Pedmarqsi 80 mg/ml - Solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антидоти, ATC код: V03AB06 Механизъм на действие

Механизмът на защита с натриев тиосулфат срещу ототоксичност не е напълно изяснен, но той може да включва повишаване на нивата на ендогенните антиоксиданти, инхибиране на вътреклетъчния оксидативен стрес, и пряко взаимодействие между цисплатин и тиоловата група в натриевия тиосулфат с образуване на неактивни форма на платината.

Едновременната инкубация на натриев тиосулфат с цисплатин намалява in vitro цитотоксичността на цисплатин към туморните клетки; като забавянето на добавянето на натриев тиосулфат към тези култури предотвратява защитния ефект.

Фармакодинамични ефекти

Липсва клинична фармакодинамична информация извън предоставената в точката за механизма на действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на натриевия тиосулфат (STS) за превенция на индуцирана от цисплатин (CIS) ототоксичност е проучена в две многоцентрови проучвания, при които 112 педиатрични пациенти с различни типове солидни тумори са лекувани със STS след всяко приложение на CIS. Безопасността е установена при използване на 1 до 5 дози натриев тиосулфат на един цикъл на химиотерапия със схеми, вариращи от 1 доза CIS+STS на цикъл до 5 дози CIS+STS на цикъл.

Проучване 1 (SIOPEL 6) - основно проучване

Проучване 1 е многоцентрово, рандомизирано, контролирано, отворено проучване за оценка на ефикасността и безопасността на STS за намаляване на ототоксичността при деца със стандартен риск, подложени на химиотерапия с CIS за хепатобластом (стандартен риск) (standard risk hepatoblastoma, SR-HB). Подходящи за проучването са деца на възраст между 1 месец и 18 години с хистологично потвърден новодиагностициран HB. Децата са били рандомизирани 1:1 за получаване на STS след всяка доза CIS (група с CIS+STS) или за получаване само на CIS.

CIS е бил прилаган като 6-часова интравенозна инфузия. Проведени са четири курса с CIS преди операцията, а 2 допълнителни курса са проведени след операцията.

В групата с CIS+STS интравенозната инфузия е прилагана в рамките на 15 минути като се започва 6 часа след приключване на всяка инфузия на CIS. Дозите STS зависят от телесното тегло на детето, както следва: деца > 10 kg, получили еквивалент на 12,8 g/m² STS, деца ≥ 5 до ≤ 10 kg, получили еквивалент на 9,6 g/m² STS, а деца < 5 kg, получили еквивалент на 6,4 g/m²

STS.

В проучването са регистрирани общо 129 деца и 114 деца са рандомизирани (61 пациенти в групата с CIS+STS и 53 пациенти в групата само с CIS). От 114 рандомизирани пациенти 5 пациенти се оттеглят преди лечението: 2 пациенти поради оттегляне на съгласието на родителите, 2 пациенти поради прекласифициране като високорискови за HB и 1 поради недопустимост.

Загубата на слух е определена като степен ≥ 1 по Brock, измерена с използване на аудиологични оценки след края на проучваното лечение или на възраст най-малко 3,5 години,

когато може да се получи надежден резултат, което от двете настъпи по-късно. Делът на децата в групата с CIS + STS със загуба на слуха на възраст ≥ 3,5 години (20 деца [35,1 %]) е приблизително наполовина в сравнение с групата само с CIS (35 деца [67,3 %] (таблица 3).

Оценена е също преживяемостта без събития и общата преживяемост.

Таблица 3: Обобщение на популацията на пациентите и загубата на слух в проучване 1

Рискът от загуба на слуха е статистически значимо по-нисък в групата с CIS + STS в сравнение с групата само с CIS, което съответства на клинично значим 48 % по-нисък риск след лечение със STS.

При медиана 4,27 години на проследяване, коефициентът на риск между лекуваните групи при преживяемост без инциденти (EFS) е ([група с CIS + STS спрямо група само с CIS]: 0,96; 95% CI: 0,42, 2,23) и при общата преживяемост (OS) (коефициент на риск: 0,48; 95% CI: 0,09, 2,61).

Проучване 2 (COG ACCL0431) - подкрепящо проучване

Проучване 2 е многоцентрово, рандомизирано, контролирано, отворено проучване за оценка на ефикасността и безопасността на STS за превенция на загуба на слух при деца, лекувани с химиотерапия с CIS за лечение на новодиагностициран тумор на зародишни клетки (25,6 %), хепатобластом (5,6 %), медулобластом (20,8 %), невробластом (20,8 %), остеосарком (23,2 %), атипичен теротоиден/рабдоиден тумор (1,6 %), карцином на хороидния плексус (0,8 %) и анапластичен астроцитом (0,8 %), или всяко друго злокачествено заболяване, лекувано с CIS; 7,5% са преминали лъчелечение на черепа. Допустими за участие са деца на възраст между 1 година и 18 години, за които е било планирано да получат химиотерапевтична схема, включваща кумулативна доза CIS от ≥ 200 mg/m² с индивидуални дози CIS за вливане за период ≤ 6 часа. Децата са рандомизирани 1:1 да получават STS 6 часа след всяка доза CIS (CIS+STS) или химиотерапия, включваща CIS, без последващо вливане на STS (само CIS).

CIS е бил прилаган в съответствие със специфичните за заболяването протоколи за лечение на рак, които са използвани по това време. Когато се планират многократни дневни дози CIS, протоколът трябва да предвижда най-малко 10-часово забавяне между всяка инфузия на STS и началото на инфузията на CIS на следващия ден.

В групата с CIS+STS 10,2 g/m² STS е бил прилаган чрез интравенозна инфузия в рамките на 15 минути, считано 6 часа след приключване на всяка инфузия на CIS. Включено е било намаляване на дозата при деца, според чийто терапевтичен протокол се прилага CIS на база kg поради ранна възраст или ниско телесно тегло, като дозата е била 341 mg/kg STS.

Първичната крайна точка е относителната честота на загуба на слуха при съпоставяне между групата, лекувана със CIS + STS и групата, лекувана само с CIS, както е дефинирано чрез сравнение на критериите на Американската асоциация за контрол на слуха (ASHA), оценени на изходно ниво и 4 седмици след последния курс с цисплатин. Оценени са също преживяемостта без инциденти, т.е. наличие или липса на туморна прогресия или рецидив или развитие на последваща злокачествена неоплазма и общата преживяемост.

В проуването са регистрирани общо 131 деца и 125 деца са рандомизирани (61 пациенти в групата с CIS+STS и 64 пациенти в групата само с CIS). От 125-те рандомизирани пациенти 2 пациенти са се оттеглили преди лечението: 1 пациент поради оттегляне на родителското съгласие и 1 поради решение на изследователя.

При 104-те пациенти, които са преминали, както през начални оценки на слуха, така и през оценки на слуха на 4-та седмица от проучването, делът на децата в групата с CIS+STS със загуба на слух (14 пациенти [28,6%]) е приблизително половината от процента в групата само с CIS (31 пациенти [56,4%]) (Таблица 4).

Таблица 4: Обобщение на популацията на пациентите и загубата на слух в проучване 2

Рискът от загуба на слуха е статистически значимо по-нисък в групата с CIS + STS в сравнение с групата само с CIS, което съответства на клинично значим 48 % по-нисък риск след лечение със STS.

При медиана от 5,33 години на проследяване, коефициентът на риск при преживяемост без инциденти между отделните групи е бил ([група с CIS + STS група само с CIS]: 1,27; 95 % CI: 0,73, 2,18). Наблюдавано е несъответствие в общата преживяемост (коефициент на риск:

1,79; 95 % CI: 0,86, 3,72). При пациентите, категоризирани post-hoc с локализирано заболяване, коефициентът на риск между групите в EFS е (1,02; 95% CI: 0,49, 2,15 и в OS (коефициент на риск: 1,23; 95% CI: 0,41, 3,66)).

Абсорбция

Натриев тиосулфат се абсорбира слабо след перорално приложение и трябва да се прилага интравенозно. В края на интравенозната инфузия на натриев тиосулфат плазмените нива на натриевия тиосулфат са максимални и след това бързо спадат при терминален полуживот на елиминиране приблизително 50 минути. Връщането към нивата преди дозиране настъпва в рамките на 3 до 6 часа след инфузията. Повече от 95 % от екскрецията на натриев тиосулфат в урината се осъществява през първите 4 часа след приложението. Следователно не настъпва кумулиране в плазмата, когато натриев тиосулфат се прилага в 2 последователни дни.

При деца и възрастни максималните плазмени нива на натриев тиосулфат след 15-минутна инфузия на доза, еквивалентна на 12,8 g/m², са приблизително 13 mM. Плазмените нива на тиосулфат се променят пропорционално в зависимост от дозата. Изглежда, че възрастта не влияе на максималните плазмени нива на натриев тиосулфат или на понижението след това. Популационен ФК модел, включващ променливи за растеж и съзряване за педиатричната популация, показва, че прогнозираните плазмени нива на натриев тиосулфат в края на инфузията съответстват на препоръчителните нива на дозата за посочените възраст и диапазони на телесно тегло.

Разпределение

Натриев тиосулфат не се свързва с човешките плазмени протеини. Натриев тиосулфат е неорганична сол и тиосулфатните аниони не преминават лесно през мембраните. Следователно обемът на разпределение изглежда до голяма степен ограничен до извънклетъчните пространства и е оценен на 0,23 l/kg при възрастни. При животните е установено, че натриев тиосулфат се разпространява в кохлеята. Разпределението през кръвно-мозъчната бариера или плацента изглежда липсва или е ограничено. Тиосулфатът е ендогенно съединение, което присъства повсеместно във всички клетки и органи. Ендогенните нива на серумния тиосулфат са 5,5 ± 1,8 µM при възрастни доброволци.

Биотрансформация

Метаболитите на натриев тиосулфат не са определени като част от клиничните проучвания. Тиосулфатът е ендогенен междинен продукт на метаболизма на аминокиселини, съдържащ сяра. Метаболизмът на тиосулфат не включва CYP ензими; той се метаболизира чрез дейността на тиосулфат сярна трансфераза и тиосулфат редуктаза в сулфит, който бързо се окислява до сулфат.

Елиминиране

Натриев тиосулфат (тиосулфат) се екскретира чрез гломерулна филтрация. След приложение нивата на тиосулфат в урината са високи и приблизително половината от дозата на натриев тиосулфат се извлича непроменена в урината, като почти цялото приложено количество се екскретира през първите 4 часа след приложението. Бъбречният клирънс на тиосулфат е сравним с клирънса на инулина като мярка за скорост на гломерулната филтрация.

Екскрецията на ендогенно произведен тиосулфат в жлъчката е много ниска и не се увеличава след приложението на натриев тиосулфат. Не са провеждани проучвания за баланса на масите, но се очаква, че небъбречният клирънс ще доведе главно до бъбречна екскреция на сулфати.

Малка част от сулфановата сяра от натриев тиосулфат може да стане част от ендогенния клетъчен метаболизъм на сяра.

Бъбречно увреждане

При пациенти на хемодиализа общият клиърънс на натриев тиосулфат е 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (извън диализа) в сравнение с 4,11 ± 0,77 ml/min/kg при здрави доброволци. Този клирънс по същество е сходен с небъбречния клирънс, наблюдаван при здрави доброволци (1.86 ±

0,45 ml/min/kg). При липсата на гломерулна филтрация при пациенти на хемодиализа това води само до приблизително 25 % увеличение на максималните нива на тиосулфат в плазмата и почти двукратно увеличение на общата експозиция. Плазмената концентрация на тиосулфат се счита за най-важния параметър, свързан с ефикасността на продукта. Освен това се счита, че най-честите нежелани реакции са свързани с количеството натрий при прилагане на натриев тиосулфат и съпътстващите електролитни дисбаланси (вж. точка 4.4). Неклинични проучвания показват, че дозолимитиращите остри ефекти са свързани с приема на натрий. Натриев тиосулфат е предназначен за приложение само в комбинация с химиотерапия с цисплатин.

Цисплатин е противопоказан при пациенти с предшестващо бъбречно увреждане и поради това в отсъствието на цисплатин, натриев тиосулфат не трябва да се прилага.

Чернодробно увреждане

Няма налична информация за употребата на натриев тиосулфат при пациенти с чернодробно увреждане. Тиосулфат сулфотрансферазата и тиосулфат редуктазата обаче са широко разпространени, включително в тъкани като червени кръвни клетки, черен дроб, бъбреци, черва, мускули и мозък. Следователно, промените във фармакокинетиката на тиосулфат при пациенти с чернодробно увреждане вероятно са ограничени и без клинично значение.

Проучвания на взаимодействията

Натриев тиосулфат не се свързва с човешките плазмени протеини. Химичните свойства на натриев тиосулфат, заедно с наблюденията, че натриев тиосулфат не се разпределя лесно в мембранните бариери и се екскретира чрез гломерулна филтрация, правят малко вероятно взаимодействието с мембранни преносители на лекарства.

In vitro проучвания Цитохром P450 ензими

Натриев тиосулфат е индуктор на CYP2B6, но не и на CYP1A2 или CYP3A4. Натриев тиосулфат не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 при клинично значими концентрации.

Борна киселина Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва незабавно след отваряне. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да е повече от 24 часа при температура

2 C-8°C.

Доказана е химична и физична стабилност при употреба в рамките на 24 часа при контролирана стайна температура за продукта, съхраняван в сакове от поливинил хлорид, етилен винилацетат и полиолефин.

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Тип I, 100 ml, прозрачни стъклени флакони, запечатани с гумена запушалка от хлорбутилкаучук и алуминиева отчупваща се обкатка. Всеки флакон съдържа 100 ml инфузионен разтвор.

Флаконите се доставят в картонени опаковки, съдържащи 1 флакон.

Този лекарствен продукт е стерилен и готов за употреба инфузионен разтвор.

Всеки флакон е предназначен само за еднократна употреба и всеки неизползван разтвор трябва да бъде изхвърлен.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.