Paclitaxel Ebewe 6 mg/ ml concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Paclitaxel 6 mg
Карцином на яйчника
Първа линия терапия на карцином на яйчника, в комбинация с цисплатин, при пациенти с напреднал стадий на карцином на яйчника или остатъчно заболяване (> 1 cm) след първоначална лапаротомия. Втора линия терапия на метастатичен карцином на яйчника, след неуспешна стандартна терапия с продукти, съдържащи платина.
Карцином на гърдата
В адювантни условия, паклитаксел е показан за лечение на пациенти с карцином на млечната жлеза, със засягане на лимфните възли, след комбинирана терапия с антрациклин и циклофосфамид (АС терапия). Адювантното лечение с паклитаксел трябва да се разглежда като алтернатива на продължителна АС терапия.
Паклитаксел е показан за първоначално лечение на локализиран напреднал или местатичен карцином на млечната жлеза в комбинация с антрациклин при пациенти, при които антрациклиновата терапия е подходяща, или в комбинация с трастузумаб при пациенти с ниво 3+ на свръхекспресия на HER-2, определено имунохистомично, и за които лечението с антрациклин не е подходящо (виж 4.4 и 5.1). Лечение на метастатичен рак на гърдата при пациенти, които са претърпели неуспешна терапия, или при които не може да се приложи успешна стандартна терапия с антрациклини.
Недребноклетъчен белодробен карцином
Паклитаксел, в комбинация с цисплатин е показан за лечение на недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC) при пациенти, които не са подходящи за евентуално хирургично и/или лъчелечение.
Свързан със СПИН сарком на Катюши.
Паклитаксел е показан за лечение на пациенти с напреднал, свързан със СПИН сарком на Капоши (KS) след неуспех на предшестваща липозомална антрациклинова терапия.
Преди началото на терапията с паклитаксел всички пациенти трябва да бъдат подложени на премедикация с кортикостероиди, антихистамини Н2-антагонисти.
Например:
| Лекарствен продукт | Доза | Приложение преди прилагане на паклитаксел |
| дексаметазон | 20 mg перорално* или интравенозно | За перорално приложение приблизително 12 и 6 часа или за интравенозно приложение: 30 до 60 минути. |
| дифенхидрамин** | 50 mg интравенозно | 30-60 минути |
| циметидин или ранитидин | 300 mg интравенозно 50 mg интравенозно | 30-60 минути |
*8-20 mg за сарком на Капоши
**или еквивалентен антихистаминов продукт, напр. хлорфенирамин
Паклитаксел трябва да се прилага чрез включен в системата филтър с микропореста мембрана с големина на порите <0,22 m (виж раздел „Инструкции при употреба”)
Първа линия терапия на карцином на яйчника
Въпреки, че и други режими на дозиране са обект на проучвания, препоръчва се комбинирано прилагане на паклитаксел и цисплатин. В зависимост от продължителността на инфузията се препоръчват 2 дозови схеми на паклитаксел: паклитаксел в доза 175 mg/m2 приложен интравенозно в продължение на 3 часа, последван от цисплатин 75 mg/m2 на всеки 3 седмици, или паклитаксел в доза 135 mg/m2 за 24-часова инфузия, последван от цисплатин 75 mg/m2 с 3 седмичен интервал между курсовете (виж 5.1.).
Втора линия химиотерапия при карцином на млечната жлеза.
Препоръчва се прилагане на паклитаксел в доза 175 mg/m2 в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете на лечение.
Адювантна химиотерапия при карцином на млечната жлеза
Препоръчва се прилагане на паклитаксел в доза 175 mg/m2 в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете на лечение след АС лечение.
Първа линия химиотерапия при карцином на млечната жлеза.
Когато се използва комбинация с доксорубицин (50 mg/m2), паклитаксел трябва да се прилага 24 часа след доксорубицин. Препоръчителната доза е 220 mg/ m2, приложена интравенозно в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете (виж 4.5 и 5.1).
Когато се използва в комбинация с трастузумаб, препоръчителната доза паклитаксел е 175 mg/m2 приложена интравенозно в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете (виж 5.1)
Инфузията на паклитаксел може да започне в деня след първата доза трастузумаб или веднага след последващите дози трастузумаб. ако предишната доза трастузумаб е била добре понесена от пациента (за подробна информация относно режима на дозиране на трастузумаб виж Кратката характеристика на продукта за трастузумаб).
Втора линия химиотерапия при карцином на млечната жлеза
Препоръчва се прилагане на паклитаксел в доза 175 mg/m2 в продължение на 3 часа, с 3-седмичен интервал между курсовете на лечение.
Лечение на напреднал недребноклетъчен белодробен карцином
Препоръчва се прилагане на паклитаксел в доза 175 mg/m2 в продължение на 3 часа, последвано от прилагане на цисплатин в доза 80 mg/m2 с 3-седмичен интервал между курсовете на лечение.
Лечение на свързан със СПИН сарком на Капоши
Препоръчаната доза паклитаксел е 100 mg/m2, приложена като 3-часова инфузия, на всеки 2 седмици.
Последващите дози паклитаксел трябва да се определят в зависимост от индивидуалната поносимост на пациента.
Паклитаксел не трябва да се прилага отново, докато броят на неутрофилите е ≥ 1500/mm3 (≥1000/mm' при пациенти със свързан със СПИН сарком на Капоши (KS) и броят на тромбцитите е ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 при пациенти със свързан със СПИН сарком на Капоши). При пациенти с тежка неутропения (брой неутрофили <500/mm3 в продължение на 7 дни) или тежка периферна невропатия дозата на паклитаксел трябва да се намали с 20 % (25 % при пациенти със свързан със СПИН сарком на Капоши) при следващите курсове (виж 4.4).
При пациенти с чернодробна недостатъчност: не са проведени клинични проучвания при пациенти с чернодробна недостатъчност. Наличните данни не са достатъчни за препоръки относно дозирането при тези пациенти (виж 4.4. и 5.2). Пациенти с тежки нарушения на чернодробната функция не трябва да бъдат лекувани с паклитаксел.
Педиатрична популация
Не се препоръчва употребата на Паклитаксел Ебеве при деца под 18 години поради липсата на данни за безопасност и ефикасност.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, особено към полиетоксилирано рициново масло (виж точка 4.4.).
Паклитаксел не бива да се прилага при пациенти с базови стойности на неутрофилите < 1 500/mm3 (< 1 000/mm3 при пациенти със свързан със сарком на Капоши).
Паклитаксел е противопоказан по време на кърмене (виж точка 4.6.).
При пациенти със свързан със сарком на Капоши, паклитаксел е противопоказан при съпътстващи сериозни, неконтролирани инфекции.
Паклитаксел трябва да се прилага под наблюдение на лекар-специалист с опит в използването на противоракови химиотерапевтични лекарствени средства. Тъй като могат да се появят тежки реакции на свръхчувствителност е необходимо наличието на подходяща живото-поддържаща анаратура.
Като се има предвид възможността за екстравазация, препоръчително е да се наблюдава мястото на инфузия за възможна инфилтрация по време на приложението.
Пациентите трябва да бъдат подложени на премедикация с кортикостероиди, антихистамини и Н2 - антагонисти (виж точка 4.2.).
Паклитаксел трябва да бъде приеман преди цисплатин, когато се използват в комбинация (виж точка 4.5.).
Тежки реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с диспнея и хипотония, изискващи лечение, ангиоедем и генерализирана уртикария се наблюдават при по-малко от 1 % от пациентите, приемащи паклитаксел след адекватна премедикация. Тези реакции вероятно са хистамин- медиирани. В случаи на тежки реакции на свръхчувствителност, инфузията с паклитаксел трябва да бъде прекратен незабавно и да се започне симптоматично лечение. Пациентът не трябва да бъде подлаган на лечение с паклитаксел отново.
Костно-мозъчната супресия (главно неутропения) е дозолимитиращата токсичност. Необходимо е редовно проследяване на кръвната картина. Пациентите не трябва да бъдат подлагани на повторно лечение докато броят на неутрофилите не се възстанови до ≥ 1 500 клетки/mm3 (≥ 1 000/mm3 при пациенти със свързан със сарком на Капоши). а този на тромбоцитите до > 100 000/mm3 (≥ 75 000/mm3 при пациенти със свързан със сарком на Капоши), При клинични проучвания за свързан със сарком на Капоши, голяма част от пациентите са получили гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G-CSF).
Пациентите с чернодробни увреждания може да са подложени на по-голям риск от токсичност, особено 3-4 степен на миелосупресия. Няма доказателства, че токсичността на паклитаксел се увеличава, когато се прилага като 3-часова инфузия при пациенти с леко увредена чернодробна функция, Когато паклитаксел се прилага като продължителна инфузия, може да се наблюдава повишена миелосупресия при пациенти със средно до тежко чернодробно увреждане. Пациентите трябва да бъдат внимателно мониторирани за развитие на тежка миелосупресия (виж точка 4.2). Няма достатъчно данни, за да се препоръча промяна на дозата при пациенти с леки до умерени чернодробни увреждания (виж точка 5.2).
Няма налични данни за пациенти с тежка подлежаща холестаза. Пациенти с тежки чернодробни увреждания не трябва да бъдат лекувани с паклитаксел.
Тежки нарушения на сърдечната проводимост при прилагане на паклитаксел като монотерапия са наблюдавани рядко. При поява на тежки проводни нарушения на сърдечната дейност по време на терапия с паклитаксел, трябва да се предприеме подходящо лечение и непрекъснато мониториране на сърдечната дейност при следваща терапия с паклитаксел. Хипотония, хипертония и брадикардия са наблюдавани по време на приложението на паклитаксел. Пациентите обикновено са асимптоматични и не се изисква лечение. Препоръчва се често наблюдение на жизненоважните функции, особено през първия час на инфузията. Тежки сърдечно-съдови нарушения се наблюдават по-често при пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, в сравнение с пациенти с карцином на яйчниците или гърдите. Единичен случай на сърдечна недостатъчност, свързан с прилагането на паклитаксел, е наблюдаван при клинично проучване за свързан със сарком на Капоши.
Когато паклитаксел се прилага в комбинация с доксорубицин и трастузумаб за първоначално лечение на метастатичен карцином на млечната жлеза, е необходимо внимателно проследяване на сърдечната функция. Пациентите, които са кандидати за лечение с паклитаксел в такива комбинации, трябва да бъдат подложени на първоначална кардиологична оценка, включително анамнеза, изследване на физическите показатели, ЕКГ, ехокардиография, и/или перфузионна сцинтиграфия на миокарда (MUGA сканиране). Сърдечната функция трябва да бъде редовно мониторирана по време на терапията (напр. на всеки 3 месеца). Мониторингът може да помогне за откриване на пациентите, които развиват сърдечна дисфункция и лекуващия лекар трябва внимателно да прецени кумулативната доза (mg/m2) на приложения антрациклин, когато взима решение относно честотата на оценяване на вентрикуларната функция. Когато тестовете показват влошаване на сърдечната функция дори и асимптоматично, лекуващия лекар трябва да прецени клиничната полза от по-нататъшната терапия срещу потенциалния риск от развитие на сърдечни усложнения, включително потенциални необратими усложнения. Ако се приложи по-нататъшно лечение, мониторирането на сърдечната функция трябва да бъде по-често (напр. на всеки 1 -2 цикъла). За повече информация вижте кратка характеристика на продукта за трастузумаб и доксорубицин.
Въпреки, че периферна невропатия се проявява често, развитието на тежки реакции е рядко. При тежки случаи, дозата на паклитаксел трябва да се намали с 20% (25% при пациенти със свързан със сарком на Капоши) за всички последващи курсове с паклитасел. При пациенти с недребноклетъчен карцином или при първа линия лечение на карцином на яйчниците, приложението на паклитаксел в комбинация с цисплатин като 3-часова инфузия води по-често до тежка невротоксичност, в сравнение с монотерапия с паклитаксел или циклофосфамид, последвани от цисплатин.
Необходимо е да се вземат мерки да се избегне интра-артериално приложение на паклитаксел, тъй като при проучвания с животни, тествани за локална поносимост, са наблюдавани тежки тъканни реакции след интраартериално приложение.
Паклитаксел в комбинация с лъчетерапия на белия дроб, независимо от
последователността, може да допринесе за развитието на ннтерстнциален пневмонит.
Псевдомембранозен колит е наблюдаван рядко, включително при пациенти, които не са били лекувани едновременно с антибиотици. Тази реакция трябва да се има предвид при диференциалната диагноза на случаите на тежка или персистираща диария по време или малко след лечението с паклитаксел.
Тежък мукознт се наблюдава рядко при пациенти със свързан със сарком на Капоши. Ако се появят тежки реакции, дозата на паклитаксел трябва да се намали с 25%.
Този лекарствен продукт съдържа етанол.
Това лекарство съдържа 401,66 mg алкохол (етанол) в 1 ml или 49 Vol-%). Количеството алкохол в това лекарство може да повлияе способността за шофиране или работа с машини. Причината за това е, че той може да повлияе на преценката и бързината на реакциите. Необходимо е специално внимание при данни за епилепсия или чернодробни проблеми. Възможни са взаимодействия между алкохола и други лекарства. При бременност, кърмене или алкохолна зависимост е необходимо повишено внимание.
Препоръчителната схема на лечение с паклитаксел за първа линия химиотерапия на карцином на яйчника е паклитаксел да се прилага преди цисплатин. Когато паклитаксел се прилага преди цисплатин, профилът на безопасност на паклитаксел е в съответствие с този при монотерапия. Когато паклитаксел се прилага след цисплатин, се наблюдава по-тежка миелосупресия и приблизително 20% намаление на клирънса на паклитаксел. При пациенти, лекувани с паклитаксел и цисплатин, рискът от бъбречна недостатъчност е по-голям, в сравнение с монотерапия с цисплатин при гинекологични ракови заболявания.
Тъй като елиминирането на доксорубицин и неговите метаболити може да се забави, когато паклитаксел и доксорубицин са приложени в кратък интервал от време помежду им, паклитаксел при първа линия на лечение на метастатичен рак на гърдата трябва да се прилага 24 часа след доксорубицин (виж точка 5.2.).
Метаболизмът на паклитаксел се катализира отчасти от цитохром Р450 изоензимите CYP2C8 и 3A4. Следователно, в отсъствието на проучване за ФК взаимодействия от типа ,,лекарство-лекарство" трябва да се внимава при съпътстваща употреба на паклитаксел с лекарства, известни като инхибитори на CYP3A4 или CYP2C8 (напр. кетоконазол и други имидазолови антимикотици еритромицин, флуоксетин, гемифиброзил, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), тъй като токсичността на паклитаксел може да се повиши поради по- висока експозиция на паклитаксел. Съпътстващата употреба на паклитаксел с лекарства, за които е известно, че индуцират CYP2C8 или CYP3A4 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, ефавиренц, невирапин), не се препоръчва, тъй като ефикасността може да бъде компрометирана поради понижената експозиция на паклитаксел.
Клирънсът на паклитаксел не се повлиява от премедикация с циметидин.
Проучвания при пациенти със свързан със сарком на Капоши, които са подложени на съпътстваща терапия с няколко лекарствени продукта, сочат, че клирънсът на паклитаксел е значително по-нисък в присъствието на нелфинавир и ритонавир, но не и в присъствието на индинавир. Не са налични достатъчно данни за взаимодействието на паклитаксел с други протеазни инхибитори. Следователно паклитаксел трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, получаващи протеазни инхибитори като съпътстващо лечение.
Няма налични данни за употребата на паклитаксел при бременни жени. Доказано е, че паклитаксел е ембриотоксичен и фетотоксичен при зайци и понижава фертилитета при плъхове. Както и други цитотоксични лекарствени продукти, паклитаксел може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременни жени. Следователно паклитаксел не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. Жените в детеродна възраст, които приемат паклитаксел, трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване и да информират лекуващия ги лекар незабавно, ако това се случи. Жени и мъже в репродуктивна възраст и/или техните партньори трябва да използват контрацепция поне 6 месеца след лечението с паклитаксел. Пациентите от мъжки пол трябва да потърсят съвет за криоконсервацията на семенна течност преди лечението с паклитаксел, поради възможността за поява на безплодие.
Паклитаксел е противопоказен по време на кърмене (виж точка 4.3). Не е известно дали паклитаксел се екскретира в кърмата. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на терапията.
Не е доказано, че паклитаксел оказва влияние върху способността за шофиране и управляване на машини.
Все пак трябва да се отбележи, че Паклитаксел Ебеве съдържа алкохол (виж точка 4.4. и 6.1).
Освен ако не е посочено нещо друго, следната дискусия се отнася до цялостната база данни за безопасността на 812 пациенти със солидни тумори, подложени на терапия с паклитаксел в клинични проучвания. Тъй като популацията на пациенти със свързан със сарком на Капоши е много специфична, в края на тази точка е обърнато внимание на клинично проучване със 107 пациенти.
Ако не е споменато друго, честотата и тежестта на нежеланите реакции, са подобни при всички пациенти, подложени на терапия с паклитаксел за лечение на карцином на яйчника, карцином на гърдата или недребноклетъчен карцином на белия дроб. Пито една от наблюдаваните реакции не е повлияна от възрастта на пациентите.
Значителни реакции на свръхчувствителност с възможен фатален изход (определени като хипотония, изискваща лечение; ангиоедем; респираторен дистрес, изискващ бронходилаторно лечение; или обща уртикария) са наблюдавани при двама пациенти (< 1%).
Леки реакции на свръхчувствителност са наблюдавани при 34 % от пациентите (17% от всички курсове). Тези леки реакции, главно зачервяване и обрив, не са изисквали терапевтична намеса, нито преустановяване на паклитаксел.
Най-тежката и значителна нежелана лекарствена реакция е костно-мозъчната супресия. Тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е наблюдавана при 28% от пациентите, но не е била свързана с фебрилни случаи. Тежка неутропения, продължаваща 7 и повече дни, е наблюдавана само при 1% от пациентите. Тромбоцитопения е докладвана при 11% от пациентите. Спад в броя на тромбоцитите до стойности < 50,000/mm3 е наблюдаван при 3% от пациентите поне веднъж по време на проучването. Анемия е наблюдавана при 64% от пациентите, но е била тежка (Нb < 5 mmol/1) само при 6%. Честотата и тежестта на анемията е свързана с базовите стойности на хемоглобина.
Невротоксичността, главно периферна невропатия, е била по-честа и тежка при 3-часова инфузия на 175 mg/m2 (85% невротоксичност, 15% тежка), в сравнение с 24-часова инфузия с 135 mg/m2 (25% периферна невропатия, 3% тежка), при комбинация на паклитаксел с цисплатин. При пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб или карцином на яйчника, подложени на над 3-часова инфузия с паклитаксел, последван от цисплатин, се наблюдава очевидно повишаване на честотата на невротоксичност. Периферната невропатия може да се появи по време на първия курс на лечение и може да се влоши при следващи терапии с паклитаксел. Периферната невропатия е била причина за прекъсване на лечението с паклитаксел в няколко случаи. Сетивните реакции обикновено се подобряват или изчезват до няколко месеца след прекъсването на лечението. Съществуващи нервопатии в резултат на предшестващо лечение не са противопоказание за лечение с паклитаксел. Освен това, установено е, че периферните невропатии могат да продължат над 6 месеца след спирането на паклитаксел.
Артралгия или миалгия са наблюдавани при 60% и са били тежки при 13% от пациентите.
Реакции на мястото на приложение по време на интравенозно приложение могат да доведат до локален едем, болка, еритема, втвърдяване на мястото, екстравазацията може да доведе до целулит. Напукване и/или олющване на кожата са били съобщени, понякога свързани с екстравазация. Обезцветяване на кожата също може да се наблюдава. Повторната поява на реакции на мястото на предишна екстравазация след прилагане на паклитаксел на различно място, т.е. “recall” феномен, се съобщава рядко. Към днешна дата не е известно специфично лечение на реакциите от екстравазация.
В някои случаи, началото на реакциите на мястото на приложение или са настъпили по време на продължителна инфузия или са се появили до една седмица-10 дена.
Алопеция:Алопеция се наблюдава при 87% от пациентите и има внезапно начало. Изразен косопад
≥50 %се очаква при по-голяма част от пациентите, които получат алопеция.
Съобщава се за дисеминирана интраваскуларна коагулация(DIC),често свързана със сепсис или мултиорганна недостатъчност.
В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, свързани с приемането на паклитаксел като 3- часова инфузия при пациенти с метастази (при 812 пациенти в клинични проучвания), както и в постмаркетинговите проучвания. Последните могат да се проявят при паклитаксел, независимо от терапевтичния режим.
Честотата на нежеланите реакции, изброени по-долу, е определена чрез следната класификация: много чести (≥1/10); чести (≥1/100, < 1/10); нечести (≥1/1,000, < 1/100); редки (≥1/10,000, <1/1,000); много редки (< 1/10,000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Инфекции и инфестацин | |
| Много чести | Инфекции (главно на уринарния тракт и горните дихателни пътища с докладвани случаи за фатален изход). |
| Чести | Септичен шок |
| Редки | Сепсис, перитонит, пневмония |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | Миелосупресия, неутропения, анемия, тромбоцитопения, левкопения, кървене |
| Редки | Фебрилна неутропения |
| Много редки | Остра миелоидна левкемия, миелодиспластичен синдром |
| С неизвестна честота | ДИК синдром (синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация) |
| Нарушения на имунната система | |
| Много чести | Леки реакции на свръхчувствителност (главно зачервяване и обрив) |
| Нечести | Тежки реакции на свръхчувствителност, изискващи терапия (напр. хипотония. ангионевротичен едем, респираторен дистрес, обща уртикария, втрисане, болки в гърба, болки в гърдите, тахикардия, болки в корема, болки в крайниците, диафореза и хипертония) |
| Редки | Анафилактични реакции |
| Много редки | Анафилактичен шок |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много редки | Анорексия |
| С неизвестна честота | Синдром на туморен лизис |
| Психични нарушения | |
| Много редки | Състояние на обърканост |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Невротоксичност (главно периферна невропатия#) |
| Редки | Моторна невропатия#(с произтичаща от нея лека дистална мускулна слабост) |
| Много редки | „Гранд мал” епилептични припадъци, автономна невропатия# (с произтичащи от нея паралитичен илеус и ортостатична хипотония), енцефалопия, конвулсии, замаяност, атаксия, главоболие |
| Нарушения на очите | |
| Много редки | Нарушения на зрителния нерв и/или зрителни нарушения (проблясващи скотоми), особено при пациенти, които са получили по-високи дози от препоръчаните. |
| С неизвестна честота | Макуларен едем, фотопсия, мътнини в стъкловидното тяло |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Много редки | Загуба на слуха, ототоксичност, тинитус, световъртеж |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | Брадикардия |
| Нечести | Миокарден инфаркт, AV блок и синкоп, кардиомиопатия, асимптоматична камерна тахикардия, тахикардия с бигеминия |
| Редки | Сърдечна недостатъчност |
| Много редки | Предсърдно мъждене, надкамерна тахикардия |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Хипотония |
| Нечести | Тромбоза, хипертония, тромбофлебит |
| Много редки | Шок |
| С неизвестна честота | Флебит |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Редки | Дихателна недостатъчност, белодробна емболия, белодробна фиброза, интерстициална пневмония, диспнея, плеврален излив |
| Много редки | Кашлица |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Диария, повръщане, гадене, възпаление на лигавиците. |
| Редки | Обструкция/перфорация на червата, исхемичен колит, панкреатит. |
| Много редки | Мезентериална тромбоза, псевдомембранозен колит, неутропеничен колит, асцит, езофагит, констипаци. |
| Хепатобилиарнн нарушения | |
| Много редки | Чернодробна некроза, чернодробна енцефалопатия (в някои случаи с фатален изход). |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Алопеция |
| Чести | Преходни и леки промени на кожата и ноктите |
| Редки | Пруритус, обрив, еритема |
| Много редки | Синдром на Stevens-Johnson, епидермална некролиза, еритема мултиформе, ексфолиативен дерематит, уртикария, онихолиза (пацинетите трябва да използват защита от слънце на ръцете и краката) |
| С неизвестна честота | Склеродермия; палмарно-плантарна еритродизестезен синдром5 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Артралгия, миалгия |
| С неизвестна честота | Системен еритематозен лупус |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Чести | Реакции на мястото на инжектиране (включително локален оток, болка, еритема, втвърдяване на мястото на приложение, понякога екстравазацията може да доведе до целулит, фиброза/некроза на кожата). |
| Редки | Пирексия, дехидратация, астения, едем, общо неразположение |
| Изследвания | |
| Чести | Значително повишение на стойностите на AST (SGOT), значително повишение на алкалната фосфатаза. |
| Нечести | Значително повишение на билирубина. |
| Редки | Повишение на креатинина в кръвта. |
#може да продължат над 6 месеца след спирането на паклитаксел
$според съобщения от постмаркетинговото проследяване на паклитаксел
Пациенти с карцином на гърдата, които са били подложени на адювантна терапия с паклитаксел след АС терапия, получават по-често невросензорна токсичност, реакции на свръхчувствителност, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, треска, гадене/повръщане и диария, в сравнение с пациенти, подложени на АС монотерапия. Както се вижда по-горе обаче, честотата на тези нежелани реакции е била в съответствие с приложението на паклитаксел като монотерапия.
Комбинирана терапия
Следната дискусия се отнася до две основни проучвания за първа линия химиотерапия за лечение на карцином на яйчниците (паклитаксел + цисплатин: над 1050 пациенти); две клинични проучвания във фаза III при първа линия на лечение на метастатичен карцином на гърдата, като едното изледва комбинацията с доксорубицин (паклитаксел + доксорубицин: 267 пациенти), а другото комбинацията с трастузумаб (планирана субгрупа за анализ на паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенти) и две клинични проучвания във фаза III за лечение на напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб (паклитаксел + цисплатин: над 360 пациенти) (виж точка 5.1)
При приложение на паклитаксел като 3-часова инфузия, като първа линия химиотерапия лечение на карцином на яйчниците, се съобщава за по-тежки и чести случаи на невротоксичност, артралгия/миалгия и свръхчувствителност при пациенти, подложени на паклитаксел, последван от цисплатин, в сравнение с циклофосфамид, последван от цисплатин. Миелосупресията е по-лека и по- рядка при приложение на паклитаксел като 3-часова инфузия, последван от цисплатин, в сравнение с циклофисфамид, последван от цисплатин.
При първа линия на химиотерапия на метастатичен карцином на гърдата, неутропения, анемия, периферна невропатия, артралгия/миалгия, астения, треска и диария са съобщавани по-често и са били по-тежки при приложение на паклитаксел (220 mg/m2) като 3-часова инфузия, приложен 24 часа след доксорубицин (50 mg/m2), в сравнение със стандартната FAC терапия (5-FU 500 mg/m2, доксорубицин 50 mg/m2, циклофосфамид 500 mg/m2). Гаденето и повръщането са по-малко чести и тежки при схемата паклитаксел (220 mg/m2)/доксорубицин (50 mg/m2), в сравнение със стандартната FAC терапия. Приемането на кортикостероиди може да допринесе за намаляване честотата и тежестта на гаденето и повръщането при режима паклитаксел/доскрубицин.
Когато паклитаксел се прилага като 3-часова инфузия в комбинация с трастузумаб за първа линия на химиотерапия за метастатичен карцином на гърдата, следните реакции (независимо дали се дължат на паклитаксел или трастузумаб) са докладвани по-често в сравнение с приложението на паклитаксел като монотерапия: сърдечна недостатъчност (8% спрямо 1%), инфекция (46% спрямо 27%), втрисане (42% спрямо 4%), треска (47% спрямо 23%), кашлица (42% спрямо 22%), обрив (39% спрямо 18%), артралгия (37% спрямо 21%), тахикардия (12% спрямо 4%), диария (45% спрямо 30%), хипертония (11% спрямо 3%), епистаксис (18% спрямо 4%), акне (11% спрямо 3%), херпес симплекс (12% спрямо 3%), случайни наранявания (13% спрямо 3%), безсъние (25% спрямо 13%), ринит (22% спрямо 5%), синузит (21% спрямо 7%), и реакции на мястото на приложение (7% спрямо 1%). Някои от разликите в честотата могат да се дължат на увеличения брой и продължителност на курсовете на лечение с паклитаксел/трстузумаб спрямо монотерапия с паклитаксел. Тежки реакции с подобна честота са съобщавани и при паклитаксел/трстузумаб и монотерапия с паклитаксел.
Когато доксорубицин е приложен в комбинация с паклитаксел при лечение на метастатичен карцином на гърдата, нарушена контрактилна функция (≥ 20 % намаляване на левокамерната фракция на изтласкване) е наблюдавана при 15% от пациентите спрямо 10%, третирани със стандартната FAC терапия. Конгестивна сърдечна недостатъчност е наблюдавана при <1%, както при паклитаксел/доксрубицин, така и при стандартната FAC терапия.
Приложението на трастузумаб в комбинация с паклитаксел при пациенти, лекувани преди това с антрациклини, води до увеличена честота и тежест на сърдечната дисфункция в сравнение с пациенти, подложени на монотерапия (NYHA клас I/II 10% спрямо 0%; NYHA клас III/IV 2% спрямо 1%) и в редки случаи води до фатален изход (виж Кратката Характеристика на Продукта за трастузумаб). Освен тези редки случаи, всички пациенти са се повлияли от съответното лечение.
Радиационен пневмонит е съобщаван при пациенти, които едновременно с паклитаксел са подложени и на лъчетерапия
Свързан със СПИН сарком на Капоши
На базата на клинично изпитване със 107 пациенти, честотата и тежестта на нежеланите реакции, с изключение на хематологичните и чернодробните реакции (виж по-долу), са подобни при пациенти със сарком на Капоши и пациенти, третирани с паклитаксел за други солидни тумори.
Нарушения на кръвта и лимфната система: костно-мозъчната супресия е основната дозо-лимитираща токсичност. Неугропенията е най-важната хематологична токсичност. По време на първия курс на лечение тежка неутропения (< 500 клетки/mm3) е наблюдавана при 20% от пациентите. По време на целия период на лечение, тежка неутропения е наблюдавана при 39% от пациентите. Неутропенията е на лице за повече от 7 дни при 41 % и за 30-35 дни при 8% от пациентите. Тя отшумява до 35 дена при всички пациенти. Честотата на неугропенията 4-та степен, продължаваща 7 или повече дни е 22%.
Неутропеничната треска, свързана с паклитаксел, се съобщава при 14% от пациентите и в 1,3% от курсовете на лечение. Имало е 3 септични епизода (2,8%), свързани с приложението на паклитаксел, които са довели до фатален изход.
Тромбоцитопения е наблюдавана при 50% от пациентите, и е била тежка (< 50 000 клетки/mm3) при 9%. Само при 14% броят на тромбоцитите се е понижил под 75 000 клетки/mm3 поне веднъж по време на терапията. Случаи на кървене, свързано с паклитаксел, са съобщени при 3% от пациентите, но хеморагичните епизоди са локализирани.
Анемия (Нb < 6.9 mmol/1) е наблюдавана при 61% от пациентите и е била тежка (Нb < 5 mmol/1) при 10%. Преливане на еритроцита маса се е наложило при 21% от пациентите.
Хепатобилиарни нарушения: сред пациентите (> 50% приемащи протеазни инхибитори) с нормална изходна чернодробна функция, 28%, 43%, 44% са показали повишаване на билирубина, алкалната фосфатаза и AST (SGOT), съответно. За всеки от тези показатели, повишението е тежко при 1% от случаите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул, „Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.
Не е известен специфичен антидот при предозиране с паклитаксел.
В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван внимателно. Лечението трябва да бъде насочено към основните очаквани интоксикации, които са костно-мозъчна супресия, периферна невротоксичност и мукозит.
Предозирането при педиатрични пациенти може да бъде свързано с остра алкохолна (етанол) токсичност.
Фармакологични свойства - Paclitaxel 6 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства
АТСкод: L01C D01
Механизъм на действие
Паклитаксел с съвременен лекарствен продукт, който подпомага сближаването на микротубулите от тубулните димери и стабилизира микротубулите чрез предотвратяване на деполимеризацията на микротубулната система. Тази стабилност завършва с инхибиране на нормалната динамична реорганизация на микротубулната мрежа, която с есенциална за жизнените функции на клетката по време на интерфазата и митозата. Допълнително, паклитаксел индуцира формирането на абнормални струпвания или снопове от микротубули по време на клетъчния цикъл, и на абнормални звездовидни образувания от микротубули по време на митозата.
При първа линия на химиотерапия на карцином на яйчника, безопасността и ефикасността на паклитаксел с била оценена в 2 големи, рандомизирани, контролирани (в сравнение с Циклофосфамид 750 mg/m2/Цисплатин 75 mg/m2) клинични проучвания.
Фармакодинамични ефекти
По време на Intergroup проучването (BMS СА 139-209) повече от 650 пациенти с първичен кацином на яйчника във фаза IIb-c, III или IV са получили максимум 9 курса паклитаксел 175 mg/m2, за 3 часа) последвани от цисплатин (75 mg./m2) или контрола. Второто голямо проучване (GOG-111/В- MS СА 139-022) е направило оценка на максимума 6 курса в сравнение (135 mg/m2, 24-часова инфузия), последвани от цисплатин (75 mg/m2) или контрола при повече от 400 пациенти с първичен овариален карцином, фаза III/IV с > 1 cm остатъчен тумор след стадираща лапаротомия или с далечни метастази. Въпреки, че двете различни схеми на дозиране не са били сравнявани директно една с друга, и в двете проучвания пациентите, лекувани с паклитаксел в комбинация с цисплатин са показали значително по-добър огговор, по-дълго време на прогресия и по-голяма средна преживяемост в сравнение със стандартната терапия. Повишена невротоксичност, атралгия/миалгия, но намалена миелосупресия са били наблюдавани при пациенти с напреднал карцином на яйчниците, които са получили паклитаксле/цисплатин като 3 часова инфузия, в сравнение с пациентите получили циклофоосфамид/цисплатин.
При адювантно лечение на карцином на млечната жлеза, 3121 пациенти с метастатичен карцином на гърдата са били лекувани с адювантна терапия с паклитаксел или без химиотерапия с последващи 4 курса на лечение с доксорубицин и циклофосфамид (CALGB 9344, BMS СА 1390223), Средното follow-up е било 69 месеца. Общо паклитаксел е показал значителна редукция при 18% от пациентите с риск от рецидив на заболяването, отнесено към пациентите, получаващи АС терапия самостоятелно (р=0.0014) и значителна редукция при 19% от пациентите с риск от смърт (р=0,0044) отнесено към пациентите, получаващи АС самостоятелно. Ретроспективният анализ е показал полза при всички пациенти. При пациенти с негативни хормонални рецептори/неизвестни тумори, понижението на риска от рецидиви на болестта е било 28% (95% С1: 0,59-0,86). При субгрупа от пациенти с тумор позитивни хормонални рецептори, понижението на риска от рецидиви на болестта е било 9% (95% CI: 0,78 -1,07), Моделът на проучването обаче, не е изследвал ефектът на удължена АС терапия извън тези 4 цикъла. На базата на това самостоятелно проучване не може да се изключи фактът, че наблюдаваните нежелани реакции могат да се дължат отчасти на разликата в продължителността на химиотерапията между двете групи пациенти (Ас 4 цикъла, АС + паклитаксел 8 цикъла).
Следователно адювантното лечение с паклитаксел трябва да се прилага като алтернатива на разширена АС терапия.
Във второ разширено клинично проучване с подобен модел, при пациенти с адювант тумор положителен карцином на млечна жлеза, 3060 пациенти са били рандомизирани да проведат или да не проведат 4 курса с паклитаксел с дози по- високи от 225 mg/m2' след 4 курса със стандартна АС терапия (NSABP В-28, BMS СА 139-270). При средно follow-up 64, при пациентите лекувани с паклитаксел е било наблюдавано значително понижение от 17%-на писка от рецидиви на заболяването, в сравнение с пациентите лекувани само със стандартна АС терапия (р=0,006); лечението с паклитаксел е било свързано с намаление на риска ог смърт със 7% (95% С1; 0,78-1,12). В това проучване пациентите с тумор положителен хормонален рецептор са показали намаление на риска от заболяване с 23% (95%) CI: 0.6-0,92); при подгрупа от пациенти с тумор отрицателен хормонален рецептор, намалението на риска от рецидиви на болестта е било 10% (95% CI: 0,7-1,11). При първа линия лечение на метастатичен карцином на гърдата, ефикасността и безопасността на паклитаксел е била оценена в две пилотни, фаза III рандомизирани, контролирани проучвания.
В първото проучване (BMS СА 139-278) е сравнена комбинацията от болус доксорубицин (50 mg/m2) последван след 24 часа от паклитаксел (220 mg/m2 като 3 часова инфузия) (АТ) със стандартен FAC режим (5-FU 500 mg/m2 доксорубицин 50 mg/m2, циклофосфамид 500 mg/m2) като и двата типа лечение се състоят от 8 курса, през три седмици. В това рандомизирано проучване са били включени 267 пациенти с метатстатичен рак на гърдата, на които не е провеждана никаква химиотерапия или само неантрациклинова адювантна такава. Резултатите са показали значителни различия по отношение на времето на прогресия за пациентите получаващи АТ, в сравнение с тези лекувани със стандартна FAC (8,2 месеца спрямо 6,2 месеца; р=0,029). Средната преживяемост е била в полза на паклитаксел/доксорубицин срещу FAC (23.0 месеца спрямо 18,3 месеца; р=0,004). При пациентите на АТ и FAC терапия, 44% и 48% респективно са получили последваща химиотерапия, която включва таксани при 7% и 50% респективно. Общия отговор към лечението е бил значително по-висок при АТ в сравнение с FAC режима (68% срещу 55%). Пълен отговор е бил наблюдаван при 19% от
пациентите на паклитаксел/доксорубицин спрямо 8% при пациентите на FAC режим. Резултатите за ефикасност са били едновременно потвърдени чрез сляпо независимо проучване.
Във второто пилотно проучване, ефикасността и безопасността на комбинирано лечение с паклитаксел и трастузумаб са оценявани в планиран подгрупов анализ (пациенти е метастатичен рак на млечната жлеза, които са лекувани с адювантна антрациклинова терапия) па клппично проучване 110648g. Ефикасността па комбинираното лечение с трастузумаб и паклитаксел припациент, които не са получавали предварително адювантна антрациклинова терапия не е била доказана. Комбинацията от трастузумаб (4 mg/kg ударна доза и след това 2 mg/kg седмично) и 3-часова инфузия на паклитаксел (175 mg/m2) на всеки 3 седмици, е сравнена със самостоятелно прилагане на 3-часова инфузия на паклитаксел 175 mg/m2, всеки 3 седмици, при 188 пациенти с метастатичен рак па гърдата със свръхекспресия на HER2 (2+ или 3+ установени с имунохистохимични методи) лекувани преди това с антрациклини, Паклитаксел е прилаган на всеки 3 седмици, най-малко 6 курса, докато трастузумаб е прилаган ежеседмични, докато е имало прогресия на заболяването. Проучването е показало значителни предимства на комбинацията паклитаксел/ трастузумаб по отношение на прогресията (6,9 спрямо 3,0 месеца), степента на отговор (41% спрямо 17%). както и продължителността на отговора (10,5 спрямо 4,5 месеца) в сравнение със самостоятелното прилагане на паклитаксел. Най-значителната проява на токсичност при комбинацията паклитаксел/ трастузумаб е била сърдечната дисфункция (виж 4.8.).
При лечение на напреднал недребноклетъчн рак на белия дроб, паклитаксел 175 mg/m2 последван от цисплатин 80 mg/m2 е бил оценен в 2 клинични проучвания във фаза 111 9367 пациенти на режим съдържаш паклитаксел. И двете проучвания са били рандомизирани, като първото е сравнено с лечение с цисплатин 100 mg/m2 а другото с тенипозид 100 mg/m2 последван от цисплатин 80 mg/m2 за сравнение (367 пациенти за сравнение). Резултатите от всяко проучване са били сходни. По отношение на смъртността, няма значима разлика между режима, съдържащ паклитаксел и контролата (средна преживяемост 8,1 и 9,5 месеца при режима съдържащ паклитаксел и съответно 8,6 и 9,9 месеца при контрол мата група). Също така по отношение на преживяемостта без прогресия на заболяването, не е установена значителна разлика между отделните типове терапия. Значително предимство е отбелязано по отношение на клиничния отговор. Резултатите свързани с качеството на живот са в полза на режимите, съдържащи паклитаксел по отношение загуба на апетит, като същевременно дават данни за недостатъци на режимите, съдържащи паклитаксел по отношение на периферна невропатия (р<0,008).
Клинична ефикасност и безопасност
При лечение на свързан със СПИН сарком на Капоши, ефикасността и безопасността на паклитаксел са изследвани в не-сравнително клинично проучване при пациенти е напреднал сарком на Капоши, по-рано лекувани със системна химиотерапия. Първоначалната крайна точка е бил най-добрият туморен отговор. От 107 пациенти, 63-ма са били с доказана резистентност към липозомални антрациклини. Гази подгрупа се счита, че представлява ядрото на популацията по отношение на ефективността, Общото ниво на успех (пълен/частичен отговор) след 15 цикъла на лечението е било 57% (CI 44-70%) при пациенти резистентни на липозомални антрациклини. Над 50% от клиничните отговори са били видими след 3 цикъла на лечение. При пациенти резистентни на липозомални антрациклини, нивата на клиничен отговор са били сравними с тези на пациентите, които никога не са лекувани с протеазни инхибитори (55,6%) и е тези на пациентите, които са получили една химиотерапия, най-малко 2 месеца преди лечението с паклитаксел (60,9%). Средното време на прогресия в ядрото на популацията е било 468 дни (95% C1257-NH). Средната преживяемост не е могла да бъде изчислена, но по-ниското от 95% свързване е било 617 дни при пациентите от ядрото на популацията.
След интравенозно приложение на паклитаксел плазмената му концентрация намалява, следвайки една бифазна крива.
РазпределениеФармакокинетичните показатели на паклитаксел са определени след 3-часова и 24-/часовата инфузия на дози 135 mg/ m2 и 175 mg/ m2. Средното време на полуживот в плазмата е 3-52.7 часа и средните получени стойности за тоталния телесен клирънс са между 11.6 и 24.0 L/hr/m2. Тоталният телесен клирънс намалява с увеличаване на плазмената концентрация на паклитаксел. Средният steady-state обем на разпределение варира от 198 to 688 l/m2 и показва голямо екстравазално разпределение, и/или проникване в тъканите. Наблюдават се нелинеарни фармакокинетични показатели при 3-часова инфузия с увеличаващи се дози. При увеличение на дозата с 30%. от 135 mg/m2 до 175 mg/m2, стойностите на максималната плазмена концентрация (Сmax) и площта под кривата на плазмена концентрация-време (AUCo-® ) се повишават съответно със 75% и 81%.
След интравенозна доза от 100 mg/m2 като 3-часова инфузия при 19 пациенти със сарком на Капоши (Сmax е било 1,530 ng/ml (норма 761 - 2,860 ng/ml) и среден AUC 5,619 ng.hr/ml (норма 2.609 - 9,428 ng х h/ml). Клирънсът е бил 20.6 l/h/m2 (норма 11-38) и обемът на разпределение е бил 291 l/m2 (норма 121-638 1/т2). Крайното време на полуелиминиране достига 23.7 часа (норма 12-33).
При системно прилагане на паклитаксел индивидуалните различия са минимални. Не се съобщава за кумулация на паклитаксел след многократно приложение.
При invitro експерименти свързването с плазмените протеини е 89-98%. Свързването на паклитаксел с плазмените протеини не се повлиява от циметидин, ранитидин. Дексаметазон или дифенхидрамин. Разпределението на паклитаксел в организма на човека все още не е напълно изяснено. Средните стойности на непроменения лекарствен продукт в урината варират между 1,3 и 12,6% от приложената доза, което показва значителен небъбречен клирънс.
ЕлиминиранеГлавният механизъм за елиминиране на паклитаксел е чернодробния метаболизъм и излъчването чрез жлъчката. Паклитаксел се метаболизира главно от Р450 цитихром ензими. При прилагане на белязан паклитаксел е установено, че той се екскретира през изпражненията под формата на 6- alphahydroxypaclitaxel (средно 26%). 3'-p-dihydroxy-paclitaxel (средно 2%) и 6а-3'-p-hydroxy-paclitaxel (средно 6%). Образуването на хидроксилатни метаболити се катализира от CYP2C8, -ЗА4. или от двата ензима - 2С8 и -ЗА4. Не е установено влиянието на чернодробната и бъбречната недостатъчност върху разпределението на паклитаксел след 3-часова инфузия. Фармакокинетичните параметри при пациенти па хемод излиза след 3-часова инфузия с паклитаксел 135 mg/ m2 ca еднакви с тези, които не са на хемодиализа.
В клинични проучвания при едновременно прилагане на паклитаксел и доксорубицин времето на разпределение и елиминиране на доскорубицин неговите метаболити е било удължено. Общата плазмена концентрация на доксорубицин е била с 30% по-висока при прилагане на паклитаксел веднага след доксорубицин. в сравнение с прилагането на двете лекарства при 24-часов интервал помежду им. За прилагане на паклитаксел в комбинация с други лекарствени продукти, моля направете справка с КХП на цисплатин или трастузумаб, за да се информирате за употребата на тези лекарства.