Aromasin 25 mg coated tablets

Фармакотерапевтична група: стероиден ароматазен инхибитор, антинеопластично средство АТС код: L02BG06

Механизъм на действие

Екземестан е необратим стероиден ароматазен инхибитор, структурно сходен с естествения субстрат андростендион. При жени след менопауза естрогени се произвеждат главно чрез превръщане на андрогени в естрогени с помощта на ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенната депривация чрез инхибиране на ароматазата с ефективно и селективно лечение на хормон-зависимия карцином на гърдата при жени след менопауза. При жени след менопауза пероралният екземестан е довел до сигнификантно понижение на серумни те концентрации на естрогени, започващо при доза 5 mg и достигащо до максимална супресия (>90%) при доза от 10-25 mg. При пациенти с карцином на гърдата след менопауза, лекували с дневна доза от 25 mg, ароматизацията в целия организъм е намаляла с 98%.

Екземестан не притежава прогестогенна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на неговото 17-хидропроизводно, е наблюдавана главно при високи дози. В проучвания с многократно дневно дозиране екземестан не е показал доловими ефекти върху надбъбречната биосинтеза па кортизол или алдостерон, измерени прели или след стимулация с АСТН (аденокортикотропен хормон), което показва неговата селективност но отношение на другите ензими, участващи в стероидогенезата.

Вследствие на това, не се налага заместително лечение с глюкокортикоиди или минералкортикоиди. Даже и при ниски дози е наблюдавано леко, независимо от дозата повишение на серумните концентрации на LH и FSH: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат от обратната връзка на хинофмзно ниво, дължаща се на понижението на естрогеновите нива, което стимулира хипофизната секреция на гонадотропини дори и при жени след менопауза.

Клинична ефикасност и безопасност

Адювантно лечение на ранен карцином на гърдата

В многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, проведено при 4 724 пациентки след менопауза с положителен за естрогенни рецептори или неизяснен първичен карцином на гърдата, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждане на адювантно лечение с тамоксифеи за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години екземестан (25 mg/ден) или тамоксифен (20 или 30 mg/ден), за да завършат пълният 5-годишен период на хормонално лечение.

Осреднено 35-месечно проследяване

Резултатите от лечение със средна продължителност от около 27 месеца и проследяване средно около 35 месеца показват, че секвенциалната терапия с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е свързана е клинична и статистически значимо подобрение на преживяемостта без прояви на заболяването (disease-free survival, DFS), в сравнение е продължение па лечението с тамоксифен. Анализът е показал, че по време на проследявания период по проучването, екземестан е понижил риска от рецидив на рак на млечната жлеза с 31% в сравнение с тамоксифен (коефициент на риска 0,69; р=0,00003). Благоприятният ефект на екземестан в сравнение с тамоксифен по отношение на преживяемостта без прояви на заболяването е бил очевиден без значение от статуса на лимфните възли или предхождаща химиотерапия.

Екземестан също така сигнификантно понижава риска от карцином на контралатералната гърда (коефициент на риск 0,32; р=0,0034) и сигнификантно повишава преживяемостта без прояви на заболяването (коефициент на риск 0,65; р<0,00001) и дългосрочната преживяемост без рецидиви (коефициент на 0,70, р = 0,00083). По време на анализа, общата преживяемост не се е различавала значимо при двете групи със 116 смъртни случая при групата на екземестан и 137 в групата на тамоксифен (коефициент на риск 0,86; р = 0,23).

При пациентите, лекувани с екземестан се наблюдава по-ниска заболеваемост от второ първично раково заболяване (не включващо рак на млечната жлеза), в сравнение с пациентите, лекувани с тамоксифен (2,2% към 3,5%).

Осреднено 52-месечно проследяване

След лечение със средна продължителност около 30 месеца и среден срок на проследяване около 52 месеца резултатите са показали, че последващо лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен с довело до клинично и статистически значимо увеличаване на преживяемостта без прояви на заболяване (disease-free survival, DFS) в сравнение с продължаване на лечение то с тамоксифен. Анализът е показал, че в рамките на периода на наблюдение в това проучване екземестан с намалил риска от рецидив на карцинома на гърдата с 24% спрямо тамоксифен (коефициент на риска [hazard ratio] 0,76; р=0,(p=0,00015). Пo- благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение на преживяемостга без прояви на заболяване е бил явен, независимо от степента на засягане на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.

Екземестан е довел и до сигнификантно понижение на риска от карцином на контралатералната гърда (коефициент на риска (hazard ratio) 0,57, р=0,04158), сигнификантно повишена преживяемост без прояви на заболяване (коефициент на риск 0,76; р- 0,00041) и дългосрочната преживяемост (коефициент на риск 0,83; р<0,02621).

Наблюдавана е тенденция за подобрена обща преживяемост за екземестан в цялата проучвана популация (222 смъртни случая) в сравнение с тамоксифен (262 смъртни случая) с коефициент на риска 0,85 (log-rank тест: р-0.07362), което представлява намаление с 15% на риска от смърт в полза на екземестан.

При подгрупата пациенти с положителен за естрогенни рецептори или с неизвестен статус, нерегулирания коефициент на риск за общата преживяемост е бил 0,83 (log-rank test: р=0,04250), като това представлява клинично и статистически значимо понижаване на риска от смърт със 17%.

Наблюдавано е статистически значимо понижаване на риска от смърт с 23% (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; квадратен тест на Wald chi: р=0,0069) за екземестан в сравнение с тамоксифен при адаптиране за предварително определените прогностични фактори (т.е. ER статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ (хормоно-заместителна терапия) и употреба на бифосфонати).

При пациентите, лекувани с екземестан се наблюдава по-ниска заболеваемост от второ първично раково заболяване (не включващо рак на млечната жлеза), в сравнение с пациентите, лекувани с тамоксифен (3,6% спрямо 5,3%).

Резултатите от подпроучване върху ендометриума показват, че след двугодишно лечение с настъпило средно намаление с 33% па дебелината на ендометриума при пациентите, лекувани с екземестан, без изразена разлика при пациентите, лекувани с тамоксифен. Задебеляването на ендометриума, докладвано в началото на проучването, е претърпяло обратно развитие към нормализация (<5 mm) при 54% от пациентите, лекувани с екземестан.

Осреднено 87-месечно проследяване

Резултатите след лечение със средна продължителност около 30 месеца и проследяване със средна продължителност около 87 месеца показват, че секвенциалната терапия с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифеи е свързана с клинично и статистически значимо подобрение на преживяемостта без прояви на заболяването (disease-free survival, DFS), в сравнение с продължение на лечението с тамоксифеи.

Анализът е показал, че по време на проследявания период по проучването, екземестан е понижил риска от рецидив на рак па млечната жлеза с 16% в сравнение с тамоксифеи (коефициент на риска 0,84; р=0,002).

Благоприятният ефект на екземестан в сравнение с тамоксифен по отношение на преживяемостта без прояви на заболяването е бил очевиден без значение от статуса на лимфните възли или предхождаща химиотерапия.

Екземестан сигпификантно е увеличил преживяемостта без карцином па гърдата (коефициент на риск 0,82, р=0,00263) и дългосрочната преживяемост без рецидиви (коефициент на риск 0,85; р=0,02425).

Екземестан също така понижава риска от карцином на контралатералната гърда, въпреки това, ефектът вече не е бил статистически значим (коефициент на риск 0,74, р=0,12983).

При цялата проучвана популация се наблюдава тенденция за подобрена обща преживяемост при екземестан (373 смъртни случая) спрямо тамоксифен (420 смъртни случая) с коефициент на риск 0,89 (log rank test: р=0,08972), представляваща 11% понижение на риска от смърт в полза на екземестан. При подгрупата с положителен за естрогенни рецептори резултат или неизвестен статус, нерегулирания коефициент на риск за общата преживяемост е бил 0,86 (logrank test: р=0,04262), като това представлява клинично и статистически значимо понижаване на риска от смърт със 14%.

При цялата изпитвана популация е наблюдавано статистически значимо понижаване на риска от смърт с 18% (коефициент на риска за общата преживяемост 0,82; квадратен тест на Wald chi: р=0,0082) за екземестан в сравнение с тамоксифен при адаптиране за предварително определените прогностични фактори (т.е. ER статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ (хормоно-заместител на терапия) и употреба на бифосфонати).

При пациентите, лекувани с екземестан е наблюдавана по-ниска заболеваемост от втори първичен рак (не включващ рак на млечната жлеза), в сравнение с пациентите, лекувани само е тамоксифен (5,6% към 7,6%).

Резултатите от подпроучване оценяващо костните промени, показват, че лечението е екземестан за период 2-3 години, последван от 3 до 2 години лечение с тамоксифен повишава загубата на костна минерална плътност по време па лечението (средна промяна в % от изходната стойност за костна минерална плътност за 36 месеца: -3,37 [грьбнак], -2,96 [проксимален фемур (total hip)] за екземестан и -1,29 [гръбнак], -2,02 [проксимален фемур (total hip)] за тамоксифен). До края на периода на проследяване е имало минимални разлики между отделните рамена по отношение на промяната на костната минерална плътност от изходната стойност, като рамото на тамоксифен е имало малко по-голяма крайна редукция на костната минерална плътност на всички места (средна промяна в % от изходната стойност за костна плътност за 24 месеца - 2,17 [гръбнак], -3,06 [проксимален фемур (total hip)] за екземестан и - 3,44 [гръбнак], 4,15 [проксимален фемур (total hip)] за тамоксифен.

119-месечно окончателно проследяване вIES (Intergroup Exemestane Study)

След лечение с медиаина продължителност около 30 месеца и медианен срок па проследяване около 119 месеца резултатите са показали, че последващо лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е довело до клинично и статистически значимо увеличаване на DFS в сравнение с продължение па лечението с тамоксифен. Анализът е показал, че в рамките на периода на наблюдение в това проучване екземестан е намалил риска от рецидив на карцинома на гърдата с 14% спрямо тамоксифен (коефициент на риска 0,86, р=0,00393). По-благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение нa DFS е бил очевиден без значение от статуса на лимфните възли или предхождаща химиотерапия.

Екземестан сигнификантно е увеличил преживяемостта без заболяване от карцином на гърдата (коефициент на риск 0,83, р< 0,00152) и дългосрочната преживяемост без рецидиви (коефициент на риска 0,86; р-0.02213). Екземестан също така понижава риска от карцином на контралатералната гърда, въпреки това, ефектът вече не е бил статистически значим (коефициент на риска 0,75, р=0,10707).

При цялата проучвана популация общата преживяемост не е била статистически различна между двете групи с 467 смъртни случая (19,9%) в групата на екземестан и 510 смъртни случая (21,5%) в групата на тамоксифен (коефициент на риска 0,91, р=0,15737, без преизчисляване за множествено тестване). При подгрупа от пациенти с положителен за естрогенни рецептори резултат или неизвестен статус коефициентът на риск за общата преживяемост без преизчисляване е бил 0,89 (log-rank test: р^_0,07881) в групата на екземестан спрямо групата с тамоксифен.

При цялата проучвана популация е било наблюдавано статистически значимо понижаване на риска от смърт с 14% (коефициент на риска за общата преживяемост 0,86; квадратен тест на Wald chi: р=0,0257) за екземестан в сравнение с тамоксифен с преизчисляване за предварително определените прогностични фактори (т.е. естроген рецепторен (ER) статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ и употреба на бифосфонати).

При пациентите, лекувани с екземестан, с наблюдавана по-ниска заболеваемост от втори първичен рак (невключващ карцином на гърдата), в сравнение с пациентите, лекувани само с тамоксифен (9,9% спрямо 12,4%).

В основното проучване, което е било с медианна продължителност на проследяване при всички участници от 119 месеца (0 -163,94) и медианен период на лечение с екземестан от 30 месеца (0-40,41), честотата на костните фрактури е била съобщена при 169 (7,3%) пациенти в групата с екземестан в сравнение със 122 (5,2%) пациенти в групата с тамоксифен (р=0,004).

Резултати за ефикасността от IES при постменопаузални жени с ранен карцином на гърдата (ITT)

Лечение на напреднал карцином на гърдата

По време на фаза 3 проучване, проведено от Европейската организация за изследване и контрол на рака (EOR.TC - European Organization for Research and Treatment of Cancer), екземестан е бил сравнен c тамоксифен като лечение от първа линия при авансирал рак на млечната жлеза, Резултатите показват, че пациентите от групата, получавала екземестан имат по-дълго време на средна преживяемост без прогресия на заболяването в сравнение с тамоксифен (9,9 месеца към 5,8 месеца) с коефициент на риск от 0,84 в полза на екземестан (р=0,028 по тест на Wilcoxon; р=0,121 по log-rank тест). Пациентите, лекувани с екземестан също така имат по-висока степен на обективно повлияване на тумора в сравнение с тамоксифен (44% спрямо 31%).

В рандомизирано, наблюдавано от независима експертна комисия, контролирано клинично проучване екземестан в дневна доза от 25 mg е показал статистически значимо удължаване па преживяемостта, времето до настъпване на прогресия (time to progression, TTP), времето до неуспех на лечението (time to treatment failure, TTF) в сравнение със стандартно хормонално лечение с мегестролов ацетат при жени след мепопауза с напреднал карцином па гърдата, който е прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювант на терапия или като лечение от първа линия при напреднало заболяване.

След перорално приложение на екземестан таблетки, екземестан се абсорбира бързо. Фракцията от дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, с висока. Абсолютната бионаличност при човек е неизвестна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване през черния дроб. Подобен ефект е довел до абсолютна бионаличност от 5% при плъхове и кучета. След еднократна доза от 25 mg максималните плазмени концентрации от 18 ng/mL се достигат след 2 часа. Приемът по време па хранене повишава бионаличността с 40%.

Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за пероралната бионаличност, е около 20 000 1. Кинетиката е линейна и терминалното време на полуелиминиране е 24 часа.

Свързването с плазмените протеини е 90% и е независимо от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите.

Екземестан не кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.

Екземестан се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на 6-та позиция от CYP3A4 изоензима и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране. Клирънсът на екземестан е около 500 1/h без корекция за пероралната бионаличност.

Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-слабо от това на изходното

съединение.

Количеството, което се екскретира непроменено в урината, е 1% от дозата. В урината и изпражненията за една седмица се елиминират еднакви количества (40%) ^|4С-белязан екземестан.

Възраст

Не е наблюдавана сигнификантна корелация между системната експозиция на екземестан и възрастта на индивидите.

Бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) системната експозиция към екземестан е била 2 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци.

Предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.

Чернодробно увреждане

При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане експозицията па екземестан е 2-3 пъти по-висока, отколкото при здрави доброволци. Предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.