Dabigatran etexilate Teva 150 mg - Capsule, hard

Директни тромбинови инхибитори Антитромботични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

104

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Зависи от опаковката. Вижте подробности в раздел „Опаковка“.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Dabigatran etexilate Teva 150 mg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

TEVA GmbH

Последно обновяване на КХП

21.01.2025 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Dabigatran 150 mg

Показания

Профилактика на мозъчен инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF), с един или повече рискови фактори, като предишен мозъчен инсулт или преходна исхемична атака (ТИА); възраст ≥ 75 години; сърдечна недостатъчност (клас ≥ II по NYHA); захарен диабет; хипертония.

Лечение на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) и профилактика на повтарящи се ДВТ и БЕ при възрастни пациенти.

Лечение на венозни тромбоемболични събития (ВТC) и превенция на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти от момента, в който станат способни да поглъщат мека храна до под 18-годишна възраст.

За подходящите за възрастта дозови форми вижте точка 4.2.

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Дабигатран етексилат Teva капсули може да се използва при възрастни и педиатрични пациенти на възраст на или над 8 години, които могат да гълтат капсулите цели. Дозата, посочена в съответната таблица за прилагане според лекарствената форма, трябва да се предпише въз основа на теглото и възрастта на детето.

Налични саи други подходящи за възрастта дозови форми за лечение на деца на възраст под

8 години:

⦁ Други лекарствени форми могат да бъдат по-подходящи за приложение при тази популация, като например обвити гранули, които могат да се използват при деца на възраст под 12 години, веднага щом детето е в състояние да гълта мека храна.

⦁ Другите лекарствени форми, като прах и разтворител за перорален разтвор, трябва да се използват само при деца на възраст под 1 година.

Профилактика на инсулт и системна емболия при възрастни пациенти с NVAF с един или повече рискови фактори (SPAF)

Лечение на ДВТ и БЕ и профилактика на повтарящи се ДВТ и БЕ при възрастни (DVT/PE)

Препоръчителните дози на дабигатран етексилат при показания SPAF, ДВТ и БЕ са показани в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни дози за SPAF, DVT и PE

	Препоръка за дозиране
Профилактика на инсулт и системна емболия при възрастни пациенти с NVAF с един или повече рискови фактори (SPAF)	300 mg дабигатран етексилат, приемани като една капсула от 150 mg два пъти дневно
Лечение на ДВТ и БЕ, както и за предотвратяване на повторна ДВТ и БЕ при възрастни (DVT/PE)	300 mg дабигатран етексилат, приемани под формата на една капсула от 150 mg два пъти дневно след лечение с парентерален антикоагулант в продължение на най-малко 5 дни
Препоръчва се намаляване на дозата
Пациенти на възраст ≥ 80 години	дневна доза от 220 mg дабигатран етексилат, приета като една капсула от 110 mg два пъти дневно
Пациенти, които получават паралелно верапамил
Намаляване на дозата за разглеждане
Пациенти на възраст между 75- 80 години	дневна доза дабигатран етексилат от 300 mg или 220 mg трябва да се избере въз основа на индивидуална оценка на тромбоемболичния риск и риска от кървене
Пациенти с умерено бъбречно увреждане(CrCL 30- 50 ml/min)
Пациенти с гастрит, езофагит или гастроезофагеален рефлукс
Други пациенти с повишен риск от кървене

При ДВТ/БЕ препоръката за употреба на 220 mg дабигатран етексилат, приеман като една капсула от 110 mg два пъти дневно, се основава на фармакокинетични и фармакодинамични анализи и не е проучвана в тази клинична среда. Вижте по-надолу и точки 4.4, 4.5, 5.1 и 5.2.

В случай на непоносимост към дабигатран етексилат пациентите трябва да бъдат инструктирани да се консултират незабавно с лекуващия си лекар, за да бъдат прехвърлени на алтернативни приемливи възможности за лечение за превенция на инсулт и системен емболизъм, свързани с предсърдно мъждене или за ДВТ/БЕ.

Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението с дабигатран етексилат

При всички пациенти и особено при пациенти в старческа възраст (> 75 години), тъй като в тази възрастова група може да се наблюдава често бъбречно увреждане:

Бъбречната функция трябва да се оцени чрез изчисляване на креатининовия клирънс (CrCL) преди започване на лечението с дабигатран етексилат, за да се изключат пациенти с тежко бъбречно увреждане (т.е. CrCL < 30 ml/min) (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Бъбречната функция трябва да бъде оценена и при съмнение за влошаване на бъбречната функция по време на лечението (напр. хиповолемия, дехидратация и при едновременна употреба на някои лекарствени продукти).

Допълнителни изисквания при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане и при пациенти на възраст над 75 години:

Бъбречната функция трябва да се оценява по време на лечението с дабигатран етексилат поне веднъж годишно или по-често, ако е необходимо, в определени клинични ситуации,

когато има съмнение, че бъбречната функция може да намалее или да се влоши (напр. хиповолемия, дехидратация и в случай на едновременна употреба на някои лекарствени продукти).

Методът, който трябва да се използва за оценка на бъбречната функция (CrCL в ml/min), е методът на Cockcroft-Gault.

Продължителност на употреба

Продължителността на употребата на дабигатран етексилат при показанията SPAF, ДВТ и БЕ са показани в таблица 2.

Таблица 2: Продължителност на употреба при SPAF и DVT/PE

Показание	Продължителност на употреба
SPAF	Терапията трябва да продължи дългосрочно.
DVT/PE	Продължителността на терапията трябва да бъде индивидуализирана след внимателна оценка на ползата от лечението спрямо риска от кървене (вж. точка 4.4).Кратката продължителност на терапията (най-малко 3 месеца) трябва да се основава на преходни рискови фактори (напр. скорошна операция, травма, обездвижване), а по-дългата продължителност трябва да се основава на постоянни рискови фактори или идиопатична ДВТ или БЕ.

Пропусната доза

Пропуснатата доза дабигатран етексилат може да бъде приета до 6 часа преди следващата предписана доза. При по-малко от 6 часа до времето на следващия прием, пропуснатата доза не трябва да се приема. Никога не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсират пропуснатите индивидуални дози.

Преустановяване на приема на дабигатран етексилат

Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекратява без лекарски съвет. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако развият стомашно-чревни симптоми като диспепсия (вж. точка 4.8).

Промяна на лечението

Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се да се изчакат 12 часа след последната доза, преди да се премине от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).

Преминаване от лечение с парентерални антикоагуланти към дабигатран етексилат Парентералният антикоагулант трябва да бъде спрян и да се започне прием на дабигатран етексилат 0-2 часа преди момента, в който трябва да се приеме следващата доза от алтернативното лекарство, или в момента на прекратяване на приема в случай на продължително лечение (напр. интравенозен нефракциониран хепарин (UFH)) (вж. точка 4.5).

Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към антагонисти на витамин К (VKA): Времето за започване на приема на VKA трябва да се коригира в зависимост от CrCL, както следва:

CrCL ≥ 50 ml/min, VKA трябва да се започне 3 дни преди прекратяване на дабигатран етексилат

CrCL ≥ 30- < 50 ml/min, VKA трябва да се започне 2 дни преди прекратяване на

дабигатран етексилат

Тъй като дабигатран етексилат може да повлияе на международното нормализирано съотношение (INR), INR ще отразява по-добре ефекта на VKA само след като дабигатран етексилат е спрян за поне 2 дни. Дотогава стойностите на INR трябва да се тълкуват с повишено внимание.

Преминаване от лечение с VKA към дабигатран етексилат:

VKA трябва да се спре. Дабигатран етексилат може да се приложи веднага щом INR е < 2,0.

Кардиоверзио (SPAF)

Пациентите могат да продължат да приемат дабигатран етексилат, докато им се прави кардиоверзио.

Катетърна аблация при предсърдно мъждене (SPAF)

Катетърна аблация може да се провежда при пациенти, лекувани със 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно. Не е необходимо да се прекъсва лечението с дабигатран етексилат (вж. точка 5.1).

Перкутанна коронарна интервенция (PCI) със стентиране (SPAF)

Пациенти с неклапно предсърдно мъждене, които се подлагат на PCI със стентиране, могат да бъдат лекувани с

дабигатран етексилат в комбинация с антитромбоцити след постигане на хемостаза (вж. точка

5.1).

Специални популации

Старческа възраст

За промяна на дозата при тази популация вижте таблица 1 по-горе.

Пациенти с риск от кървене

Пациентите с повишен риск от кървене (вж. точки 4.4, 4.5, 5.1 и 5.2) трябва да бъдат строго клинично наблюдавани (следене за признаци на кървене или анемия). Коригирането на дозата трябва да се решава по преценка на лекаря, след оценка на потенциалната полза и риск за отделния пациент (вж. таблица 1 по-горе). Коагулационният тест (вж. точка 4.4) може да помогне за идентифициране на пациенти с повишен риск от кървене, причинен от прекомерна експозиция на дабигатран. Когато се установи прекомерна експозиция на дабигатран при пациенти с висок риск от кървене, се препоръчва намалена доза от 220 mg, приемана като една капсула от 110 mg два пъти дневно. При поява на клинично значимо кървене лечението трябва да се прекъсне.

При лица с гастрит, езофагит или гастроезофагеален рефлукс може да се обмисли намаляване на дозата поради повишения риск от голямо стомашно-чревно кървене (вж. таблица 1 по-горе и точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Лечението с дабигатран етексилат при пациенти с тежко бъбречно увреждане

(CrCL < 30 ml/min) е противопоказано (вж. точка 4.3).

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (CrCL

50- ≤ 80 ml/min). При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CrCL 30- 50 ml/min)

препоръчителната доза дабигатран етексилат също е 300 mg, приемана като една капсула от 150 mg два пъти дневно. При пациенти с висок риск от кървене обаче трябва да се обмисли намаляване на дозата на дабигатран етексилат до 220 mg, приемана като една капсула от 110 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациенти с бъбречно увреждане се препоръчва внимателно клинично наблюдение.

Едновременна употреба на дабигатран етексилат със слаби до умерени инхибитори на P-гликопротеина (P-gp), т.е. амиодарон, хинидин или верапамил

Не е необходимо коригиране на дозата при едновременна употреба на амиодарон или хинидин (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

При пациенти, които получават едновременно верапамил, се препоръчва намаляване на дозата (вж. таблица 1 по-горе и точки 4.4 и 4.5). В този случай дабигатран етексилат и верапамил трябва да се приемат едновременно.

Телесно тегло

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2), но се препоръчва внимателно клинично наблюдение при пациенти с телесно тегло < 50 kg (вж. точка 4.4).

Пол

Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на дабигатран етексилат в педиатричната популация при индикация превенция на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF.

Лечение на ВТС и превенция на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти

За лечение на ВТС при педиатрични пациенти лечението трябва да започне след лечение с парентерален антикоагулант в продължение на поне 5 дни. За профилактика на повтарящи се ВТС лечението трябва да започне след предходно лечение.

Дабигатран етексилат капсули трябва да се приемат два пъти дневно, една доза сутрин и една доза вечер, приблизително по едно и също време всеки ден. Интервалът между дозите трябва да бъде възможно най-близо до 12 часа.

Препоръчителната доза дабигатран етексилат капсули се определя от възрастта и теглото на пациента, както е показано в таблица 3. В таблицата са посочени еднократните дози, които трябва да се прилагат два пъти дневно. Дозата трябва да се коригира в зависимост от теглото и възрастта с напредване на лечението.

За комбинациите от тегло и възраст, които не са посочени в таблицата за дозиране, не може да се даде препоръка за дозиране.

Таблица 3: Единична и обща дневна доза дабигатран етексилат в милиграми (mg) според теглото в килограми (kg) и възрастта на пациента в години

Комбинации тегло/възраст		Единична дозав mg	Обща дневна дозав mg
Тегло в kg	Възраст в години	Единична дозав mg	Обща дневна дозав mg
11 до < 13	8 до < 9	75	150
13 до < 16	8 до < 11	110	220
16 до < 21	8 до < 14	110	220
21 до < 26	8 до < 16	150	300
26 до < 31	8 до < 18	150	300
31 до < 41	8 до < 18	185	370
41 до < 51	8 до < 18	220	440
51 до < 61	8 до < 18	260	520
61 до < 71	8 до < 18	300	600
71 до < 81	8 до < 18	300	600
> 81	10 до < 18	300	600

Единични дози, изискващи комбинации от повече от една капсула:

300 mg: две капсули от 150 mg или

четири капсули от 75 mg

260 mg: една капсула от 110 mg плюс една капсула от 150 mg или една капсула от 110 mg плюс две капсули от 75 mg

220 mg: две капсули от 110 mg

185 mg: една капсула от 75 mg плюс една капсула от 110 mg

150 mg: една капсула от 150 mg или

две капсули от 75 mg

Оценка на бъбречната функция преди и по време на лечението

Преди започване на лечението трябва да се определи приблизителната скорост на гломерулна филтрация (eGFR) по формулата на Schwartz (методът, използван за оценка на креатинина, трябва да бъде потвърден от местна лаборатория).

Лечението с дабигатран етексилат при педиатрични пациенти с eGFR < 50 ml/min/1,73 m² е противопоказано (вж. точка 4.3).

Пациентите с eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² трябва да се лекуват с дозата съгласно таблица 3.

По време на лечението бъбречната функция трябва да бъде оценявана в определени клинични ситуации, когато има съмнение, че бъбречната функция може да се влоши (като хиповолемия, дехидратация, при някои съпътстващи лекарства и др.).

Продължителност на употреба

Продължителността на лечението трябва да се определя индивидуално в зависимост от оценката полза/риск.

Пропусната доза

Преустановяване на приема на дабигатран етексилат

Лечението с дабигатран етексилат не трябва да се прекратява без лекарски съвет. Пациентите

или лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат инструктирани да се свържат с лекуващия лекар, ако пациентът развие стомашно-чревни симптоми като диспепсия (вж. точка 4.8).

Промяна на лечението

Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант: Препоръчва се да се изчака 12 часа след последната доза, преди да се премине от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант (вж. точка 4.5).

Преминаване от лечение с парентерален антикоагулант към дабигатран етексилат: Парентералният антикоагулант трябва да бъде спрян и да се започне приема на дабигатран етексилат 0- 2 часа преди времето, когато трябва да се приложи следващата доза от алтернативната терапия, или в момента на прекратяване на лечението в случай на продължително лечение (напр. интравенозен нефракциониран хепарин (UFH)) (вж. точка 4.5).

Преминаване от лечение с дабигатран етексилат към антагонисти на витамин К (Vitamin K

antagonists, VKA):

Пациентите трябва да започнат да приемат VKA 3 дни преди прекратяване на приема на дабигатран етексилат.

Преминаване от лечение с VKA към дабигатран етексилат:

VKA трябва да се спре. Дабигатран етексилат може да се приложи веднага щом INR е < 2,0. Начин на приложение

Този лекарствен продукт е за перорално приложение.

Капсулите могат да се приемат със или без храна. Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода, за да се улесни достигането им до стомаха. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не отварят капсулата, тъй като това може да увеличи риска от кървене (вж. точки 5.2 и 6.6).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Тежко бъбречно увреждане (CrCL < 30 ml/min) при възрастни пациенти
eGFR < 50 ml/min/1,73 m² при педиатрични пациенти
Активно клинично значимо кървене
Лезия или състояние, ако се счита за значителен рисков фактор за голямо кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошна мозъчна или гръбначна травма, скорошна мозъчна, гръбначна или офталмологична операция, скорошен вътречерепен кръвоизлив, известни или предполагаеми варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии.
Едновременно лечение с други антикоагуланти, напр. нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин и др.), производни на хепарина (фондапаринукс и др.), перорални антикоагуланти (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), освен при специфични обстоятелства. Това са случаите на промяна на антикоагулантната терапия (вж. точка 4.2), когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на отворен централен венозен или артериален катетър, или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене (вж. точка 4.5)
Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, което се очаква да окаже влияние върху преживяемостта
Едновременно лечение със следните мощни инхибитори на P-gp: системно приложени кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинацията с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир (вж. точка 4.5)
Сърдечни клапни протези, изискващи антикоагулантно лечение (вж. точка 5.1).

Предупреждения

Риск от кръвоизливи

Дабигатран етексилат трябва да се прилага с повишено внимание при състояния с повишен риск от кървене или при едновременна употреба на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата чрез инхибиране на тромбоцитната агрегация. По време на лечението може да се появи кървене навсякъде. При неочакван спад на хемоглобина и/или хематокрита, или спад на кръвното налягане, трябва да се извърши преглед за установяване мястото на кървене.

При възрастни пациенти в ситуации на животозастрашаващо или неконтролируемо кървене, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, е налично специфичното неутрализиращо средство идаруцизумаб. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Хемодиализата може да отстрани дабигатран. При възрастни пациенти други възможни варианти са използване на прясна цяла кръв или прясно замразена плазма, концентрат на коагулационни фактори (активиран или неактивиран), рекомбинантен фактор VIIa или тромбоцитна маса (вж. също точка 4.9).

В клинични проучвания дабигатран етексилат се свързва с по-висока честота на голямо стомашно-чревно (СЧ) кървене. Повишен риск е наблюдаван при пациенти в старческа възраст (≥ 75 години) за дозовия режим от 150 mg два пъти дневно. Допълнителни рискови фактори (вж. също таблица 4) включват съвместно лечение с инхибитори на тромбоцитната агрегация като клопидогрел и ацетилсалицилова киселина (ASA) или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и наличие на езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс.

Рискови фактори

В таблица 4 са обобщени факторите, които могат да увеличат риска от хеморагия.

Таблица 4: Фактори, които могат да увеличат риска от хеморагия

	Рисков фактор
Фармакодинамични и кинетични фактори	Възраст ≥ 75 години
Фактори, повишаващи плазмените нива на дабигатран	Главни:4.5)Второстепенни:

Умерено бъбречно увреждане при възрастни пациенти (30- 50 ml/min CrCL)
Мощни инхибитори на P-gp (вж. точки 4.3 и
Съпътстващо лечение със слаби до умерени инхибитори на P-gp (напр. амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор; вж. точка 4.5)
Ниско телесно тегло (< 50 kg) при възрастни пациенти

Фармакодинамични взаимодействия (вж. точка 4.5)
Заболявания/процедури с особен риск от хеморагия

ASA и други инхибитори на тромбоцитната агрегация като клопидогрел
НСПВС
SSRI или SNRI
Други лекарствени продукти, които могат да нарушат хемостазата

Вродени или придобити нарушения на кръвосъсирването
Тромбоцитопения или функционални дефекти на тромбоцитите
Скорошна биопсия, голяма травма
Бактериален ендокардит
Езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс

Налични са ограничени данни при възрастни пациенти с тегло < 50 kg (вж. точка 5.2).

Едновременната употреба на дабигатран етексилат с P-gp инхибитори не е проучвана при педиатрични пациенти, но може да увеличи риска от кървене (вж. точка 4.5).

Предпазни мерки и овладяване на риска от хеморагия

За лечението на усложненията, свързани с кървене, вижте също точка 4.9.

Оценка на съотношението полза/риск

Наличието на лезии, състояния, процедури и/или фармакологично лечение (като НСПВС, антитромбоцитни средства, SSRI и SNRI, вж. точка 4.5), които значително увеличават риска от голямо кървене, изисква внимателна оценка на съотношението полза/риск. Дабигатран етексилат трябва да се прилага само ако ползата надвишава риска от кървене.

Налични са ограничени клинични данни за педиатрични пациенти с рискови фактори, включително пациенти с активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес (вж. точка 5.1). При тези пациенти дабигатран етексилат трябва да се прилага само ако очакваната полза надхвърля рисковете от кървене.

Внимателно клинично наблюдение

Препоръчва се внимателно наблюдение за признаци на кървене или анемия през целия период на лечение, особено ако рисковите фактори са комбинирани (вж. таблица 4 по-горе). Особено внимание трябва да се проявява, когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с верапамил, амиодарон, хинидин или кларитромицин (инхибитори на P-gp) и особено при поява на кървене, особено при пациенти с намалена бъбречна функция (вж. точка 4.5).

При пациенти, лекувани едновременно с НСПВС, се препоръчва внимателно наблюдение за признаци на кървене (вж. точка 4.5).

Преустановяване на приема на дабигатран етексилат

Пациентите, при които се развие остра бъбречна недостатъчност, трябва да преустановят приема на дабигатран етексилат (вж. също точка 4.3).

Когато се появи тежко кървене, трябва да се прекрати лечението, да се изследва причината за кървенето и при възрастни пациенти може да се обмисли приложение на специфичното неутрализиращо средство (идаруцизумаб). Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Хемодиализата може да отстрани дабигатран.

Използване на инхибитори на протонната помпа

Може да се обмисли прилагането на инхибитор на протонната помпа (ИПП), за да се предотврати кървене от стомашно-чревния тракт. При педиатрични пациенти трябва да се спазват съответните препоръки , описани в кратката характеристика на съответния инхибитор на протонната помпа.

Лабораторни коагулационни параметри

Въпреки че този лекарствен продукт по принцип не изисква рутинно мониториране на антикоагулацията, определянето на свързаната с дабигатран антикоагулация може да бъде полезно за откриване на прекомерно висока експозиция на дабигатран при наличие на допълнителни рискови фактори. Разреденото тромбиново време (dTT), екариновото време на съсирване (ECT) и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) могат да предоставят полезна информация, но резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание поради вариабилността между тестовете (вж. точка 5.1). Тестът за международно нормализирано съотношение (INR) е ненадежден при пациенти, приемащи дабигатран етексилат, и са докладвани фалшиво положителни повишения на INR. Поради това не трябва да се извършват тестове за INR.

В таблица 5 са показани най-ниските прагове на коагулационните тестове при възрастни пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене. Съответните прагове при педиатрични пациенти не са известни (вж. точка 5.1).

Таблица 5: Най-ниски прагове на коагулационните тестове при възрастни пациенти, които могат да бъдат свързани с повишен риск от кървене

Тест (най-ниска стойност)	Показание
	SPAF и DVT/PE
dTT [ng/ml]	> 200
ECT [х-пъти над горната граница на нормата]	> 3
aPTT [х-пъти над горната граница на нормата]	> 2
INR	Не трябва да се извършва

Употреба на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт

Употреба на фибринолитични лекарствени продукти за лечение на остър исхемичен инсулт може да се обмисли, ако пациентът има dTT, ECT или aPTT, които не надвишават горната граница на нормата (ULN) според местните референтни граници.

Хирургични операции и интервенции

Пациентите, приемащи дабигатран етексилат, които се подлагат на хирургични или инвазивни процедури, са изложени на повишен риск от кървене. Поради това хирургичните интервенции могат да наложат временно преустановяване на приема на дабигатран етексилат.

Пациентите могат да продължат да приемат дабигатран етексилат, докато им се прави кардиоверзио. Лечението с дабигатран етексилат (150 mg два пъти дневно) не е необходимо да се прекъсва при пациенти, подложени на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точка 4.2).

Трябва да се внимава, когато лечението е временно преустановено за интервенции и се препоръчва мониториране на антикоагулацията. Клирънсът на дабигатран при пациенти с бъбречна недостатъчност може да отнеме повече време (вж. точка 5.2). Това трябва да се има предвид преди всяка процедура. В такива случаи коагулационен тест (вж. точки 4.4 и 5.1) може да помогне да се определи дали хемостазата все още е нарушена.

Спешни хирургични операции или неотложни процедури

Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да бъде преустановен. Когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект, за възрастни пациенти е налично специфичното неутрализиращо дабигатран средство (идаруцизумаб). Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Хемодиализата може да отстрани дабигатран.

Прекратяването на терапията с дабигатран излага пациентите на тромботичния риск, свързан с основното им заболяване. Лечението с дабигатран етексилат може да бъде възобновено 24 часа след приложението на идаруцизумаб, ако пациентът е клинично стабилен и е постигната адекватна хемостаза.

Хирургични операции/интервенции при подостри състояния

Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да бъде преустановен. Операцията/интервенцията трябва да се отложи, ако е възможно, до поне 12 часа след последната доза. Ако операцията не може да се отложи, рискът от кървене може да се увеличи. Този риск от кървене трябва да се прецени спрямо спешността на интервенцията.

Елективна хирургия

Ако е възможно, приемът на дабигатран етексилат трябва да се преустанови поне 24 часа преди инвазивни или хирургични процедури. При пациенти с по-висок риск от кървене или при големи хирургични операции, при които може да се наложи пълна хемостаза, се обмисля спиране на дабигатран етексилат 2-4 дни преди операцията.

В Таблица 6 са обобщени правилата за прекратяване на лечението преди инвазивни или хирургични процедури при възрастни пациенти.

Таблица 6: Правила за преустановяване на приема на лекарства преди инвазивни или хирургични процедури при възрастни пациенти

Бъбречна функция (CrCL в ml/min)	Приблизителен полуживот (часове)	Дабигатран етексилат трябва да се спре преди плановаоперация
Бъбречна функция (CrCL в ml/min)	Приблизителен полуживот (часове)	Висок риск от кървене или голяма операция	Стандартен риск
≥ 80	~ 13	2 дни предварително	24 часа предварително
≥ 50- < 80	~ 15	2-3 дни предварително	1- 2 дни предварително
≥ 30- < 50	~ 18	4 дни предварително	2- 3 дни предварително(> 48 часа)

Правилата за прекратяване на лечението преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти са обобщени в таблица 7.

Таблица 7: Правила за преустановяване на приема на лекарства преди инвазивни или хирургични процедури при педиатрични пациенти

Бъбречна функция(eGFR в ml/min/1,73 m2)	Спрете дабигатран преди планова операция
> 80	24 часа предварително
50 - 80	2 дни предварително
< 50	Тези пациенти не са изследвани (вж. точка 4.3).

Спинална анестезия/епидурална анестезия/лумбална пункция

Процедури като спиналната анестезия могат да изискват пълна хемостатична функция.

Рискът от спинален или епидурален хематом може да се увеличи в случаите на травматични или многократни пункции и при продължителна употреба на епидурални катетри. След отстраняване на катетър трябва да минат най-малко 2 часа преди приложението на първата доза дабигатран етексилат. Тези пациенти изискват често наблюдение за неврологични признаци и симптоми на спинален или епидурален хематом.

Постоперативна фаза

Лечението с дабигатран етексилат трябва да бъде възобновено/започнато след инвазивна процедура или хирургична интервенция възможно най-скоро, при условие че клиничната ситуация го позволява и е установена адекватна хемостаза.

Пациенти с риск от кървене или пациенти с риск от свръхекспозиция, особено пациенти с намалена бъбречна функция (вж. също таблица 4), трябва да се лекуват с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.1).

Пациенти с висок оперативен риск от смъртност и с вътрешни рискови фактори за тромбоемболични събития

Данните за ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат при тези пациенти са ограничени и затова те трябва да се лекуват с повишено внимание.

Чернодробно увреждане

Пациентите с повишени чернодробни ензими > 2 ULN бяха изключени от основните проучвания. При тази субпопулация пациенти няма опит в лечението, поради което употребата на дабигатран етексилат не се препоръчва при тази популация. Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да окаже някакво влияние върху преживяемостта, е противопоказано (вж. точка 4.3).

Взаимодействие с индуктори на P-gp

Очаква се едновременното приложение на индуктори на P-gp да доведе до намаляване на плазмените концентрации на дабигатран и трябва да се избягва (вж. точки 4.5 и 5.2).

Пациенти с антифосфолипиден синдром

Директно действащите перорални антикоагуланти (DOACs), включително дабигатран етексилат, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, при които е диагностициран антифосфолипиден синдром. По-специално при пациенти, които са тройно положителни (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета 2-гликопротеин I), лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на рецидивиращи тромботични събития в сравнение с терапията с антагонисти на витамин К.

Инфаркт на миокарда (МИ)

В проучването RE-LY от фаза III (SPAF, вж. раздел 5.1) общата честота на инфаркт е 0,82, 0,81 и 0,64 %/година за дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно, дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно и варфарин, съответно увеличение на относителния риск за дабигатран с 29 % и 27 % в сравнение с варфарин. Независимо от терапията, най-висок абсолютен риск от МИ се наблюдава при следните подгрупи, с подобен относителен риск: пациенти с предишен МИ, пациенти на възраст ≥ 65 години с диабет или коронарна болест на сърцето, пациенти с фракция на изтласкване на лявата камера < 40 % и пациенти с умерена бъбречна дисфункция. Освен това по-висок риск от МИ е наблюдаван при пациенти, приемащи едновременно ASA плюс клопидогрел или само клопидогрел.

В трите активни контролирани проучвания на фаза III на DVT/PE е отчетена по-висока честота на инфаркт на миокарда при пациентите, получавали дабигатран етексилат, отколкото при тези, получавали варфарин: 0,4 % спрямо 0,2 % в краткосрочните проучвания RE-COVER и RE- COVER II; и 0,8 % спрямо 0,1 % в дългосрочното проучване RE-MEDY. Увеличението е статистически значимо в това проучване (р=0,022).

В проучването RE-SONATE, което сравнява дабигатран етексилат с плацебо, честотата на инфаркт на миокарда е 0,1 % за пациентите, които са получавали дабигатран етексилат, и 0,2% за пациентите, които са получавали плацебо.

Пациенти с активно онкологично заболявания (ДВТ/БЕ, ВТС при педиатрични пациенти)

Ефикасността и безопасността не са установени при пациенти с активен рак, страдащи от DVT/PE. Има ограничени данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти с активен рак.

Педиатрична популация

При някои много специфични педиатрични пациенти, напр. пациенти със заболявания на тънките черва, при които абсорбцията може да бъде засегната, трябва да се обмисли използването на антикоагулант с парентерален път на приложение.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

104

Добавяне към взаимодействията

Взаимодействия с транспортери

Дабигатран етексилатът е субстрат за ефлуксния транспортер P-gp. Очаква се едновременното приложение на инхибитори на P-gp (вж. таблица 8) да доведе до повишаване на плазмените концентрации на дабигатран.

Ако не е изрично описано друго, е необходимо внимателно клинично наблюдение (за признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага едновременно с мощни инхибитори на

P-gp. Може да се наложи намаляване на дозата в комбинация с някои P-gp инхибитори (вж. точки 4.2, 4.3, 4.4 и 5.1).

Таблица 8: Взаимодействия с транспортери

Инхибитори на P-gp
Съпътстваща употреба е противопоказана (вж. точка 4.3)
Кетоконазол	Кетоконазол увеличава тоталните стойности на AUC^0-∞ и C^max на дабигатран с 2,38 пъти и 2,35 пъти, съответно, след единична перорална доза 400 mg, и с 2,53 пъти и 2,49 пъти, съответно, след многократно перорално приложение на 400 mg кетоконазол веднъж дневно.

Дронедарон	Когато дабигатран етексилат и дронедарон се прилагат едновременно, тоталните AUC^0-∞ и C^max стойности на дабигатран се увеличават съответно около 2,4 пъти и 2,3 пъти след многократен прием на 400 mg дронедарон два пъти дневно и съответно около 2,1 пъти и 1,9 пъти след единична доза 400 mg.
Итраконазол, циклоспорин	Въз основа на резултатите in vitro може да се очаква подобен ефект като при кетоконазол.
Глекапревир/ пибрентасвир	Установено е, че едновременната употреба на дабигатран етексилат с фиксираната комбинация от P-gp инхибитори глекапревир/пибрентасвир увеличава експозицията на дабигатран иможе да увеличи риска от кървене.
Не се препоръчва съпътстваща употреба
Такролимус	Установено е, че in vitro такролимус има подобно ниво на инхибиращ ефект върху P-gp, какъвто се наблюдава при итраконазол и циклоспорин. Дабигатран етексилат не е бил клинично проучван заедно с такролимус. Ограничените клинични данни с друг субстрат на P-gp (еверолимус) обаче предполагат, че инхибирането на P-gp с такролимус е по-слабо от това, наблюдавано при силните инхибитори на P-gp.
Повишено внимание при едновременна употреба (вж. точки 4.2 и 4.4)
Верапамил	Когато дабигатран етексилат (150 mg) се прилага едновременно с перорален верапамил, C^max и AUC на дабигатран се повишават, но степента на тази промяна се различава в зависимост от времето на приложение и формата на верапамил (вж. точки 4.2 и 4.4).Най-голямо повишаване на експозицията на дабигатран е наблюдавано при първата доза верапамил с незабавно освобождаване, приета един час преди приема на дабигатран етексилат (повишаване на C^max с около 2,8 пъти и AUC с около 2,5 пъти). Ефектът прогресивно намалява при прилагане налекарствена форма с удължено освобождаване (увеличение на C^max с около 1,9 пъти и AUC с около 1,7 пъти) или при многократно прилагане на дози верапамил (увеличение на C^max с около 1,6 пъти и AUC с около 1,5 пъти).Не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато верапамил се приема 2 часа след дабигатран етексилат (увеличение на C^max с около 1,1 пъти и на AUC с около 1,2 пъти). Това се обяснява с пълната абсорбция на дабигатран след 2 часа.
Амиодарон	Когато дабигатран етексилат е прилаган едновременно с единична перорална доза 600 mg амиодарон, степента и скоростта на абсорбция на амиодарон и неговия активен метаболит DEA са останали непроменени по същество. AUC и C^max на дабигатран са се увеличили с около съответно 1,6 пъти и 1,5 пъти. С оглед на дългия полуживот на амиодарон потенциал за взаимодействие може да съществува седмици след прекратяване на приема на амиодарон(вж. раздели 4.2 и 4.4).
Хинидин	Хинидин е прилаган в доза 200 mg на всеки два часа до обща доза от 1 000 mg. Дабигатран етексилат е бил прилаган два пъти дневно в продължение на 3 последователни дни, като на 3-ия ден е бил прилаган със или без хинидин. AUC^τ^,ss и C^max,ss на дабигатран са се увеличили средно с 1,53 пъти и 1,56 пъти съответно при едновременното приложение на хинидин (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кларитромицин	Когато кларитромицин (500 mg два пъти дневно) е прилаган заедно с дабигатран етексилат при здрави доброволци, се наблюдава увеличение на AUC с около 1,19 пъти и на C^max с около 1,15 пъти.

Тикагрелор	Когато единична доза 75 mg дабигатран етексилат се прилага едновременно с натоварваща доза от 180 mg тикагрелор, AUC и C^max на дабигатран се увеличават съответно 1,73 пъти и 1,95 пъти. След многократни дози тикагрелор 90 mg два пъти дневно увеличението на експозицията на дабигатран е 1,56-кратно и 1,46- кратно съответно за C^max и AUC.Едновременното приложение на натоварваща доза от 180 mg тикагрелор и 110 mg дабигатран етексилат (в стационарно състояние) увеличава AUC^τ,ss и C^max,ss на дабигатран съответно1,49 пъти и 1,65 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, приложенсамостоятелно. Когато натоварващата доза от 180 mg тикагрелор е била приложена 2 часа след 110 mg дабигатран етексилат (в стабилно състояние), увеличението на AUCτ^,ss и C^max,ss на дабигатран е било намалено съответно до 1,27 пъти и 1,23 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, приложен самостоятелно. Този поетапенприем е препоръчителното приложение за начало на приема на тикагрелор с натоварваща доза.Съпътстващото приложение на 90 mg тикагрелор два пъти дневно (поддържаща доза) и 110 mg дабигатран етексилат повишава коригираните AUC^τ^,ss и C^max,ss на дабигатран съответно 1,26 пъти и 1,29 пъти в сравнение с дабигатран етексилат, прилаган самостоятелно.
Позаконазол	Позаконазол също инхибира P-gp до известна степен, но не е клинично проучен. Трябва да се внимава, когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с позаконазол.
Индуктори на P-gp
Едновременната употреба трябва да се избягва.
напр. рифампицин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин	Очаква се едновременното приложение да доведе до намаляване на концентрацията на дабигатран.Предварителното приложение на изследвания индуктор рифампицин в доза 600 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни намалява общата пикова концентрация и общата експозиция на дабигатран съответно с 65,5 % и 67 %. Индуциращият ефект е намалял, което е довело до експозиция на дабигатран, близка до референтната, на7-ия ден след прекратяване на лечението с рифампицин. След още 7 дни не е наблюдавано по-нататъшно повишаване на бионаличността.
Протеазни инхибитори като ритонавир
Не се препоръчва съпътстваща употреба
напр. ритонавир и неговите комбинациис другипротеазни инхибитори	Те влияят на P-gp (като инхибитор или индуктор). Те не са изследвани и поради това не се препоръчва едновременното лечение с дабигатран етексилат.
P-gp субстрат
Дигоксин	В проучване, проведено с 24 здрави доброволци, при едновременното приложение на дабигатран етексилат с дигоксин, не са наблюдавани промени в експозицията на дигоксин и клинично значими промени в експозицията на дабигатран.

Антикоагуланти и тромбоцитни антиагреганти

Липсва или има ограничен опит със следните лечения, които могат да повишат риска от кървене при едновременна употреба с дабигатран етексилат: антикоагуланти като нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (LMWH) и хепаринови производни (фондапаринукс, дезирудин), тромболитични лекарствени продукти и антагонисти на витамин К, ривароксабан или други перорални антикоагуланти (вж. точка 4.3), и лекарствени продукти против тромбоцитна агрегация, като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон (вж. точка 4.4).

От данните, събрани в проучването фаза III RE-LY (вж. точка 5.1), е установено, че едновременната употреба на други перорални или парентерални антикоагуланти увеличава честотата на големи кръвоизливи както при дабигатран етексилат, така и при варфарин приблизително 2,5 пъти, което е свързано главно със ситуации при преминаване от един антикоагулант към друг (вж. точка 4.3). Освен това едновременната употреба на антитромбоцитни средства, ASA или клопидогрел приблизително удвоява честотата на големи кръвоизливи както при дабигатран етексилат, така и при варфарин (вж. точка 4.4).

UFH може да се прилага в дози, необходими за поддържане на проходим централен венозен или артериален катетър или по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точка 4.3).

Таблица 9: Взаимодействия с антикоагуланти и лекарствени продукти против тромбоцитна агрегация

НСПВС	Доказано е, че НСПВС, прилагани за краткосрочна аналгезия, не са свързани с повишен риск от кървене, когато се прилагат заедно с дабигатран етексилат. При хронична употреба в клинично проучване фаза III, сравняващо дабигатран с варфарин за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене (RE-LY), НСПВС увеличават риска от кървене с приблизително 50 % както при дабигатран етексилат, така и при варфарин.
Клопидогрел	При млади здрави доброволци от мъжки пол едновременното приложение на дабигатран етексилат и клопидогрел не води до допълнително удължаване на времето на капилярно кървене в сравнение с монотерапията с клопидогрел. Освен това AUC^τ^,ss и C^max,ss на дабигатран и измерителите на коагулацията за ефекта на дабигатран или инхибирането на тромбоцитната агрегация като мярка за ефекта на клопидогрел остават по същество непроменени при сравняване на комбинираното лечение и съответните монотерапии. При натоварваща доза от 300 mg или 600 mg клопидогрел, AUC^τ^,ss и C^max,ss на дабигатран са се увеличили с около 30-40 % (вж. точка 4.4).
ASA	Едновременният прием на ASA и 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно може да увеличи риска от кървене от 12 % до 18 % и 24 % съответно с 81 mg и 325 mg ASA (вж. точка 4.4).

Нискомолекулни хепарини (LMWH)

Едновременната употреба на LMWHs, като еноксапарин и дабигатран етексилат, не е специално изследвана. След преминаване от 3-дневно лечение с единична дневна доза 40 mg еноксапарин s.c., 24 часа след последната доза еноксапарин експозицията на дабигатран е била малко по-ниска от тази след прилагане само на дабигатран етексилат (единична доза 220 mg). По-висока анти-FXa/FIIa активност е наблюдавана след прилагане на дабигатран етексилат с предварително лечение с еноксапарин в сравнение с тази след лечение само с дабигатран етексилат. Смята се, че това се дължи на продължителността на ефекта от лечението с еноксапарин (carry-over ефект) и не се счита за клинично значимо. Останалите резултати от антикоагулационни изследвания, свързани с дабигатран, не са променени значимо от лечението с еноксапарин.

Други взаимодействия

Таблица 10: Други взаимодействия

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI) или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRI)
SSRI, SNRI	SSRI и SNRI повишават риска от кървене при RE-LY във всички групи на лечение.
Вещества, влияещи върху стомашното pH
Пантопразол	Когато дабигатран етексилат се прилага едновременно с пантопразол, се наблюдава намаляване на AUC на дабигатрана с приблизително 30 %. Пантопразол и други инхибитори на протонната помпа (ИПП) са били прилагани едновременно с дабигатран етексилат в клинични проучвания и изглежда, че едновременното лечение с ИПП не намалява ефикасността на дабигатран етексилат.
Ранитидин	Прилагането на ранитидин заедно с дабигатран етексилат няма клинично значим ефект върху степента на абсорбция на дабигатран.

Взаимодействия, свързани с метаболитния профил на дабигатран етексилат и дабигатран

Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром Р450 и нямат in vitro ефекти върху човешките цитохром Р450 ензими. Поради това не се очакват свързани взаимодействия на лекарствените продукти с дабигатран.

Педиатрична популация

Проучванията за взаимодействие са проведени само при възрастни.

Бременност

Жени в детеродна възраст

Жените в детеродна възраст трябва да избягват забременяване по време на лечението с дабигатран етексилат.

Бременност

Данните за употребата на дабигатран етексилат при бременни жени са ограничени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора е неизвестен.

Дабигатран етексилат не трябва да се използва по време на бременност, освен ако това не е категорично необходимо.

Кърмене

Няма клинични данни за ефекта на дабигатран върху кърмачетата по време на кърмене. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечението с дабигатран етексилат.

Фертилитет

Липсват данни при хора.

При проучвания върху животни е наблюдаван ефект върху женския фертилитет изразяващ се в намаляване на имплантациите и увеличаване на предимплантационните загуби при доза

70 mg/kg (което представлява 5 пъти по-високо ниво на плазмена експозиция в сравнение с пациентите). Не са наблюдавани други ефекти върху женския фертилитет. Не е наблюдавано влияние върху мъжкия фертилитет. При дози, които са били токсични за майките (представляващи 5 до 10 пъти по-високо ниво на плазмена експозиция в сравнение с пациентите), при плъхове и зайци е наблюдавано намаляване на телесното тегло на плода и ембриофеталната жизнеспособност, заедно с увеличаване на вариациите на плода. В пре- и постнатално проучване е наблюдавано повишаване на смъртността на плода при дози, които са били токсични за майките (доза, съответстваща на плазмено ниво на експозиция, 4 пъти по- високо от наблюдаваното при пациентите).

Шофиране

Дабигатран етексилат не повлиява или повлиява пренебрежително способността за шофиране и работа с машини.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Дабигатран етексилат е оценен в клинични проучвания общо при около 64 000 пациенти; от тях приблизително 35 000 пациенти са лекувани с дабигатран етексилат. Общо при 22% от пациентите с предсърдно мъждене, лекувани за превенция на инсулт и системен емболизъм (дългосрочно лечение до 3 години), при 14% от пациентите, лекувани за профилактика на ДВТ/БE, и при 15% от пациентите, лекувани за профилактика на ДВТ/БE, са наблюдавани нежелани реакции.

Най-често съобщаваните събития са кръвоизливи, които се появяват в приблизително 16,6 % при пациенти с предсърдно мъждене, лекувани дългосрочно за превенция на инсулт и системен емболизъм, и в 14,4 % от възрастните пациенти, лекувани за ДВТ/БЕ. Освен това кървене е настъпило при 19,4% от пациентите в проучването за превенция на DVT/PE RE-MEDY (възрастни пациенти) и при 10,5% от пациентите в проучването за превенция на DVT/PE RE- SONATE (възрастни пациенти).

Тъй като популациите от пациенти, лекувани в трите показания, не са сравними и събитията с кървене са разпределени в няколко системни органни класа (СОК), обобщеното описание на голямото и всяко кървене е разделено по показания и е представено в таблици 12-15 по-долу.

Въпреки че е с ниска честота при клинични проучвания, може да настъпи голямо или тежко кървене, което независимо от мястото на възникване може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващо състояние или дори летален изход.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 11 са показани идентифицираните нежелани реакции от проучвания и

постмаркетингови данни в показанията за превенция на тромбоемболичен инсулт и системна емболия при пациенти с предсърдно мъждене, лечение на ДВТ/БE и превенция на ДВТ/БE. Те са групирани по системо-органен клас (SOC) и честота, като е използвана следната конвенция. много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 11: Нежелани реакции

	Честота
SOC / Предпочитан термин	Превенция на инсулт и системна емболия при пациенти спредсърдно мъждене	Лечение на DVT/PE и превенция на DVT/PE
Нарушения на кръвта и лимфната система
Анемия	Чести	Нечести
Намаляване на хемоглобина	Нечести	С неизвестна честота
Тромбоцитопения	Нечести	Редки
Намаляване на хематокрита	Редки	С неизвестна честота
Неутропения	С неизвестна честота	С неизвестна честота
Агранулоцитоза	С неизвестна честота	С неизвестна честота
Нарушения на имунната система
Свръхчувствителност към лекарства	Нечести	Нечести
Обрив	Нечести	Нечести
Пруритус	Нечести	Нечести
Анафилактична реакция	Редки	Редки
Ангиоедем	Редки	Редки
Уртикария	Редки	Редки
Бронхоспазъм	С неизвестна честота	С неизвестна честота
Нарушения на нервната система
Интракраниален кръвоизлив	Нечести	Редки
Съдови нарушения
Хематом	Нечести	Нечести
Кръвоизлив	Нечести	Нечести
Респираторни, гръдни и медиастинални заболявания
Епистаксис	Чести	Чести
Хемоптиза	Нечести	Нечести
Стомашно-чревни нарушения
Стомашно-чревен кръвоизлив	Чести	Чести
Коремна болка	Чести	Нечести
Диария	Чести	Нечести
Диспепсия	Чести	Чести
Гадене	Чести	Нечести
Ректален кръвоизлив	Нечести	Чести
Хемороидален кръвоизлив	Нечести	Нечести
Язва на стомашно-чревния тракт, включително язва на хранопровода	Нечести	Нечести
Гастроезофагит	Нечести	Нечести
Гастроезофагеална рефлуксна болест	Нечести	Нечести
Повръщане	Нечести	Нечести
Дисфагия	Нечести	Редки
Хепатобилиарни нарушения
Нарушена чернодробна функция/ Отклонения в чернодробните функционални показатели	Нечести	Нечести

Повишена аланин аминотрансфераза	Нечести	Нечести
Повишена аспартат аминотрансфераза	Нечести	Нечести
Повишен чернодробен ензим	Редки	Нечести
Хипербилирубинемия	Редки	С неизвестна честота
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Кръвоизлив по кожата	Чести	Чести
Алопеция	С неизвестна честота	С неизвестна честота
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Хемартроза	Редки	Нечести
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Урогенитален кръвоизлив, включително хематурия	Чести	Чести
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Кръвоизлив на мястото на инжектиране	Редки	Редки
Кръвоизлив на мястото на поставянена катетъра	Редки	Редки
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Травматичен кръвоизлив	Редки	Нечести
Кръвоизлив на мястото на инцизия	Редки	Редки

Описание на избрани нежелани реакции

Реакции на кървене

Поради фармакологичния начин на действие употребата на дабигатран етексилат може да бъде свързана с повишен риск от окултно или открито кървене от всяка тъкан или орган.

Признаците, симптомите и тежестта (включително летален изход) ще варират в зависимост от мястото и степента или обхвата на кървенето и/или анемията. В клиничните проучвания кървене от лигавицата (напр. стомашно-чревно, пикочно-полово) е наблюдавано по-често по време на дългосрочно лечение с дабигатран етексилат в сравнение с лечението с VKA. Следователно, в допълнение към адекватното клинично наблюдение, лабораторното изследване на хемоглобин/хематокрит е от значение за откриване на окултни кръвоизливи. Рискът от кървене може да бъде повишен при определени групи пациенти, напр. при пациенти с умерено бъбречно увреждане и/или при съпътстващо лечение, повлияващо хемостазата или силни инхибитори на P-gp (вж. точка 4.4 Риск от кръвоизливи). Хеморагичните усложнения могат да се проявят като слабост, бледност, замаяност, главоболие или необясними отоци, диспнея и необясним шок.

За дабигатран етексилат се съобщава за известни усложнения от кървене, като компартмент синдром и остра бъбречна недостатъчност поради хипоперфузия и свързана с антикоагуланти нефропатия при пациенти с предразполагащи рискови фактори. Поради това възможността за кръвоизлив трябва да се има предвид при оценката на състоянието на всеки пациент, подложен на антикоагулантна терапия. При възрастни пациенти е налично специфично неутрализиращо средство за дабигатран, идаруцизумаб, в случай на неконтролируемо кървене (вж. точка 4.9).

Профилактика на инсулта и системната емболия при възрастни пациенти с неклапно предсърдно мъждене с един или повече рискови фактори (SPAF)

В таблица 12 са показани събитията на кървене, разделени на голямо и на всякакво кървене, в основното проучване, изследващо превенцията на тромбоемболичен инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене.

Таблица 12: Събития на кървене в проучване, изследващо превенцията на тромбоемболичен инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно

мъждене

	Дабигатран етексилат110 mg два пъти дневно	Дабигатран етексилат150 mg два пъти дневно	Варфарин
Рандомизирани пациенти	6 015	6 076	6 022
Голямо кървене	347 (2,92 %)	409 (3,40 %)	426 (3,61
Вътречерепно кървене	27 (0,23 %)	39 (0,32 %)	91 (0,77 %)
СЧ кървене	134 (1,13 %)	192 (1,60 %)	128 (1,09
Фатално кървене	26 (0,22 %)	30 (0,25 %)	42 (0,36 %)
Незначително кървене	1 566 (13,16 %)	1 787 (14,85 %)	1 931
Всякакво кървене	1 759 (14,78 %)	1 997 (16,60 %)	2 169

При лицата, рандомизирани за дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно или 150 mg два пъти дневно, рискът от животозастрашаващи кръвоизливи и вътречерепно кървене е значително по-нисък в сравнение с варфарин [р < 0,05]. И при двете дозови концентрации на дабигатран етексилат е имало и статистически значимо по-нисък общ брой кръвоизливи. Субектите, рандомизирани на 110 mg дабигатран етексилат два пъти дневно, са имали значително по- нисък риск от големи кръвоизливи в сравнение с варфарин (коефициент на риска 0,81 [р = 0,0027]). При лицата, рандомизирани на 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно, рискът от големи стомашно-чревни кръвоизливи е бил значително по-висок в сравнение с варфарин (коефициент на риска 1,48 [p=0,0005]. Този ефект е наблюдаван предимно при пациенти на възраст ≥ 75 години. Клиничната полза от дабигатран по отношение на превенцията на инсулт и системна емболия и намаления риск от ИБС в сравнение с варфарин се запазва в отделните подгрупи, напр. бъбречно увреждане, възраст, съпътстваща употреба на лекарствени продукти като антитромбоцити или P-gp инхибитори. Въпреки че някои подгрупи пациенти са изложени на повишен риск от голямо кървене при лечение с антикоагулант, повишеният риск от кървене при дабигатран се дължи на кървене от стомашно-чревния тракт, което обикновено се наблюдава през първите 3- 6 месеца след започване на терапията с дабигатран етексилат.

Лечение на ДВТ и БЕ, както и профилактика на повтарящи се ДВТ и БЕ при възрастни (лечение на DVT/PE)

Таблица 13 показва събитията с кървене в обобщените основни проучвания RE-COVER и RE- COVER II, в които се изпитва лечението на ДВТ и БЕ. В обобщените проучвания първичните крайни точки за безопасност - голямо кървене, голямо или клинично значимо кървене и всякакво кървене - са значително по-ниски от варфарин при номинално алфа ниво 5 %.

Таблица 13: Събития на кървене в проучванията RE-COVER и RE-COVER II, в които се изпитва лечението на ДВТ и БЕ

	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Варфарин	Коефициент на риска спрямо варфарин (95% CI)
Пациенти, включени в проучването за безопасност	2 456	2 462
Събития на голямо кървене	24 (1,0 %)	40 (1,6 %)	0,60 (0,36, 0,99)
Вътречерепно кървене	2 (0,1 %)	4 (0,2 %)	0,50 (0,09, 2,74)
Голямо СЧ кървене	10 (0,4 %)	12 (0,5 %)	0,83 (0,36, 1,93)
Животозастрашаващокървене	4 (0,2 %)	6 (0,2 %)	0,66 (019, 2,36)
Събития на голямо кървене/клинично значимо кървене	109 (4,4 %)	189 (7,7 %)	0,56 (0,45, 0,71)
Всякакво кървене	354 (14,4 %)	503 (20,4 %)	0,67 (0,59, 0,77)

Всякакво СЧ кървене

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90, 1,82)

Събитията с кървене и при двете лечения се отчитат от първия прием на дабигатран етексилат или варфарин след прекратяване на парентералната терапия (период на лечение само с перорални препарати). Това включва всички случаи на кървене, настъпили по време на терапията с дабигатран етексилат. Включени са всички събития с кървене, настъпили по време на терапията с варфарин, с изключение на тези по време на периода на припокриване между варфарин и парентералната терапия.

Таблица 14 показва събитията с кървене в основното проучване RE-MEDY, в което се тества превенцията на ДВТ и БЕ. Някои събития на кървене (събития на голямо кървене (MBE)/ клинично значимо кървене (CRBE); всякакво кървене), са значително по-малко при номинално алфа ниво 5% при пациенти, получаващи дабигатран етексилат, в сравнение с тези, получаващи варфарин.

Таблица 14: Събития на кървене в проучването RE-MEDY, в което се изпитва профилактиката на ДВТ и БЕ

	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Варфарин	Коефициент на риска спрямо варфарин (95% доверителен интервал)
Лекувани пациенти	1 430	1 426
Събития на голямо кървене	13 (0,9 %)	25 (1,8 %)	0,54 (0,25, 1,16)
Вътречерепно кървене	2 (0,1 %)	4 (0,3 %)	Не може да се изчисли*
Голямо кървене отстомашно-чревния тракт	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Не може да сеизчисли*
Животозастрашаващокървене	1 (0,1 %)	3 (0,2 %))	Не може да се изчисли*
Събитие на голямо кървене/клинично значимо кървене	80 (5,6 %)	145 (10,2 %)	0,55 ( 0,41, 0,72)
Всякакво кървене	278 (19,4 %)	373 (26,2 %)	0,71 (0,61, 0,83)
Всякакво СЧ кървене	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87, 2,20)

*КР не може да бъде изчислен поради липсата на събитие в която и да е кохорта/лечение

Таблица 15 показва събития на кървене в основното проучване RE-SONATE, в което се изпитва превенцията на ДВТ и БЕ. Честотата на комбинацията MBE/CRBE и на всякакво кървене е значително по-ниска при номинално алфа ниво 5 % при пациенти, получаващи плацебо, в сравнение с тези, получаващи дабигатран етексилат.

Таблица 15: Събития на кървене в проучването RE-SONATE за профилактика на ДВТ и БЕ

	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Плацебо	Коефициент на риска спрямо плацебо (95% доверителен интервал)
Лекувани пациенти	684	659
Събития на голямо кървене	2 (0,3 %)	0	Не може да се изчисли*
Вътречерепно кървене	0	0	Не може да се изчисли*

Голямо кървене от стомашно-чревния тракт	2 (0,3%)	0	Не може да се изчисли*
Животозастрашаващо кървене	0	0	Не може да се изчисли*
Събития на голямо кървене/клинично значимо кървене	36 (5,3 %)	13 (2,0 %)	2,69 (1,43, 5,07)
Всякакво кървене	72 (10,5 %)	40 (6,1 %)	1,77 (1,20, 2,61)
Всякакво кървене от стомашно-чревния тракт	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46, 12,27)

*КР не може да се оцени, тъй като няма събитие при нито едно от леченията Агранулоцитоза и неутропения

Агранулоцитоза и неутропения са съобщавани много рядко след разрешаване за употреба на дабигатран етексилат. Тъй като нежеланите реакции се съобщават в условията на постмаркетингово наблюдение от популация с неустановена големина, не е възможно надеждно да се определи тяхната честота. Честотата на съобщаване е оценена като 7 събития на 1 милион пациентогодини за агранулоцитоза и като 5 събития на 1 милион пациентогодини за неутропения.

Педиатрична популация

Безопасността на дабигатран етексилат при лечение на ВТС и профилактика на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти е проучена в две проучвания фаза III (DIVERSITY и 1160.108). Общо 328 педиатрични пациенти са били лекувани с дабигатран етексилат. Пациентите са получавали адаптирани към възрастта и теглото дози от подходяща за възрастта им лекарствена форма на дабигатран етексилат.

Като цяло профилът на безопасност при деца се очаква да бъде същият като този при възрастни.

Общо при 26% от педиатричните пациенти, лекувани с дабигатран етексилат при ВТС и за профилактика на повтарящи се ВТС, са наблюдавани нежелани реакции.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 16 са показани нежеланите реакции, установени в проучванията при лечение на ВТС и превенция на повтарящи се ВТС при педиатрични пациенти. Те са групирани по системо- органни класове (SOC) и честота, като се използва следната конвенция: много честн (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 16: Нежелани реакции

	Честота
SOC / Предпочитан термин	Лечение на ВТС и превенция на повтаряща се ВТС при педиатрични пациенти
Нарушения на кръвта и лимфната система
Анемия	Чести
Намаляване на хемоглобина	Нечести
Тромбоцитопения	Чести
Намаляване на хематокрита	Нечести
Неутропения	Нечести
Агранулоцитоза	С неизвестна честота

Нарушения на имунната система
Свръхчувствителност към лекарства	Нечести
Обрив	Чести
Пруритус	Нечести
Анафилактична реакция	С неизвестна честота
Ангиоедем	С неизвестна честота
Уртикария	Чести
Бронхоспазъм	С неизвестна честота
Нарушения на нервната система
Интракраниален кръвоизлив	Нечести
Съдови нарушения
Хематом	Чести
Кръвоизлив	С неизвестна честота
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Епистаксис	Чести
Хемоптиза	Нечести
Стомашно-чревни нарушения
Стомашно-чревен кръвоизлив	Нечести
Коремна болка	Нечести
Диария	Чести
Диспепсия	Чести
Гадене	Чести
Ректален кръвоизлив	Нечести
Хемороидален кръвоизлив	С неизвестна честота
Язва на стомашно-чревния тракт, включително язва на хранопровода	С неизвестна честота
Гастроезофагит	Нечести
Гастроезофагеална рефлуксна болест	Чести
Повръщане	Чести
Дисфагия	Нечести
Хепатобилиарни нарушения
Нарушена чернодробна функция/Отклонения във функционалните чернодробни показатели	С неизвестна честота
Повишена аланин аминотрансфераза	Нечести
Повишена аспартат аминотрансфераза	Нечести
Повишен чернодробен ензим	Чести
Хипербилирубинемия	Нечести
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Кръвоизлив по кожата	Нечести
Алопеция	Чести
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Хемартроза	С неизвестна честота
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Урогенитален кръвоизлив, включително хематурия	Нечести
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Кръвоизлив на мястото на инжектиране	С неизвестна честота
Кръвоизлив на мястото на поставяне на катетъра	С неизвестна честота
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Травматичен кръвоизлив	Нечести
Кръвоизлив на мястото на инцизия	С неизвестна честота

Реакции на кървене

В двете проучвания фаза III с показания за лечение на ВТС и профилактика на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти, общо 7 пациенти (2,1%) са имали събитие на голямо кървене, 5 пациенти (1,5%) - клинично значимо неголямо кървене и 75 пациенти (22,9%) - незначително кървене. Като цяло честотата на събитията на кървене е по-висока при възрастната група (от 12 до < 18 години: 28,6%), отколкото в групите с по- малка възраст (от раждането до < 2 години: 23,3%; от 2 до < 12 години: 16,2%). Голямо или тежко кървене, независимо от локализацията, може да доведе до инвалидизиране, животозастрашаващи или дори фатални последици.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаването на лекарствения продукт е важно. То позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всички подозирани нежелани реакции чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Дози на дабигатран етексилат над препоръчаните излагат пациента на повишен риск от кървене.

В случай на съмнение за предозиране, провеждането на коагулационни тестове може да помогне за определяне на риска от кървене (вж. точки 4.4 и 5.1). Калибриран количествен dTT тест или многократни dTT измервания позволяват да се предвиди времето, в което ще бъдат достигнати определени нива на дабигатран (вж. точка 5.1), също и в случай че са предприети допълнителни мерки, напр. диализа.

Прекомерната антикоагулация може да наложи прекъсване на лечението с дабигатран етексилат. Тъй като дабигатран се екскретира предимно по бъбречен път, трябва да се поддържа адекватна диуреза. Тъй като свързването с протеини е в ниска степен, дабигатран може да бъде диализиран; има ограничен клиничен опит, демонстриращ ползата от този подход в клинични проучвания (вж. точка 5.2).

Управление на усложненията от кървене

В случай на хеморагични усложнения, лечението с дабигатран етексилат трябва да се прекрати и да се изследва източникът на кървене. В зависимост от клиничната ситуация трябва да се предприеме подходящо поддържащо лечение, като хирургична хемостаза и заместване на кръвния обем, по преценка на предписващия лекар.

При възрастни пациенти в случаите, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, е налично специфично неутрализиращо средство (идаруцизумаб), антагонизиращо фармакодинамичния ефект на дабигатран. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4).

Може да се има предвид прилагане на концентрати на коагулационни фактори (активирани или неактивирани) или рекомбинантен фактор VIIa. Съществуват някои експериментални доказателства в подкрепа на ролята на тези лекарствени продукти за неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, но данните за тяхната полза в клинични условия, както и за възможния риск от повторен тромбоемболизъм, са много ограничени. Коагулационните тестове могат да станат ненадеждни след прилагане на предложените концентрати на коагулационни фактори. Трябва да се внимава при интерпретирането на тези тестове. Трябва също така да се обмисли прилагането на тромбоцитни концентрати в случаите, когато е налице тромбоцитопения или са използвани дългодействащи антитромбоцитни лекарствени продукти. Всяко симптоматично лечение трябва да се прилага според преценката на лекаря.

В зависимост от местните възможности, в случай на големи кръвоизливи трябва да се обмисли консултация със специалист.

Фармакологични свойства - Dabigatran 150 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антитромботични средства, директни инхибитори на тромбина, ATC код: B01AE07.

Механизъм на действие

Дабигатран етексилатът е малка молекула предлекарство, която не проявява никаква фармакологична активност. След перорално приложение дабигатран етексилатът се абсорбира бързо и се превръща в дабигатран чрез хидролиза, катализирана от естераза, в плазмата и в черния дроб. Дабигатран е мощен, конкурентен, обратим директен инхибитор на тромбина и е основното активно вещество в плазмата.

Тъй като тромбинът (серинова протеаза) позволява превръщането на фибриногена във фибрин хода на коагулационната каскада, неговото инхибиране предотвратява образуването на тромб. Дабигатран инхибира свободните тромбин, свързан с фибрин тромбин и тромбин-индуцирана тромбоцитна агрегация.

Фармакодинамични ефекти

Проучванията in vivo и ex vivo при животни показват антитромботична ефикасност и антикоагулантна активност на дабигатран след интравенозно приложение и на дабигатран етексилат след перорално приложение при различни животински модели на тромбоза.

Въз основа на проучвания фаза II съществува отчетлива корелация между плазмената концентрация на дабигатран и степента на антикоагулантния ефект. Дабигатран удължава тромбиновото време (ТТ), ECT и aPTT.

Калибрираният количествен тест на ТТ чрез разреждане (dTT) дава оценка на плазмената концентрация на дабигатран, която може да се сравни с очакваните плазмени концентрации на дабигатран. Когато калибрираният тест dTT дава резултат за плазмена концентрация на дабигатран на или под границата на количествено определяне, трябва да се обмисли допълнителен коагулационен тест, като TT, ECT или aPTT.

ЕСТ може да осигури пряка мярка за активността на директните инхибитори на тромбина.

Тестът aPTT е широко достъпен и показва дава приблизително антикоагулантната интензивност, постигната с дабигатран. Въпреки това тестът aPTT има ограничена чувствителност и не е подходящ за точно количествено определяне на антикоагулантния ефект, особено при високи плазмени концентрации на дабигатран. Въпреки че високите стойности на aPTT трябва да се тълкуват с повишено внимание, високата стойност на aPTT показва, че пациентът е антикоагулиран.

Като цяло може да се приеме, че тези мерки за антикоагулантна активност могат да отразяват нивата на дабигатран и могат да дадат насоки за оценка на риска от кървене, т.е. счита се, че превишаването на 90-ия персентил на най-ниските нива на дабигатран или коагулационен тест, като например най-ниски стойности на aPTT, (за праговете на aPTT вж. точка 4.4, таблица 5), може да се асоциира с повишен риск от кървене.

Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF с един или

повече рискови фактори (SPAF)

Стационарната средна геометрична пикова плазмена концентрация на дабигатран, измерена около 2 часа след прилагане на 150 mg дабигатран етексилат, е 175 ng/ml, с граници 117-275 ng/ml (в интервала 25-ти-75-ти персентил). Средната геометрична стойност на най-ниската концентрация на дабигатран, измерена сутрин, в края на дозовия интервал (т.е. 12 часа след вечерната доза от 150 mg дабигатран), е била средно 91,0 ng/ml, с диапазон 61,0- 143 ng/ml (в интервала 25-ти-75-ти персентил).

За пациенти с NVAF, лекувани за превенция на инсулт и системен емболизъм със 150 mg

дабигатран етексилат два пъти дневно,

90-ият персентил на измерените най-ниски плазмени концентрации на дабигатран

(10-16 часа след приема на предишната доза) е около 200 ng/ml,
най-ниските стойности на ЕСТ (10- 16 часа след приема на предишната доза), повишени приблизително 3 пъти горната граница на нормата, се отнася до наблюдавания 90-ти персентил на удължаване на ЕСТ от 103 секунди,
най-ниски стойности на aPTT, повече от 2 пъти над горната граница на нормата (удължаване на aPTT с около 80 секунди), (10-16 часа след приема на предишната доза), са отразени на 90-ия персентил от наблюденията.

Лечение на ДВТ и БЕ, както и профилактика на рецидиви на ДВТ и БЕ при възрастни (DVT/PE)

При пациенти, лекувани за ДВТ и БЕ със 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно, средната геометрична най-ниска концентрация на дабигатран, измерена 10-16 часа след прием на доза, в края на дозовия интервал (т.е. 12 часа след вечерната доза от 150 mg дабигатран), е 59,7 ng/ml, с диапазон 38,6- 94,5 ng/ml (в интервала от 25-ти-75-ти персентил). При лечението на ДВТ и БЕ, с дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно
90-ият персентил на измерените най-ниски плазмени концентрации на дабигатран

(10-16 часа след приема на предишната доза) е около 146 ng/ml,
най-ниските стойности на ЕСТ (10-16 часа след приема на предишната доза), повишени приблизително 2,3 пъти спрямо началните стойности, се отнасят до наблюдавания 90-ти персентил на удължаване на ЕСТ от 74 секунди,
90-ият персентил на най-ниски стойности на aPTT (10-16 часа след приема на предишната доза) е 62 секунди, което е 1,8 пъти стойността на изходно ниво.

При пациенти, лекувани за профилактика на рецидиви на ДВТ и БЕ със 150 mg дабигатран етексилат два пъти дневно, няма налични фармакокинетични данни.

Клинична ефикасност и безопасност

Етнически произход

Не се наблюдават клинично значими етнически разлики между пациентите от европеидната раса, с афро-американски, латино-американски, японски или китайски произход.

Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF с един или повече рискови фактори

Клиничните доказателства за ефикасността на дабигатран етексилат са получени от проучването RE-LY (Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapy) - многоцентрово, многонационално, рандомизирано паралелно сляпо проучване с две дози дабигатран етексилат (110 mg и 150 mg два пъти дневно) в сравнение с открит прием на варфарин при пациенти с предсърдно мъждене с умерен до висок риск от инсулт и системна емболия. Първичната цел на това проучване е да се определи дали дабигатран етексилат отстъпва на варфарин по отношение на намаляването на появата на събитията на съставната крайна точка инсулт и системен емболизъм. Анализирано е и статистическото превъзходство.

В проучването RE-LY са рандомизирани общо 18 113 пациенти на средна възраст 71,5 години и среден CHADS² скор 2,1. Популацията от пациенти е била 64 % мъже, 70 % от европеиден произход и 16 % от азиатски произход. При пациентите, рандомизирани на варфарин, средният процент на времето в терапевтичен диапазон (TTR) (INR 2-3) е 64,4 % (медиана TTR 67 %).

Проучването RE-LY показва, че дабигатран етексилатът в доза 110 mg два пъти дневно не отстъпва на варфарин по отношение на превенцията на инсулт и системна емболия при лица с предсърдно мъждене, като намалява риска от ICH, общо кървене и голямо кървене. Дозата от 150 mg два пъти дневно намалява значително риска от исхемичен и хеморагичен инсулт, съдова смърт, ICH и общо кървене в сравнение с варфарин. Честотата на големите кръвоизливи при тази доза е сравнима с тази на варфарин. Честотата на миокардния инфаркт е леко повишена при дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно в сравнение с варфарин (съответно коефициент на риска 1,29; р=0,0929 и коефициент на риска 1,27; р=0,1240). С подобряване на мониторинга на INR наблюдаваните ползи от дабигатран етексилат в сравнение с варфарин намаляват.

В таблици 17-19 са показани подробности за основните резултати за цялото население:

Таблица 17: Анализ на първата поява на инсулт или системен емболизъм (първична крайна точка) през периода на проучването в RE-LY

	Дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Варфарин
Рандомизирани пациенти	6 015	6 076	6 022
Инсулт и/или системенемболизъм
Честота (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Коефициент на риска с/у варфарин (95 % CI)	0,89 (0,73, 1,09)	0,65 (0,52, 0,81)
Превъзходствоp-стойност	p=0,2721	p=0,0001

% се отнася за годишния процент на събитията

Таблица 18: Анализ на първата поява на исхемичен или хеморагичен инсулт по време на изследвания период в RE-LY

	Дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Варфарин
Рандомизирани пациенти	6 015	6 076	6 022
Инсулт
Честота (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Коефициент на рискас/у варфарин (95 % CI)	0,91 (0,74, 1,12)	0,64 (0,51, 0,81)
p-стойност	0,3553	0,0001
Системна емболия
Честота (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Коефициент на рискас/у варфарин (95 % CI)	0,71 (0,37, 1,38)	0,61 (0,30, 1,21)
p-стойност	0,3099	0,1582
Исхемичен инсулт
Честота (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)

Коефициент на риска с/у варфарин (95 % CI)	1,13 (0,89, 1,42)	0,76 (0,59, 0,98)
p-стойност	0,3138	0,0351
Хеморагичен инсулт
Честота (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
Коефициент на рискас/у варфарин (95 % CI)	0,31 (0,17, 0,56)	0,26 (0,14, 0,49)
p-стойност	0,0001	< 0,0001

% се отнася за годишния процент на събитията

Таблица 19: Анализ на преживяемостта по всички причини и сърдечносъдовата преживяемост през изследвания период в RE-LY

	Дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Варфарин
Рандомизирани пациенти	6 015	6 076	6 022
Смъртност по всякаква причина
Честота (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Коефициент на риска с/у варфарин (95 % CI)	0,91 (0,80, 1,03)	0,88 (0,77, 1,00)
p-стойност	0,1308	0,0517
Съдова смъртност
Честота (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
Коефициент на риска с/у варфарин (95 % CI)	0,90 (0,77, 1,06)	0,85 (0,72, 0,99)
p-стойност	0,2081	0,0430

% се отнася за годишния процент на събитията

Таблици 20-21 показват резултатите от първичната крайна точка за ефикасност и безопасност в съответните подгрупи:

За първичната крайна точка инсулт и системна емболия няма подгрупи (т.е. възраст, тегло, пол, бъбречна функция, етническа принадлежност и т.н.) с различен коефициент на риска в сравнение с варфарин.

Таблица 20: Коефициент на риска и 95% CI за инсулт/системен емболизъм по подгрупи

Крайна точка	Дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно срещу варфарин	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно срещу варфарин
Възраст (години)
< 65	1,10 (0,64, 1,87)	0,51 (0,26, 0,98)
65 ≤ и < 75	0,86 (0,62, 1,19)	0,67 (0,47, 0,95)
≥ 75	0,88 (0,66, 1,17)	0,68 (0,50, 0,92)
≥ 80	0,68 (0,44, 1,05)	0,67 (0,44, 1,02)
CrCL (ml/min)
30 ≤ и < 50	0,89 (0,61, 1,31)	0,48 (0,31, 0,76)
50 ≤ и < 80	0,91 (0,68, 1,20)	0,65 (0,47, 0,88)
≥ 80	0,81 (0,51, 1,28)	0,69 (0,43, 1,12)

За първичната крайна точка за безопасност - голямо кървене - се наблюдава взаимодействие между ефекта на лечението и възрастта. Относителният риск от кървене при дабигатран в сравнение с варфарин се увеличава с възрастта. Относителният риск е най-висок при пациенти

на възраст ≥ 75 години. Едновременната употреба на антитромбоцитни препарати ASA или клопидогрел приблизително удвоява честотата на MBE както при дабигатран етексилат, така и при варфарин. Няма значимо взаимодействие на терапевтичните ефекти при подгрупите по бъбречна функция и CHADS² резултат.

Таблица 21: Коефициент на риска и 95 % CI за големи кръвоизливи по подгрупи

Крайна точка	Дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно срещу варфарин	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно срещу варфарин
Възраст (години)
< 65	0,32 (0,18, 0,57)	0,35 (0,20, 0,61)
65 ≤ и < 75	0,71 (0,56, 0,89)	0,82 (0,66, 1,03)
≥ 75	1,01 (0,84, 1,23)	1,19 (0,99, 1,43)
≥ 80	1,14 (0,86, 1,51)	1,35 (1,03, 1,76)
CrCL (ml/min)
30 ≤ и < 50	1,02 (0,79, 1,32)	0,94 (0,73, 1,22)
50 ≤ и < 80	0,75 (0,61, 0,92)	0,90 (0,74, 1,09)
≥ 80	0,59 (0,43, 0,82)	0,87 (0,65, 1,17)
Употреба на ASA	0,84 (0,69, 1,03)	0,97 (0,79, 1,18)
Употреба на клопидогрел	0,89 (0,55, 1,45)	0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (дългосрочно многоцентрово продължение на изпитването на лечението с дабигатран при пациенти с предсърдно мъждене, които са завършили изпитването RE-LY)

Продължението на проучване RE-LY (RELY-ABLE) предостави допълнителна информация за безопасността на група пациенти, които са продължили да приемат същата доза дабигатран етексилат, както в проучването RE-LY. Пациентите са отговаряли на условията за участие в проучването RELY-ABLE, ако не са преустановили окончателно приема на изследваното лекарство по време на последното посещение в рамките на проучването RE-LY. Включените пациенти са продължили да получават същата двойно сляпа доза дабигатран етексилат, разпределена на случаен принцип в проучването RE-LY, за период до 43 месеца на проследяване след RE-LY (общо средно проследяване RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 години). В проучването са участвали 5 897 пациенти, което представлява 49 % от пациентите, първоначално разпределени на случаен принцип да получават дабигатран етексилат в RE-LY, и 86 % от пациентите, отговарящи на изискванията на RELY-ABLE.

По време на допълнителните 2,5 години лечение в RELY-ABLE, с максимална експозиция от над 6 години (обща експозиция в RELY + RELY-ABLE), дългосрочният профил на безопасност на дабигатран етексилат е потвърден и за двете тестови дози 110 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно. Не са наблюдавани нови данни за безопасността.

Честотата на изходните събития, включително големи кръвоизливи и други събития, свързани с кървене, съответства на наблюдаваните в RE-LY.

Данни от неинтервенционални проучвания

Неинтервенционално проучване (GLORIA-AF) събира проспективно (във втората си фаза) данни за безопасността и ефективността при новодиагностицирани пациенти с NVAF, приемащи дабигатран етексилат в реални условия. В проучването са включени 4 859 пациенти на дабигатран етексилат (55% лекувани със 150 mg два пъти дневно, 43% лекувани със 110 mg два пъти дневно, 2% лекувани със 75 mg два пъти дневно). Пациентите са били проследявани в продължение на 2 години. Средните оценки по CHADS² и HAS-BLED са съответно 1,9 и 1,2.

Средното време на проследяване по време на терапията е 18,3 месеца. Голямо кървене е възникнало при 0,97 на 100 пациентогодини. Животозастрашаващо кървене е докладвано при 0,46 на 100 пациентогодини, вътречерепен кръвоизлив при 0,17 на 100 пациентогодини и стомашно-чревно кървене при 0,60 на 100 пациентогодини. Инсулт е настъпил при 0,65 на 100 пациентогодини.

Освен това в неинтервенционално проучване [Graham DJ et al, Circulation. 2015;131:157-164] при повече от 134 000 пациенти в напреднала възраст с NVAF в Съединените щати (с принос от над 37 500 пациентски години на проследяване по време на терапията) дабигатран етексилатът (84 % от пациентите, лекувани със 150 mg два пъти дневно, 16 % от пациентите, лекувани със 75 mg два пъти дневно) е свързан с намален риск от исхемичен инсулт (коефициент на риска 0,80,

95 % доверителен интервал [CI] 0,67- 0,96), вътречерепен кръвоизлив (коефициент на риска 0,34, CI 0,26- 0,46), и смъртност (коефициент на риска 0,86, CI 0,77- 0,96) и повишен риск от стомашно-чревно кървене (коефициент на риска 1,28, CI 1,14- 1,44) в сравнение с варфарин. Не е установена разлика за големи кръвоизливи (коефициент на риска 0,97, CI 0,88- 1,07).

Тези наблюдения в реални условия са в съответствие с установения профил на безопасност и ефикасност на дабигатран етексилат в проучването RE-LY при това показание.

Пациенти, подложени на катетърна аблация за предсърдно мъждене

Проспективно, рандомизирано, отворено, многоцентрово, проучвателно проучване със заслепена, централно определена оценка на крайната точка (RE-CIRCUIT) е проведено при 704 пациенти, които са били на стабилно антикоагулантно лечение. Проучването сравнява

150 mg два пъти дневно непрекъснато лечение с дабигатран етексилат с непрекъснато лечение с варфарин, коригиран според INR, при катетърна аблация на пароксизмално или персистиращо предсърдно мъждене. От включените 704 пациенти 317 са подложени на аблация на предсърдно мъждене с непрекъсната терапия с дабигатран, а 318 - на аблация на предсърдно мъждене с непрекъсната терапия с варфарин. Всички пациенти са подложени на трансофагеална ехокардиография (ТЕР) преди катетърната аблация. Първичният резултат (преценено голямо кървене според критериите на ISTH) е настъпил при 5 (1,6 %) пациенти в групата на дабигатран етексилат и 22 (6,9 %) пациенти в групата на варфарин (разлика в риска -5,3 %; 95 % CI -8,4, - 2,2; P=0,0009). От момента на аблацията и до 8 седмици след аблацията не е имало нито едно събитие от типа инсулт/системна емболия/ТИА (съставно) в рамото с дабигатран етексилат и едно събитие (ТИА) в рамото с варфарин. Това изследователско проучване показва, че дабигатран етексилат е свързан със значително намаляване на честотата на MBE в сравнение с варфарин, коригиран спрямо INR, в условията на аблация.

Пациенти, претърпели перкутанна коронарна интервенция (PCI) със стентиране

Проспективно, рандомизирано, отворено, със сляпа крайна точка (PROBE) проучване (фаза IIIb) за оценка на двойната терапия с дабигатран етексилат (110 mg или 150 mg два пъти дневно) плюс клопидогрел или тикагрелор (P2Y12 антагонист) спрямо тройна терапия с варфарин (коригиран до INR 2,0- 3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и ASA е проведена при

2 725 пациенти с неклапно предсърдно мъждене, които са претърпели PCI със стентиране (RE- DUAL PCI). Пациентите са били рандомизирани към двойна терапия с дабигатран етексилат 110 mg два пъти дневно, двойна терапия с дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно или тройна терапия с варфарин. Пациентите в напреднала възраст извън САЩ (≥ 80 години за всички страни, ≥ 70 години за Япония) са разпределени на случаен принцип в групата с двойна терапия с дабигатран етексилат 110 mg или в групата с тройна терапия с варфарин. Първичната крайна точка е била комбинирана крайна точка на големи кръвоизливи въз основа на дефиницията на ISTH или клинично значимо неголямо кървене.

Честотата на първичната крайна точка е 15,4 % (151 пациенти) в групата с двойна терапия с дабигатран етексилат 110 mg в сравнение с 26,9 % (264 пациенти) в групата с тройна терапия с варфарин (КР 0,52; 95% CI 0,42, 0,63; P < 0,0001 за не по-малка ефикасност и P < 0,0001 за превъзходство) и 20,2 % (154 пациенти) в групата с двойна терапия с дабигатран етексилат 150 mg в сравнение с 25,7 % (196 пациенти) в съответната група с тройна терапия с варфарин (КР 0,72; 95% CI 0,58, 0,88; P < 0,0001 за не по-малка ефикасност и P=0,002 за превъзходство).

Като част от описателния анализ, TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) събитията с голямо кървене са по-ниски и в двете групи с двойна терапия с дабигатран етексилат, отколкото в групата с тройна терапия с варфарин: 14 събития (1,4%) в групата на двойна терапия с дабигатран етексилат 110 mg в сравнение с 37 събития (3,8%) в групата на тройна терапия с варфарин (КР 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 събития (2.1%) в групата на двойна терапия

с дабигатран етексилат 150 mg в сравнение с 30 събития (3,9%) в съответната група на тройна терапия с варфарин (КР 0,51; 95% CI 0,28, 0,93; P=0,03). И в двете групи с двойна терапия с дабигатран етексилат честотата на вътречерепните кръвоизливи е по-ниска от тази в съответната група с тройна терапия с варфарин: 3 събития (0,3%) в групата с двойна терапия с 110 mg дабигатран етексилат в сравнение с 10 събития (1,0%) в групата с тройна терапия с варфарин (КР 0,30; 95% CI 0,08, 1,07; P=0,06) и 1 събитие (0,0%) в групата с двойна терапия с варфарин.1%) в групата на двойна терапия със 150 mg дабигатран етексилат в сравнение с

8 събития (1,0%) в съответната група на тройна терапия с варфарин (КР 0,12; 95% CI 0,02, 0,98; P=0,047). Честотата на съставната крайна точка на ефикасност от смърт, тромбоемболични събития (инфаркт на миокарда, инсулт или системна емболия) или непланирана реваскуларизация в двете комбинирани групи с двойна терапия с дабигатран етексилат е била не по-ниска от тази на групата с тройна терапия с варфарин (13.7% срещу 13,4% съответно; КР 1,04; 95% CI: 0,84, 1,29; P=0,0047 за неинфериорност). Няма статистически разлики в отделните компоненти на крайните точки на ефикасност между която и да било от групите на двойна терапия с дабигатран етексилат и групата на тройна терапия с варфарин.

Това проучване показва, че двойната терапия с дабигатран етексилат и P2Y12 антагонист значително намалява риска от кървене спрямо тройната терапия с варфарин, като не е по-лоша за съставните тромбоемболични събития при пациенти с предсърдно мъждене, които са претърпели PCI със стентиране.

Лечение на ДВТ и БЕ при възрастни (лечение на DVT/PE)

Ефикасността и безопасността са изследвани в две многоцентрови, рандомизирани, двойно слепи, паралелни групи, повторени проучвания RE-COVER и RE-COVER II. Тези проучвания сравняват дабигатран етексилат (150 mg два пъти дневно) с варфарин (целеви INR 2,0- 3,0) при пациенти с остра ДВТ и/или БЕ. Основната цел на тези проучвания е да се определи дали дабигатран етексилатът не отстъпва на варфарина по отношение на намаляването на появата на първичната крайна точка, която е съставна от рецидивираща симптоматична ДВТ и/или БЕ и свързаните с тях смъртни случаи в рамките на 6-месечния период на лечение.

В обобщените проучвания RE-COVER и RE-COVER II са рандомизирани общо 5 153 пациенти, а 5 107 са лекувани.

Продължителността на лечението с фиксирана доза дабигатран е 174,0 дни без наблюдение на коагулацията. При пациентите, рандомизирани за варфарин, медианното време в терапевтичен диапазон (INR 2,0 до 3,0) е било 60,6 %.

Проучванията показват, че лечението с дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно не отстъпва на спрямо лечението с варфарин (граница на не по-малка ефикасност за RE-COVER и RE-COVER II: 3,6 за разликата в риска и 2,75 за коефициент на риска).

Таблица 22: Анализ на първичните и вторичните крайни точки за ефикасност (ВТС се състои от ДВТ и/или БЕ) до края на периода след лечението проучвания RE-COVER и RE-COVER II

	Дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно	Варфарин
Лекувани пациенти	2 553	2 554
Рецидивиращо симптоматично ВТС и смърт, свързана с ВТС	68 ( 2,7 %)	62 ( 2,4 %)
Коефициент на риска спрямо варфарин (95% доверителен интервал)	1,09 (0,77, 1,54)
Вторични крайни точки за ефикасност

Рецидивиращ симптоматичен ВТС и смърт по всякаква причина	109 (4,3 %)	104 (4,1 %)
95 % доверителен интервал	3,52, 5,13	3,34, 4,91
Симптоматична ДВТ	45 (1,8 %)	39 (1,5 %)
95 % доверителен интервал	1,29, 2,35	1,09, 2,08
Симптоматична БЕ	27 (1,1 %)	26 (1,0 %)
95 % доверителен интервал	0,70, 1,54	0,67, 1,49
Смъртни случаи, свързани с ВТС	4 (0,2 %)	3 (0,1 %)
95 % доверителен интервал	0,04, 0,40	0,02, 0,34
Смърт по всакаква причина	51 (2,0 %)	52 (2,0 %)
95 % доверителен интервал	1,49, 2,62	1,52, 2,66

Профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ при възрастни (профилактика на ДВТ/БЕ)

Проведени са две рандомизирани, двойно-слепи проучвания в паралелни групи при пациенти, лекувани преди това с антикоагулационна терапия. В RE-MEDY, контролирано с варфарин проучване, са включени пациенти, които вече са лекувани от 3 до 12 месеца с необходимост от допълнително антикоагулантно лечение, а в RE-SONATE, контролирано с плацебо проучване, са включени пациенти, които вече са лекувани от 6 до 18 месеца с инхибитори на витамин К.

Целта на проучването RE-MEDY е да се сравнят безопасността и ефикасността на пероралния дабигатран етексилат (150 mg два пъти дневно) с варфарин (целеви INR 2,0- 3,0) за дългосрочно лечение и профилактика на рецидивираща, симптоматична ДВТ и/или БЕ. Общо

2 866 пациенти са рандомизирани, а 2 856 пациенти са лекувани. Продължителността на лечението с дабигатран етексилат е варирала от 6 до 36 месеца (медиана 534,0 дни). При пациентите, рандомизирани на варфарин, медианното време в терапевтичен диапазон (INR 2,0- 3,0) е 64,9 %.

RE-MEDY показа, че лечението с дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно не отстъпва на лечението с варфарин (граница на не по-малка ефикасност: 2,85 за коефициент на риска и 2,8 за разлика в риска).

Таблица 23: Анализ на първичните и вторичните крайни точки на ефикасност (ВТС се състои от ДВТ и/или БЕ) до края на периода след лечението за проучването RE-MEDY

	Дабигатран етексилат 150 mgдва пъти дневно	Варфарин
Лекувани пациенти	1 430	1 426
Рецидивиращо симптоматично ВТС и ВТС, свързана със смърт	26 (1,8 %)	18 (1,3 %)
Коефициент на риска спрямо варфарин(95% доверителен интервал)	1,44(0,78, 2,64)
не по-малка ефикасност	2,85
Пациенти със събитие на 18-ия месец	22	17
Кумулативен риск при 18-ия месец (%)	1,7	1,4
Разлика в риска спрямо варфарин (%)	0,4
95% доверителен интервал
не по-малка ефикасност	2,8
Вторични крайни точки за ефикасност
Рецидивиращо симптоматично ВТС и смърт по всякаква причина	42 (2,9 %)	36 (2,5 %)

95 % доверителен интервал	2,12, 3,95	1,77, 3,48
Симптоматична ДВТ	17 (1,2 %)	13 (0,9 %)
95 % доверителен интервал	0,69, 1,90	0,49, 1,55
Симптоматична БЕ	10 (0,7 %)	5 (0,4 %)
95 % доверителен интервал	0,34, 1,28	0,11, 0,82
Смърт, свързана с ВТС	1 (0,1 %)	1 (0,1 %)
95 % доверителен интервал	0,00, 0,39	0,00, 0,39
Смърт по всякаква причина	17 (1,2 %)	19 (1,3 %)
95 % доверителен интервал	0,69, 1,90	0,80, 2,07

Целта на проучването RE-SONATE е да се оцени превъзходството на дабигатран етексилат спрямо плацебо за профилактика на рецидивираща симптоматична ДВТ и/или БЕ при пациенти, които вече са преминали 6 до 18 месеца лечение с VKA. Предвидената терапия е била 6 месеца дабигатран етексилат 150 mg два пъти дневно без необходимост от наблюдение.

RE-SONATE демонстрира, че дабигатран етексилатът превъзхожда плацебо за предотвратяване на рецидивиращи симптоматични събития, свързани с ДВТ/БЕ, включително необясними смъртни случаи, с намаляване на риска от 5,6 % на 0,4 % (намаляване на относителния риск с 92 % въз основа на коефициент на риска) по време на периода на лечение (p < 0,0001). Всички вторични анализи и анализи на чувствителността на първичната крайна точка и всички вторични крайни точки показват превъзходство на дабигатран етексилат над плацебо.

Проучването включва наблюдение в продължение на 12 месеца след приключване на лечението. След прекратяване на приема на проучваното лекарство ефектът се е запазил до края на проследяването, което показва, че първоначалният ефект от лечението с дабигатран етексилат се е запазил. Не е наблюдаван ребаунд ефект. В края на проследяването случаите на ВТС при пациентите, лекувани с дабигатран етексилат, са били 6,9 % спрямо 10,7 % сред групата на плацебо (коефициент на риска 0,61 (95% CI 0,42, 0,88), р=0,0082).

Таблица 24: Анализ на първичните и вторичните крайни точки на ефикасност (ВТС се състои от ДВТ и/или БЕ) до края на периода след лечението за проучването RE-SONATE

	Дабигатран етексилат150 mg два пъти дневно	Плацебо
Лекувани пациенти	681	662
Рецидивиращо симптоматично ВТС и свързана с него смърт	3 (0,4 %)	37 (5,6 %)
Коефициент на риска спрямо плацебо (95% доверителен интервал)	0,08 (0,02, 0,25)
p-стойност за превъзходство	< 0,0001
Вторични крайни точки за ефикасност
Рецидивиращо симптоматичноВТС и смърт по всякаква причина	3 (0,4 %)	37 (5,6 %)
95% доверителен интервал	0,09, 1,28	3,97, 7,62
Симптоматична ДВТ	2 (0,3 %)	23 (3,5 %)
95% доверителен интервал	0,04, 1,06	2,21, 5,17
Симптоматична БЕ	1 (0,1 %)	14 (2,1 %)
95% доверителен интервал	0,00, 0,82	1,16, 3,52
Смърт, свързана с ВТС	0 (0)	0 (0)
95% доверителен интервал	0,00, 0,54	0,00, 0,56
Смърт по необясними причини	0 (0)	2 (0,3 %)
95% доверителен интервал	0,00, 0,54	0,04, 1,09

Смърт по всякаква причина	0 (0)	2 (0,3 %)
95% доверителен интервал	0,00, 0,54	0,04, 1,09

Клинични проучвания за превенция на тромбоемболизъм при пациенти със сърдечни клапни протези

Проучване фаза II изследва дабигатран етексилат и варфарин при общо 252 пациенти с наскоро извършена операция за поставяне на механична сърдечна клапа (т.е. в рамките на настоящия болничен престой) и при пациенти, на които е извършено поставяне на механична смяна на сърдечна клапа преди повече от три месеца. Повече тромбоемболични събития (главно инсулти и симптоматична/асимптоматична тромбоза на протезираните клапи) и повече събития, свързани с кървене, са наблюдавани при дабигатран етексилат, отколкото при варфарин. При пациентите в ранния следоперативен период голямото кървене се е проявявало предимно като хеморагични перикардни изливи, особено при пациенти, които са започнали да прилагат дабигатран етексилат скоро (т.е. на 3-ия ден) след операция за смяна на сърдечна клапа (вж. точка 4.3).

Педиатрична популация

Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF с един или повече рискови фактори

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дабигатран етексилат във всички подгрупи на педиатричната популация за показанието превенция на инсулт и системна емболия при пациенти с NVAF (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).

Лечение на ВТС и превенция на рецидивиращи ВТС при педиатрични пациенти

Проучването DIVERSITY е проведено, за да покаже ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат в сравнение със стандартните грижи (standard of care, SOC) за лечение на ВТС при педиатрични пациенти от раждането до по-малко от 18-годишна възраст. Според дизайна проучването е отворено, рандомизирано, паралелно групово, неинфериорно проучване. Записаните пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 или към подходяща за възрастта им форма (капсули, обвити гранули или перорален разтвор) на дабигатран етексилат (дози, коригирани според възрастта и теглото), или към SOC, състояща се от нискомолекулни хепарини (LMWH) или антагонисти на витамин К (VKA), или фондапаринукс (1 пациент на

12 години). Първичната крайна точка е съставна крайна точка на пациенти с пълно разтваряне на тромба, липса на рецидивиращо ВТС и с липса на смъртност, свързана с ВТС. Критериите за изключване са включвали активен менингит, енцефалит и вътречерепен абсцес.

Общо 267 пациенти са били рандомизирани. От тях 176 пациенти са били лекувани с дабигатран етексилат, а 90 пациенти - според SOC (1 рандомизиран пациент не е бил лекуван). 168 пациенти са били на възраст от 12 до по-малко от 18 години, 64 пациенти - от 2 до по-малко от 12 години, а 35 пациенти са били на възраст под 2 години.

От 267 рандомизирани пациенти 81 пациенти (45,8%) в групата с дабигатран етексилат и

38 пациенти (42,2%) в групата със SOC отговарят на критериите за съставната първична крайна точка (пълно изчистване на тромба, липса на рецидивиращо ВТС и липса на смърт, свързана с ВТС). Съответната разлика в процентите демонстрира неинфериорност на дабигатран етексилат спрямо SOC. Последователни резултати като цяло се наблюдават и при подгрупите: няма значителни разлики в ефекта от лечението за подгрупите по възраст, пол, регион и наличие на определени рискови фактори. За трите различни възрастови групи дяловете на пациентите, които са постигнали първичната крайна точка на ефикасност в групите с дабигатран етексилат и SOC, са съответно 13/22 (59,1%) и 7/13 (53,8%) за пациенти от раждането до < 2 години, 21/43 (48,8%) и 12/21 (57,1%) за пациенти на възраст от 2 до

< 12 години и 47/112 (42,0%) и 19/56 (33,9%) за пациенти на възраст от 12 до < 18 години.

Съобщения за големи кръвоизливи са получени от 4 пациенти (2,3%) в групата с дабигатран етексилат и 2 пациенти (2,2%) в групата със SOC. Няма статистически значима разлика във времето до първото голямо кървене. Тридесет и осем пациенти (21,6 %) в групата с дабигатран етексилат и 22 пациенти (24,4 %) в групата със SOC са имали някакво потвърдено събитие на кървене, повечето от които са категоризирани като незначителни. Комбинираната крайна точка на преценено голямо кървене (MBE) или клинично значимо кървене, което не е голямо (CRNM) (на лечение), е отчетена при 6 (3,4 %) пациенти в групата на дабигатран етексилат и 3 (3,3 %) пациенти в групата на SOC.

Проведено е отворено, многоцентрово, проспективно, кохортно проучване за безопасност фаза III (1160.108) с едно рамо, за да се оцени безопасността на дабигатран етексилат за профилактика на повтарящи се ВТС при педиатрични пациенти от раждането до по-малко от 18 години. Пациенти, които са се нуждаели от допълнителна антикоагулация поради наличие на клиничен рисков фактор след приключване на първоначалното лечение на потвърдена ВТС (в продължение на най-малко 3 месеца) или след приключване на проучването DIVERSITY, са били допуснати до включване в проучването. Подходящите за включване пациенти са получавали съобразени с възрастта и теглото дози от съобразена с възрастта лекарствена форма (капсули, гранули с покритие или перорален разтвор) на дабигатран етексилат до отзвучаване на клиничния рисков фактор или до максимум 12 месеца. Първичните крайни точки на проучването включват повторна поява на ВТС, големи и малки кръвоизливи и смъртност (обща и свързана с тромботични или тромбоемболични събития) на 6 и 12 месеца. Крайните събития са били оценявани от независима, заслепена комисия за оценка.

Общо 214 пациенти са включени в проучването; от тях 162 пациенти във възрастова страта 1 (от 12 до по-малко от 18 години), 43 пациенти във възрастова страта 2 (от 2 до по-малко от 12 години) и 9 пациенти във възрастова страта 3 (от раждане до по-малко от 2 години). По

време на периода на лечение 3 пациенти (1,4%) са развили, потвърден от комисията рецидив на ВТС през първите 12 месеца след началото на лечението. Потвърдени от комисията случаи на кървене по време на периода на лечение са съобщени при 48 пациенти (22,5%) през първите

12 месеца. По-голямата част от случаите на кървене са били незначителни. При 3-ма пациенти (1,4%) е настъпило потвърдено от комисията голямо кървене през първите 12 месеца. При 3 пациенти (1,4%) е докладвано потвърдено от комисията кървене от CRNM в рамките на първите 12 месеца. Не са настъпили смъртни случаи по време на лечението. По време на периода на лечение 3 пациенти (1,4 %) са развили посттромботичен синдром (ПТС) или е имало влошаване на ПТС през първите 12 месеца.

Фармакокинетични свойства

След перорално приложение дабигатран етексилатът бързо и напълно се превръща в дабигатран, който е активната форма в плазмата. Преобладаващата метаболитна реакция е разцепването на пролекарството дабигатран етексилат чрез хидролиза, катализирана от естераза, до активното вещество дабигатран. Абсолютната бионаличност на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 6,5 %. След перорално приложение на дабигатран етексилат при здрави доброволци, фармакокинетичният профил на дабигатран в плазмата се характеризира с бързо повишаване на плазмените концентрации, като ^Cmax се достига в рамките на 0,5 и 2,0 часа след приложението.

Абсорбция

Проучване, оценяващо постоперативната абсорбция на дабигатран етексилат, 1- 3 часа след операцията, показва сравнително бавна абсорбция в сравнение с тази при здрави доброволци, като показва плавен профил на плазмената концентрация във времето без високи пикови плазмени концентрации. Пиковите плазмени концентрации се достигат 6 часа след приложението в постоперативния период поради допринасящи фактори като анестезия, пареза на стомашно-чревния тракт и хирургични ефекти, независими пероралната лекарствена форма.

В допълнително проучване е доказано, че бавната и забавена абсорбция обикновено е налице само в деня на операцията. В следващите дни абсорбцията на дабигатран е бърза, като пиковите плазмени концентрации се достигат 2 часа след приема на лекарствения продукт.

Храната не влияе върху бионаличността на дабигатран етексилат, но забавя времето за достигане на пикови плазмени концентрации с 2 часа. C^max и AUC са пропорционални на дозата.

Пероралната бионаличност може да се увеличи със 75 % след единична доза и с 37 % в стационарно състояние в сравнение с референтната капсулна формула, когато пелетите се приемат без капсулата от хидроксипропилметилцелулоза (HPMC). Следователно, целостта на капсулите от HPMC трябва винаги да се запазва при клинична употреба, за да се избегне неумишлено повишаване на бионаличността на дабигатран етексилат (вж. точка 4.2).

Разпределение

Наблюдава се слабо (34- 35 %) независимо от концентрацията свързване на дабигатран с човешките плазмени протеини. Обемът на разпределение на дабигатран от 60- 70 l превишава общия обем на телесните течности, което показва умерено тъканно разпределение на дабигатран.

Биотрансформация

Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са изследвани след единична интравенозна доза радиоизотопно маркиран дабигатран при здрави мъже. След интравенозна доза радиоактивността, произхождаща от дабигатран се елиминира предимно с урината (85 %).

Фекалната екскреция съставлява 6 % от приложената доза. Възстановяването на общата радиоактивност варира от 88-94 % от приложената доза до 168 часа след приема на дозата. Дабигатран подлежи на конюгация, при която се образуват фармакологично активни ацилглюкурониди. Съществуват четири позиционни изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O- ацилглюкуронид, като всеки от тях представлява по-малко от 10 % от общото количество дабигатран в плазмата. Следи от други метаболити са откриваеми само с високочувствителни аналитични методи. Дабигатран се елиминира предимно в непроменена вид в урината със скорост приблизително 100 ml/min, съответстваща на скоростта на гломерулна филтрация.

Елиминиране

Плазмените концентрации на дабигатран показват биекспоненциално спад със среден терминален полуживот 11 часа при здрави индивиди в старческа възраст. След многократно прилагане е наблюдаван терминален полуживот от около 12-14 часа. Полуживотът е независим от дозата. Времето на полуживот се удължава, ако бъбречната функция е нарушена, както е показано в таблица 25.

Специални популации

Бъбречна недостатъчност

При проучвания фаза I експозицията (AUC) на дабигатран след перорално приложение на дабигатран етексилат е приблизително 2,7 пъти по-висока при възрастни доброволци с умерена бъбречна недостатъчност (CrCL между 30 и 50 ml/min), отколкото при тези без бъбречна недостатъчност.

При малък брой възрастни доброволци с тежка бъбречна недостатъчност (CrCL 10- 30 ml/min) експозицията (AUC) на дабигатран е приблизително 6 пъти по-висока, а полуживотът - приблизително 2 пъти по-дълъг от този, наблюдаван при популация без бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).

Таблица 25: Полуживот на общия дабигатран при здрави доброволци и участници с нарушена бъбречна функция

Скорост на гломерулната филтрация(CrCL,) [ml/min]	Среден геометричен (gCV%; диапазон) полуживот[h]
≥ 80	13,4 (25,7 %; 11,0- 21,6)
≥ 50- < 80	15,3 (42,7 %; 11,7- 34,1)
≥ 30- < 50	18,4 (18,5 %; 13,3- 23,0)
< 30	27,2 (15,3 %; 21,6- 35,0)

Освен това, експозицията на дабигатран (най-ниска и пикова) е оценена в проспективно, отворено, рандомизирано, фармакокинетично проучване при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF) с тежко бъбречно увреждане (дефинирано като креатининов клирънс [CrCl] 15-30 ml/min), получаващи дабигатран етексилат 75 mg два пъти дневно. Този режим води до най-ниска средна геометрична концентрация 155 ng/ml (gCV 76,9 %), измерена непосредствено преди приложението на следващата доза, и до средна геометрична пикова концентрация от 202 ng/ml (gCV 70,6 %), измерена два часа след прилагането на последната доза.

Клирънсът на дабигатран чрез хемодиализа е изследван при 7 възрастни пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease, ESRD) без предсърдно мъждене. Диализата е проведена с 700 ml/min диализен дебит, продължителност четири часа и дебит на кръвта

200 ml/min или 350-390 ml/min. Това е довело до отстраняване съответно на 50 % до 60 % от концентрациите на дабигатран. Количеството вещество, изчистено чрез диализа, е пропорционално на скоростта на кръвния поток, при скорост на кръвния поток до 300 ml/min. Антикоагулантната активност на дабигатран намалява с намаляването на плазмените концентрации, а връзката ФК/ФД не се повлиява от процедурата.

Медианата на CrCL при RE-LY е 68,4 ml/min. Почти половината (45,8 %) от пациентите с RE- LY са имали CrCL > 50- < 80 ml/min. Пациентите с умерено бъбречно увреждане (CrCL между 30 и 50 ml/min) са имали средно 2,29 пъти и 1,81 пъти по-високи плазмени концентрации на дабигатран съответно преди и след дозата в сравнение с пациентите без бъбречно увреждане (CrCL ≥ 80 ml/min).

Медианата на CrCL в проучването RE-COVER е 100,3 ml/min. 21,7 % от пациентите са имали леко бъбречно увреждане (CrCL > 50- < 80 ml/min), а 4,5 % от пациентите са имали умерено бъбречно увреждане (CrCL между 30 и 50 ml/min). Пациентите с леко и умерено бъбречно увреждане са имали в стационарно състояние средно 1,7 пъти и 3,4 пъти по-високи плазмени концентрации на дабигатран преди дозата в сравнение с пациентите с CrCL > 80 ml/min, съответно. Подобни стойности за CrCL са установени в RE-COVER II.

Медианата на CrCL в проучванията RE-MEDY и RE-SONATE е съответно 99,0 ml/min и

99,7 ml/min. В проучванията RE-MEDY и RE-SONATE 22,9 % и 22,5 % от пациентите са имали

CrCL > 50- < 80 ml/min, а 4,1 % и 4,8 % са имали CrCL между 30 и 50 ml/min.

Пациенти в старческа възраст

Специфични фармакокинетични проучвания фаза I при участници в старческа възраст показват увеличение с 40 до 60 % на AUC и с повече от 25 % на ^{Cmax в} сравнение с млади участници.

Влиянието на възрастта върху експозицията на дабигатран е потвърдено в проучването RE-LY с

около 31 % по-висока концентрация в дозата при лица ≥ 75 години и с около 22 % по-ниско ниво в дозата при лица < 65 години в сравнение с лица между 65 и 75 години (вж. точки 4.2 и 4.4).

Чернодробно увреждане

Не е наблюдавана промяна в експозицията на дабигатран при 12 възрастни лица с умерена

чернодробна недостатъчност (Child Pugh B) в сравнение с 12 контроли (вж. точки 4.2 и 4.4).

Телесно тегло

Най-ниските концентрации на дабигатран в кръвта са с около 20 % по-ниски при възрастни пациенти с телесно тегло > 100 kg в сравнение с 50- 100 kg. По-голямата част (80,8 %) от изследваните лица са били в категориите ≥ 50 kg и < 100 kg, като не е установена ясна разлика (вж. точки 4.2 и 4.4). Налични са ограничени клинични данни при възрастни пациенти с тегло < 50 kg.

Пол

При пациентите с предсърдно мъждене жените са имали средно с 30 % по-високи концентрации в долната част и след дозата. Не се налага коригиране на дозата (вж. точка 4.2).

Етнически произход

Няма клинично значими междуетнически различия между пациенти от европеидната раса, пациенти с афро-американски, латино-американски, японски и китайски произход по отношение на фармакокинетиката и фармакодинамиката на дабигатран.

Педиатрична популация

Пероралното приложение на дабигатран етексилат в съответствие с определения в протокола алгоритъм на дозиране води до експозиция в рамките на диапазона, наблюдаван при възрастни с DVT/PE. Въз основа на сборния анализ на фармакокинетичните данни от проучванията DIVERSITY и 1160.108, наблюдаваните средни геометрични най-ниски експозиции са

53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml и 99,1 ng/ml съответно при педиатрични пациенти с ВТС на възраст от 0 до < 2 години, от 2 до < 12 години и от 12 до < 18 години.

Фармакокинетични взаимодействия

Изследванията за взаимодействие in vitro не показват инхибиране или индуциране на основните изоензими на цитохром Р450. Това се потвърждава от in vivo проучвания със здрави доброволци, които не показват никакво взаимодействие между това лечение и следните активни вещества: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с P-gp транспортера) и диклофенак (CYP2C9).

Фармацевтични данни - Dabigatran 150 mg

Списък на помощните вещества

Капсулно съдържимо

Винена киселина Хидроксипропилцелулоза Талк

Хипромелоза Състав на капсулата

Индиго кармин (E132) Калиев хлорид Карагенан

Титанов диоксид (E171) Хипромелоза

Несъвместимости

Неприложимо.

Срок на годност

2 години

Специални условия на съхранение

Блистер:

Да не се съхранява при температура над 30 °C.

Вид и съдържание на опаковката

Блистер

Блистер OPA-Al-PVC/Al, съдържащ 30, 60 или 180 твърди капсули.

OPA-Al-PVC/Al перфорирани блистери с единични дози, съдържащи 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 100 x

1 или 180 x 1 твърди капсули.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Документи в PDF формат

Кратка характеристика на продукта

Опаковка и цена

60 x 1 capsules (unit dose)

Цена

15,89 лв.

Доплащане

7,95 лв.

Лекарствен списък

П1 - ПЛС Приложение 1

ДДД

МКБ:

I26.0: Белодробна емболия със споменаване на остро белодробно сърце,
I48: Предсърдно мъждене и трептене,
I69.3: Последици от мозъчен инфаркт,
I69.4: Последици от инсулт, неуточнен като кръвоизлив или инфаркт на мозъка,
I80.1: Флебит и тромбофлебит на феморална вена,
I80.2: Флебит и тромбофлебит на други дълбоки съдове на долните крайници

60 x 1 capsules (unit dose)

Цена

30,96 лв.

Доплащане

0,00 лв.