Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Opzelura 15 mg/g
Витилиго
Opzelura е показан за лечение на несегментирано витилиго със засягане на лицето при възрастни и юноши на 12 и повече години.
Атопичен дерматит
Opzelura е показан за лечение на умерена форма на атопичен дерматит при възрастни пациенти, при които лечението с локални кортикостероиди и локални калциневринови инхибитори е недостатъчно или неподходящо.
Opzelura трябва да се назначава и да се наблюдава от лекари с опит в диагностиката и лечението на заболявания, за които е показан руксолитиниб крем.
Дозировка
Витилиго
Препоръчителната доза е тънък слой крем, който се нанася два пъти дневно върху депигментираните кожни участъци до максимум 10% от телесната повърхност (body surface area, BSA), като между две нанасяния на крем руксолитиниб трябва да минат минимум 8 часа.
10% от BSA представлява площ, голяма колкото 10 пъти дланта на ръка с 5 пръста. Руксолитиниб крем трябва да се използва върху най-малката необходима площ от кожата.
Не трябва да се използват повече от две туби по 100 грама месечно.
За задоволителна репигментация може да е необходимо лечението да продължи повече от
24 седмици. Ако в седмица 52 репигментацията в третираните зони е по-малко от 25%, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.
След като се постигне задоволителна репигментация, лечението в тези зони може да бъде спряно. Ако депигментацията се появи отново след прекратяване на лечението, то може да се започне отново върху засегнатите зони.
Не е необходимо да се обмисля терапия с намаляване на дозата.
Атопичен дерматит
Тънък слой крем трябва да се нанася два пъти дневно върху засегнатите кожни участъци до максимум 20% от BSA до изчистване на лезиите. Препоръчва се кремът да се нанася на редовни интервали, като между две нанасяния на руксолитиниб крем трябва да минат минимум 8 часа. Руксолитиниб крем трябва да се нанася върху най-малката необходима площ от кожата.
Трябва да се използват не повече от 4 туби по 100 грама месечно.
В случай на рецидив на признаците и симптомите, лечението на засегнатите участъци два пъти дневно трябва да се поднови според необходимостта.
Лечението трябва да бъде прекратено, ако след 8 седмици лечение два пъти дневно не се наблюдава подобрение.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания с руксолитиниб крем при пациенти с чернодробно увреждане. Въпреки това, поради ограничената системна експозиция, не е необходима корекция на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания с руксолитиниб крем при пациенти с бъбречно увреждане. Въпреки това, поради ограничената системна експозиция, не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Като предпазна мярка руксолитиниб крем не трябва да се използва от пациенти с бъбречно заболяване в последен стадий поради липса на данни за безопасността.
Старческа възраст
Ограничен брой пациенти на възраст на и над 65 години са включени в клиничните проучвания с Opzelura при витилиго и атопичен дерматит, за да се определи дали те реагират различно от по-младите пациенти (вж. точка 5.1). Не се налага корекция на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години.
Педиатрична популация Витилиго
При юноши (12 до 17 години) с витилиго дозировката е същата като при възрастни.
Безопасността и ефикасността на руксолитиниб крем при деца на възраст под 12 години с витилиго все още не са установени. Липсват данни.
Атопичен дерматит
Няма съответна употреба на руксолитиниб крем в педиатричната популация в периода от раждането до под 3-месечна възраст. Безопасността и ефикасността на руксолитиниб крем при деца на възраст от 3 месеца до 17 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но не могат да бъдат дадени препоръки относно дозировката.
Начин на приложение
Кремът е за прилагане върху кожата.
Избягвайте да миете третираната кожа поне 2 часа след нанасянето на руксолитиниб крем. Кремът не трябва да се нанася върху устните, за да се избегне поглъщането му.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да мият ръцете си след нанасяне на крема, освен ако не третират именно ръцете си. Ако някой друг нанася крема на пациента, той трябва да измие ръцете си след нанасянето.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
Кремът не е предназначен за офталмологична, перорална или интравагинална употреба (вж. точка 4.2). При случайно попадане в очите или върху лигавиците кремът трябва да се избърше старателно и/или да се изплакне с вода.
Немеланомен рак на кожата
При пациенти, лекувани с руксолитиниб за локално приложение, се съобщава за немеланомен рак на кожата (НМРК), предимно базалноклетъчни карциноми. Повечето от тези пациенти са с рискови фактори, като например предшестваща фототерапия или предшестващ НМРК. Не е установена причинно-следствена връзка с руксолитиниб за локално приложение. Периодичните прегледи на кожата са препоръчителни за всички пациенти особено тези с рискови фактори за рак на кожата.
Херпес зостер
Съобщава се за случаи на реактивиране на херпес зостер при пациенти, лекувани с руксолитиниб за локално приложение. Ако пациентът развие херпес зостер, трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението с руксолитиниб крем до отшумяване на епизода.
Помощни вещества с известно действие
Пропиленгликол
Този лекарствен продукт съдържа 150 mg пропиленгликол (Е1520) във всеки грам крем, който може да предизвика дразнене на кожата.
Цетилов алкохол и стеарилов алкохол
Този лекарствен продукт съдържа цетилов и стеарилов алкохол, които могат да предизвикат локални кожни реакции (напр. контактен дерматит).
Парахидроксибензоати
Този лекарствен продукт съдържа метилпарахидроксибензоат (Е218) и пропилпарахидроксибензоат, които могат да предизвикат алергични реакции (евентуално от забавен тип).
Бутил хидрокситолуен
Този лекарствен продукт съдържа бутил хидрокситолуен (Е321), който може да предизвика локални кожни реакции (напр. контактен дерматит) или дразнене на очите и лигавиците.
Полисорбат 20
Този лекарствен продукт съдържа полисорбат 20 (Е432), който може да причини алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействие с локално прилаган руксолитиниб.
Потенциалът за взаимодействия с руксолитиниб се счита за нисък поради ограничената системна експозиция след локално приложение.
Въз основа на in vitro данни руксолитиниб се изчиства предимно чрез метаболизма на цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Потенциалът за взаимодействие е оценен за руксолитиниб за перорално приложение в рамките на специализирани клинични фармакологични проучвания, които включват едновременно прилагане на силни или умерени инхибитори на CYP3A4 или на силен индуктор. Плазмената AUC почти се удвоява при едновременно приложение на мощен инхибитор на CYP3A4, докато при едновременно приложение на умерен инхибитор на CYP3A4 се наблюдава само умерено увеличение.
Употребата на руксолитиниб крем в комбинация с други лекарствени продукти за локално приложение, използвани за лечение на витилиго или атопичен дерматит, не е оценена и не се препоръчва едновременното им прилагане върху едни и същи кожни участъци. Ефикасността и безопасността на комбинацията от руксолитиниб крем с теснолентова UVВ (NB-UVB) фототерапия не са установени; не могат да бъдат дадени препоръки.
Други лекарствени продукти за локално приложение, използвани за лечение на други състояния, върху същите кожни участъци трябва да се прилагат минимум 2 часа след нанасянето на руксолитиниб крем. Това се отнася и за използването на слънцезащитни продукти или омекотители.
Контрацепция при жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 4 седмици след прекратяване на лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на руксолитиниб при бременни жени. Липсват данни за системната абсорбция на руксолитиниб за локално приложение по време на бременност. Възможно е да са налице и индивидуални фактори (напр. увредена кожна бариера, прекомерна употреба), които допринасят за повишена системна експозиция.
Проучванията при животни показват, че руксолитиниб е ембриотоксичен и фетотоксичен след перорално приложение. Не е наблюдавана тератогенност при плъхове и зайци (вж. точка 5.3). Opzelura е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Липсват данни за наличието на руксолитиниб в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху образуването на кърма след локално прилагане на Opzelura. След перорално приложение на руксолитиниб при кърмещи плъхове руксолитиниб и/или неговите метаболити присъстват в млякото с концентрация 13 пъти по-висока от плазмената концентрация при майката. При проучвания върху млади плъхове пероралното приложение на руксолитиниб води до ефекти върху параметрите за растежа и костите (вж. точка 5.3). Opzelura е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3) и лечението трябва да се прекрати около 4 седмици преди началото на кърменето.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на руксолитиниб върху фертилитета при хора. При проучвания върху животни не е наблюдаван ефект на перорално приеман руксолитиниб върху фертилитета.
Руксолитиниб крем не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честата нежелана реакция е акне на мястото на приложение (5,8% при витилиго и 4,4% при атопичен дерматит).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота, като най-честите са първи, съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Нечести | Херпес зостер |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Акне на мястото на приложение |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозиране след прилагане върху кожата е малко вероятно. Ако е нанесено твърде голямо количество крем, излишъкът може да се избърше.
При случайно попадане върху очите, лигавицата на устната кухина или интравагинална експозиция кремът трябва старателно да се избърше и/или да се изплакне с вода (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармакологични свойства - Opzelura 15 mg/g
Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за лечение на дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH09
Механизъм на действие
Руксолитиниб е инхибитор на Янус киназа (JAK) със селективност към изоформите JAK1 и JAK2. Вътреклетъчната JAK сигнализация включва ангажиране на STAT (преносители на сигнала и активатори на транскрипцията) към цитокиновите рецептори и последваща модулация на генната експресия.
Смята се, че автоимунните цитотоксични Т лимфоцити, произвеждащи IFNγ, са пряко отговорни за разрушаването на меланоцитите при витилиго при хората. Ангажирането на цитотоксични лимфоцити в увредената кожа се осъществява чрез зависими от IFNγ хемокини, като например CXCL10. Сигнализацията на IFNγ надолу по веригата зависи от JAK1/2 и лечението с руксолитиниб намалява нивата на CXCL10 при пациенти с витилиго.
Множество цитокини, причиняващи възпаление и пруритус и участващи в патогенезата на атопичния дерматит, като IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 и тимусен стромален лимфопоетин (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), изискват активиране на JAK/STAT пътя за осигуряване на биологична активност надолу по веригата.
Клинична ефикасност и безопасност при витилиго
Ефикасност
В две двойнослепи, рандомизирани, вехикулум контролирани проучвания с идентичен дизайн (TRuE- 1 и TRuE-V2) са включени общо 674 пациенти с витилиго на лицето и обща площ на витилиго по тялото (лицева и нелицева), която не надвишава 10% от BSA, с разпространение на
заболяването в началото на проучването върху 3,2% до 10,1% от телесната повърхност, на възраст на и над 12 години (10,7% от пациентите са на възраст 12 – 17 години и 6,7% са на възраст на и над 65 години). Жените са 53,1% от пациентите, 81,9% от пациентите са бели, 4,7% са чернокожи, а 4,2% са азиатци. По-голямата част от пациентите са с кожа тип III, IV, V или VI по Фицпатрик (67,5%).
В рамките и на двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 за лечение с руксолитиниб крем или вехикулум два пъти дневно в продължение на 24 седмици, като засегнатата BSA не надвишава 10%, последвани от допълнителни 28 седмици лечение с руксолитиниб крем два пъти дневно за всички пациенти. Първичната крайна точка за ефикасност е делът на пациентите, които постигат 75% репигментация по индекса за оценка на площта на витилиго на лицето (facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI75) в седмица 24.
Ключовите вторични крайни точки включват дела на пациентите, които постигат 90% репигментация по F-VASI (F-VASI90), 50% подобрение на индекса за оценка на площта на витилиго върху цялото тяло (total body Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI50) и оценка по скалата за забележимост на витилиго (Vitiligo Noticeability Scale, VNS) 4 или 5 („много по-малко забележимо“ витилиго или „вече незабележимо“ витилиго).
И при двете проучвания се наблюдава репигментация на третираните лезии на витилиго и предимство на руксолитиниб крем пред крема вехикулум, както се вижда от статистически значимите разлики в степента на повлияване за F-VASI75/90, T-VASI50 и оценка VNS 4 или 5 в седмица 24 (Таблица 2).
Разликата между ефекта от лечението и ефекта от вехикулума се проявява в цифрово изражение още в седмица 12. Продължаваща репигментация, измерена чрез скоровете по VASI и VNS, е наблюдавана до седмица 52 при пациентите, прилагали непрекъснато руксолитиниб крем два пъти дневно от изходно ниво. Делът на пациентите, постигнали F-VASI75 за 52-седмичния период на лечение в сборните данни от проучванията TRuE-V1 и TRuE-V2, е показан на фигура 1.
Подобни повлиявания от лечението в седмица 52 се наблюдават и при преминалите от приложение на вехикулум към приложение на руксолитиниб (фигура 1).
Таблица 2: Процент на пациентите с витилиго, постигнали първичната и ключовите вторични крайни точки в седмица 24 (intent-to-treat)a
| TRuE-V1 | TRuE-V2 | |||
| Opzelura | Вехикулум | Opzelura | Вехикулум | |
| (N = 221) | (N = 109) | (N = 222) | (N = 109) | |
| F-VASI75 (%) | 29, 8 | 7, 4 | 30,9 | 11,4 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 22,3б (14,214, 30,471) | - | 19,5в (10,537, 28,420) | - |
| F-VASI90 (%) | 15, 3 | 2,2 | 16,3 | 1,3 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 13,2г (7,497, 18,839) | - | 15,0д (9,250, 20,702) | - |
| T-VASI50 (%) | 20,6 | 5,1 | 23,9 | 6,8 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 15,5г (8,339, 22,592) | - | 17,1в (9,538, 24,721) | - |
| VNS 4 или 5 (%) | 24,5 | 3,3 | 20,5 | 4,9 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 21,2в (14,271, 28,143) | - | 15,5г (8,515, 22,561) | - |
a Първичният и ключовите вторични резултати са коригирани с помощта на метода на множествена импутация.
б p-стойност < 0,0001 в p-стойност < 0,001 г p-стойност < 0,005 д p-стойност < 0,01
Фигура 1: Дял на пациентите, които постигат F-VASI75 през 52-седмичния период на лечение (intent-to-treat) – сборни данни от проучвания TRuE-V1 и TRuE-V2
В седмица 52 наблюдаваната степен на повлияване за F-VASI90, T-VASI50 и VNS е съответно 30,3%, 51,1% и 36,3% за сборната Intent-to-treat популация.
Продължителност на отговора
Двойносляпо, контролирано с носител, рандомизирано проучване фаза 3, с прекратяване и удължаване на лечението с руксолитиниб крем два пъти дневно включва 458 отговарящи на критериите пациенти с витилиго, които са завършили някое от основните проучвания с приложение на руксолитиниб (TRuE-V1 и TRuE-V2; седмица 52); пациентите са разпределени в кохорта А или Б с проследяване до 104 седмици.
Кохорта А се състои от 116 пациенти, които са достигнали ≥ F-VASI90 в седмица 52 от основното проучване. Тези пациенти са повторно рандомизирани към руксолитиниб или към носител (т.е. прекратяване на лечението) за проучване по отношение на рецидив (< F VASI75). Рецидив е настъпил при 15% от пациентите в групата на руксолитиниб и при 29% от пациентите в групата на носител. В последната група по-голямата част от рецидивите (9/16) са настъпили през първите 4 месеца след спиране на руксолитиниб крем. Сред 16-те пациенти в групата на носител, които са имали рецидив и са били повторно лекувани, повторното лечение е довело до възстановяване на F-VASI75 при 12 (75%) пациенти средно за 12 седмици, а
F-VASI90 е възстановен при 11 (69%) пациенти средно за 15 седмици.
Кохорта B се състои от 342 пациенти, които са достигнали < F-VASI90 в седмица 52 от основното проучване. Тези пациенти са продължили с отворено лечение с руксолитиниб; в седмица 104 от пациентите, които са били първоначално рандомизирани към руксолитиниб крем два пъти дневно, 66% достигат F-VASI75, а 34% достигат F-VASI90.
Безопасност
Безопасността в дългосрочното продължение на проучването до общо 104 седмици е в съответствие с профила, съобщен в основните проучвания с продължителност до 52 седмици.
Клинична ефикасност при атопичен дерматит
Ефикасността и безопасността на руксолитиниб крем е оценена в основно, двойносляпо, рандомизирано, вехикулум-контролирано проучване (TRuE-AD4) при възрастни пациенти с умерен атопичен дерматит, които са имали незадоволителен отговор, непоносимост или са имали противопоказания за прилагането на локални кортикостероиди и локални калциневринови инхибитори.
В основното, двойносляпо, рандомизирано, вехукулум-контролирано проучване (TRuE-AD4) са включени общо 241 пациенти на възраст 18 и повече години с умерена форма на атопичен дерматит, определен чрез скор по Индекса за площ на засягане и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) > 7, скор 3 по Глобалната оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA), засягане на 10 – 20% от телесната повърхност (BSA) (без скалпа), скор по числовата скала за оценка на сърбежа (Itch NRS) ≥ 4 и скор по Дерматологичния индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) > 10. Включените пациенти имат документиран незадоволителен отговор, непоносимост или противопоказания за прилагането на локални кортикостероиди и локални калциневринови инхибитори. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на руксолитиниб крем 1,5% два пъти дневно (BID) или вехикулум крем два пъти дневни (BID) в продължение на 8 седмици, последвани от 16-седмично, вехикулум-контролирано двойносляпо продължение, при пациентите със задоволителен отговор (най-малко EASI50 спрямо изходното ниво), и отворено спасително рамо с преминаване на руксолитиниб крем. По време на двойносляпото, вехикулум-контролирано продължение пациентите прилагат изпитваното лекарство само върху активни лезии.
Крайни точки
В проучване TRuE-AD4 съвместните първични крайни точки за ефикасност са делът на пациентите, достигащи EASI75 (дефинирано като подобрение с ≥ 75% в скора по EASI спрямо изходното ниво) и делът на пациентите с успешно лечение според IGA (IGA-TS, определени като скор по IGA 0 [чисто] или 1 [почти чисто] и подобрение с ≥ 2 степени спрямо изходното ниво) на седмица 8. Ключовите вторични крайни точки включват дела на пациентите, достигнали ITCH4 (дефинирано като подобрение с ≥ 4 точки в скора по Itch NRS спрямо изходното ниво) на седмица 8, ден 7, ден 3 и ден 2. Допълнителните клинично значими вторични крайни точки включват дела на пациентите, постигнали IGA-TS, EASI75, ITCH4, както и промяна спрямо изходното ниво в DLQI, ориентиран към пациента измерител за екзема (Patient-Oriented Eczema Measure, POEM), кратка форма на Информационната система за измерване на съобщаваните от пациентите резултати (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) за нарушение, свързано със съня (Sleep-Related Impairment (8a)), и кратка форма на PROMIS за нарушение на съня (Short Form (Sleep Disturbance 8b), при всяка визита след изходното ниво.
Изходни характеристики
В проучването TRuE-AD4 средната възраст е 39 години, а 7,9% от пациентите са на възраст 65 или повече години. 54% от пациентите са жени, 81% от пациентите са от бялата раса, 5,8% са чернокожи, а 10% са от азиатски произход. Към момента на включване в проучването пациентите са имали атопичен дерматит (средно) от 20 години. Последните (в рамките на последните 12 месеца) предходни лечения за атопичен дерматит включват локални кортикостероиди (96%) и локални калциневринови инхибитори (81%), както и системни терапии (30%) и фототерапия (8,7%). Средният скор по EASI е 13, средният скор по Itch NRS е 7,4, а засегната средната обща телесна повърхност в проценти е 15%. Средният скор по DLQI е
19, средният скор по POEM е 20 (като няма пациенти със скор по POEM 0-2), а средните скорове по PROMIS 8a и PROMIS 8b са съответно 22 и 24. Изходните характеристики са сходни между различните групи на лечение.
Клиничен отговор
В проучване TRuE-AD4 руксолитиниб крем показва статистически значимо превъзходство спрямо крема вехикулум на седмица 8 по отношение на съвместните първични крайни точки, EASI75 (Таблица 3 и Фигура 2) и IGA-TS (Таблица 3), както и на всички ключови вторични крайни точки, ITCH4 на седмица 8 (Таблица 3 и Фигура 3) и ITCH4 на ден 7, 3 и 2, с разделяне между групите на лечение с руксолитиниб крем и крема вехикулум на ден 1 (Фигура 3).
Делът на пациентите, постигнали IGA-TS, се увеличава спрямо изходното ниво по време на двойнослепия вехикулум-контролиран период (Таблица 3) с разделяне между групите на руксолитиниб крем и крем вехикулум на седмица 2 (съответно 29% и 2,5%) и седмица 4 (съответно 49% и 9,9%).
Таблица 3: Резултати за ефикасност на руксолитиниб крем, съвместни първични и избрани ключови вторични крайни точки на седмица 8
| TRuE-AD4(intent to treat) | ||
| Руксолитиниб крем | Вехикулум | |
| (N = 160) | (N = 81) | |
| EASI75 (%) | 70,0 | 18,5 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 51,4 (40,48, 62,24)a | - |
| IGA-TS (%) | 61,3 | 13,6 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 47,6 (36,98, 58,20)a | - |
| ITCH4 (%) | 62,5 | 19,8 |
| Разлика в честотата на отговора (95% ДИ) | 42,8 (31,44, 54,21)a | - |
a p-стойност < 0,0001
Група на лечение:
□ Вехикулум ■ 1,5% BID
BID
100
80
70,0
61,3
60
43,8
40
18,5
20
12,3
3,7
0
СЕДМИЦА 2
Брой участници при визита
СЕДМИЦА 4
СЕДМИЦА 8
Вехикулум BID 3/81 10/81 15/811,5% BID 70/160 98/160 112/160
Дял на участниците, постигнали EASI75 (%)
Фигура 2: Процент на пациентите, постиганали EASI75 при всяка визита по време на вехикулум-контролирания период в проучване TRuE-AD4 (intent to treat)
Група на лечение:
Вехикулум BID
1,5% BID
100
90
80
70
60
51,72
51,20
50
44,03
46,63
40
35,09
29,75
30
19,30
20
13,67
16,08
14,97
13,86
10
8,70
9,88
10,15
0
Ден 1
Ден 2
Ден 3
Ден 4
Ден 5
Ден 6
Ден 7
Честота на отговор по ITCH4 с Ml
Фигура 3: Линейна графика на честотата на отговора по ITCH4 от ден 1 до ден 7 – TRuE-AD4 (популация intent to treat)
p-стойност < 0,0001 в Д7 и Д3; p-стойност = 0,0072 в Д2.
Номинална p-стойност = 0,0374 в Д1, Номинална p-стойност < 0,0001 в Д4, Д5 и Д6.
Продължителност на отговора
По време на двойносляпото, вехикулум-контролирано продължение от седмица 8 до седмица 24, когато пациентите прилагат изпитваното лекарство само върху активните лезии,
делът на пациентите в групата на руксолитиниб крем, които са постигнали EASI75, IGA-TS и ITCH4, остава по-висок от нивото в седмица 8.
Качество на живот/съобщавани от пациентите резултати
В проучване TRuE-AD4 пациентите, лекувани с руксолитиниб крем, са имали клинично значими подобрения в съобщаваните от пациентите резултати и въздействието на атопичния дерматит върху свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез DLQI и POEM, и
върху съня, измерен чрез PROMIS нарушение, свързано със съня (8а) и нарушение на съня (8b) на седмица 8.
На седмица 8 скоровете по DLQI намаляват (средна стойност [STD)]) от изходното ниво с
15 (6,4) и 8,4 (7,7) за групите на лечение съответно с руксолитиниб крем 1,5% и крем вехикулум прилагани два пъти дневно. Делът на пациентите, постигнали 4-точково намаление в DLQI, е 97% и 78% съответно за групите на лечение с руксолитиниб крем 1,5% и крем вехикулум.
На седмица 8 скоровете по POEM намаляват (средна стойност [STD]) от изходното ниво с 15 (8,1) и 6,4 (7,5) съответно за групите на лечение с руксолитиниб крем 1,5% и крем вехикулум. Делът на пациентите, постигнали POEM 0 до 2, се увеличава до 40% и 8,6% съответно за групите на лечение с руксолитиниб крем 1,5% и крем вехикулум.
На седмица 8 скоровете за PROMIS (8a) нарушение, свързано със съня, и PROMIS (8b) нарушение на съня показват числово по-значими подобрения в групата на лечение с руксолитиниб крем 1,5% в сравнение с групата на лечение с крем вехикулум.
Педиатрична популация
Витилиго
Общо 72 юноши (12 до < 18 години; n = 55 руксолитиниб крем, n = 17 вехикулум (носител)) са включени в основните проучвания. При лечение с руксолитиниб юношите демонстрират еднаква степен на повлияване при първичните и ключовите вторични крайни точки в
седмица 24 в сравнение с възрастните на възраст 18 – 65 години.
Атопичен дерматит
Общо 130 юноши (12 до < 18 години; n = 87 руксолитиниб крем 1,5%; n = 43 носител) с лека до умерена форма на атопичен дерматит са включени в сборния анализ на две проучвания фаза 3 (TRuE-AD1 и TRuE-AD2). На седмица 8 за руксолитиниб крем 1,5% се наблюдава по-висока честота на отговор в сравнение крема вехикулум по отношение на първичната крайна точка, EASI75 (61% спрямо 35%), и ключовите вторични крайни точки, IGA-TS (51% спрямо 14%) и ITCH4 (52% спрямо 17%) (вж. точка 4.2).
Безопасността на руксолитиниб крем 1,5% в 2 педиатрични проучвания Фаза 1 (INCB 18424-102 [39 пациенти на възраст от 2 до <18 години със лека до тежка форма атопичен дерпатит] и INCB 18424-103 [21 пациенти на възраст от 12 до <18 години с лека до тежка форма на атопичен дерматит) отговаря на профила, съобщен в проучване Фаза 3 TRuE-AD4 при възрастни с умерена степен на атопичен дерпатит.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Opzelura в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечението на витилиго и атопичен дерматит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Витилиго
Фармакокинетиката на руксолитиниб крем е изследвана при 429 пациенти с витилиго на възраст на и над 12 години (12,6% са на възраст 12 – 17 години) със средно ± STD засягане на BSA от 7,31 ± 2,02% (диапазон от 3,2% до 10,0%). Пациентите прилагат около 1,58 mg/cm2
руксолитиниб крем (диапазонът на дозите е приблизително от 0,18 грама до 8,4 грама руксолитиниб крем на приложение) върху едни и същи кожни участъци два пъти дневно в продължение на 24 седмици.
Средната ± STD (медиана; средно геометрично) най-ниска плазмена концентрация в стационарно състояние е 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM) с прогнозна AUC0-12h
683 ± 751 h*nM, което е приблизително 25% от наблюдаваната средна AUC0-12h (2716 h*nM) в стационарно състояние след перорално приложение на 15 mg два пъти дневно при здрави участници. Средната локална бионаличност на руксолитиниб крем при пациенти с витилиго в сборните данни от двете проучвания фаза 3 е 9,72% (5,78%).
Атопичен дерматит
Фармакокинетиката на руксолитиниб крем е изследвана при 114 пациенти с умерена форма на атопичен дерматит на възраст 18 и повече години със средно ± STD засягане на BSA
15,2 ± 2,99% (диапазон от 10,0% до 20%). Пациентите прилагат около 3,97 грама руксолитиниб крем (дозовият диапазон е приблизително от 0,12 грама до 8,5 грама руксолитиниб крем на приложение) върху едни и същи кожни участъци два пъти дневно в продължение на 8 седмици.
Средната ± STD (медиана; средно геометрично) най-ниска плазмена концентрация в стационарно състояние е 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM; 42,7 nM) с прогнозна AUC0-12h
987,6 ± 1181 h*nM, което е приблизително 36% от наблюдаваната средна AUC0-12h (2716 h*nM) в стационарно състояние след перорално приложение на 15 mg два пъти дневно при здрави участници. Средната (средно геометрично) локална бионаличност на руксолитиниб крем при пациенти с атопичен дерматит в проучването фаза 3 е 8,87% (4,97%).
Разпределение
Въз основа на данните от in vitro проучване руксолитиниб се свързва с 97% от човешките плазмени протеини, най-вече с албумин.
Биотрансформация
Руксолитиниб се метаболизира от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2C9. Елиминиране
Средният елиминационен полуживот на перорално прилагания руксолитиниб е около 3 часа. Средният ± STD (медиана; средно геометрично) привиден терминален полуживот на руксолитиниб след локално приложение на Opzelura е изчислен при 9 възрастни и юноши с атопичен дерматит със засягане на ≥ 25% от BSA и е приблизително 116 ± 251 (16,4; 32,5) часа, което отразява по-скоро бавната скорост на абсорбция на лекарството, отколкото скоростта на елиминиране на лекарството.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Оценената AUC, която е коригирана за фармакологичната активност на руксолитиниб и метаболитите, се увеличава приблизително два пъти при бъбречно заболяване в последен стадий (end stage renal disease, ESRD). Като предпазна мярка Opzelura не трябва да се използва от пациенти с ESRD поради липса на данни относно безопасността.
Чернодробно увреждане
Въпреки че AUC се повишава след перорално приложение на руксолитиниб при пациенти с чернодробно увреждане, няма ясна връзка между тежестта на чернодробното увреждане и
повишаването на AUC. Не е необходимо да се предоставят съвети за дозиране при пациенти с чернодробно увреждане.
Педиатрична попупация
Фармакокинетичните данни от 2 проучвания Фаза 1 при педиатрични пациенти с атопичен дерпатит на възраст от 2 до <18 години (INCB 18424-102 и INCB 18424-103) са идентични с тези при възрастни.
Фармацевтични данни - Opzelura 15 mg/g
Бутил хидрокситолуен (като антиоксидант в парафин, бял мек) (E321) Цетилов алкохол
Диметикон (E900) Динатриев едетат (Е385)
Самоемулгиращ се глицерил стеарат Макрогол
Средноверижни триглицериди Метилпарахидроксибензоат (E218) Парафин (E905), течен светъл Парафин (E905), бял мек Феноксиетанол
Фосфорна киселина (E338) Полисорбат 20 ( E432) Пропиленгликол (E1520) Пропилпарахидроксибензоат Пречистена вода
Стеарилов алкохол Ксантанова гума (Е415)
Ламинирана туба с вътрешен слой от полиетилен с ниска и висока плътност с полипропиленова капачка, или aлуминиева туба с вътрешно лаково покритие и полипропиленова (100 g туба) или полиетилен с висока плътност (5 g туба) капачка за пробиване.
Туби от 5 g и 100 g. В една картонена кутия има една туба. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.