Orgovyx 120 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Orgovyx 120 mg
Orgovyx е показан при лечение на възрастни пациенти с напреднал хормонално зависим рак на простатата.
Лечението с Orgovyx трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекари специалисти с опит в лечението на рак на простатата.
Дозировка
Лечението с Orgovyx трябва да бъде започнато с натоварваща доза 360 mg (три таблетки) през първия ден, последвана от доза 120 mg (една таблетка), приемана веднъж дневно приблизително по едно и също време всеки ден.
Тъй като релуголикс не предизвиква повишаване на концентрациите на тестостерон, не е необходимо добавяне на антиандроген като защита от претоварване при започване на терапията.
Изменение на дозата при употреба с инхибитори на P-gp
Едновременното приложение на Orgovyx с перорални инхибитори на P-гликопротеин (P-gp) не се препоръчва. Ако едновременното приложение е наложително, Orgovyx трябва да се приема пръв с интервал от поне 6 часа преди приложението на инхибитора
на P-gp (вж. точка 4.5). Лечението с Orgovyx може да бъде прекъснато за период до
2 седмици, ако е необходим кратък курс на лечение с инхибитор на P-gp.
Изменение на дозата при употреба с комбиниран индуктор на P-gp и силен индуктор на CYP3A
Едновременното приложение на Orgovyx с комбиниран индуктор на P-gp и силен индуктор на цитохром P450 (CYP) 3A не се препоръчва. Ако едновременното приложение е наложително, дозата на Orgovyx трябва да бъде увеличена до 240 mg веднъж дневно. След прекратяване на приложението на комбинирания индуктор на P-gp и силен индуктор на CYP3A трябва да се възобнови препоръчителната доза 120 mg Orgovyx веднъж дневно (вж. точка 4.5).
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза, Orgovyx трябва да се приеме възможно най-скоро, след като пациентът си спомни. Ако дозата е пропусната за повече от 12 часа, пропуснатата доза не трябва да се приема и редовният график на дозиране трябва да се възобнови на следващия ден.
Ако лечението с Orgovyx е прекъснато за повече от 7 дни, приемът на Orgovyx трябва да започне отново с натоварваща доза 360 mg през първия ден, последвана от доза 120 mg веднъж дневно.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква промяна на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква промяна на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква промяна на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Orgovyx при деца и юноши на възраст под 18 години за показанието лечение на напреднал хормонално зависим рак на простатата.
Начин на приложение
Перорално приложение
Orgovyx може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се приемат с малко течност, ако е необходимо, и трябва да се поглъщат цели.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ефект за удължаване на QT/QTc интервала
Андрогендепривационната терапия може да удължи QT интервала.
При пациенти с анамнеза за рискови фактори за удължаване на QT интервала и при пациенти, приемащи едновременно други лекарствени продукти, които може да удължат QT интервала (вж. точка 4.5), лекарите трябва да оценят съотношението полза/риск, включително потенциала за torsade de pointes, преди да назначат терапия с Orgovyx.
Задълбочено проучване за QT/QTc интервала показва, че няма присъщ ефект на релуголикс за удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.8).
Сърдечносъдово заболяване
В медицинската литература се съобщава за сърдечносъдови заболявания като инфаркт на миокарда и инсулт при пациенти на андрогендепривационна терапия. Затова трябва да се вземат под внимание всички сърдечносъдови рискови фактори.
Изменения в костната плътност
Дългосрочното потискане на тестостерона при мъже, които са претърпели орхиектомия или които са били лекувани с агонист на GnRH рецептора или антагонист на GnRH, се асоциира с намалена костна плътност. Намалената костна плътност при пациенти с допълнителни рискови фактори може да доведе до остеопороза и повишен риск от костна фрактура.
Чернодробно увреждане
Пациенти с известно или предполагаемо чернодробно заболяване не са били включени в дългосрочни клинични проучвания с релуголикс. Наблюдавани са леки, преходни повишения на аланин аминотрансферазата (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), които обаче не са придружени от повишаване на билирубина и не са свързани с клинични симптоми (вж. точка 4.8). По време на лечението се препоръчва проследяване на чернодробната функция при пациенти с известно или предполагаемо чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на релуголикс при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не е оценена (вж. точка 5.2).
Тежко бъбречно увреждане
Експозицията на релуголикс при пациенти с тежко бъбречно увреждане може да се увеличи до 2 пъти (вж. точка 5.2). Тъй като не се предлага по-ниска доза релуголикс, е необходимо повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане при прилагане на доза 120 mg релуголикс веднъж дневно. Количеството релуголикс, отстранено чрез хемодиализа, е неизвестно.
Проследяване на простатно-специфичния антиген (PSA)
Ефектът на Orgovyx трябва да се проследява чрез клинични параметри и серумните нива на простатно-специфичния антиген (PSA).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Потенциал на други лекарствени продукти да повлияят на експозицията на релуголикс
Клиничните проучвания за взаимодействието с инхибитори на P-gp (еритромицин и азитромицин) и комбинирани индуктори на P gp и силни индуктори на CYP3A (рифампицин) показват, че експозицията на релуголикс се повлиява в клинично значима степен. Ефектът от едновременното приложение върху експозицията на релуголикс и свързаните с него препоръки за дозиране са обобщени в таблица 1. Този списък също така включва очаквания ефект и препоръки по отношение на други потенциално взаимодействащи лекарствени продукти.
Инхибитори на P-gp
Едновременното приложение на Orgovyx и перорални инхибитори на P-gp не се препоръчва. Релуголикс е субстрат на P-gp (вж. точка 5.2).
Ако едновременното приложение с перорални инхибитори на P-gp веднъж или два пъти дневно е наложително, първо трябва да се вземе Orgovyx, а пероралният инхибитор на P-gp след 6 часа и пациентите трябва да се следят по-често за нежелани реакции. Като алтернатива, лечението с Orgovyx може да бъде прекъснато за период до 2 седмици за кратък курс на лечение с инхибитор на P-gp (напр. за определени макролидни антибиотици). Ако лечението с Orgovyx е прекъснато за повече от 7 дни, възобновете приема на Orgovyx с натоварваща доза 360 mg през първия ден, последвана от доза
120 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2).
Комбиниран индуктор на P-gp и силен индуктор на CYP3A
Едновременно приложение на Orgovyx с комбиниран индуктор на P-gp и силен индуктор на цитохром CYP3A не се препоръчва.
Ако едновременното приложение е наложително, дозата на Orgovyx трябва да се увеличи (вж. точка 4.2). След прекратяване на приложението на комбиниран индуктор на P-gp и силен индуктор на CYP3A препоръчителната доза на Orgovyx веднъж дневно трябва да се възобнови.
Други лекарствени продукти
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на релуголикс при едновременно приложение на релуголикс със средства за понижаване на стомашната киселинност.
Тъй като андрогендепривационната терапия може да удължи QT интервала, едновременната употреба на Orgovyx с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, или лекарствени продукти, способни да индуцират torsade de
pointes, като например антиаритмични лекарствени продукти от клас IA (напр. хинидин, дизопирамид) или клас III (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотици и други, трябва да бъде внимателно оценена (вж. точка 4.4).
Tаблица 1. Влияние на съпътстващо прилагани лекарствени продукти върху експозицията на релуголикс (Cmax, AUC0-inf) от клинични проучвания и препоръки
| Режим на дозиране на взаимодействащите лекарства | Режим на дозиране на релуголик с | Промяна в AUC0-inf нарелуголик с | Промяна в Cmax на релуголик с | Препоръки |
| Лекарствени продукти, които са перорални инхибитори на P-gp | ||||
| еритромицин500 mg четири пъти дневно, многократни дози | 120 mg единична доза | 3,5 пъти ↑ | 2,9 пъти ↑ | Съпътстващо приложение на Orgovyx с еритромицин, азитромицин и други перорални инхибитори на P-gp не се препоръчва.Ако съпътстващото приложение с перорални инхибитори на P-gp веднъж или два пъти дневно е наложително (напр. азитромицин), първо да се приеме Orgovyx, а приложението на инхибитора на P-gp да е с поне 6 часа разлика, и пациентите да се наблюдават по- често за нежелани реакции. |
| (инхибитор на P-gp и умерен инхибитор на CYP3A4) | ||||
| азитромицин500 mg единична доза | 120 mg единична доза | *1,5 пъти↑ | *1,6 пъти↑ | |
| (инхибитор на P-gp) | ||||
| азитромицин | 1,4 пъти ↑ | 1,3 пъти ↑ | ||
| 500 mg единична доза6 часа | ||||
| след приложение на релуголикс | ||||
| (инхибитор на P-gp) | ||||
| Други лекарствени продукти, които са инхибитори на P-gp, включително (но не само):Антиинфекциозни азитромицин, еритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин. | Терапевтич на доза Orgovyx | Очаквано: ↑Вижте също резултати те от клинични проучван ия с еритроми | Очаквано:↑Вижте също резултатит е от клинични проучвани я с еритроми | |
| Противогъбични средства кетоконазол, итраконазол.Антихипертезивни карведилол, верапамил.Антиаритмици амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин.Антистенокарднисре дстваранолазин.Имуносупресивни срества циклоспорин.HIV или HCV протеазни инхибитори ритонавир, телапревир | цин и азитроми цин (по- горе). | цин и азитромиц ин (по-горе). | ||
| Лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A4 | ||||
| вориконазол200 mg два пъти дневно, многократни дози(силен инхибитор на CYP3A4) | 120 mg единична доза | 12% ↑ | 18% ↓ | Не се препоръчва промяна на дозата при съпътстващо приложение на релуголикс и инхибитори на CYP3A4, при които липсва инхибиране на P-gp |
| флуконазол200 mg дневно, многократни дози(умерен инхибитор на CYP3A4) | 40 mg единична доза | 19%↑ | 44% ↑ | |
| аторвастатин80 mg дневно, многократни дози | 40 mg единична доза | 5%↓ | 22%↓ | |
| (слаб инхибитор на CYP3A4) | ||||
| Лекарствени продукти, които са комбинирани индуктори на P gp и силни индуктори на CYP3A | ||||
| рифампицин600 mg QD,многократни дози | 40 mg единична доза | 55%↓ | 23%↓ | Не се препоръчва едновременно приложение на Orgovyx с рифампицин и други силни индуктори на CYP3A4 и P-gp, тъй като това може да намали AUC и Cmax на релуголикс и следователно може да намали терапевтичните ефекти на Orgovyx. |
| Препоръчва се повишена доза, ако е необходимо едновременно приложение (вж. точка 4.2). | ||||
| Лекарствени продукти, които са комбинирани индуктори на P gp и силни индуктори на CYP3A,включително (но не само) | Терапевтич на доза Orgovyx | Очаквано:↓ | Очаквано:↓ | |
| Инхибитор на андрогенните рецептори апалутамид.Антиконвулсанти карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал.Антиинфекциозни рифампицин, рифабутин. | Вижте също резултатит е от клинични проучвани я с еритроми цин и азитроми цин (по- горе). | Вижте също резултатит е от клинични проучвани я с еритроми цин и азитроми цин (по- горе). | ||
| Антиинфекциозни средства рифампицин, рифабутин. | ||||
| Лечебни растения | ||||
| Жълт кантарион (Hypericum perforatum).HIV или HCV протеазни инхибитори ритонавир.Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза ефавиренц. | ||||
| Комбинация с други лекарства за напреднал хормонално-чувствителен рак на простатата | ||||
| Абиратерон(не е инхибитор/индуктор на CYP3A4 и/илиP-gp) | Терапевти чна доза Orgovyx | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | Абиратерон и доцетаксел не са известни като инхибитори/ индуктори на ензими и транспортери, допринасящи за метаболизма и транспорта на релуголикс.Не се очаква клинично значимо взаимодействие и не се налага коригиране на дозата на Orgovyx. |
| Доцетаксел(не е инхибитор/индуктор на CYP3A4 и/илиP-gp | Терапевти чна доза Orgovyx | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | |
| Даролутамид(слаб индуктор на CYP3A4) | Терапевти чна доза Orgovyx | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | Даролутамид е слаб индуктор на CYP3A4. Въпреки това не се очаква потенциалното намаляване на експозицията да бъде клинично значимо.Не е необходимокоригиране на дозата на Orgovyx. |
| Ензалутамид(силен индуктор на CYP3A4 иинхибитор на P-gp) | Терапевти чна доза Orgovyx | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | Ензалутамид може да намали (индукция на CYP3A4) и/или да повиши (инхибиция на P-gp) експозицията на релуголикс.Въз основа на ограничени данни |
| (n=20) при мъже, които са получавали доза от 120 mg релуголикс и дози от 80 до 160 mg ензалутамид съпътстващо, за до 266 дни в проучване фаза 3, най-ниските плазмени концентрации на релуголикс не са се променили до клинично значима степен при добавяне на ензалутамид към монотерапията с релуголикс.Поради това не се препоръчва промяна на дозата при едновременно приложение на релуголикс и ензалутамид. | ||||
| Апалутамид(индуктор на P-gp и силен индуктор на CYP3A4) | Терапевти чна доза Orgovyx | Очаквано:↓ | Очаквано:↓ | В клинично проучване Orgovyx 120 mg QD (без апалутамид) и Orgovyx 240 mg QD (с 240 mg QDапалутамид) водят до сходни стойности на Ctrough.Препоръчва се повишаване на дозата Orgovyx, ако се налага едновременно приложение с апалутамид (вж. точка 4.2). |
Съкращения: QD: веднъж дневно, BID: два пъти дневно, QID: четири пъти дневно,
HIV: човешки имунодефицитен вирус, HCV: вирус на хепатит С.
*: При едновременно приложение на азитромицин и релуголикс експозицията на релуголикс се повишава до 5 пъти през първите 3 часа след приложението в средните криви концентрация-време. След прозорец между дозите от 6 часа повишението на експозицията на релуголикс в средните криви концентрация-време е максимум 1,6 пъти през първите 3 часа след приложението.
Потенциал на релуголикс да повлияе на експозицията на други лекарствени продукти
Релуголикс е слаб индуктор на CYP3A-медиирания метаболизъм и инхибитор на BCRP и P-gp in vitro. Ефектът от едновременното приложение на релуголикс върху експозицията на мидазолам, розувастатин и дабигатран и свързаните с тях препоръки за дозиране са обобщени в таблица 2. Списъкът включва също така очаквания потенциален ефект на взаимодействието на релуголикс върху други лекарствени продукти.
Проучвания in vitro
Цитохром P450 (CYP) изоензими: Релуголикс не е инхибитор на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, нито е индуктор на CYP1A2 или CYP2B6 при клинично значими концентрации в плазмата.
Транспортерни системи: Релуголикс не е инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K или BSEP при клинично значими концентрации в плазмата.
Tаблица 2. Влияние на релуголикс върху експозицията (Cmax, AUC0-inf) на съпътстващо прилагани лекарствени продукти и препоръки
| Режим на дозиране на релуголикс | Режим на дозиране на лекарството | Промяна в AUC0-inf налекарството | Промяна в Cmax на лекарството | Препоръка |
| Лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A | ||||
| 120 mg QD,многократни дози | Мидазолам 5 mg единична доза(чувствителен на CYP3Aсубстрат) | 22% ↓ | 14% ↓ | Не е необходимо коригиране на дозата на мидазолам и други субстрати на CYP3A.Не се очакват клинично значими взаимодействия с други субстрати на CYP3A освен мидазолам. Ако настъпи намаляване на терапевтичните ефекти, дозите на лекарствените продукти (напр. статини) могат да бъдат титрирани, за да се постигнат желаните терапевтични ефекти |
| Лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A | ||||
| 120 mg QD,многократни дози | Розувастатин 10 mg единична доза(чувствителен на BCRP и OATP1B1субстрат) | 27% ↓ | 34% ↓ | Намаляването на експозицията на розувастатин не се счита за клинично значимо; въпреки това дозата на розувастатин може да се титрира до постигане на желаните терапевтични ефекти. Ефектът на релуголикс върху други субстрати на BCRP не е оценен и значението за други субстрати на BCRP не е известно. |
| Лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp | ||||
| 120 mg единична доза | Дабигатран етексилат 150 mg единична доза(P-gpсубстрат) | 17% ↑ | 18% ↑ | Повишаването на експозицията на дабигатран не се счита за клинично значимо. Поради това не се очакват клинично значими ефекти на доза от 120 mg релуголикс върху други P gp субстрати.Като се има предвид, че натоварващата доза от 360 mg релуголикс не е изследвана, се препоръчва разделяне на натоварващата доза на релуголикс от приложението на други субстрати на P-gp. |
| Комбинация с други лекарства за напреднал хормонално-чувствителен рак на простатата | ||||
| Терапевтична доза Orgovyx | Абиратерон(субстрат на CYP3A4) | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | Не се очакват клинично значими промени в експозицията и не са |
| Терапевтична доза Orgovyx | Доцетаксел(субстрат на CYP3A4) | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | необходими корекции на дозата на абиратерон, ензалутамид, апалутамид, даролутамид или доцетаксел, когато се прилагат едновременно с релуголикс. |
| Терапевтична доза Orgovyx | Даролутамид(субстрат на CYP3A4, P-gpи BCRP) | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ | |
| Терапевтична доза Orgovyx | Ензалутамид(субстрат на CYP2C8 и CYP3A4) | Очаквано:↔ | Очаквано:↔ |
Съкращения: QD: веднъж дневно
Този лекарствен продукт не е показан при жени с детероден потенциал. Той не трябва да се използва при жени, които са или може да са бременни или кърмачки (вж.
точка 4.1). Контрацепция
Не е известно дали релуголикс или неговите метаболити присъстват в спермата. Въз основа на находки при животни и механизма на действие, ако пациентът участва в полов акт с жена с детероден потенциал, трябва да се използва ефективна контрацепция по време на лечението и за 2 седмици след последната доза Orgovyx.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на релуголикс при бременни жени. Проучвания при животни показват, че експозицията на релуголикс в началото на бременността може да увеличи риска от ранна загуба на бременността (вж. точка 5.3). Въз основа на фармакологичните ефекти не може да се изключи неблагоприятен ефект върху бременността.
Кърмене
Резултатите от неклинични проучвания показват, че релуголикс се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Липсват данни относно наличието на релуголикс или неговите метаболити в човешката кърма или ефекта му върху кърмачето. Не може да се изключи ефект върху новородените/кърмачетата.
Фертилитет
Въз основа на находките при животни и механизма на действие Orgovyx може да увреди фертилитета при мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
Orgovyx не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с
машини. Умората и замаяността са много чести (умора) и чести (замаяност) нежелани реакции, които могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани реакции по време на терапия с релуголикс са физиологични ефекти от потискането на тестостерона, включително горещи вълни (54%), мускулно-скелетна болка (30%) и умора (26%). Други много чести нежелани реакции включват диария и запек (12% всяка).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени в таблица 2, са класифицирани според честотата и по системо-органен клас. В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. За честотата е използвана следната класификация: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Нежелани реакции, съобщени в клинични изпитвания и по време на постмаркетинговия опит
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Анемия |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Чести | Гинекомастия |
| Психични нарушения | |
| Чести | Инсомния |
| Депресия | |
| Нарушения на нервната система | |
| Чести | Замаяност |
| Главоболие | |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести | Инфаркт на миокарда |
| С неизвестна честота | Удължение на QT интервала (вж. точки 4.4 и 4.5) |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Горещи вълни |
| Чести | Хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Диарияa |
| Запек | |
| Чести | Гадене |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Хиперхидроза |
| Обрив | |
| Нечести | Уртикария |
| Ангиоедем | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | Мускулно-скелетна болкаb |
| Нечести | Остеопороза/остеопения |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Чести | Намалено либидо |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Умораc |
| Изследвания | |
| Чести | Повишено тегло |
| Повишена кръвна захарd | |
| Повишени триглицеридиd | |
| Повишен холестерол в кръвтаe | |
| Нечести | Повишена аспартат аминотрансферазата |
| Повишена аланинаминотрансферазатаd | |
a Включва диария и колит
b Включва артралгия, болка в гърба, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка, миалгия, болка в костите, болка във врата, артрит, мускулно-скелетна скованост, несърдечна болка в гърдите, болка в гръбначния стълб и мускулно-скелетен дискомфорт
c Включва умора и астения
d Увеличения до степен 3/4, установени чрез наблюдение с клинични лабораторни тестове (вж. по-долу)
e Няма съобщения за повишаване на холестерола >степен 2
Описание на избрани нежелани реакции
Промени в лабораторните параметри
Промените в лабораторните стойности, наблюдавани за период до 1 година лечение в проучването от фаза 3 (N=622), са в едни и същи граници за Orgovyx и агонист на GnRH (леупрорелин), използван като активен компаратор. Концентрации на ALT и/или AST
>3 x горната граница на нормата (ULN) са съобщени след лечение с Orgovyx при 1,4% от пациентите с нормални стойности преди лечението. Увеличение на ALT до степен 3/4 е наблюдавано съответно при 0,3% от пациентите и на AST до степен 3/4 при 0% от пациентите, лекувани с Orgovyx. Няма събития, свързани с повишен билирубин.
Концентрацията на хемоглобин намалява с 10 g/L за период до 1 година лечение. Значително намаляване на хемоглобина (≤105 g/L) е наблюдавано при 4,8% след лечение с Orgovyx, с увеличение до степен 3/4 при 0,5%. Наблюдава се повишаване на кръвната захар до степен 3/4 при 2,9% и повишаване на триглицеридите до степен 3/4 при 2,0% от наблюдаваните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма известен специфичен антидот при предозиране с Orgovyx. В случай на предозиране Orgovyx трябва да се спре и да се предприемат общи поддържащи мерки, докато евентуалната клинична токсичност не намалее или отшуми, като се вземе предвид полуживотът от 61,5 часа. Все още не са наблюдавани нежелани реакции в случай на предозиране; очаква се такива реакции да приличат на нежеланите реакции, посочени в точка 4.8. Не е известно дали релуголикс се отстранява чрез хемодиализа.
Фармакологични свойства - Orgovyx 120 mg
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, други хормонални антагонисти и подобни средства, ATC код: L02BX04
Механизъм на действие
Релуголикс е непептиден антагонист на GnRH рецептора, който се свързва конкурентно с GnRH рецепторите в предната хипофизна жлеза, като предотвратява свързването на нативните GnRH и сигнализира за секрецията на лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH). Вследствие на това производството на тестостерон от тестисите намалява. При хора концентрациите на FSH и LH бързо намаляват при започване на лечение с Orgovyx, а концентрациите на тестостерон се потискат до под физиологичните концентрации. Лечението не е свързано с първоначалното повишаване на концентрациите на FSH и LH и впоследствие на тестостерона („потенциално симптоматично обостряне“), наблюдавано при започване на лечение с аналог на GnRH. След прекратяване на лечението концентрациите на хормоните на хипофизата и половите жлези се връщат към физиологичните концентрации.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на Orgovyx са оценени в HERO, рандомизирано, отворено проучване при възрастни мъже с напреднал андроген-чувствителен рак на простатата, изискващ поне 1 година андрогендепривационна терапия, и които не са кандидати за хирургична или лъчева терапия с лечебна цел. Подходящите за включване пациенти са имали данни за биохимичен (PSA) или клиничен рецидив след локална първична интервенция с лечебна цел и не са били кандидати за спасителна хирургична операция, имаха новодиагностицирано андроген-зависимо метастатично заболяване или напреднало локализирано заболяване, което е малко вероятно да бъде излекувано чрез първична интервенция с хирургична процедура или лъчетерапия. Подходящите за включване пациенти трябваше да имат функционален статус 0 или 1 според Източната кооперативна онкологична група (ECOG). Пациентите с прогресия на заболяването по време на периода на лечение бяха насърчавани да останат в проучването и, ако е показано, е можело да получат лъчетерапия, както е предписано от изследователя. При повишаване на нивата на PSA на пациентите беше разрешено да получават ензалутамид след потвърждаване на прогресията на PSA или доцетаксел по време на проучването.
Основният измерител за ефикасност е степента на медицинска кастрация, определена като постигане и поддържане на серумна супресия на тестостерон до нива на кастрация (<50 ng/dL) от ден 29 до 48-ма седмица на лечение, като е оценена не по-малката ефикасност на релуголикс в сравнение с леупрорелин (вж. Таблица 3). Други ключови вторични крайни точки включват степен на кастрация на ден 4 и 15, степен на кастрация с тестостерон <20 ng/dL до ден 15 и степен на PSA отговор до ден 15 (вж.
Таблица 4).
Общо 934 пациента са рандомизирани да получават Orgovyx или леупрорелин в съотношение 2:1 за 48 седмици:
-
Orgovyx при натоварваща доза 360 mg през първия ден, последвана от дневни дози по 120 mg перорално.
-
Инжекция с леупрорелин 22,5 mg (или 11,25 mg в Япония, Тайван и Китай) подкожно на всеки 3 месеца.
Популацията (N=930) в двете групи на лечение е със средна възраст 71 години (диапазон от 47 до 97 години). Етническото/расово разпределение е 68% бели, 21% азиатци, 4,9% чернокожи и 5% други. Стадият на заболяването е разпределен както следва: 32% метастатичен (M1), 31% локално напреднал (T3/4 NX M0 или който и да е T N1 M0), 28% локализиран (T1 или T2 N0 M0) и 10% не може да се класифицира.
Първичните резултати за ефикасност на Orgovyx спрямо леупрорелин при постигане и поддържане на серумния тестостерон при нива на кастрация (T<50 ng/dL) са показани в Таблица 3 и на Фигура 1. Изходните нива на тестостерон и времевият ход на потискане на тестостерона от Orgovyx и леупрорелин през 48-седмичния период на лечение са показани на Фигура 2.
Таблица 4. Степен на медицинска кастрация (концентрации на тестостерон <50 ng/dL) от седмица 5, ден 1 (ден 29) до седмица 49, ден 1 (ден 337) в HEROOrgovyx360/120 mg Леупрорелин 22,5 или 11,25 mga Брой лекувани 622b 308b Процент на респондерите (95% ДИ)c 96,7%(94,9%, 97,9%) 88,8%(84,6%, 91,8%) Разлика спрямо леупрорелин (95% ДИ) 7,9%(4,1%, 11,8%)dp-стойност <0,0001 a 22,5 mg доза в Европа и Северна Америка; 11,25 mg доза в Азия. Степента на медицинска кастрация в подгрупата пациенти, приемащи 22,5 mg леупрорелин (n=264), е 88,0% (95% ДИ: 83,4%, 91,4%).
b Двама пациенти във всяко рамо не са получили проучваното лекарство и не са включени.
c Оценка по метода на Каплан-Майер в рамките на групата.
d Не по-малката ефикасност е тествана при граница -10%.
Фигура 1: Кумулативна честота на концентрация на тестостерон <50 ng/dL в HERO Фигура 2: Концентрация на тестостерон от изходно ниво до седмица 49 (средна и 95% ДИ) в HEROОбобщение на резултатите от ключовите вторични крайни точки е показано в Таблица 4.
Таблица 5. Обобщение на ключовите вторични крайни точкиВторична крайна точка Orgovyx(N=622) Леупрорелин(N=308) p-стойност Кумулативна вероятност за потискане на тестостерона до <50 ng/dL преди приложение на ден 4 56,0 0,0 <0,0001 Кумулативна вероятност за потискане на тестостерона до <50 ng/dL преди приложение на ден 15 98,7 12,1 <0,0001 Дял на пациентите с PSA отговор на ден 15, последвано от потвърждение на ден 29 79,4 19,8 <0,0001 Кумулативна вероятност за потискане на тестостерона до <20 ng/dL преди приложение на ден 15 78,4 1,0 <0,0001 Съкращения: PSA=простатноспецифичен антиген.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Orgovyx във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на напреднал хормонално-чувствителен рак на простатата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След перорален прием на една натоварваща доза 360 mg средната стойност (±стандартно отклонение [±SD]) на AUC0-24 и Cmax на релуголикс са съответно 985 (±742) ng.hr/mL и 215 (±184) ng/mL. След прием на доза 120 mg веднъж дневно, средната (±SD) Cmax, Cavg (средна плазмена концентрация за 24-часовия
дозов интервал) и Ctrough на релуголикс в стационарно състояние са съответно 70 (±65) ng/mL, 17,0 (±7) ng/mL и 10,7 (±4) ng/mL.
Кумулирането на релуголикс при прием веднъж дневно на доза 120 mg релуголикс е приблизително 2 пъти. След прием на релуголикс веднъж дневно, след натоварваща доза 360 mg през първия ден от приема, стационарно състояние на релуголикс се постига до ден 7.
Абсорбция
Абсорбцията на релуголикс след перорално приложение е основно медиирана от P-gp в червата, за който релуголикс е субстрат. След перорално приложение релуголикс се абсорбира бързо, като достига количествено измерима концентрация до 0,5 часа след дозата, последвано от един или повече последващи пика на абсорбция. Медианата (граници) на времето до Cmax (tmax) на релуголикс е 2,25 часа (0,5 до 5,0 часа).
Абсолютната бионаличност на релуголикс е 11,6%.
След прием на една доза 120 mg релуголикс след консумация на висококалорична храна с високо съдържание на мазнини (приблизително 800 до 1000 калории, като 500, 220 и 124 са съответно от мазнини, въглехидрати и протеини), AUC0-∞ и Cmax намаляват съответно с 19% и 21%. Намаляването на експозицията на релуголикс с храна не се счита за клинично значимо и следователно Orgovyx може да се прилага независимо от храната (вж. точка 4.2).
Разпределение
Релуголикс се свързва 68 до 71% с плазмените протеини, предимно с албумин, и в по- малка степен с α1-кисел гликопротеин. Средното съотношение кръв-плазма е 0,78. Въз основа на привидния обем на разпределение (Vz) релуголикс се разпределя широко в тъканите. Изчисленият обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) е 3900 L.
Биотрансформация
Проучвания in vitro показват, че основните CYP изоензими, допринасящи за общия чернодробен окислителен метаболизъм на релуголикс, са CYP3A4/5 (45%) >CYP2C8 (37%) >CYP2C19 (<1%) с окислителните метаболити, метаболит-А и метаболит-В, образувани съответно чрез CYP3A4/5 и CYP2C8.
Елиминиране
След абсорбция приблизително 19% релуголикс се елиминира като непроменено активно вещество в урината и приблизително 80% се елиминира чрез множество пътища на биотрансформация, включително CYP3A и CYP2C8 и множество други второстепенни метаболитни пътища, с незначителен принос от жлъчната екскреция на непроменен лекарствен продукт и/или метаболити. Приблизително 38% от приложената доза се екскретира като метаболити (различни от метаболит-С) с фекалиите и урината. Метаболит-C, който се образува от чревна микрофлора, е основният метаболит във фекалиите (51%) и допълнително отразява неабсорбираното лекарство.
Линейност/нелинейност
Релуголикс се свързва с по-голямо от пропорционално на дозата увеличение на експозицията при дози под приблизително 80 mg, което е в съответствие с
дозозависимото насищане на P-gp в червата и съответния намаляващ принос на ефлукса на P-gp в червата за пероралната бионаличност на релуголикс с увеличаване на дозата. След насищане на P-gp в червата по-голяма част от абсорбцията на релуголикс се управлява от пасивна дифузия, а експозицията на релуголикс се увеличава пропорционално на дозата в рамките на дозовия диапазон от 80 до 360 mg. Насищането на P-gp в червата при по-високи дози релуголикс се демонстрира чрез свързаните с дозата увеличения на експозицията на релуголикс, свързани с еритромицин, силен инхибитор на P-gp (и умерен инхибитор на CYP3A), където увеличението на експозицията е по-малко за дозата 120 mg в сравнение с по-ниски дози релуголикс (20 до 40 mg) (вж. точка 4.5).
Специални популации
Популационните PK (PopPK) и PopPK/PD анализи показват, че няма клинично значими разлики в експозицията на релуголикс или концентрациите на тестостерон въз основа на възраст, раса или етническа принадлежност, размер на тялото (телесно тегло или индекс на телесната маса) или стадий на рака.
Бъбречно увреждане
Въз основа на специалните проучвания при бъбречно увреждане с 40 mg релуголикс експозицията на релуголикс (AUC0-t) нараства 1,5 пъти при пациенти с умерено бъбречно увреждане и 2,0 пъти при пациенти с тежко бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Увеличението при пациенти с умерено бъбречно увреждане не се счита за клинично значимо. По отношение на пациенти с тежко бъбречно увреждане е необходимо повишено внимание при прилагане на релуголикс в доза 120 mg веднъж дневно (вж. точка 4.4).
Ефектът на терминален стадий на бъбречна болест със или без хемодиализа върху фармакокинетиката на релуголикс не е оценен. Количеството релуголикс, отстранено чрез хемодиализа, е неизвестно.
Чернодробно увреждане
След приложение на една доза 40 mg релуголикс при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане общата експозиция на релуголикс (AUC0-∞) намалява съответно с 31% или е сравнима спрямо участници с нормална чернодробна функция. Средният елиминационен полуживот на релуголикс при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане и здрави контролни субекти е сравним.
Не се изисква промяна на дозата Orgovyx при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Ефектът на тежка степен на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на релуголикс не е оценена.
Фармацевтични данни - Orgovyx 120 mg
Манитол (E421)
Натриев нишестен гликолат (E468) Хидроксипропилцелулоза (E463) Магнезиев стеарат (E572) Хипромелоза (E464)
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (Е172) Карнаубски восък (E903)
Филмираните таблетки Orgovyx се доставят в бутилка. Всяка бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) съдържа 30, 33, 90 или 95 филмирани таблетки и сушител и е затворена с полипропиленова (PP) капачка с индукционно запечатване, защитена от деца.
Опаковки от 30, 33, 90 (3 опаковки по 30 или 1 опаковка по 90) и 95 филмирани таблетки.
Филмираните таблетки Orgovyx също така се доставят в блистери Alu/Alu, съдържащи 30 и 90 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.