустанови.
Синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS)
Случаи на синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS) се съобщават при трабектедин (включително случаи с летален изход). Ако се развият симптоми на вероятен CLS, като необясним едем със или без хипотония, лекуващият лекар трябва да оцени отново нивото на серумен албумин. Бързото понижаване на нивото на серумен албумин може да е показател за CLS. Ако диагнозата CLS се потвърди след изключване на други причини, лекуващият лекар трябва да преустанови приема на трабектедин и да започне лечение на CLS съгласно институционалните насоки (вж. точки 4.2 и 4.8).
Други
Съпътстващото приложение на Трабектeдин Accord с мощни инхибитори на ензим CYP3A4 трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Ако това не е възможно, изисква се внимателно мониториране на токсичности и трябва да се има пред вид намаляване на дозата на трабектедин.
Изисква се повишено внимание, ако лекарствени продукти, свързани с хепатотоксичност, се прилагат съпътстващо с трабектедин, тъй като рискът за хепатотоксичност може да е повишен.
Съпътстващата употреба на трабектедин с фенитоин може да намали абсорбцията на фенитоин, което да доведе до засилване на гърчовете. Комбинацията на трабектедин с фенитоин или живи атенюирани ваксини не се препоръчва, а с ваксина срещу жълта треска е особено противопоказана (вж. точкa 4.3).
Съпътстващата употреба на трабектедин с алкохол трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 3 месеца след това и незабавно да уведомят лекуващия лекар, ако настъпи бременност (вж. точка 5.3). Мъже във фертилна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 5 месеца след лечението (вж. точка 4.6).
Tова лекарство съдържа калий, по-малко от 1 mmol (39 mg) на флакон, т.e. практически не съдържа калий.
Вижте също Кратка характеристика на продукта на PLD за по-подробна информация относно предупреждения и предпазни мерки.
Eфекти на други вещества върху трабектедин
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Тъй като трабектедин се метаболизира главно чрез CYP3A4, концентрациите на трабектедин в плазмата вероятно се повишават при пациенти, получаващи едновременно лекарства, които са мощни инхибитори на активността на този изоензим. По подобен начин, съпътстващото приложение на трабектедин с мощни индуктори на CYP3A4 може да повиши метаболитния клирънс на трабектедин. Две in vivo проучвания Фаза 1 за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ потвърждават тенденции към повишени и намалени експозиции на трабектедин при прилагане съответно с кетоконазол и с рифампицин.
Когато кетоконазол се прилага съпътстващо с трабектедин, плазмената експозиция на трабектедин се повишава с приблизително 21% за Cmax и с 66% за AUC, но не са установени нови проблеми, свързани с безопасността. При пациенти, получаващи трабектедин в комбинация с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. перорален кетоконазол, флуконазол, ритонавир, кларитромицин или aпрепитант), се налага внимателно проследяване на токсичните реакции и подобни комбинации трябва да се избягват, ако е възможно. Ако са необходими такива комбинации, в случай на токсични реакции трябва да се правят подходящи корекции на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Когато рифампицин се прилага съпътстващо с трабектедин, това води до намалена плазмена експозиция на трабектедин с приблизително 22% за Cmax и с 31% за AUC. Поради тази причина, съпътстващото приложение на трабектедин с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенобарбитал, жълт кантарион) трябва да се избягва, ако е възможно (вж. точка 4.4).
Консумацията на алкохол трябва да се избягва по време на лечение с трабектедин поради хепатотоксичността на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).
Предклинични данни доказват, че трабектедин е субстрат на P-gp. Съпътстващото приложение на инхибитори на P-gp, напр. циклоспорин и верапамил, може да наруши разпределението и/или елиминирането на трабектедин. Релевантността на това взаимодействие, напр. токсичност за централната нервна система (ЦНС), не е установена. Налага се повишено внимание при подобни ситуации.
Бременност
Няма достатъчно клинични данни за случаи с експозиция по време на бременност. Все пак, въз основа на известния си механизъм на действие, трабектедин може да причини тежки малформации на новороденото, ако се прилага по време на бременност. Tрабектедин преминава през плацентата, когато се прилага на бременни плъхове. Трабектедин не трябва да се прилага по време на бременност. Ако по време на лечението настъпи бременност, пациентката трябва да бъде информирана за потенциалния риск за фетуса (вж. точка 5.3) и да бъде внимателно наблюдавана. Ако трабектедин се използва в края на бременността, потенциалните нежелани реакции трябва да бъдат внимателно наблюдавани при новороденото. Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 3 месеца след това, и незабавно да уведомят лекуващия лекар, ако настъпи бременност (вж. точка 5.3).
Ако настъпи бременност по време на лечението, трябва да се обмисли възможността за генетична консултация.
Кърмене
Не е известно дали трабектедин се екскретира в кърмата. Екскрецията на трабектедин в млякото не е проучена при животни. Кърменето е противопоказано по време на лечение и 3 месеца след това (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Мъже във фертилна възраст трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 5 месеца след лечението (вж. точка 4.4).
Tрабектедин може да има генотоксични ефекти. Трябва да се потърси съвет за съхраняване на яйцеклетки или сперма преди лечението, поради възможност за необратимо безплодие, дължащо се на лечението с Трабектeдин Accord.
Генетична консултация се препоръчва също при пациенти, които желаят след лечението да имат деца.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщени са, обаче, умора и/или астения при пациенти, приемащи трабектедин. Пациенти, които изпитват някои от тези нежелани реакции по време на лечение, не трябва да шофират или да работят с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Може да се очаква, че повечето oт пациентите, лекувани с трабектедин, могат да имат нежелани реакции в различна степен (91% при монотерапия и 99,4% при комбинирана терапия) и по-малко от една трета от сериозните нежелани реакции с тежест от степен 3 или 4 (10% при монотерапия и 25% при комбинирана терапия). Най-честите нежелани реакции с различна степен на тежест са неутропения, гадене, повръщане, повишена AST/ALT, aнeмия, умора, тромбоцитопения, анорексия и диария.
Летални нежелани реакции са настъпили при 1,9% и 0,6% oт пациентите, лекувани съответно с монотерапия или комбинирани схеми. Те често са били резултат от комбинация от събития, включващи панцитопения, фебрилна неутропения, някои от тях със сепсис, чернодробно засягане, бъбречна или мултиорганна недостатъчност и рабдомиолиза.
Обобщение в табличен вид на нежеланите реакции
Следният профил на безопасност на трабектедин е основан на нежеланите реакции, съобщени при клинични проучвания, постмаркетингови проучвания за безопасност и спонтанни съобщения.
Следващата таблица показва нежеланите реакции, съобщени при пациентите със сарком на меките тъкани и рак на яйчника, които са лекувани с трабектедин, като е използвана препоръчителната схема при всяко показание. За представяне на честотата са използвани както нежеланите реакции, така и лабораторните стойности.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота. Честотите са категоризирани като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции и инфестации | Неутропенична инфекция | Сепсис | Септичен шок |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Неутропения Тромбоцитопения АнемияЛевкопения | Фебрилна неутропения | ||
| Нарушения наимунната система | Свръхчувствителност | |||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Намелен апетит | Дехидратация Хипокалиемия | ||
| Психични нарушения | Безсъние | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замаяност Дисгеузия Периферна сензорна невропатияСинкоп* | ||
| Сърдечни нарушения | Палпитации*Дисфункция на лявата камера* | |||
| Съдови нарушения | Хипотония Зачервяване | Синдром на нарушена капилярнапропускливост | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Диспнея Кашлица | Пулмонална емболия* | Пулмонален едем | |
| Стомашно-чревни нарушения | Абдоминална болка ГаденеПовръщане КонстипацияДиария Стоматит | Диспепсия | ||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза Повишена аспартат аминотрансфераза Повишена алкална фосфатаза в кръвта Повишен билирубинв кръвта | Повишена гама-глутамилтрансфераза | Чернодробна недостатъчност | |
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия* | Обрив АлопецияХиперпигментация на кожата* | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Болка в гърба Повишена креатин фосфокиназа в кръвта | Артралгия Миалгия | Рабдомиолиза |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора Пирексия Едем Възпаление налигавиците* | Реакции на мястото на инжектиране | Екстравазация Некроза на меките тъкани | |
| Изследвания | Повишен креатинин в кръвтаПонижен албумин в кръвта | Понижено тегло |
* Нежелана лекарствена реакция само при пациенти с рак на яйчника, включително данни от ET743-OVA-301, рандомизирано проучване фаза 3 при 672 пациенти, които са получавали или
трабектедин (1,1 mg/m2) и PLD (30 mg/m2) на всеки 3 седмици, или PLD (50 mg/m2) на всеки 4 седмици; и от проучване ET743-OVC-3006, което включва 576 пациенти, получавали или PLD (30 mg/m2), последвано от трабектедин (1,1 mg/m2) на всеки 3 седмици, или само PLD (50 mg/m2) на всеки 4 седмици.
В рамото ET743-OVA-301 трабектедин + PLD, пациентите, които не са от бялата раса (главно от азиатски произход) имат по-висока честота на нежеланите реакции степен 3 или 4, отколкото пациентите от бялата раса (96% срещу 87%) и сериозни нежелани реакции (44% срещу 23% при всички степени). Наблюдаваните разлики са предимно свързани с неутропения (93% срещу 66%), aнемия (37% срещу 14%) и тромбоцитопения (41% срещу 19%). Независимо от това, честотата на клинични усложнения, свързани с хематологична токсичност, като тежки инфекции или кървене, или такива, които водят до смърт, или преустановяване на лечението, са подобни при двете субпопулации.
Описание на избрани нежелани реакции
Най-чести нежелани реакции
Нарушения на кръвта и лимфната система
Неутропения:
Неутропенията представлява най-честата проява на хематологична токсичност. Тя следва предсказуем модел на бързо настъпване и обратимост, и рядко е свързана с треска или инфекция. Най-ниските стойности на неутрофилите са настъпили с медиана 15 дни и са се възстановили в рамките на една седмица. Анализът за цикъл, извършен при пациенти, лекувани по схема с монотерапия, показва, че неутропения степен 3 и 4 настъпва съответно при приблизително 19% и 8% oт циклите. В тази популация фебрилната неутропения настъпва
при 2% oт пациентите и при < 1% oт циклите.
Tромбоцитопения:
Събития на кървене, свързани с тромбоцитопения, настъпват при < 1% oт пациентите, лекувани по схема с монотерапия. Тромбоцитопения степен 3 и 4 настъпва съответно при 11% и 2% oт пациентите. Анализът за цикъл, извършен при тези пациенти, показва, че тромбоцитопения степен 3 и 4 настъпва съответно при приблизително 3% и < 1% oт циклите.
Aнемия:
Aнемия настъпва при 93% и 94% oт пациентите, лекувани съответно с монотерапия и комбинирани схеми. Процентът на анемичните пациенти на изходно ниво е съответно 46% и 35%. Анализът за цикъл, извършен при пациенти, лекувани по схема с монотерапия, показва, че анемия степен 3 и 4 настъпва съответно при приблизително 3% и 1% oт циклите.
Хепатобилиарни нарушения
Повишаване на AST/ALT:
Медианата на времето за достигане на пикови стойности е 5 дни, както за AST, така и за ALT. Повечето от стойностите намаляват до степен 1 или се възстановяват до 14-15-ти ден (вж. точка 4.4). Анализът за цикъл, извършен при пациенти, лекувани по схема с монотерапия, показва степен 3 повишаване на AST и ALT съответно при 12% и 20% oт циклите. Степен 4 повишаване на AST и ALT настъпва съответно при 1% и 2% oт циклите. Повечето повишени трансаминази се подобряват до степен 1 или до нивата преди започване на лечението в рамките на 15 дни и по-малко от 2% oт циклите имат време на възстановяване по-дълго от 25 дни.
Повишаването на ALT и AST не следва кумулативен модел, а показва тенденция към не толкова тежко повишаване с течение на времето.
Хипербилирубинемия:
Билирубинът достига пикови стойности приблизително една седмица след началото и се нормализира приблизително две седмици след началото.
Чернодробните функционални тестове, прогностични за тежка токсичност (според закона на Hy) и клиничните прояви на тежко чернодробно увреждане са нечести с по-малко от 1% честота на отделни признаци и симптоми, включващи жълтеница, хепатомегалия или чернодробна болка. Смъртност при наличие на чернодробно увреждане настъпва при по-малко от 1% oт пациентите при двете схеми.
Други нежелани реакции
Чернодробна недостатъчност: Има съобщения за редки случаи на чернодробна недостатъчност (включително случаи с летален изход) при пациенти със тежки основни заболявания, лекувани с трабектедин, както в клинични проучвания, така и при постмаркетингово наблюдение. Някои потенциални рискови фактори, които може да са допринесли за повишената токсичност на трабектедин, наблюдавана в тези случаи, са дозов режим, несъответстващ на препоръчителните насоки за лечение, потенциално CYP3A4 взаимодействие поради множество конкурентни субстрати на CYP3A4 или инхибитори на CYP3A4, или липса на профилактика с дексаметазон.
Синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS): Случаи на синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS) се съобщават при трабектедин (включително случаи с летален изход) (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Има ограничени данни за ефектите от предозиране на трабектедин. Главните очаквани токсични реакции са гастроинтестинална, потискане на костния мозък и хепатална токсичност. Понастоящем няма специфичен антидот за трабектедин. В случай на предозиране, пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани и да се включат симптоматични, поддържащи мерки, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Trabectedin 1 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластично средство, ATC код: L01CX01.
Meханизъм на действие
Tрабектедин се свързва с малката бразда на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК), прегъвайки спиралата към голямата бразда. Това свързване с ДНК предизвиква каскада от събития, засягащи няколко транскрипционни фактора, ДНК свързващи протеини и пътища на ДНК репарация, което води до смущение на клетъчния цикъл.
Фармакодинамични ефекти
Доказано е, че трабектедин проявява aнтипролиферативна in vitro и in vivo aктивност срещу редица линии от човешки туморни клетки и експериментални тумори, включващи злокачествени образувания като сарком, рак на гърдата, недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчника и меланом.
Електрокардиографски (ЕКГ) изследвания
Трабектедин не удължава QTc интервала при пациенти с напреднали солидни злокачествени образувания в плацебо контролирано проучване за QT/QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на трабектедин при сарком на меките тъкани се основават на рандомизирано изпитване при пациенти с локално авансирал или метастазирал липо- или лейомиосарком, чието заболяване е прогресирало или рецидивирало след лечение поне с антрациклини и ифосфамид. При това изпитване трабектедин е прилаган или в доза 1,5 mg/m2 чрез 24-часова интравенозна инфузия всеки 3 седмици, или в доза 0,58 mg/m2 седмично чрез
3-часова интравенозна инфузия за 3 седмици от 4-седмичен цикъл. Определеният по протокол окончателен анализ на времето до прогресия (TTP) показва 26,6% редукция на относителния риск за прогресия при пациенти, лекувани в групата 24-h q3wk [коефициент на риск
(HR) = 0,734, Доверителен интервал (CI): 0,554-0,974]. Медиана на стойностите на TTP 3,7
месеца (CI: 2,1-5,4 м) в групата 24-h q3wk и 2,3 месеца (CI: 2,0-3,5 м) в групата 3-h qwk
(p = 0,0302). Не са установени значими разлики в общата преживяемост (OS). Медианата на OS при схемата 24-h q3wk е 13,9 месеца (CI: 12,5-18,6) и 60,2% от пациентите са били живи след
1 година (CI: 52,0-68,5%).
Има допълнителни данни за ефикасност от 3 изпитвания, с едно рамо, Фаза II с подобни популации, лекувани по същата схема. Tези изпитвания са оценили общо 100 пациенти с липо-и лейомиосарком и 83 пациенти с други видове сарком.
Резултатите от програма с разширен достъп за пациенти със сарком на меките тъкани (проучване ET743-SAR- 3002) показват, че между 903 участника, оценявани по отношение на общата преживяемост, медианата на времето на преживяемост е била 11,9 месеца
(95% ДИ: 11,2, 13,8). Медианата на преживяемостта по хистологични типове на тумора е била 16,2 месеца [95% ДИ: 14,1, 19,5] за участници с лейомиосаркоми и липосаркоми и 8,4 месеца [95% ДИ: 7,1, 10,7] за участници с други видове саркоми. Медианата на преживяемостта за участници с липосарком е била 18,1 месеца [95% ДИ: 15,0, 26,4] месеца, а за участници с лейомиосарком – 16,2 месеца [95% ДИ: 11,7, 24,3].
Допълнителни данни за ефикасност са предоставени от рандомизирано, активно контролирано проучване фаза ІІІ на трабектедин спрямо дакарбазин (проучване ET743-SAR-3007) при пациенти, лекувани за неоперабилен или метастатично липо- или лейомиосарком, които преди това са лекувани със схема, съдържаща поне антрациклин и ифосфамид, или съдържаща антрациклин схема включваща една допълнителна цитотоксична химиотерапия. Пациентите в рамото на трабектедин получават венозна инжекция с дексаметазон 20 mg преди всяка инфузия на трабектедин. Общо 384 пациента са били рандомизирани в групата на трабектедин
[1,5 mg/m2 на всеки 3 седмици (q3wk 24-h)] и 193 пациента в групата на дакарбазин
(1 g/m2 на всеки 3 седмици). Средната възраст на пациентите е била 56 години (в диапазона от
17 до 81 години), 30% са били мъже, 77% са били от европеидната раса, 12% афроамериканци и 4% азиатци. Пациентите в рамената на трабектедин и дакарбазин са получили средно
4 и 2 цикъла съответно. Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е била общата преживяемост (ОП), която включва 381 смъртни случая (66% от всички рандомизирани пациенти): 258 (67,2%) смъртни случая в групата на трабектедин и 123 (63,7%) смъртни случая в групата на дакарбазин (HR 0,927 [95% ДИ: 0,748, 1,150, p=0,4920]). Окончателният анализ не показва значителна разлика при медианата на преживяемостта от 21,2 месеца, водеща до средно 13,7 месеца (95% ДИ: 12,2; 16,0) за рамото на трабектедин и 13,1 месеца
[95% ДИ: 9,1; 16,2] за рамото на дакарбазин. Основните вторични крайни точки са обобщени в таблицата по-долу:
Резултати за ефикасност от проучване ET743-SAR-3007
| Крайни точки/Популация напроучването | Трабектедин | Дакарбазин | Коефициент на риск/Съотношение нашансовете | pстойност |
| Първична крайна точка | n=384 | n=193 | - | - |
| Обща преживяемост, n (%) | 258 (67,2%) | 123 (63,7%) | 0,927 (0,748-1,150) | 0,4920 |
| Вторични крайни точки | n=345 | n=173 | - | - |
| PFS(месеци; 95% ДИ) | 4,2 | 1,5 | 0,55 (0,44; 0,70) | < 0,0001 |
| ORR,n (%);Съотношение на шансовете (95% ДИ) | 34 (9,9%) | 12 (6,9%) | 1,47 (0,72; 3,2) | 0,33 |
| DOR(месеци; 95% ДИ) | 6,5 | 4,2 | 0,47 (0,17; 1,32) | 0,14 |
| CBR,n (%)Съотношение на шансовете (95% ДИ) | 34,2% | 18,5% | 2,3 (1,45; 3,7) | < 0,0002 |
Допълнителни данни за ефикасност има от едно рандомизирано, отворено, многоцентрово изпитване Фаза ІІ [JapicCTI-121850], проведено при пациенти от японски произход със свързан с транслокация сарком (TRS), най-често миксоиден кръглоклетъчен липосарком (n = 24), синовиален сарком (n = 18), мезенхимен хондросарком (n = 6) и екстраскелетен сарком на Ewing/PNET, алвеоларен сарком на меките тъкани, алвеоларен рабдомиосарком и чист клетъчен сарком (n = 5 за всеки от тях). Изпитването оценява ефикасността и безопасността на трабектедин спрямо най-добра поддържаща грижа (BSC) като втора линия или по-късна терапия при пациенти с напреднал TRS, които не реагират или имат непоносимост към схемата на стандартна химиотерапия. Пациентите получават доза требектедин 1,2 mg/m2, препоръчителна за пациентите от японски произход [1,2 mg/m2 на всеки 3 седмици (q3wk 24-h)]. Общо 76 пациенти от японски произход са включени в изпитването, от които 73 пациенти са включени в групата за окончателен анализ. Първичната крайна точка на изпитването е PFS, която показва статистически значимо подобрение в полза на трабектедин в сравнение с BSC [HR=0q07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0.0001], с медиана на PFS 5,6 месеца в групата на трабектедин [95% CI: 4,1-7,5] и 0,9 месеца в групата с BSC [95% CI: 0,7-1,0]. Вторичните крайни точки включват обективен отговор, анализирана чрез използване на RECIST и критерия Choi. При използване на критерия RECIST, ORR сред пациентите, лекувани с трабектедин е 3 (8,1%; 95% CI: 1,7.21,9%) и 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) сред пациентите, лекувани с най-добра поддържаща
грижа, докато CBR е 24 (64,9%, 95% CI: 47,5-79,9%) спрямо 0 (0%, 95% ДИ: 0,0-9,7%)
съответно. При използване на критерия Choi, ORR сред пациентите, лекувани с трабектедин е 4 (10,8%; 95% CI: 3,0-25,4%) и 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%) сред пациентите, лекувани с най-добра
поддържаща грижа, докато CBR е 7 (18,9%, 95% CI: 8,0-35,2%) спрямо 0 (0%, 95% CI: 0,0-9,7%)
съответно.
Ефикасността на комбинацията трабектедин/PLD при рецидивирал рак на яйчника е основана на ET743-OVA-301, рандомизирано Фаза 3 проучване при 672 пациенти, които са получили или трабектедин (1,1 mg/m2) и PLD (30 mg/m2) на всеки 3 седмици или PLD (50 mg/m2) на всеки
4 седмици. Първичният анализ на преживяемост без прогресия (PFS) е направен при
645 пациенти с измеримо заболяване и оценени чрез независим рентгенологичен преглед. Лечението в рамото с комбинация е довело до 21% редукция на риска за прогресия на заболяването, в сравнение само с PLD (HR=0,79, CI: 0,65-0,96, p = 0,0190). Вторичните анализи на преживяемост без прогресия (PFS) и степен на повлияване също са в полза на рамото с комбинация. Резултатите от главните анализи на ефикасността са обобщени в следващата таблица:
Анализи на ефикасността при ET743-OVA-301
| Трабектедин+ PLD | PLD | Коефициент нариск/съотношение на шансовете | p-стойност | |
| Преживяемост без прогресия | ||||
| Независим рентгенологичен преглед, измеримозаболяване* | n=328 | n=317 | ||
| Медиана на PFS (95% CI) (месеци) | 7,3 (5,9-7,9) | 5,8 (5,5-7,1) | 0,79 (0,65-0,96) | 0,0190 a |
| Процент на PFS за 12 месеца (95% CI) (%) | 25,8 (19,7-32,3) | 18,5 (12,9-24,9) | ||
| Независим онкологичен преглед, всички рандомизирани | n=336 | n=335 | ||
| Медиана на PFS (95% CI) (месеци) | 7,4 (6,4-9,2) | 5,6 (4,2-6,8) | 0,72 (0,60-0,88) | 0,0008 a |
| Обща преживяемост (Окончателен анализ - n=522 събития) | ||||
| Всички рандомизирани | n=337 | n=335 | ||
| Медиана на OS (95% CI) (месеци) | 22,2 (19,3-25,0) | 18,9 (17,1-21,5) | 0,86 (0,72-1,02) | 0,0835 a |
| Обща преживяемост при популация на пациенти, чувствителни на платина (Окончателен анализ n=316 събития) | ||||
| n=218 | n=212 | |||
| Медиана на OS (95% CI) (месеци) | 27,0 (24,1-31,4) | 24,1 (20,9-25,9) | 0,83 (0,67-1,04) | 0,1056 a |
| Честота на общ отговор (ЧОО) | ||||
| Независим рентгенологичен преглед,всички рандомизирани | n=337 | n=335 | ||
| ORR (95% CI) (%) | 27,6 (22,9-32,7) | 18,8 (14,8-23,4) | 1,65 (1,14-2,37) | 0,0080 b |
* Първичен анализ на ефикасността
a Log rank тест
b Тест на Фишер
Въз основа на независим онкологичен преглед, пациентите в интервал без платина
(PFI) < 6 месеца (35% с трабектедин+PLD и 37% в рамото с PLD) имат подобна PFS в двете рамена, като двете показват медиана на PFS 3,7 месеца (HR=0,89, CI: 0,67-1,20). При пациентите с PFI ≥ 6 месеца (65% с трабектедин+PLD и 63% в рамото с PLD), медианата на PFS е 9,7 месеца в рамото с трабектедин+PLD в сравнение с 7,2 месеца в рамото с PLD монотерапия (HR=0,66, CI: 0,52-0,85).
В крайния анализ ефектът на комбинацията трабектедин+PLD спрямо самостоятелно прилаган
PLD върху общата преживяемост е по-изразен при пациентите с PFI ≥ 6 месеца (популация,
чувствителна на платина: 27,0 спрямо 24,1 месеца, HR=0,83, CI: 0,6-1,04), отколкото при тези с PFI < 6 месеца (популация, резистентна на платина: 14,2 спрямо 12,4 месеца,
HR=0,92, CI: 0,70-1,21).
Ползата по отношение на OS от трабектедин плюс PLD не се дължи на ефекта на последващите терапии, които са добре балансирани между двете лечебни рамена.
При мултивариантните анализи, включително PFI, лечебният ефект върху общата преживяемост е статистически значим в полза на комбинацията трабектедин+PLD в сравнение със самостоятелно прилаган PLD (всички рандомизирани, p=0,0285; популация, чувствителна на платина, p=0,0319).
Не са установени статистически значими разлики между лечебните рамена в общите измерители на качеството на живот.
Комбинацията трабектедин+PLD също е оценена при рецидивирал рак на яйчника в проучване ET743-OVC-3006, проучване фаза 3, в което жени с рак на яйчника след неуспех на втора схема, съдържаща платина, са рандомизирани да приемат трабектедин (1,1 mg/m2) и PLD
(30 mg/m2) на всеки 3 седмици или PLD (50 mg/m2) на всеки 4 седмици. Изисква се участниците в проучването да са чувствителни към платина (PFI < 6 месеца) след първата си схема, съдържаща платина, и да имат пълен или частичен отговор на химиотерапия на базата на платина от втора линия (без ограничения за PFI), което означава, че тези пациенти може да са или чувствителни към платина (PFI < 6 месеца), или резистентни към платина (PFI < 6 месеца) след втората си схема, съдържаща платина. Чрез post hoc анализ е определено, че 42% от включените участници са резистентни към платина (PFI < 6 месеца) след последната си схема, съдържаща платина.
Първичната крайна точка на проучване ET743-OVC-3006 е OS, а вторичните крайни точки включват PFS и ORR. Размерът на проучването предвиден да включва приблизително
670 пациенти, за да се наблюдават 514 смъртни случая, за да се установи HR 0,78 за OS с 80% мощност, като се има предвид двустранно ниво на значимост 0,05, разпределено в два планирани анализа на OS, към момента на междинния (60% или 308/514 смъртни случая) и окончателен анализ (514 смъртни случая). По искане на Независимата комисия за наблюдение на данните (IDMC) са извършени два ранни непланирани анализа относно липса на полза от проучването. След втория анализ относно липса на полза от проучването, извършен при 45% от планираните събития (232/514 смъртни случая), IDMC е препоръчала да се прекрати проучването поради (1) липса на полза от проучването, установена при първичния анализ на OS и (2) прекомерен риск, основан на дисбаланс на нежеланите събития, който не е в полза на трабектедин + PLD. При ранното прекратяване на проучването 9% (52/572 лекувани) от участниците са прекратили лечението, при 45% (260/576 рандомизирани) проследяването е спряно и 54% (310/576 рандомизирани) са цензурирани от оценката на OS, като се изключват надеждните изчислени стойности на крайните точки PFS и OS.
Няма данни, които да сравняват трабектедин + PLD със схема на базата на платина при пациенти, чувствителни към платина.
Педиатрична популация
Във изпитване SAR-2005 от фаза I-II са били включени общо 50 педиатрични пациенти с рабдомиосарком, сарком на Юинг или сарком на меките тъкани, който не е рабдомиосарком. Осем пациенти са били лекувани с доза от 1,3 mg/m2 и 42 - с доза от 1,5 mg/m2. Трабектедин е бил прилаган като 24-часова интравенозна инфузия на всеки 21 дни. Четиридесет пациенти са били напълно оценени за отговор. Наблюдаван е един частичен отговор (ЧО), потвърден централно: честота на общ отговор (ЧОО): 2,5% доверителен интервал (CI) 95% (0,1% -13,2%). Частичният отговор е съответствал на пациент с алвеоларен рабдомиосарком.
Продължителността на отговора е била 6,5 месеца. Няма наблюдавани отговори за сарком на Юинг и сарком на меките тъкани, който не е рабдомиосарком, [СП: 0% CI 95% (0%-30,9%)].
Трима пациенти са постигнали стабилно състояние на заболяването (един с рабдомиосарком след 15 цикъла, един с вретеновидноклетъчен сарком след 2 цикъла и един със сарком на Юинг след 4 цикъла).
Нежеланите реакции са включвали обратимо повишаване на чернодробните ензими и хематологични събития; а освен това са докладвани и висока температура, инфекция, дехидратация и тромбоза/емболия.
Разпределение
Системната експозиция след интравенознo приложение като инфузия с постоянна скорост е пропорционална на дозата при дози до и включително 1,8 mg/m2. Фармакокинетичният профил на трабектедин съответства на многокомпартиментен модел на разпределение.
След интравенозно приложение, трабектедин показва висок привиден обем на разпределение съответстващ на екстензивно свързване с тъканните и плазмените протеини (94 дo 98% oт трабектедин в плазмата е свързан с протеин). Обемът на разпределение на трабектедин в стационарно състояние при хора надвишава 5 000 l.
Биотрансформация
Цитохром P450 3A4 е главният цитохром P450 изоензим, отговорен за оксидативния метаболизъм на трабектедин при клинично релевантни концентрации. Други P450 ензими могат да допринасят за метаболизма. Tрабектедин не индуцира, нито инхибира главните цитохром P450 ензими.
Елиминиране
Елиминирането на непроменен трабектедин през бъбреците при хора е ниско (под 1%). Tерминалният полуживот е дълъг (стойност на терминалната елиминационна фаза на популацията: 180 часа). След прилагане на доза изотопно белязан трабектедин на раково болни пациенти, средното (SD) възстановяване на общата радиоактивност във фецеса е 58% (17%), а средното (SD) възстановяване в урината е 5,8% (1,73%). Въз основа на оценка на популацията за плазмен клирънс на трабектедин (30,9 l/h) и съотношение кръв/плазма (0,89), клирънсът на трабектедин в цяла кръв е приблизително 35 l/h. Тази стойност е приблизително половината от скоростта на хепаталния кръвен поток при хора. Така, съотношението на екстракция на трабектедин може да се счита за умерено. Вариабилността между пациентите в популацията, оценена въз основа на плазмения клирънс на трабектедин е 49 % и вариабилността при отделния пациент е 28%.
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че при приложение в комбинация с PLD, плазменият клирънс на трабектедин намалява с 31%. Плазмената фармакокинетика на PLD не се повлиява от съпътстващото приложение на трабектедин.
Специални популации
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че плазменият клирънс на трабектедин не се влияе от възраст (граници 19-83 години), пол, общо телесно тегло (интервал: 36 дo 148 kg) или телесна повърхност (интервал: 0,9 до 2,8 m2).
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че плазмените концентрации на трабектедин, наблюдавани в японската популация при дозово ниво 1,2 mg/m2, са еквивалентни на тези, получени в западната популация без японци при 1,5 mg/m2.
Бъбречно увреждане
Няма релевантно влияние на бъбречната функция, измерена чрез креатининов клирънс, върху фармакокинетиката на трабектедин в границите на стойностите (≥ 30,3 ml/min) при пациентите, включени в клинични проучвания. Няма данни при пациенти с креатининов клирънс под
30,3 ml/min. Ниското възстановяване (< 9% при всички проучени пациенти) на общата радиоактивност в урината след еднократна доза 14C-белязан трабектедин показва, че бъбречното увреждане има слабо влияние върху елиминирането на трабектедин или неговите метаболити.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на трабектедин е оценен при
15 пациенти с рак при дози, вариращи от 0,58 до 1,3 mg/m2, прилагани под формата на 3-часова инфузия. Средно геометричната доза на нормализирана експозиция на трабектедин (AUC) се увеличи с 97% (90 % ДИ: 20%, 222%) при 6 пациенти с умерено чернодробно увреждане (повишени нива на серумен билирубин от 1,5 до 3 х ULN и увеличение на аминотрансферазите (AST или ALT) < 8 x ULN) след прилагане на единична доза трабектедин 0,58 mg/m2 (n=3) или 0,9 mg/m2 (n=3) в сравнение с 9 пациенти с нормална чернодробна функция след прилагане на единична доза трабектедин 1,3 mg/m2 (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - Trabectedin 1 mg
Захароза
Калиев дихидрогенфосфат
Фосфорна киселина (за корекция на pH) Калиев хидроксид (за корекция на pH)
Трабектeдин Accord не трябва да се смесва или разрежда с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
Трабектeдин Accord 0,25 mg
24 месеца
Трабектeдин Accord 1 mg
24 месеца
След реконституиране
Доказана е химична и физична стабилност за 30 часа при 20 ºC дo 25 ºC и 2 ºC до 8 ºC.
От микробиологична гледна точка реконституираният разтвор трябва да бъде разреден и употребен незабавно. Ако не бъде разреден и употребен незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба на реконституирания продукт са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при температура 2 до 8 °C, освен ако реконституирането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
След разреждане
Доказана е химична и физична стабилност за 30 часа дo 25 ºC.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на отваряне/реконституиране/разреждане изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2 ºC - 8 ºC).
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Трабектeдин Accord 0,25 mg
Флакони от стъкло тип I със запушалка от бромобутилова гума, покрита с отчупваща се алуминиева обкатка с тъмносин пластмасов диск, съдържащи 0,25 mg трабектедин.
Всяка картонена кутия съдържа един флакон.
Трабектeдин Accord 1 mg
Флакони от стъкло тип I със запушалка от бромобутилова гума, покрита с отчупваща се алуминиева обкатка с тъмносин пластмасов диск, съдържащи 1 mg трабектедин.
Всяка картонена кутия съдържа един флакон.
Подготовка за интравенозна инфузия
Трабектeдин Accord трябва да се реконституира и допълнително да се разреди преди интравенозна инфузия. Трябва да се използва подходяща асептична техника за приготвяне на инфузионния разтвор (вж. Указания за реконституиране и за разреждане).
Когато се използва в комбинация с PLD, интравенозния път трябва да се промива добре с инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) след приложението на PLD и преди приложението на Трабектeдин Accord. Употребата на всеки друг разредител освен инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%) за промиване на този интравенозен път може да причини преципитация на PLD (вж. Кратка характеристика на продукта на PLD за конкретни указания за работа).
Указания за реконституиране
Трабектeдин Accord 0,25 mg
Всеки флакон, съдържащ 0,25 mg трабектедин, се реконституира с 5 ml вода за инжекции. Полученият разтвор има концентрация 0,05 mg/ml и е само за еднократна употреба.
Използва се спринцовка, за да се инжектират 5 ml стерилна вода за инжекции във флакона. Флаконът да се разклати до пълно разтваряне. Реконституираният разтвор е бистър, безцветен или леко жълтеникав, практически без видими частици.
Tози реконституиран разтвор съдържа 0,05 mg/ml трабектедин. Той се нуждае от допълнително разреждане и е само за еднократна употреба.
Трабектeдин Accord 1 mg
Всеки флакон, съдържащ 1 mg трабектедин, се реконституира с 20 ml вода за инжекции. Полученият разтвор има концентрация 0,05 mg/ml и е само за еднократна употреба.
Използва се спринцовка, за да се инжектират 20 ml стерилна вода за инжекции във флакона. Флаконът трябва да се разклати до пълно разтваряне. Реконституираният разтвор е бистър, безцветен или леко жълтеникав, практически без видими частици.
Този реконституиран разтвор съдържа 0,05 mg/ml трабектедин. Той се нуждае от допълнително разреждане и е само за еднократна употреба.
Указания за разреждане
Реконституираният разтвор трябва да се разреди с инфузионен разтвор на натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) или инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%). Необходимият обем трябва да се изчисли, както следва:
Обем (ml) = BSA (m2) x индивидуална доза (mg/m2)
0,05 mg/ml
BSA = телесна повърхност
Aко приложението ще се извършва чрез централен венозен път, съответното количество реконституиран разтвор трябва да се изтегли от флакона и да се добави към инфузионен сак, съдържащ ≥ 50 ml разтворител (инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%)), при което концентрацията на трабектедин в инфузионния разтвор е ≤ 0,030 mg/ml.
Ако не е възможен централен венозен достъп и трябва да се използва периферен венозен път, реконституираният разтвор трябва да се добави към инфузионен сак, съдържащ ≥ 1 000 ml разтворител (инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или инфузионен разтвор на глюкоза 50 mg/ml (5%)).
Парентералните разтвори трябва да се огледат за видими частици преди прилагане. След като се приготви, инфузията трябва да се приложи незабавно.
Указания за работа и изхвърляне
Трабектeдин Accord е цитотксичен противораков лекарствен продукт и, както и при други потенциално токсични съединения, се изисква повишено внимание при работа. Трябва да се следват процедурите за правилна работа и изхвърляне на цитотоксични лекарствени продукти. Персоналът трябва да бъде обучен в правилните техники за реконституиране и разреждане на лекарствения продукт и трябва да носи защитно облекло, включващо маска, защитни очила и ръкавици по време на реконституиране и разреждане. Бременни жени от персонала не трябва да работят с този лекарствен продукт.
При случаен контакт с кожата, очите или лигавици, мястото трябва незабавно да се изплакне с обилно количество вода.
Не са наблюдавани несъвместимости между трабектедин и бутилки от стъкло тип I, поливинилхлоридни (PVC) и полиетиленови (PE) сакове и системи, както и полиизопренови резервоари и титанови системи за васкуларен достъп за имплантиране.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания за цитотоксични лекарствени продукти.