Uromitexan 100 mg/ml solution for injection

УРОМИТЕКСАН се употребява за профилактика с цел намаляване на честотата на хеморагичен цистит, причиняван от оксазафосфорини (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид).

УРОМИТЕКСАН трябва винаги да се прилага при пациенти, подложени на антинеопластична терапия с ифосфамид. При употребата на циклофосфамид или трофосфамид УРОМИТЕКСАН трябва да се прилага в дози с 10 mg/kg по-високи от тези на оксазафосфорина, а също и при рискови пациенти, получаващи въобще тези оксазафосфорини. Главните рискови фактори включват предварителна лъчетерапия на таза, цистит по време на предишна химиотерапия с ифосфамид, циклофосфамид или трофосфамид, или заболявания на пикочните пътища.

За да се осигури надеждна защита на пациента от уротоксичното действие на оксазафосфорините, трябва да се прилага достатъчно количество УРОМИТЕКСАН.

Трябва да се осигури отделяне на урина в количество 100 ml/час (каквото е изискването при терапия с оксазафосфорини) и по време на лечението урината да се следи редовно за хематурия и протеинурия.

Продължителността на лечението с УРОМИТЕКСАН трябва да е равна на тази на лечението с оксазафосфорина плюс времето за понижаване на концентраците на оксазафосфорините до нетоксични нива. Това обикновено става в рамките на 8-12 часа след края на лечението с оксазафорините, но може и да варира в зависимост от дозировъчния режим на оксазафосфорина.

Дозирането на УРОМИТЕКСАН зависи от дозата на съпровождащия оксазафосфорин, който получава пациента.

Схемата на дозиране на УРОМИТЕКСАН трябва да се повтаря във всеки ден, когато се получава оксазафосфаринов медикамент.

Ако дозата на оксазафосфариновия продукт се коригира, дозата на УРОМИТЕКСАН също трябва да бъде променена, за да се запази съотношението месна:оксазафосфаринов медикамент.

По принцип при възрастни УРОМИТЕКСАН се прилага интравенозно в доза, представляваща 20% от дозата на оксазафосфорина към нулева точка от приложението му (т.е, времето на прилагане на оксазафосфорина), и след 4 и 8 часа.

При цитостатична терапия с много високи дози оксазафосфорин (напр. преди трансплантация на костен мозък) общата доза на УРОМИТЕКСАН може да бъде повишена на 120-160% от дозата на оксазафосфорина. Препоръчва се след приложение на 20% УРОМИТЕКСАН (отнесено към общата доза на оксазафосфорина) към нулева точка от времето, остатъкът от изчислената обща доза да се приложи интравенозно като 24-часова инфузия. Алтернативна е и интермитираща терапия (болусно приложение) при възрастни - 3 х 40% (след 0, 4, 8 часа), респ. 4 х 40% (след 0, 3, 6, 9 часа). При децата, поради по-честите микции, е подходящо приложение през 3 часов интервал (напр. х 20% след 0, 1, 3, 6, 9, 12 часа). Вместо болусна терапия може да се приложи и с краткотрайни инфузии с продължителност от 15 минути.

При продължителна инфузия на ифосфамид се е установило, че е уместно прилагането на УРОМИТЕКСАН, след първоначално болусно приложение 20% към нулева точка от времето (начало на инфузията т.“0"), като инфузия в дозировка до 100% от съответната доза ифосфамид и уропротективната терапия да продължи още 6 до 12 часа след прекратяване на инфузията на ифосфамид.

Пример за приложение на месна при 24-часова инфузия на ифосфамид:

Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение.

Не трябва да се използват разтвори, които са с променен цвят, мътни или съдържат видими частици.

Дозиране в специални случаи:

Дозиране при деца

Безопасността и ефикасността на месна при приложение при деца не са напълно установени, поради липсата на достатъчно опит. Децата обикновено уринират по-често от възрастните.

Затова може би при тази група пациенти е целесъобразно да се скъсят интервалите между индивидуалните дози УРОМИТЕКСАН и/или да се повиши броят им. Клиничните изпитвания с конвенционални дози при деца показват, че е уместно дозиране на УРОМИТЕКСАН в индивидуални случаи на по-къси интервали (напр. на всеки 3 часа, като общата доза УРОМИТЕКСАН е 60% от дозата на оксазафосфорина). При цитостатична терапия с много високи дози оксазафосфорин (напр. преди транс плантация на костен мозък) болусната доза УРОМИТЕКСАН трябва винаги да се прилага на кратки нтервали (напр. 20% в 0, I, 3, 6, 9, 12 час. Вместо болусна терапия може да се приложи и с краткотрайни инфузии с продължителност от 15 минути.

Дозиране при много възрастни пациенти

Клиничните изпитвания с месна не включват достатъчен брой пациенти над 65-годишна възраст, за да се определи еднозначно, дали техният отговор на лечението се различава от този на по-младите пациенти. Най-общо дозата оксазафосфорин при много възрастни пациенти внимателно трябва да се определи, като се има пред вид по-високата честота на проява на намалена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция, на съпътстващи заболявалия или лекарствена терапия. Но съотношението на дозите УРОМИТЕКСАН и оксазафосфорин трябва да остане непроменено.

Дозиране при високо рискови пациенти

Пациенти с увреден уротелиум от предишно лечение с оксазафосфорини или лъчетарапия на таза, или които не са били адекватно защитени със стандартна доза УРОМИТЕКСАН, напр. пациенти със заболявалия на пикочните пътища в анамнезата: трябва да се приложи интравенозно УРОМИТЕКСАН в доза, 40% от дозата на оксазафосфорина, на интервали, по- кратки от 4 часа и/или да се повиши броят на индивидуалните дози.

Известна свръхчувствителност към активното вещество, месна, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6., или към други меркаптосъединения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Свръхчувствителност

При пациенти с автоимунни заболявания, лекувани с циклофосфамид и УРОМИТЕКСАН, е наблюдавана по-висока честота на проява на хиперергични реакции, отколкото при пациенти с тумори. Тези реакции са от страна на кожата и лигавиците, проявяващи се в различна степен и тежест, и включват обрив, сърбеж, зачервяване, везикулация, синдром на Лиел, синдром на Стивънс-Джонсън, екзантем, енантем, локални отоци (уртикариен едем), конюнктивит, редки случаи на хипотензия, свързана с циркулаторни реакции, и повишена сърдечна честота, над 100 удара/минута (тахикардия), както и ускорено дишане (тахипнея), дължащо се на остри реакции на свръхчувствителност (анафилактоидни реакции), хипертензия, ST-елевация, миалгия, а също и преходно повишаване на някои чернодробни показатели (напр. трансаминази). Защитата на отделителната система с УРОМИТЕКСАН следователно трябва да бъде прилагана върху пациентите само след внимателно оценяване на ползата и потенциалните/очаквани рискове, включваща непосредствено лекарско наблюдение.

Има описани случаи на реакции на свръхчувствителност, вследствие на лечение с

УРОМИТЕКСАН като уропротектор. Те включват:

Кожни реакции, характеризиращи се със симптоми като локализирана или генерализирана уртикария или други форми на екзантем, сърбеж, парене, ангиоедем и/или зачервяване (вж. точка 4.8).

В допълнение, има съобщения за случаи на тежки булозни и улцеративни кожни и лигавични реакции. Някои реакции се считат за сходни със синдром на Стивънс-Джонсън, токсична епидермална некролиза или ексудативен мултиформен еритем.

В някои случаи, кожните реакции се съпровождат с един или повече допълнителни симптоми, като

• повишена температура,

• сърдечно-съдови симптоми (хипотония, в някои случаи наблюдавана като рефрактерна на течности, тахикардия, ЕКГ прояви, сходни с перимиокардит; вж. точка 4.8)

• прояви, сходни с остро бъбречно увреждане,

• белодробни симптоми (хипоксия, респираторен дистрес, бронхоспазъм, тахипнея, кашлица, кървави храчки; вж. точка 4.8)

• хематологични аномалии (левкопения, еозинофилия, лимфопения, тромбоцитопения, панцитопения; вж. точка 4.8),

• повишени чернодробни ензими,

• гадене, повръщане,

• болка в крайниците, артралгия, миалгия, общо неразположение,

• стоматит и

• конюнктивит.

Някои реакции се проявяват като анафилаксия.

Повишена температура, съпроводена с напр. хипотония, но без кожни прояви, също е била съобщавана.

Тежки, но и леки реакции са били наблюдавани при употреба на УРОМИТЕКСАН в схеми за лечение, както на тежки системни автоимунни нарушения и злокачествени състояния. В повечето случаи, реакциите са се появили при или след първото приложение на лекарствения продукт или след няколко седмици експозиция на УРОМИТЕКСАН. В други случаи, начална реакция се е наблюдавала единствено след няколко месеца експозиция.

В много случаи симптоми са се появили в деня на експозицията, с тенденция към по-кратки интервали след следващите експозиции.

При някои пациенти, появата и/или тежестта на реакцията, като че ли варират в зависимост от прилаганата доза.

Рецидиви на реакции, в някои случаи с нарастваща тежест, са съобщавани при повторна експозиция. В същото време, в някои случаи, повторната експозиция не е причинила появата на реакция.

Някои пациенти с анамнеза на реакция, са демонстрирали положителен резултат от тест за късна кожна реакция. В същото време, отрицателният тест за късна реакция не изключва свръхчувствителност към УРОМИТЕКСАН. Положителните резултати от кожен тест за реакции от бърз тип, са се появявали при пациенти независимо от предходната експозиция към УРОМИТЕКСАН или анамнеза за реакции на свръхчувствителност и може да са свързани с концентрацията на разтвора на УРОМИТЕКСАН, използван при теста.

Предписващите трябва:

• да са запознати с възможността за подобни реакции и че реакциите могат да се влошат при повторна експозиция, като в някои случаи могат да бъдат животозастрашаващи,

• да са запознати с факта, че реакциите на свръхчувствителност към УРОМИТЕКСАН се интерпретират като напомнящи клиничната картина на сепсис, а при пациенти с автоимунни заболявания, напомнят обостряне на подлежащото заболяване.

Тиолови съединения:

Активното вещество на УРОМИТЕКСАН, месна, е тиолово съединение, т.е., съдържащо сулфхидрилна (SH) група органично съединение, Тиоловите съединения показват известно сходство по отношение на техния профил на нежелани реакции, включително потенциал за развитие на тежки кожни реакции. Примери на лекарствени продукти, които са тиолови съединения, са амифостин, пенициламин и каптоприл.

Не е ясно дали пациенти, които имат нежелана реакция към такъв лекарствен продукт, са с повишен риск от някакви реакции, или подобни реакции, като при друго тиолово съединение. В същото време, когато се обсъжда употребата на друго тиолово съединение при такива пациенти, възможността от повишен риск трябва да се има предвид.

УРОМИТЕКСАН е разработен с цел да намали риска от хеморагичен цистит, предизвикан от приложението на оксазафосфорини. Но той не предпазва и не облекчава други нежелани лекарствени реакции или интоксикации, свързани с лечението с оксазафосфорини.

УРОМИТЕКСАН не може да предотварти появата на хеморагичен цистит при всички пациенти. Затова всеки ден преди лечението с оксазафосфорнн трябва да се изследват сутрешни проби от урина за наличието на хематурия (микроскопско установяване наличието на червени кръвни клетки в урината). Ако се развие хематурия при приложение на УРОМИТЕКСАН заедно с оксазафосфорини съгласно препоръчана схема на дозиране, в зависимост от тежестта на проявата й, трябва да се предприеме редуциране на дозата или прекратяване на лечението с оксазафосфорнн.

Съдържание на натрий

УРОМИТЕКСАН инжекционен разтвор съдържа приблизително 59 mg натрий на 400 mg месна.

Ефект върху лабораторни изследвания

Лечението с УРОМИТЕКСАН може да причини фалшиво положителни реакции при изследвания на урина на база нитропрусид натрий (включително тестове на лентички) за кетотела. Добавянето на ледена оцетна киселина може да се използва за диференциране на фалшиво положителен резултат (тъмно-червен цвят, който избледнява) и действително положителен резултат (червено-виолетов цвят, който се усилва). Лечението с УРОМИТЕКСАН може да причини фалшиво положителни реакции при уринен скрининг тест на база реагент на Tillman за аскорбинова киселина.

При фармакокинетични проучвания със здрави доброволци, стойностите на серумния креатин фосфокиназа (СРК) са по-ниски в пробите, взети 24 часа след дозирането на месна, отколкото при пробите преди дозиране. Наличните данни не позволяват да се определи причината за този феномен, но може да се счита, че е в резултат на значителен ефект върху тиол- зависимите (напр. N-ацетилцистеин) ензимни СРК тестове.

Вижте също точка 4.8 за информация относно аномалиите в лабораторните изследвания, наблюдавани при фармакокинетичните проучвания,

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на УРОМИТЕКСАН при деца на възраст <16 години все още не са установени в клинични проучвания на Baxter. В същото време, информация за приложението на месна при деца има в медицинската литература.

Гериатрична употреба

Като цяло, изборът на доза при пациент в напреднала възраст трябва да бъде внимателен, отразявайки по-голямата честота на намалена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция, и съпътстващи заболявания или друга лекарствена терапия. Съотношението на оксазафосфорин към УРОМИТЕКСАН следва да остане непроменен.

Системните ефекти на оксазафосфорините не се повлияват от приложението на УРОМИТЕКСАН. В клинични изпитвания е доказано, че предозирането на УРОМИТЕКСАН не намалява острата и подострата токсичност, левкотоксичната активност и имуносупресивното действие на оксазафосфорините. Проучванията върху ифосфамид и циклофосфамид с животни с различни тумори, също са показали, че УРОМИТЕКСАН не повлиява тяхната антинеопластична активност.

УРОМИТЕКСАН не влияе и на антинеопластична активност на други цитостатици (напр. адриамицин, BCNU, метотрексат, винкристин), както и на терапевтичния ефект на други лекарства, такива като дигиталисовите гликозиди.

Терапията с УРОМИТЕКСАН може да доведе до фалшиво позитивиране на резултатите от определянето на кетотела в урината с тест-лентички (напр. Rothera-тест, N-Multistix тест- лентички) и фалшиво позитивни или фалшиво негативни реакции на тест-лентички за определяне на еритроцити в урината. Цветът на теста е по-скоро пурпурен, отколкото виолетов и е по-малко стабилен и изчезва венага след добавяне на ледена оцетна киселина. За екзактно определяне на наличието на еритроцити в урината, се препоръчва микроскопското й изследване.

Тъй като УРОМИТЕКСАН се прилага в рамките на основната противотуморна терапия с оксазафосфорини за предпазване на пикочните пътища, по време на бременност и кърмене важат критериите на съответния тип цитостатична терапия.

Няма достатъчно данни за употребата на УРОМИТЕКСАН при бременни и кърмещи жени. Лекарите трябва внимателно да преценят възможните рискове и ползи при всеки отделен пациент преди да предпишат УРОМИТЕКСАН.

Бременност и кърмене са противопоказания за цитостатично лечение, поради което няма вероятност месна да се употребява при подобни обстоятелства.

Ако отделен пациент провежда лечение с оксазафосфорин по време на бременност, месна трябва да се приложи на подобен пациент.

Майките не трябва да кърмят, докато се лекуват с тези лекарствени продукти.

Проучванията с животни не показват данни за ембриотоксичност или тератогенни ефекти на месна.

Пациентите, провеждащи лечение с месна, може да имат нежелани лекарствени реакции (включително напр. синкоп, световъртеж, летаргия/сънливост, замайване и замъглено виждане), което може да повлияе върху способността им да шофират или работят с машини.

Решението относно шофиране и работа с машини трябва да се взема на индивидуална основа.

Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции (> 10%) свързани с употребата на месна: главоболие, реакции на мястото на инфузията, коремна болка/колика, замайване, летаргия/сънливост, пирексия, обрив, диария, гадене, зачервяване и грипоподобно заболяване.

Най-тежките нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на месна, са: токсична епидермална некролиза, синдром на Стивънс-Джонсън, анафилаксия и лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS).

Тъй като УРОМИТЕКСАН се използва в комбинация с оксазафосфорини или с оксазафосфорин съдържаща комбинирана химиотерапия, то много често е трудно със сигурност да бъдат разграничени нежеланите ефекти, дължащи се на УРОМИТЕКСАН от тези на едновременнно прилаганите цитотоксични лекарствени продукти.

Честотата на НЛР се базира на следната скала: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 - <1/10), нечести (≥1/1 000 - <1/100), редки (≥1/10 000 - <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (нежелани лекарствени реакции, съобщавани при постмаркетинговото приложение)

¹перорално, ректално

²включително непруритусни, пруритусни, еритема/еритематозни, екзематозни, папуларни, и/или макуларни обриви.

*с еозинофилия и системни симптоми

** кожнолигавичен, лигавичен, орален, вулвовагинален, аноректален

*** тромбофлебит, дразнене

• Време до началото и опит при повторна експозиция

Някои участници са имали нежелани събития при първата експозиция на месна, а други - след втората или третата експозиция. Като цяло, пълният спектър на симптомите, които са имали участниците, са се развили за период от няколко часа.

Някои участници не са имали повече реакции след първото събитие, докато при други е имало обостряне на събитията при повторно дозиране.

• Реакции на мястото на инфузията

При някои участници с локални кожни реакции в мястото на инфузията, последващата експозиция на месна е довела до кожно събитие в други участъци.

• Кожни/лигавични реакции

За кожни и лигавични реакции се съобщава, както след интравенозно, така и след перорално приложение на месна. Тези реакции включват обриви, сърбеж, зачервяване, лигавично дразнене, плеврална болка и конюнктивит. Приблизително една четвърт от участниците с някакво събитие са имали кожни/лигавични реакции във връзка с други нежелани симптоми, които включват задух, повишена температура, главоболие, стомашно-чревни симптоми, сънливост, общо неразположение, миалгия и грипоподобни симптоми.

• Стомашно-чревни реакции

Стомашно-чревните реакции, наблюдавани при здрави индивиди, включват гадене, повръщане, диария, коремна болка/колика, епигастрална болка/парене, запек и подуване на корема, като се наблюдават, както след интравенозно, така и след перорално приложение на месна.

• Ин виво ефект върху броя на лимфоцитите

При фармакокинетични проучвания със здрави доброволци, прилагането на единична доза месна обикновено се свързва с бързо (до 24 часа) и в някои случаи изразено понижаване на броя на лимфоцитите, което е обикновено обратимо до 1 седмица след приложението, данните от проучвания с многократно дозиране в продължение на няколко дни, са недостатъчни, за да се характеризират промените във времето на броя на лимфоцитите при такива обстоятелства.

• Ин виво ефект върху нивата на серумния фосфор

При фармакокинетични проучвания със здрави доброволци, прилагането на месна в един или няколко дни в някои случаи се свързва с умерено преходно повишение на концентрациите на серумния фосфор.

Тези феномени трябва да се имат предвид при интерпретация на лабораторни резултати.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция на Изпълнителна Агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев“ 8, 1303 София, тел. 02/890-34-17, уебсайт: www.bda.bg

Съобщения за предозиране по невнимание и наблюденията за поносимост на високи дози със здрави доброволци показват, че при възрастни еднократни дози от приблизително 4 g до 7 g месна може да причинят симптоми като гадене, повръщане, коремна болка/колика, диария, главоболие, умора, болка в крайници и стави, обрив, зачервяване, хипотония, брадикардия, тахикардия, парестезия, висока температура и бронхоспазъм.

Изразено повишена честота на гадене, повръщане и диария са наблюдавани и при пациенти на оксазафосфорин, получаващи ≥ 80 mg месна на kg дневно, интравенозно, в сравнение с пациенти, получаващи ниски дози или лечение само с хидратация.

Не е известен специфичен антидот на активното вещество, месна.