Daurismo 25 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Daurismo 25 mg
Daurismo в комбинация с ниска доза цитарабин е показан за лечение на новодиагностицирана de novo или вторична остра миелоидна левкемия (ОМЛ) при възрастни пациенти, които не са кандидати за стандартна индукционна химиотерапия.
Daurismo трябва да се предписва само от или под наблюдение на лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Препоръчителната доза е 100 mg гласдегиб веднъж дневно в комбинация с ниска доза цитарабин (вж. точка 5.1). Лечението с гласдегиб трябва да продължи, докато пациентът има клинична полза.
Приета със закъснение или пропусната доза гласдегиб
В случай на повръщане на доза, не трябва да се прилага доза, която да я замести; пациентът трябва да изчака момента, когато трябва да се приеме следващата планирана доза. Ако е пропусната доза или не е приета по обичайното време, тогава тя трябва да бъде приета възможно най-скоро, след като пациентът си спомни, освен ако не са изминали повече от
10 часа от планирания прием, в който случай пациентът не трябва да приема пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат 2 дози по едно и също време, за да компенсират пропуснатата доза.
Промени на дозата
Промени на дозата може да са необходими въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Ако е необходимо намаляване на дозата, тогава дозата гласдегиб трябва да се намали до 50 mg, която да се приема перорално веднъж дневно.
Указания относно промени на дозата и лечение на конкретни нежелани реакции са предоставени в таблици 1, 2, 3 и 4.
Не са необходими корекции на началната доза на базата на възрастта, расата, пола или телесното тегло на пациента (вж. точка 5.2).
Оценка на лабораторните стойности и отклонения в QT интервала преди започване на лечение
Пълната кръвна картина, електролитите, изследванията на бъбречната и чернодробната функция трябва да се оценяват преди започването на лечението и най-малко веднъж седмично през първия месец (вж. точка 4.4). Преди започване на лечението трябва да са налице резултатите за нивата на серумна креатинин киназа (CK), а след това според клиничната необходимост (напр. при съобщаване на признаци и симптоми, свързани с мускулите; вж. точка 4.4). Преди започване на лечението, приблизително една седмица след започването му и след това веднъж месечно през следващите два месеца трябва да се извършва наблюдение на резултатите при електрокардиограма (ЕКГ), с цел оценка за наличие на удължаване на QT интервала, коригиран спрямо сърдечната честота (QTc) (вж. точка 4.4).
Таблица 1. Промяна на дозата и лечение на нежелани реакции – удължаване на
QT интервала (удължен QT интервал, коригиран спрямо сърдечната честота, при поне 2 отделни електрокардиограми (ЕКГ))
| Нежелана реакция: удължен QT интервал | Промяна на дозата и препоръки относно лечението |
| Коригиран QT интервал от 480 ms до 500 ms | Определете нивото на електролитите и допълнете според клиничната необходимост.Прегледайте и коригирайте съпътстващо прилаганите лекарствени продукти с известен ефект на удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).Извършвайте наблюдение на ЕКГ поне веднъж седмично за2 седмици след нормализиране на удължения QT интервал до по-малко или равно на 480 ms. |
| Коригиран QT интервал, по-голям от 500 ms | Определете нивото на електролитите и допълнете според клиничната необходимост. |
| Прегледайте и коригирайте съпътстващо прилаганите лекарствени продукти с известен ефект на удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).Прекъснете Daurismo.Възобновете приема на Daurismo при намалена доза 50 mg веднъж дневно, когато коригираният QT интервал се върне в рамките на 30 ms от изходното ниво или до по-малък или равен на 480 ms.Извършвайте наблюдение на ЕКГ поне веднъж седмично за 2 седмици след нормализиране на удължения QT интервал.Обмислете повторно повишаване на дозата Daurismo до 100 mgдневно, ако се установи алтернативна етиология за удължаването на QT. | |
| Удължаване на коригирания QT интервал и животозастрашаващааритмия | Преустановете окончателно Daurismo. |
Таблица 2. Промяна на дозата и лечение на повишения на CK и свързани с мускулите нежелани събития
| Нежелана реакция: Степен на тежест на повишението на CK | Промяна на дозата и препоръки относно лечението |
| Степен 1 [повишение наCK > ULN – 2,5 x ULN] | Продължете Daurismo при същата доза и наблюдавайте нивата на CK седмично до връщане на изходните нива и след това месечно. Наблюдавайте симптомите, свързани с мускулите за промени до връщане на стойностите на изходното ниво.Проверявайте редовно бъбречната функция (серумен креатинин) и се уверете, че пациентът е адекватно хидратиран. |
| Степен 2 без бъбречно увреждане(серумен Cr ≤ ULN) [повишение наCK > 2,5 x ULN – 5 x ULN] | Прекъснете Daurismo и наблюдавайте нивата на CK веднъж седмично до връщане на изходното ниво.Наблюдавайте симптомите, свързани с мускулите за промени до връщане на стойностите на изходното ниво. При отзвучаване възобновете Daurismo при същото дозово ниво и измервайте CK месечно след това.Проверявайте редовно бъбречната функция (серумен креатинин) и се уверете, че пациентът е адекватно хидратиран.Ако симптомите се появят отново, прекъснете Daurismo до връщане на стойностите на изходното ниво. Възобновете приема на Daurismo при 50 mg дневно и следвайте същите препоръки относно наблюдението. Ако симптомите неотшумяват, обмислете прекратяване на Daurismo. |
| Степен 3 или 4 без бъбречно увреждане (серумен Cr ≤ ULN) [степен 3 (повишение наCK > 5 x ULN – 10 x ULN)] | Прекъснете Daurismo и наблюдавайте нивата на CK веднъж седмично до връщане на изходните нива. Наблюдавайте симптомите, свързани с мускулите за промени до връщане на стойностите на изходното ниво. |
| [степен 4 (повишение на CK > 10 x ULN)] | Проверявайте редовно бъбречната функция (серумен креатинин) и се уверете, че пациентът е адекватно хидратиран.Ако бъбречната функция не е увредена и CK се върне на изходното ниво, обмислете възобновяване на приема на Daurismo при 50 mg дневно. Нивата на CK трябва да се измерват веднъж седмично за 2 месеца след повторноприложение на Daurismo и веднъж месечно след това. |
| Степен 2, 3 или 4 при наличие на бъбречно увреждане(серумен Cr > ULN, базирано на CTCAE 4.0) | Ако бъбречната функция е увредена, прекъснете Daurismo и се уверете, че пациентът е адекватно хидратиран и оценете други вторични причини за бъбречно увреждане.Проследявайте нивата на CK и нивата на серумния креатинин седмично до връщане на изходното ниво. |
| Наблюдавайте симптомите, свързани с мускулите за промени до връщане на стойностите на изходното ниво. | |
| Ако нивата на CK и серумен креатинин се върнат на изходните нива, обмислете възобновяване на приема на Daurismo при50 mg дневно и измервайте нивата на CK веднъж седмично за2 месеца, а след това – веднъж месечно; в противен случай прекратете окончателно лечението. |
Съкращения: CK = креатин киназа; Cr = креатинин; ULN = горна граница на нормата; CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития.
Таблица 3. Промяна на дозата и лечение на нежелани реакции – хематологична токсичност
| Нежелана реакция:Хематологична токсичност | Промяна на дозата и препоръки относно лечението |
| Тромбоцити под 10 x 109/l за повече от 42 дни при отсъствие на заболяване | Преустановете окончателно Daurismo и ниската доза цитарабин. |
| Брой на неутрофилите под 0,5 x 109/l за повече от42 дни при отсъствие на заболяване | Преустановете окончателно Daurismo и ниската доза цитарабин. |
Таблица 4. Промяна на дозата и лечение на нежелани реакции – нехематологична токсичност
| Нежелана реакция: Нехематологична токсичност | Промяна на дозата и препоръки относно лечениетоАко нежеланата реакция се приписва на ниската доза цитарабин, а не на Daurismo, ниската доза цитарабин може да бъде променена, докато прилагането на Daurismo трябва да сепродължи. |
| Степен 3* | Прекъснете Daurismo и/или ниската доза цитарабин, докато настъпи подобрение на симптомите до степен ≤ 1 или се върнат на изходното ниво.Възобновете Daurismo при същото дозово ниво или при намалена доза 50 mg.Възобновете ниската доза цитарабин при същото дозово ниво или при намалена доза 15 mg или 10 mg.При повторна поява на токсичност, прекратете приема на Daurismo и/или ниската доза цитарабин.† |
| Степен 4* | Спрете Daurismo до подобряване на симптомите до степен ≤ 1 или връщане на изходното ниво.При възобновяване на лечението с Daurismo, то трябва да е при доза 50 mg или да се прекрати по преценка на предписващиялекар. |
* Определянето на степените е базирано на CTCAE 4.0: степен 1 е лека, степен 2 е умерена, степен 3 е тежка, степен 4 е животозастрашаваща.
† Ако бъде взето решение за окончателно прекратяване на ниската доза цитарабин, Daurismo също трябва да се прекрати, освен ако отделните пациенти не получават клинична полза и понасят лечението с Daurismo.
Съкращения: CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития.
Промяна на дозата при съпътстваща употреба с умерени CYP3A4 индуктори Съпътстващата употреба на Daurismo и умерени CYP3A4 индуктори трябва да се избягва. Ако съпътстващата употреба на CYP3A4 индуктори не може да бъде избегната, дозата Daurismo трябва да се повиши според поносимостта, както е показано в таблица 5. След прекратяване приема на умерения CYP3A4 индуктор за 7 дни, трябва да се възобнови дозата Daurismo, приемана преди започване на умерения CYP3A4 индуктор (вж. точка 4.5).
Таблица 5. Препоръки за промяна на дозата Daurismo при съпътстваща употреба с умерени CYP3A4 индуктори
| Настояща доза | Коригирана доза |
| 100 mg перорално веднъж дневно | 200 mg перорално веднъж дневно |
| 50 mg перорално веднъж дневно | 100 mg перорално веднъж дневно |
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчват корекции на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане. Няма налични данни при пациенти, при които е необходима хемодиализа (вж. точка 5.2).
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Ефикасността и безопасността на Daurismo в педиатричната популация (< 18 години) не са установени. Daurismo не трябва да се използва в педиатричната популация, тъй като няма очаквана значима терапевтична полза спрямо съществуващите лечения при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
Daurismo е за перорално приложение. Той може да се приема със или без храна.
Пациентите трябва да се насърчават да приемат дозата приблизително по едно и също време всеки ден.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
бриофетална токсичност
Въз основа на механизма на действие и находките от проучванията за ембриофетална токсичност, Daurismo може да предизвика ембриофетална смърт или тежки вродени дефекти, когато се прилага при бременни жени. Бременните жени трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск за фетуса (вж. точка 4.6).
Daurismo не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Статусът по отношение на бременност трябва да бъде потвърден при жените с детероден потенциал преди започване на лечението с Daurismo.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани винаги да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Daurismo и най-малко 30 дни след последната доза (вж. точка 4.6).
Мъже
Гласдегиб може да присъства в спермата. Пациентите от мъжки пол, които имат партньорки, трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск от експозиция чрез спермата, както и да бъдат съветвани винаги да използват ефективна контрацепция, включително презерватив (със спермицид, ако имат на разположение), дори след вазектомия, за да се избегне експозиция на бременна партньорка или партньорка с детероден потенциал по време на лечение с Daurismo и най-малко 30 дни след последната доза (вж. точка 4.6).
Ако пациентка или партньорка на пациент от мъжки пол забременее или има подозрение, че е бременна по време на лечение с Daurismo или през периода от 30 дни след последната доза, тя трябва незабавно да информира своя медицински специалист (вж. точка 4.6).
Въз основа на неклиничните находки, свързани с безопасността, гласдегиб има потенциала да нарушава репродуктивната функция при мъже. Мъжете трябва да потърсят съвет относно използването на ефективен метод за запазване на фертилитета преди започване на лечение с Daurismo (вж. точка 4.6).
Удължаване на QT интервала
В рандомизирано проучване (проучване 1) при пациенти с ОМЛ и високорисков миелодиспластичен синдром (МДС), лекувани с Daurismo и ниска доза цитарабин спрямо ниска доза цитарабин самостоятелно, удължаване на QT интервала степен 3/4 се съобщава при 3,5% от пациентите, лекувани с Daurismo и ниска доза цитарабин, в сравнение с 2,4% от пациентите, лекувани с ниска доза цитарабин самостоятелно.
Трябва да се направи оценка на електролитите преди започване на Daurismo – поне веднъж седмично през първия месец и след това веднъж месечно за периода на лечението.
Електролитните отклонения трябва да бъдат коригирани.
Трябва да се направи оценка на лекарствените продукти, които се прилагат съпътстващо. Трябва да се обмислят алтернативи на лекарствените продукти с известен ефект на удължаване на QT интервала и/или с потенциал на силен CYP3A4 инхибитор.
Трябва да се извърши проследяване на ЕКГ преди започване на Daurismo, приблизително една седмица след започване и след това веднъж месечно през следващите два месеца с цел оценка за удължаване на QTc. При пациентите с вроден синдром на удължен QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, електролитни отклонения или пациенти, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, се препоръчва по-често наблюдение на ЕКГ. ЕКГ трябва да се направи повторно в случай на наличие на отклонения. Отклоненията трябва да се коригират своевременно и трябва да се обмислят промени на дозата (вж. точка 4.2 и 4.5).
Проследяване на пълната кръвна картина и чернодробната функция
Пълната кръвна картина и чернодробната функция трябва да се оценяват преди започването на лечението и най-малко веднъж седмично през първия месец. След това чернодробната функция и кръвната картина трябва да се проследяват според клиничната необходимост, но най-малко веднъж месечно. В случай на чернодробна или хематологична токсичност може да са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.2).
Нежелани събития, свързани с мускулите
В проучване 1 мускулни спазми се наблюдават при 22,6% от пациентите, лекувани с Daurismo и ниска доза цитарабин, в сравнение с 4,8% от пациентите, лекувани с ниска доза цитарабин самостоятелно.
Всички пациенти, започващи лечение с Daurismo, трябва да бъдат информирани относно риска от поява на нежелани събития, свързани с мускулите. Трябва да им бъдат дадени указания да съобщават своевременно за всяка необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост, появяващи се по време на лечението с Daurismo, или ако симптомите продължават след прекратяване на лечението.
Преди започване на Daurismo трябва да бъдат изследвани нивата на серумната CK, а след това да се изследва според клиничната необходимост (напр. при съобщаване на признаци и симптоми, свързани с мускулите). Когато повишението на CK е във висока степен се препоръчва лечението да е на базата на настоящите стандарти на медицинската практика и при спазване на съответните указания за лечение. Трябва да се спазват препоръките, които се отнасят за промяна на дозата и лечението (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Пациентите със съществуващо бъбречно увреждане или с наличие на рискови фактори за бъбречна дисфункция трябва да се наблюдават внимателно. Бъбречната функция трябва да се оценява преди започване на лечение и поне веднъж седмично през първия месец от лечението с
Daurismo. Наблюдението на електролитите и бъбречната функция трябва да се извършва веднъж месечно през периода на лечението (вж. точка 4.2).
Помощни вещества
Лактозна непоносимост
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефекти на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на гласдегиб
In vitro CYP3A4 е отговорен в най-голяма степен за изчерпването на гласдегиб и допринася за образуването на други второстепенни оксидативни метаболити, CYP2C8 и UGT1A9 играят по- малка роля в метаболизма на гласдегиб.
Вещества, които могат да повишат плазмената концентрация на гласдегиб CYP3A4 инхибитори
Кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4, приложен в доза 400 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни, повишава средната площ под кривата плазмена концентрация/време (AUCinf) с ~2,4 пъти, а максималната плазмена концентрация (Cmax) с 40% при единична перорална доза 200 mg гласдегиб при здрави участници. Трябва да се обръща особено внимание при съпътстващо приложение със силни CYP3A4 инхибитори (напр. боцепревир, кобицистат, кониваптан, интраконазол, кетоконазол, позаконазол, телапревир, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, грейпфрут или сок от грейпфрут), тъй като плазмената концентрация на гласдегиб може да се повиши. Ако е възможно, препоръчва се при съпътстващо приложение да се използва алтернативен лекарствен продукт, който да няма или да има минимален потенциал за инхибиране на CYP3A4 (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти, променящи стомашното pH
Едновременното приложение на единична доза гласдегиб 100 mg на гладно с многократно приложение на инхибитор на протонната помпа (PPI), рабепразол, не води до промяна в плазмената експозиция на гласдегиб (AUCinf съотношение: 100,6%). Съпътстващото приложение на гласдегиб със средства, които намаляват киселинността (включително PPI, антагонисти на H2-рецепторите и стомашни антиациди), е разрешено.
Вещества, които могат да понижат плазмената концентрация на гласдегиб CYP3A4 индуктори
Рифампицин, силен индуктор на CYP3A4, приложен в доза 600 mg веднъж дневно за 11 дни, намалява средната AUCinf със 70% и Cmax с 35% при единична доза 100 mg гласдегиб при здрави участници. Съпътстващата употреба със силни CYP3A4 индуктори (напр. рифампицин, карбамазепин, ензалутамид, митотан, фенитоин и жълт кантарион) трябва да се избягва, тъй като има вероятност това да понижи плазмените концентрации на гласдегиб.
Симулациите с използване на физиологично базирано фармакокинетично моделиране предполагат, че едновременното приложение на ефавиренц (умерен индуктор на CYP3A4) с гласдегиб понижава AUCinf на гласдегиб с 55% и Cmax с 25%. Съпътстващата употреба на умерени CYP3A4 индуктори (напр. бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, нафцилин) трябва да се избягва, тъй като те също могат да понижат плазмените концентрации на гласдегиб (вж. точка 4.4). Ако съпътстващата употреба на умерени CYP3A4 индуктори не може да се избегне, дозата Daurismo трябва да се повиши (вж. точка 4.2).
Ефект на гласдегиб върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Фармакодинамични взаимодействия
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала
Гласдегиб може да удължи QT интервала. Поради това трябва да се обмисли внимателно съпътстващата употреба на гласдегиб с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала или могат да индуцират torsades de pointes (като амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, соталол, хинидин, дроперидол, халоперидол, метадон, моксифлоксацин, пимозид) (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Лекарствени транспортери
In vitro проучванията показват, че гласдегиб при клинично значими концентрации може да има потенциал да инхибира транспорта, медииран от P-гликопротеина (P-gp, в стомашно-чревния [СЧ] тракт) и протеина на резистентност на ракa на гърдата (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) - системно и в СЧ тракт. Поради това субстрати на P-gp (напр. дигоксин) или BCRP с тесен терапевтичен индекс трябва да се използват с повишено внимание в комбинация с гласдегиб.
In vitro проучвания за инхибиране на транспортери
In vitro проучванията показват, че гласдегиб при клинично значими концентрации може да има потенциала да инхибира (MATE)1 и MATE2.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Ако Daurismo се използва при жени с детероден потенциал, те трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване. Статусът по отношение на бременност трябва да бъде потвърден при жените с детероден потенциал преди започване на лечението. Ако пациентката забременее, докато приема Daurismo, при нея трябва да се направи оценка за наличие потенциална опасност за фетуса.
Въз основа на механизма на действие и находките от проучванията на ембриофеталното развитие при животни, Daurismo може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Жените с детероден потенциал, които получават този лекарствен продукт, трябва винаги да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Daurismo и най- малко 30 дни след последната доза. Ако пациентка забременее или има подозрение, че е бременна по време на лечение с Daurismo или през периода от 30 дни след последната доза, тя трябва незабавно да уведоми своя медицински специалист (вж. точка 4.4).
Мъже
Гласдегиб може да присъства в спермата. Пациентите от мъжки пол не трябва да даряват сперма по време на лечение с Daurismo и най-малко 30 дни след последната доза. Пациентите от мъжки пол, които имат партньорки, трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск от експозиция чрез спермата, както и да бъдат съветвани винаги да използват ефективна контрацепция, включително презерватив (със спермицид, ако имат на разположение), дори след вазектомия, за да се избегне експозиция на бременна партньорка или партньорка с детероден потенциал по време на лечение с Daurismo и най-малко 30 дни след последната доза.
Пациентите от мъжки пол трябва незабавно да информират своя медицински специалист, ако тяхната партньорка забременее по време на лечението с Daurismo или през периода от 30 дни след последната доза (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват данни относно употребата на Daurismo при бременни жени. Въз основа на механизма на действие и находките от проучванията за токсичност за ембриофеталното развитие при животни, гласдегиб може да предизвика увреждане на плода, когато се използва при бременна жена (вж. точка 5.3). Daurismo не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не са провеждани проучвания при хора за оценка на ефекта на гласдегиб върху секрецията на кърма, неговото присъствие в кърмата или неговите ефекти върху кърмачето. Не е известно дали гласдегиб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Поради потенциала за възникване на сериозни нежелани реакции от гласдегиб при кърмачета не се препоръчва кърмене по време на лечението с Daurismo и за поне една седмица след последната доза
(вж. точка 5.3). Фертилитет
Въз основа на неклиничните находки относно безопасността, гласдегиб има потенциала да уврежда репродуктивната функция при мъже. Мъжете трябва да потърсят съвет относно използването на ефективен метод за запазване на фертилитета преди започване на лечение с Daurismo. Въз основа на механизма на действие, Daurismo може да увреди фертилитета при жени (вж. точка 5.3).
Daurismo повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Независимо от това, пациентите, които изпитат умора или други симптоми (напр. мускулни крампи, болка, гадене), повлияващи способността да реагират нормално, докато приемат Daurismo, трябва да бъдат особено внимателни, когато шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Oбщият профил на безопасност на Daurismo се основава на данни от клинични проучвания, включително от проучване 1 при 84 пациенти с ОМЛ (N = 75) и високорисков МДС (N = 9). Медианата на експозиция на Daurismo в рамките на набора от данни е 75,5 дни.
Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 20%) при пациенти, получаващи Daurismo, са анемия (45,2%), кръвоизливи (45,2%), фебрилна неутропения (35,7%), гадене (35,7%), намален
апетит (33,3%), умора (30,9%), мускулни спазми (30,9%), тромбоцитопения (30,9%), пирексия
(29,7%), диария (28,5%), пневмония (28,5%), дисгеузия (26,1%), периферен оток (26,1%), запек
(25%), коремна болка (25%), обрив (25%), диспнея (25%), повръщане (21,4%) и понижаване на
теглото (20,2%).
Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата при пациенти, получаващи Daurismo, са мускулни спазми (4,7%), умора (3,5%), фебрилна неутропения (3,5%), анемия (2,3%), тромбоцитопения (2,3%) и удължаване на QT на електрокардиограма (2,3%).
Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на приема при пациенти, получаващи Daurismo, са пневмония (5,9%), фебрилна неутропения (3,5%) и гадене (2,3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 6 са представени нежеланите реакции, съобщени при употребата на Daurismo. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и категория по честота. Категориите по честота са дефинирани като: много чести (≥ 1/10) и чести (≥ 1/100 до < 1/10). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред на всички степени на честота.
Таблица 6: Нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания (N=84)
| Системо-органен клас | Предпочитантермин по MedDRA | Всички степени | ||
| Честота | Всички степени (%) | Степен ≥ 3 (%) | ||
| Инфекции и инфестации | Пневмония Сепсис Инфекция науринарния тракт | Много чести Чести Чести | 28,55,95,9 | 23,85,91,1 |
| Нарушения на | Анемия | Много чести | 45,2 | 41,6 |
| кръвта и лимфната | Фебрилна | Много чести | 35,7 | 35,7 |
| система | неутропения Тромбоцитопения Неутропения | Много чести Много чести | 30,915,4 | 30,911,9 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит | Много чести | 33,3 | 3,5 |
| Нарушения на нервната система | Дисгеузияа | Много чести | 26,1 | 0 |
| Сърдечни нарушения | Удължен QT на електрокардиограм абПредсърдно мъждене | ЧестиЧести | 8,37,1 | 3,52,3 |
| Съдови нарушения | Кръвоизливив | Много чести | 45,2 | 11,9 |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Диспнея | Много чести | 25 | 7,1 |
| Стомашно-чревни | Гадене | Много чести | 35,7 | 2,3 |
| нарушения | Диария | Много чести | 28,5 | 4,7 |
| Запек | Много чести | 25 | 1,1 | |
| Коремна болкаг | Много чести | 25 | 0 | |
| Повръщане | Много чести | 21,4 | 2,3 | |
| Стоматит | Чести | 4,7 | 0 | |
| Нарушения на | Обривд | Много чести | 25 | 2,3 |
| кожата и | Алопеция | Много чести | 10,7 | 0 |
| подкожната тъкан | ||||
| Нарушения на | Мускулни спазмие | Много чести | 30,9 | 5,9 |
| мускулно-скелетната система | Артралгия | Много чести | 11,9 | 0 |
| и съединителната | ||||
| тъкан | ||||
| Общи нарушения и | Умора | Много чести | 30,9 | 14,2 |
| ефекти на мястото | Понижено тегло | Много чести | 20,2 | 2,3 |
| на приложение | Пирексия | Много чести | 29,7 | 2,3 |
| Периферен оток | Много чести | 26,1 | 0 | |
| Системо-органен клас | Предпочитан термин поMedDRA | Всички степени | ||
| Честота | Всички степени (%) | Степен ≥ 3 (%) | ||
| Изследвания | Намален брой на | Много чести | 16,6 | 16,6 |
| тромбоцитите | ||||
| Намален брой на | Много чести | 15,4 | 13 | |
| левкоцитите | ||||
| Намален брой на | Много чести | 13 | 13 | |
| неутрофилите | ||||
а. Дисгеузия включва следните предпочитани термини: дисгеузия, агеузия.
б. Удължаване на QT на електрокардиограма включва следните предпочитани термини: удължаване на QT на електрокардиограма, вентрикуларна тахикардия.
в „Кръвоизливи” включва следните предпочитани термини: петехии, епистаксис, натъртване, хематом, интракраниален кръвоизлив, пурпура, ректално кървене, кървене от ануса, ехимоза, стомашно-чревен кръвоизлив, кървене от венците, хематурия, кръвоизлив, кървене в устата, церебрален кръвоизлив, конюктивален кръвоизлив, натъртване около окото, кръвоизлив в окото, стомашен кръвоизлив, хематемезис, хемоптиза, хемороидално кървене, хематом на мястото на импланта, посиняване на мястото на инжектиране, ретроперитонеален хематом, субарахноидален кръвоизлив, тромботична тромбоцитопенична пурпура, кървене от трахеята, кървене от уретрата.
г. „Коремна болка” включва следните предпочитани термини: коремна болка, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема.
д. „Обрив” включва следните предпочитани термини: еритема, пруритус, обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, пруритичен обрив.
е.” Мускулни спазми” включва следните предпочитани термини: неволеви мускулни контракции, мускулни спазми, стягане в мускулите, мускулно-скелетна болка, миалгия.
Описание на избрани нежелани реакции
Мускулни спазми
В проучване 1 мускулни спазми (всички степени) се съобщават при 22,6% от пациентите, лекувани в рамото с Daurismo и ниска доза цитарабин, в сравнение с 4,8% в рамото с ниска доза цитарабин самостоятелно. Степен 3 и 4 мускулни спазми се съобщават при 4,7% от пациентите в рамото с Daurismo и ниска доза цитарабин в сравнение с нито един при пациентите в рамото с ниска доза цитарабин самостоятелно.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот за Daurismo. Лечението на предозиране с Daurismo трябва да се състои от симптоматично лечение и наблюдение на ЕКГ.
Гласдегиб е прилаган в клинични проучвания в доза до 640 mg/ден. Съобщаваните, ограничаващи дозата токсичности са гадене, повръщане, дехидратация, хипотония, умора, замаяност, хипоксия, плеврален излив и периферен оток.
Фармакологични свойства - Daurismo 25 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства,
ATC код: L01XJ03
Механизъм на действие
Гласдегиб е инхибитор на пътя на сигнална трансдукция Hedgehog (Hh), той се свързва с определен трансмембранен протеин (Smoothened transmembrane protein, SMO), което води до понижена активност на транскрипционния фактор глиом-свързан онкоген (Glioma-Associated Oncogene, GLI) и низходящите сигнални пътища. Hh сигналният път е необходим за поддържане на популацията на левкемични стволови клетки (leukaemic stem cell, LSC), по този начин свързването на гласдегиб към SMO и инхибирането му намалява нивата на GLI1 в засегнатите клетки при ОМЛ и левкемичния иницииращ потенциал на клетките, засегнати при ОМЛ. Също така се счита, че Hh сигналният път е свързан с резистентността към химиотерапия и таргетно лечение. В предклиничен модел на ОМЛ гласдегиб в комбинация с ниска доза цитарабин инхибира увеличаването на размера на тумора в по-голяма степен, отколкото гласдегиб или ниска доза цитарабин самостоятелно. Механизмът на действие на комбинацията обаче не е напълно установен.
Електрофизиология на сърцето
Удължаване на QT интервала, коригиран спрямо сърдечната честота (QTc), е наблюдавано при пациенти, лекувани с Daurismo, при супратерапевтична доза > 270 mg. Ефектът на приложението на гласдегиб върху коригирания QT интервал е оценен в рандомизирано, с една доза, двойносляпо, с 4-кратно кръстосване , плацебо-контролирано и контролирано с моксифлоксацин открито проучване при 36 здрави участници. При терапевтични плазмени концентрации (които се постигат със 150 mg единична доза) най-голямата промяна на коригирания QT интервал, спрямо плацебо и изходното ниво, е 8,03 ms (90% CI: 5,85;
10,22 ms). При концентрация приблизително равна на два пъти терапевтичната концентрация (супратерапевтична, постигната с 300 mg единична доза), промяната на QTc е 13,43 ms (95% CI: 11,25; 15,61 ms). Моксифлоксацин (400 mg), използван като положителна контрола, показва средна промяна на QTc от изходното ниво 13,87 ms. Никой от участниците не отговаря на категоричния критерий за абсолютен коригиран QT интервал ≥ 480 ms или повишение от изходното ниво на коригирания QT интервал ≥ 30 ms след получаване на каквото и да е лечение. Никое от отклоненията в ЕКГ не се счита за клинично значимо или е съобщавано като нежелано събитие от изследователя (вж. точка 4.4).
В допълнение на това серийни, трикратни ЕКГ са направени след приложение на единична доза и многократно прилагане за оценка на ефекта на гласдегиб като самостоятелно средство върху коригирания QT интервал при 70 пациенти с напреднало раково заболяване (от 5 mg до 640 mg веднъж дневно). Въз основа на анализа на експозиция-отговор, изчислената средна промяна от изходното ниво на QTc е 5,30 ms (95% CI: 4,40; 6,24 ms) при наблюдаваната средна Cmax в стационарно състояние след приложение на препоръчителната доза 100 mg гласдегиб веднъж дневно.
Клинична ефикасност и безопасност
Daurismo в комбинация с ниска доза цитарабин е изследван в многоцентрово, рандомизирано, открито проучване фаза 2 (проучване 1) при общо 132 пациенти, което включва 116 пациенти с нелекувана преди това de novo или вторична ОМЛ, които не отговарят на изискванията за получаване на интензивна химиотерапия, т.е отговарят на поне един от следните критерии: а) възраст ≥ 75 години, б) тежко сърдечно заболяване, в) функционален статус съгласно Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 2 на изходното ниво, или г) серумен креатинин > 1,3 mg/dl на изходното ниво. Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават Daurismo (100 mg перорално веднъж дневно) с ниска доза цитарабин (20 mg s.c. два пъти дневно на дни 1 до 10 от 28-дневния цикъл) (n = 78) или ниска доза цитарабин самостоятелно (n = 38) в 28-дневни цикли до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите са стратифицирани при рандомизирането по
прогностичен рисков фактор (благоприятен/среден или неблагоприятен) въз основа на цитогенетични изследвания.
Изходните демографски характеристики и характеристики на заболяването са представени в таблица 7. Двете рамена на лечение по принцип са добре балансирани по отношение на изходните демографски характеристики и характеристики на заболяването. В рамките на двете рамена 40% от пациентите с ОМЛ са с неблагоприятна прогноза въз основа на цитогенетичния риск и 60% са с благоприятна/средна прогноза въз основа на цитогенетичния риск.
Ефикасността е установена чрез подобряване на общата преживяемост (OS, дефинирана от датата на рандомизиране до смърт по каквато и да е причина) в рамото с Daurismo и ниска доза цитарабин в сравнение с ниска доза цитарабин самостоятелно. След проследяване с медиана приблизително 20 месеца са наблюдавани 81% смъртни случаи, рамото на Daurismo и ниска доза цитарабин показва превъзходство спрямо ниска доза цитарабин самостоятелно при пациенти с ОМЛ (фигура 1). Резултатите за ефикасност са представени в таблица 8.
Таблица 7. Изходни демографски характеристики и характеристики на заболяването при пациенти с ОМЛ
| Демографски характеристики и характеристики на заболяването | Daurismo и ниска доза цитарабин(N = 78) | Ниска доза цитарабин самостоятелно(N = 38) |
| Демографски данни | ||
| ВъзрастМедиана (мин., макс.) (години)≥ 75 години N (%) | 77 (64, 92)48 (62) | 76 (58, 83)23 (61) |
| Пол, N (%)Мъже Жени | 59 (76)19 (24) | 23 (61)15 (39) |
| Раса, N (%)БелиЧернокожи или афро-американци Азиатски произход | 75 (96)1 (1)2 (3) | 38 (100)0 (0)0 (0) |
| Характеристики на заболяването | ||
| История на заболяването, N (%)De novo ОМЛ Вторична ОМЛ | 38 (49)40 (51) | 18 (47)20 (53) |
| Предходна употреба на хипометилиращо средство (децитабинили азацитидин), N (%) | 11 (14) | 6 (16) |
| ECOG PSa, N (%)от 0 до 12 | 36 (46)41 (53) | 20 (53)18 (47) |
| Цитогенетичен рисков статус, N (%)Добър/среден Лош | 49 (63)29 (37) | 21 (55)17 (45) |
| Тежко сърдечно заболяване наизходното ниво, N (%) | 52 (67) | 20 (53) |
| Серумен креатинин на изходното ниво> 1,3 mg/dl,N (%) | 15 (19) | 5 (13) |
Съкращения: ОМЛ = остра миелоидна левкемия; ECOG PS = функционален статус съгласно Източната кооперативна онкологична група; N = брой пациенти.
a ECOG PS на изходното ниво не е съобщено за един пациент в рамото с Daurismo и ниска доза цитарабин.
Таблица 8. Резултати за безопасност при ОМЛ от проучване 1
| Крайна точка/проучвана популация | Daurismo и ниска дозацитарабин | Ниска доза цитарабин самостоятелно |
| OS в проучваната популация с ОМЛ | N = 78 | N = 38 |
| Медиана на преживяемостта, месеци (95% CI) | 8,3 (4,7; 12,2) | 4,3 (1,9; 5,7) |
| Коефициент на риск (95% CI)а | 0,463 (0,299; 0,717) | |
| p-стойностб | 0,0002 | |
| OS в проучваната популация с de novoОМЛ | N = 38 | N = 18 |
| Медиана на преживяемостта, месеци (95% CI) | 6,6 (3,7; 12,4) | 4,3 (1,3; 10,7) |
| Коефициент на риск (95% CI)а | 0,670 (0,362; 1,239) | |
| p-стойностб | 0,0991 | |
| OS в проучваната популация с вторична ОМЛ | N = 40 | N = 20 |
| Медиана на преживяемостта, месеци(95% CI) | 9,1 (4,4; 16,5) | 4,1 (1,5; 6,4) |
| Коефициент на риск (95% CI)а | 0,287 (0,151, 0,548) | |
| p-стойностб | < 0,0001 | |
| Група с благоприятна/средна прогнозавъз основа на цитогенетичния риск | N = 49 | N = 21 |
| Медиана на преживяемостта, месеци (95% CI) | 11,1 (7,1, 14,9) | 4,4 (1,8, 8,7) |
| Коефициент на риск (95% CI)а | 0,417 (0,233; 0,744) | |
| p-стойностб | 0,0011 | |
| Група с неблагоприятна прогноза въз основа на цитогенетичния риск | N = 29 | N = 17 |
| Медиана на преживяемостта, месеци (95% CI) | 4,4 (3,4; 9,1) | 3,1 (1,1; 6,4) |
| Коефициент на риск (95% CI)а | 0,528 (0,273; 1,022) | |
| p-стойностб | 0,0269 | |
Съкращения: ОМЛ = остра миелоидна левкемия; CI = доверителен интервал; N = брой пациенти; OS = обща преживяемост.
a. Коефициент на риска (Daurismo и ниска доза цитарабин/ниска доза цитарабин самостоятелно) въз основа на модела на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по слоя за прогноза.
б. 1-странна p-стойност от стратифициран log-rank тест въз основа на цитогенетичния риск.
Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier на общата преживяемост при пациентите с ОМЛ
Съкращения: CI = доверителен интервал; LDAC = ниска доза цитарабин; OS = обща преживяемост.
Подобрението на OS е последователно в предварително определените подгрупи по цитогенетичен риск.
Въз основа на съобщения от изследователя отговор, числено по-висок показател на пълен отговор (CR) (определен като абсолютен брой на неутрофилите ≥ 1 000/μl, брой на тромбоцитите ≥ 100 000/μl, < 5% костномозъчни бласти, независимост от трансфузия и липса на екстрамедуларно заболяване) е постигната при пациенти с ОМЛ в рамото с Daurismo и ниска доза цитарабин (17,9% [95% CI: 9,4%, 26,5%]) спрямо рамото с ниска доза цитарабин
самостоятелно (2,6% [95% CI: 0,0%, 7,7%]). Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изследванията с Daurismo във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на ОМЛ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След единична доза гласдегиб 100 mg, пиковата концентрация в плазмата се достига бързо с медиана на Tmax 2 часа. След многократно прилагане на 100 mg веднъж дневно до достигане на стационарно състояние медианата на Tmax на гласдегиб варира от приблизително 1,3 часа до 1,8 часа.
Ефект на храната
След перорално приложение на таблетки гласдегиб средната абсолютна бионаличност е 77,1% в сравнение с интравенозно приложение. Приложението на гласдегиб с високо калорична храна, богата на мазнини води до 16% по-ниска експозиция (AUCinf) в сравнение с прием след гладуване през нощта. Влиянието на храната върху фармакокинетиката на гласдегиб не се счита за клинично значимо. Гласдегиб може да се приема със или без храна.
След прилагане на гласдегиб 100 mg веднъж дневно средната (коефициент на вариация, %CV) Cmax на гласдегиб е 1 252 ng/ml (44%), а AUCtau е 17 210 ng•hr/ml (54%) при пациентите с рак.
Разпределение
In vitro 91% от гласдегиб се свързва с човешките плазмени протеини. Средният (%CV) привиден обем на разпределение (Vz/F) е 188 (20) l след единична доза 100 mg гласдегиб при пациенти с хематологични злокачествени заболявания.
Биотрансформация
Основните метаболитни пътища на гласдегиб се състоят от N-деметилиране, глюкурониране, окисление и дехидрогениране. В плазмата метаболитите N-дезметил и N-глюкуронид на гласдегиб представляват съответно 7,9% и 7,2% от циркулиращата радиоактивност. Другите метаболити в плазмата по отделно представляват < 5% от циркулиращата радиоактивност.
In vitro проучвания за взаимодействия
In vitro инхибиране и индукция на CYP3А4
In vitro проучванията показват, че гласдегиб се повлиява от инхибитори и индуктори на CYP3A4. Вижте точка 4.5 за допълнителна информация относно умерените индуктори на CYP3A4. Мощен инхибитор на CYP3A4 повишава средната площ под кривата плазмена концентрация/време (AUCinf) ~2,4 пъти и максималната плазмена концентрация (Cmax) с 40% след единична перорална доза 200 mg гласдегиб при здрави участници. Мощен индуктор на CYP3A4 понижава средната AUCinf със 70% и Cmax с 35% след единична доза 100 mg гласдегиб при здрави участници. Употребата на гласдегиб с мощни индуктори трябва да се избягва; трябва да се обръща особено внимание при съпътстващо приложение на гласдегиб с мощни инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Елиминиране
Средният (± SD) плазмен полуживот на гласдегиб при пациентите е 17,4 ± 3,7 часа след единична доза гласдегиб 100 mg. Средно геометричният перорален клирънс след многократно прилагане е 6,45 l/ч. След перорално приложение на 100 mg радиоизотопно маркирана доза гласдегиб при здрави участници, средно 48,9% и 41,7% от приложената радиоактивна доза е възстановена съответно в урината и изпражненията. Общо средният баланс на масите от приложената радиоактивна доза в екскретите е 90,6%. Непромененият гласдегиб е основният компонент в човешка плазма, представляващ 69,4% от общото, свързано с лекарството количество вещество. Непромененият гласдегиб, възстановен в урината и изпражненията, представлява съответно 17,2% и 19,5% от дозата.
Линейност/нелинейност
Системната експозиция на гласдегиб в стационарно състояние (Cmax и AUCtau) се повишава пропорционално на дозата в рамките на дозовия диапазон от 5 mg до 600 mg веднъж дневно.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Данните от специално фармакокинетично изпитване показват, че плазмените експозиции на общия гласдегиб (AUCinf и Cmax) са сходни между участници с нормална чернодробна функция и тези с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), а средните геометрични стойности на AUCinf и Cmax са съответно 24% и 42% по-ниски при участниците с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) в сравнение с групата с нормална чернодробна функция. Експозицията на несвързан гласдегиб (AUCinf в несвързано състояние) е повишена със съответно 18% и 16% при участници с умерено и тежко увреждане в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция. Пиковата експозиция на несвързан гласдегиб (Cmax в
несвързано състояние) е повишена с 1% при умерено чернодробно увреждане и понижена с 11% при тежко чернодробно увреждане в сравнение с участниците с нормална чернодробна функция. Тези промени не се считат за клинично значими.
Бъбречно увреждане
Данните от специално фармакокинетично изпитване при участници с различна степен на увреждане на бъбречната функция показват, че общата експозиция на гласдегиб (AUCinf) е повишена със съответно 105% и 102% при умерено (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) и тежко (eGFR < 30 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална (eGFR
≥ 90 ml/min) бъбречна функция. Пиковата експозиция на гласдегиб (Cmax) е повишена със съответно 37% и 20% при участници с умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. Тези промени не се считат за клинично значими.
Старческа възраст
При пациентите, разпределени да получават лечение с Daurismo и ниска доза цитарабин (n = 88; проучване 1), 97,7% от пациентите са на възраст 65 години или повече и 60,2% от пациентите са на възраст 75 години или повече. Проучване 1 не включва достатъчен брой пациенти на възраст под 65 години за определяне на разликите по отношение на нежеланите реакции, съобщени от пациенти на възраст над 65 години.
Възраст, раса, пол и телесно тегло
Налични са ограничени данни при пациенти на възраст под 65 години. Популационните фармакокинетични анализи при възрастни пациенти (n = 269) показват, че няма клинично значими ефекти на възрастта, пола, расата, телесното тегло върху фармакокинетиката на гласдегиб.
Фармацевтични данни - Daurismo 25 mg
Ядро на таблетката
Натриев нишестен гликолат Микрокристална целулоза (E460(i))
Калциев хидроген фосфат (безводен) (E341ii) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие
Лактоза монохидрат Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Макрогол (E1521) Триацетин (E1518)
Железен оксид, жълт (E172)
Железен оксид, червен (E172) (само за таблетките от 100 mg)
Блистери от поливинилхлорид (PVC), запечатани с алуминиево фолио, съдържащи 10 филмирани таблетки, или бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова запушалка, съдържаща 30 или 60 филмирани таблетки.
Daurismo 25 mg филмирани таблетки
Една опаковка съдържа 60 филмирани таблетки в 6 блистера. Една опаковка съдържа 60 филмирани таблетки в HDPE бутилка.
Daurismo 100 mg филмирани таблетки
Една опаковка съдържа 30 филмирани таблетки в 3 блистера. Една опаковка съдържа 30 филмирани таблетки в HDPE бутилка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.