Capecitabine Teva 500 mg - Film-coated tablet

Capecitabine Teva е показан:

• за адювантно лечение на пациенти след операция на рак на дебелото черво (стадий C по Duke) (вж. точка 5.1).

• за лечение на метастазирал колоректален карцином (вж. точка 5.1).

• за първа линия на лечение при авансирал стомашен карцином в комбинация със схема на лечение на базата на платина (вж. точка 5.1).

• в комбинация с доцетаксел (вж. точка 5.1) за лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия.

  Предшестващата терапия би трябвало да включва антрациклин.

• като монотерапия за лечение на пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на химиотерапия, съдържаща таксани и антрациклин или при които не е показано продължаване на терапия с антрациклин.

Capecitabine Teva трябва да се предписва само от квалифицирани лекари с опит в приложението на антинеопластични лекарствени продукти. При всички пациенти се препоръчва внимателно проследяване по време на първия цикъл от лечението.

Лечението трябва да бъде прекратено при прогресия на заболяването или ако се наблюдава непоносима токсичност. Изчисления на стандартна и намалена доза според телесната повърхност при начални дози капецитабин от 1 250 mg/m² и 1 000 mg/m² са представени съответно в таблици 1 и 2.

Дозировка

Препоръчвана дозировка (вж. точка 5.1):

Монотерапия

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и рак на млечната жлеза

При монотерапия препоръчваната начална доза за капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво, при лечение на метастазирал колоректален карцином или локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза е 1 250 mg/m², прилагана два пъти дневно (сутрин и вечер, еквивалентни на 2 500 mg/m² обща дневна доза) в продължение на 14 дни, с последващ 7-дневен период на почивка. Адювантното лечение на пациенти със стадий ІІІ на рак на дебелото черво се препоръчва да продължи общо 6 месеца.

Комбинирана терапия

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и рак на стомаха

При комбинирано лечение, препоръчваната начална доза капецитабин трябва да бъде намалена до 800-1 000 mg/m² когато се прилага два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка или 625 mg/m² два пъти дневно, ако се прилага непрекъснато (вж. точка 5.1). При комбинация с иринотекан, препоръчителната начална доза е 800- mg/m2, приложена два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка, в комбинация с иринотекан 200 mg/m2 на дневноден 1-ви. Включването на бевацизумаб в комбинираната схема не води до промяна на началната доза на капецитабин.

Преди приложение на цисплатина на пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с цисплатина, трябва да се започне премедикация за подържане на адекватна хидратация и мерки против повръщане, съгласно кратката характеристика на цисплатина. При пациенти, които са на лечение с комбинация от капецитабин и оксалиплатин се препоръчва премедикация с антиеметици съобразно кратката характеристика на оксалиплатин. Адювантното лечение на пациенти с рак на дебелото черво в стадий ІІІ се препоръчва да продължи 6 месеца.

Рак на млечната жлеза

В комбинация с доцетаксел, препоръчваната начална доза на капецитабин в лечението на метастазирал рак на млечната жлеза е 1 250 mg/m² два пъти дневно в продължение на 14 дни, с последващ 7-дневен период на почивка комбиниран с доцетаксел 75 mg/m² като 1-часова интравенозна инфузия на всеки 3 седмици. Преди приложението на доцетаксел на пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с доцетаксел, трябва да се започне премедикация с перорален кортикостероид като дексаметазон, съобразно кратката характеристика на доцетаксел.

Изчисляване на дозата на Capecitabine Teva

Таблица 1 Изчисляване на стандартна и намалена доза съобразно телесната повърхност за начална доза капецитабин от 1 250 mg/m²

Таблица 2 Изчисляване на стандартната и намалена доза според телесната повърхност при начална доза капецитабин от 1 000 mg/m²

Адаптиране на дозировката по време на лечението

Общи положения

Токсичните прояви, които се дължат на приложението на капецитабин може да се контролират със симптоматично лечение и/или промяна на дозата (спиране на лечението или намаляване на дозата). Веднъж ако се намали, дозата не трябва да бъде повишавана отново по-късно. При такива прояви на токсичност, за които лекуващият лекар счита, че е малко вероятно да станат

сериозни или животозастрашаващи, напр. алопеция, промяна на вкуса, изменения на ноктите, лечението може да продължи със същата доза, без да се намалява или прекъсва. Пациентите, които приемат капецитабин трябва да бъдат информирани за необходимостта да прекъснат лечението незабавно, ако се появят умерени или тежки прояви на токсичност. Дозите на капецитабин, които са били пропуснати поради токсични прояви, не се заместват. При токсичност се препоръчват следните изменения на дозата:

Таблица 3 Схема на намаление на дозата на капецитабин (3-седмичен цикъл или непрекъснато лечение)

• Степен 1

• Степен 2

• Степен 3

• Степен 4

*Според Общите критерии за токсичност (версия 1) на Групата за клинични проучвания към Националния онкологичен институт на Канада (NCIC CTG) или Общите критерии за терминология на нежелани събития (CTCAE) на Програмата за оценка на онкологична терапия, Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.0. За синдрома “ръка-крак” и хипербилирубинемия вж. точка 4.4.

Хематология

Пациенти с изходен брой неутрофили <1,5 x 10⁹/l и/или тромбоцити от <100 x 10⁹/l не трябва да бъдат лекувани с капецитабин. Ако по време на терапевтичен цикъл непланирани лабораторни изследвания покажат, че броят на неутрофилите намалява под 1,0 х 10⁹/l или че броят на тромбоцитите намалява под 75 х 10⁹/l, лечението с капецитабин трябва да бъде прекъснато.

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти:

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да бъде направено съобразно Таблица 3 по- горе за капецитабин и съобразно съответните кратки характеристики на продукта за другите лекарствени продукти.

В началото на един терапевтичен цикъл, ако отлагането на лечението е показано за капецитабин или за другия лекарствен продукт(и), трябва да се отложи приложението на всички видове

терапия, докато пациентът отговори на изискванията за приложение на всички лекарствени продукти.

При поява на токсичност по време на терапевтичен цикъл, за която лекуващия лекар счита че не е свързана с капецитабин, приложението на капецитабин трябва да бъде продължено, а дозата на другия продукт трябва да се адаптира в зависимост от информацията за предписването му.

Ако приложението на другият (ите) лекарствен(и) продукт(и) трябва да бъде трайно прекратено, лечението с капецитабин може да се възстанови когато са изпълнени изискванията за подновяване на капецитабин.

Тази препоръка е приложима за всички показания и всички специални популации пациенти.

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти:

Изменение на дозата, поради токсичност когато капецитабин се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се направи съобразно Таблица 3 по-горе за капецитабин и в съответствие с кратките характеристики на продуктите за останалите лекарствени продукти.

Адаптиране на дозировката за специални популации:

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане, данните за безопасност и ефикасност не са достатъчни за даване на препоръки за адаптиране на дозата. Липсва информация за чернодробно увреждане, дължащо се на чернодробна цироза или хепатит.

Бъбречно увреждане

Капецитабин е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 m/min [Cockroft and Gault] в началото). Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min като изходен показател) е повишена в сравнение с общата популация. При пациенти с умерена бъбречна недостатъчност, преди лечението се препоръчва понижаване на дозата до 75% от изходната доза от 1 250 mg/m². При пациенти с умерено бъбречно увреждане, като изходна стойност не се изисква намаляване на дозата за начална доза от 1 000 mg/m². При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 51-80 ml/min в началото) не се налага адаптиране на началната доза. Ако пациентите получат нежелани реакции от степени 2, 3 или 4 по време на лечението е необходимо внимателно мониториране и незабавно спиране на лечението и последващо адаптиране на дозата, както е описано в таблица 3 по-горе. Ако изчисленият креатининов клирънс намалее по време на лечението до стойности под 30 ml/min, приложението на Capecitabine Teva трябва да бъде прекратено. Тези препоръки за адаптиране на дозите при бъбречно увреждане са приложими както за монотерапия, така и при комбинираната му употреба (вижте също и точка “Пациенти в старческа възраст” по-долу).

Пациенти в старческа възраст

При монотерапия с капецитабин не се налага адаптиране на началната доза. Все пак, свързаните с лечението нежелани реакции от степени 3 или 4 са били по-чести при пациенти ≥60-годишна възраст в сравнение с по-млади пациенти.

Когато капецитабин е използван в комбинация с други лекарствени продукти, пациентите в старческа възраст (≥65 години) се получили повече нежелани реакции от степен 3 и 4, включително такива, водещи до спиране на лечението в сравнение с по-млади пациенти.

Препоръчва се внимателно мониториране на пациентите ≥60 години.

- В комбинация с доцетаксел: при пациенти на и над 60 години е била наблюдавана повишена честота на свързаните с лечението нежелани реакции от степен 3 или 4 (вж. точка 5.1). За пациенти на възраст на и над 60 години се препоръчва намаляване на началната доза капецитабин до 75%- (950 mg/m² два пъти дневно). Ако не се наблюдава токсичност при пациенти на възраст ≥ 60 години, лекувани с намалена начална доза на

капецитабин в комбинация с доцетаксел, дозата на капецитабин може внимателно да се увеличи до 1250 mg/m² два пъти дневно.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на капецитабин в педиатричната популация за показанието рак на дебелото черво, колоректален рак, стомашен рак и рак на гърдата.

Начин на приложение

Capecitabine Teva таблетки трябва да се поглъщат цели с вода 30 минути след хранене.

Capecitabine Teva таблетки не трябва да се разтрошават или чупят.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или флуороурацил,

• Анамнеза за тежки и неочаквани реакции на терапията с флуоропиримидин,

• Известен пълен дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) (вж. точка 4.4),

• По време на бременност и кърмене,

• При пациенти с тежка левкопения, неутропения или тромбоцитопения,

• При пациенти с тежко чернодробно увреждане,

• При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min),

• Скорошно или съпътстващо лечение с бривудин (вж. точка 4.4 и 4.5 за взаимодействия лекарство-лекарство,

• Ако има противопоказание за някой от лекарствените продукти в комбинираната схема на лечение, този лекарствен продукт не трябва да се използва.

Дозолимитираща токсичност

Проявите на дозолимитираща токсичност включват диария, коремна болка, гадене, стоматит и синдром “ръка-крак”(кожна реакция на ръката и стъпалото, палмарно-плантарна еритродизестезия). Повечето нежелани реакции са обратими и не изискват трайно спиране на терапията, въпреки че може да се наложи спиране на дозата или намаляването й.

Диария

Пациентите с тежка диария трябва да бъдат внимателно мониторирани и да се провежда водно- електролитна субституираща терапия при обезводняване. Може да се използва стандартно антидиарийно лечение (напр. лоперамид). Диария степен 2 според NCIC CTC се определя като учестена дефекация до 4-6 изхождания на ден или нощни дефекации, а степен 3 като учестена дефекация 7 до 9 пъти дневно или инконтиненция и малабсорбция. Степен 4 диария е учестена дефекация повече от 10 пъти дневно или тежка кървава диария или необходимост от парентерално лечение. При необходимост дозата трябва да се редуцира (вж. точка 4.2).

Дехидратация

Дехидратацията трябва да се предотврати или да се коригира в началото. Пациентите с анорексия, астения, гадене, повръщане или диария може бързо да се дехидратират.

Дехидратацията може да доведе до остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с вече нарушена бъбречна функция, или когато капецитабин се прилага едновременно с известни нефротоксични лекарствени продукти. Острата бъбречна недостатъчност в резултат на дехидратация може да бъде потенциално летална. При поява на дехидратация степен 2 (или по- висока), лечението с капецитабин трябва да бъде незабавно прекратено и да се коригира дехидратацията. Лечението не трябва да бъде възстановявано, докато пациентът не се рехидратира и не се коригират или контролират всички отключващи причини. При необходимост трябва да се коригира прилаганата доза в зависимост от отключващото нежелано събитие (вж. точка 4.2).

Синдром “ръка-крак”

Синдром “ръка-крак”, известен също и като кожна реакция “ръка-крак” или палмарно-плантарна еритродизестезия или като акрална еритема, предизвикана от химиотерапия. Синдромът “ръка- крак” степен 1 се определя като усещане за изтръпване, дизестезия/парестезия, чувство за парене, неболезнено подуване или еритема на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които не нарушават нормалната дейност на пациента.

При степен 2 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава болезнена еритема и подуване на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които нарушават ежедневната активност на пациента.

При степен 3 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава влажна десквамация, улцерация, образуване на мехури и силна болка в ръцете и/или краката и/или изразен дискомфорт, които не позволяват на пациента да работи или да осъществява ежедневната си активност. Персистиращ или тежък синдром “ръка-крак“ (степен 2 и по-висока) може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци, което би могло да повлияе на идентифицирането на пациента. Ако се появи синдром “ръка-крак” от степен 2 или 3, трябва да се прекъсне приложението на капецитабин, докато събитието не изчезне или не намалее интензитетът му до степен 1. След степен 3 на синдрома “ръка-крак” трябва да се намалят следващите дози на капецитабин. Когато капецитабин и цисплатина се прилагат в комбинация, не се препоръчва употребата на витамин B6 (пиридоксин) за симптоматично лечение или вторична профилактика на синдрома “ръка-крак”, поради наличие на публикувани съобщения за намаление на ефикасността на цисплатина. Има известни доказателства, че декспантенол е ефективен за профилактика на синдрома „ръка-крак” при пациенти, лекувани с капецитабин.

Кардиотоксичност

Кардиотоксичността се свързва с флуоропиримидиновата терапия като включва миокарден инфаркт, ангина, нарушения на сърдечния ритъм, кардиогенен шок, внезапна смърт и електрокардиографски промени (включително много редки случаи на удължаване на QT интервала). Тези нежелани реакции може да са по-чести при пациенти с анамнеза за исхемична болест на сърцето в миналото. При пациенти, получаващи капецитабин се съобщава за сърдечни аритмии (включително камерно мъждене, torsade de pointes и брадикардия), ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатия. Необходима е голяма предпазливост при пациенти с анамнеза за изразено сърдечно заболяване, аритмии и ангина пекторис (вж. точка 4.8).

Хипо- или хиперкалциемия

При лечение с капецитабин е имало съобщения за хипо- или хиперкалциемия. Необходима е предпазливост при пациенти с предшестваща хипо- или хиперкалциемия (вж. точка 4.8).

Заболяване на централната или периферна нервна система

Необходима е предпазливост при пациенти със заболяване на централната или периферна нервна система, напр. мозъчни метастази или невропатия (вж. точка 4.8).

Захарен диабет или електролитни нарушения

Необходима е предпазливост при пациенти със захарен диабет или електролитни нарушения, тъй като те може да се влошат по време на лечение с капецитабин.

Антикоагуланти, кумаринови производни

При едно изследване за взаимодействия с прилагане на еднократни дози варфарин е наблюдавано значително повишение на средната AUC (+57%) на S-варфарин. Тези резултати предполагат взаимодействие, вероятно дължащо се на инхибиране на изоензимната система цитохром Р450 2С9 от капецитабин. При пациенти, получаващи едновременно капецитабин и лечение с перорален антикоагулант, производно на кумарина, трябва да се проследява стриктно отговорът на антикоагуланта (INR или протромбиновото време) и дозата на антикоагуланта да се коригира съответно (вж. точка 4.5).

Бривудин

Бривудин не трябва да се прилага съпътстващо с капецитабин. Съобщени са случаи с летален изход след такова лекарствено взаимодействие. Трябва да има най-малко 4-седмичен период на

изчакване между края на лечение с бривудин и началото на лечение с капецитабин. Лечение с бривудин може да се започне 24 часа след последната доза капецитабин (вж. точка 4.3 и 4.5). При случайно приложение на бривудин при пациенти, които се лекуват с капецитабин, трябва да се вземат ефективни мерки за намаляване токсичността на капецитабин. Препоръчва се незабавна хоспитализация. Трябва да се предприемат всички мерки за предотвратяване на системни инфекции и дехидратация.

Чернодробно увреждане

Поради липса на данни относно безопасността и ефикасността при пациенти с чернодробно увреждане, приложението на капецитабин трябва внимателно да се проследява при пациенти с леко до умерено тежко нарушение на чернодробната функция, независимо от наличието или липсата на чернодробни метастази. Приема на капецитабин трябва да се прекъсне, ако се появи свързано с лечението повишение на билирубина >3,0 х ULN или свързано с лечението повишение на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST) >2,5 х ULN. Монотерапията с капецитабин може да се възобнови когато стойностите на билирубин се намалят до ≤3,0 х ULN или на чернодробните аминотрансферази се намалят до ≤2,5 х ULN.

Бъбречно увреждане

Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 се увеличава при пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min) в сравнение с общата популация (вж. точки 4.2 и 4.3).

Дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD)

Активността на DPD е скоростоопределяща за катаболизма на 5-флуороурацил (вж. точка 5.2). Поради това пациентите с дефицит на DPD са с повишен риск от токсичност, свързана с флуоропиримидините, включително, например, стоматит, диария, възпаление на лигавиците, неутропения и невротоксичност.

Токсичността, свързана с дефицит на DPD, обикновено възниква по време на първия цикъл на лечение или след повишаване на дозата.

Пълен дефицит на DPD

Пълният дефицит на DPD се среща рядко (при 0,01-0,5% от популацията на бялата раса). Пациентите с пълен дефицит на DPD са с висок риск от животозастрашаваща или летална токсичност и не трябва да се лекуват с Capecitabine Teva (вж. точка 4.3).

Частичен дефицит на DPD

Изчислено е, че частичният дефицит на DPD засяга 3-9% от популацията на бялата раса. Пациентите с частичен дефицит на DPD са с повишен риск от тежка и потенциално животозастрашаваща токсичност. Трябва да се има предвид използването на намалена начална доза за ограничаване на тази токсичност. Дефицитът на DPD трябва да се разглежда като показател, който трябва да се има предвид във връзка с други рутинни мерки при намаляване на дозата. Първоначалното намаляване на дозата може да повлияе на ефикасността на лечението. При липса на сериозна токсичност следващите дози може да се повишат при внимателно наблюдение.

Изследване за дефицит на DPD

Препоръчва се изследване на фенотипа и/или генотипа преди започване на лечение с Capecitabine Teva, въпреки несигурността по отношение на оптималните методологии на изследване преди лечението. Трябва да се вземат предвид приложимите клинични ръководства.

Нарушената бъбречна функция може да доведе до повишени нива на урацил в кръвта с риск от погрешно поставяне на диагноза за дефицит на DPD при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Капецитабин е противопоказан при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.3).

Генотипнo охарактеризиране на дефицита на DPD

При изследване преди лечението за откриване на редки мутации на гена DPYD може да се установят пациенти с дефицит на DPD.

Четирите варианта на DPYD c.1905+1G>A [известен също като DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 може да са причина за пълна липса или намаление на ензимната активност на DPD. Други редки варианти може също да са свързани с повишен риск от тежка или животозастрашаваща токсичност.

Известно е, че някои хомозиготни и съставни хетерозиготни мутации в локуса на гена DPYD (напр. комбинации на четирите варианта с най-малко един алел на c.1905+1G>A или c.1679T>G) предизвикват пълна или почти пълна липса на ензимна активност на DPD.

Пациентите с определени хетерозиготни варианти на DPYD (включително варианти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имат повишен риск от поява на тежка токсичност, при лечение с флуоропиримидини.

Честотата на наличие на хетерозиготен генотип c.1905+1G>A в гена DPYD при пациенти от бялата раса е около 1%, 1,1% за c.2846A>T, 2,6-6,3% за вариантите c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1% за c.1679T>G.

Данните за честотата на четирите варианта на DPYD в други популации, различни от бялата раса, са ограничени. Понастоящем се счита, че четирите варианта на DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсъстват в популации от африкански (афро-американски) или азиатски произход.

Фенотипно охарактеризиране на дефицита на DPD

За фенотипно охарактеризиране на дефицита на DPD се препоръчва преди лечението да се измерят нивата на ендогенния субстрат на DPD урацил (U) в плазмата.

Повишените концентрации на урацил преди лечението са свързани с повишен риск от токсичност. Въпреки наличието на известна несигурност по отношение на праговите стойности на урацил, определящи пълен и частичен дефицит на DPD, ниво на урацил в кръвта ≥ 16 ng/ml и

< 150 ng/ml трябва да се счита показателно за частичен дефицит на DPD, което е свързано с повишен риск от токсичност, свързана с флуоропиримидини. Ниво на урацил в кръвта

≥ 150 ng/ml трябва да се счита показателно за пълен дефицит на DPD и е свързано с риск от животозастрашаваща или летална токсичност, свързана с флуоропиримидини. Нивата на урацил в кръвта трябва да се тълкуват с повишено внимание при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. по-горе „Изследване за дефицит на DPD“).

Очни усложнения

Пациентите трябва да се проследяват внимателно за очни нрушения като кератит и нарушения на роговицата, особено ако имат предишна анамнеза за очни нарушения. Очните нарушения трябва да се лекуват по подходящия начин.

Тежки кожни реакции

Capecitabine Teva може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Приложението на Capecitabine Teva трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция , вероятно причинена отпо време на лечението с Capecitabine Teva.

Capecitabine Teva таблетки не трябва да се разтрошават или чупят. В случай на експозиция от страна на пациента или лицето, което се грижи за него, на разтрошени или счупени Capecitabine Teva таблетки, могат да възникнат нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.8).

Помощни вещества

Лактоза

Capecitabine Teva съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Взаимодействия с други лекарствени продукти:

Бривудин

Описано е клинично значимо взаимодействие между бривудин и флуоропиримидини (напр. капецитабин, 5-флуороурацил, тегафур), което е резултат от инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата от бривудин. Това взаимодействие, което води до повишаване на токсичността на флуоропиримидин, е потенциално летално. Поради това бривудин не трябва да се прилага съпътстващо с капецитабин (вж. точка 4.3 и 4.4). Трябва да има поне 4-седмичен период на изчакване между края на лечение с бривудин и началото на лечение с капецитабин. Лечение с бривудин може да се започне 24 часа след последната доза капецитабин.

Субстрати на цитохром P-450 2C9

Освен с варфарин, не са провеждани официални проучвания за взаимодействията „лекарство- лекарство” между капецитабин и други субстрати на CYP 2C9. Трябва да се внимава, когато капецитабин се прилага едновременно със субстрати на 2C9 (напр. фенитоин). Вижте също взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина по-долу и точка 4.4.

Антикоагуланти производни на кумарина

Изменения в показателите за кръвосъсирване и/или кървене се съобщават при пациенти, приемащи капецитабин едновременно с антикоагуланти производни на кумарина като варфарин и фенпрокумон. Тези реакции са настъпвали през първите няколко дни до няколко месеца от началото на терапията с капецитабин, а в няколко случая през първия месец след спиране приема на капецитабин. В едно клинично проучване на фармакокинетичните взаимодействия след прилагане на еднократна доза от 20 mg варфарин, лечението с капецитабин е повишило AUC на S-варфарин с 57%, като стойностите на INR са се увеличили с 91%. Тъй като метаболизма на R-варфарин не е бил засегнат, тези резултати показват, че капецитабин оказва низходяща регулация върху изоензим 2С9, но няма ефект върху изоензими 1А2 и 3А4.

Пациентите, които приемат антикоагуланти производни на кумарина едновременно с капецитабин, трябва да се наблюдават редовно за изменения в показателите за кръвосъсирване (PT или INR) и дозата на антикоагуланта трябва да се коригира съответно.

Фенитоин

Има съобщения за единични случаи на повишени плазмени концентрации на фенитоин, водещи до симптоми на интоксикация при едновременно прилагане на капецитабин с фенитоин.

Пациенти, приемащи фенитоин едновременно с капецитабин трябва да бъдат проследявани редовно за повишени плазмени концентрации на фенитоин.

Фолинова киселина/фолиева киселина

Изследване върху комбинирано приложение на капецитабин с фолинова киселина e показало, че фолиновата киселина няма изразен ефект върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити. Фолиновата киселина обаче има ефект върху фармакодинамиката на капецитабин и токсичността му може да се засили от фолиновата киселина: максималната поносима доза (MTD) на капецитабин приложена самостоятелно интермитентно е 3 000 mg/m² на ден и само

2 000 mg/m² на ден при комбиниране на капецитабин с фолинова киселина (30 mg перорално два

пъти дневно). Може да се наблюдава засилена токсичност при преминаване от 5-FU/LV към схема с капецитабин. Това може да е от значение също при добавяне на фолиева киселина за дефицит на фолиева киселина поради сходство между фолиновата киселина и фолиевата киселина.

Антиациди

Изследван е ефектът на антиациди, съдържащи алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид върху фармакокинетиката на капецитабин. Установено е слабо увеличение на плазмените концентрации на капецитабин и на един метаболит (5’-DFCR); не е установен ефект върху трите главни метаболита (5’-DFUR, 5-FU и FBAL).

Алопуринол

Наблюдавани са взаимодействия между aлопуринол и 5-FU, с възможно намаление на ефикасността на 5-FU. Едновременното приложение на aлопуринол и капецитабин трябва да се избягва.

Интерферон алфа

Максималната поносима доза (MTD) на капецитабин e 2 000 mg/m² на ден, когато се комбинира с интерферон алфа-2a (3 MIU/m² дневно) в сравнение с 3 000 mg/m² на ден, когато капецитабин се прилага самостоятелно.

Лъчелечение

MTD на капецитабин приложен самостоятелно по интермитентна схема е 3 000 mg/m² на ден, докато при комбиниране с лъчелечение при рак на дебелото черво MTD на капецитабин е

2 000 mg/m² на ден, като се използва или непрекъсната схема или облъчване всеки ден от понеделник до петък при 6-седмичен курс на лъчелечение.

Оксалиплатина

Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на капецитабин или неговите метаболити, свободна платина или обща платина когато капецитабин е прилаган в комбинация с оксалиплатина или в комбинация с оксалиплатина и бевацизумаб.

Бевацизумаб

Не е наблюдаван клинически значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетичните показатели на капецитабин или неговите метаболити при наличие на оксалиплатина.

Взаимодействие с храна

При всички клинични проучвания пациентите са били инструктирани да приемат капецитабин до 30 минути след хранене. Тъй като съществуващите досега данни за безопасността и ефикасността се основават на приложение с храна, се препоръчва капецитабин да се приема с храна. Приложението с храна намалява скоростта на резорбция на капецитабин (вж. точка 5.2).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато провеждат лечение с капецитабин. Ако пациентката забременее, докато приема капецитабин, потенциалният риск за фетуса трябва да й бъде разяснен. По време на лечението и в продължение на 6 месеца след приема на последната доза капецитабин трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Въз основа на находките за генетична токсичност, пациенти мъже с партньорки с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и в продължение на 3 месеца след приема на последната доза капецитабин.

Бременност

Няма клинични проучвания на капецитабин при бременни жени; може обаче да се предположи, че е възможно капецитабин да увреди фетуса, ако се приложи при бременни. В проучвания на

репродуктивната токсичност при животни, приложението на капецитабин е причинило ембрионална смъртност и тератогенност. Тези данни са очаквани ефекти на флуоропиримидиновите производни. Капецитабин e противопоказан по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали капецитабин се екскретира в кърмата при човека. Не са провеждани проучвания за оценка на въздействието на капецитабин върху образуването на кърма или наличието му в нея при хора. При кърмещи мишки са установени значителни количества капецитабин и негови метаболити в млякото.

Тъй като потенциалът за увреждане на кърмачето е неизвестен, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с капецитабин и в продължение на 2 седмици след приема на последната доза.

Фертилитет

Няма достатъчно данни за ефекта на капецитабин върху фертилитета. Основните проучвания на капецитабин включват жени с детероден потенциал и мъже, само ако са се съгласили да използват ефективен метод срещу забременяване, както за продължителността на проучването, така и за оправдан последващ период след това.

При проучванията с животни ефектите върху фертилитета са били наблюдавани (вж. точка 5.3).

Капецитабин повлиява в малка или в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Капецитабин може да предизвика сзамаяност, отпадналост и гадене.

Резюме на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на капецитабин се основава на данни от над 3 000 пациенти лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия за множество показания. Профилите на безопасност на капецитабин като монотерапия при популации с метастазирал рак на млечната жлеза, метастазирал колоректален карцином и като адювантна терапия при карцином на дебелото черво са сравними. Вижте точка 5.1 за подробности от основните проучвания, включително дизайна на проучванията и основните резултати по отношение на ефикасността.

Най-често съобщаваните и/или клинично значими, свързани с лечението нежелани реакции (НЛР) са били стомашно-чревни нарушения (предимно диария, гадене, повръщане, коремна болка, стоматит), синдром ръка-крак (палмарно-плантарна еритродизестезия), умора, астения, анорексия, кардиотоксичност, влошаване на бъбречната дисфункция при пациенти с предшестваща компрометирана бъбречна функция и тромбоза/емболизъм.

Табличeн списък на нежелани реакции

НЛР, за които изследователят счита, че са възможно, вероятно или далечно свързани с прилагането на капецитабин са изброени в таблица 4 за капецитабин като монотерапия и в таблица 5 за капецитабин прилаган в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания. Следните названия са използвани за степенуване на НЛР по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, НЛР се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Монотерапия с капецитабин

В таблица 4 са изброени НЛР свързани с употребата на капецитабин като монотерапия, които се основават на сборен анализ на данните за безопасност от три големи проучвания, включващи над

1 900 пациенти (проучвания M66001, SO14695 и SO14796). НЛР са включени в съответната група по честота в зависимост от общата честота от сборния анализ.

Таблица 4 Обобщение на свързаните НЛР докладвани при пациенти лекувани с монотерапия с капецитабин

** Въз основа на постмаркетинговия опит, персистиращ или тежък синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци (вж. точка 4.4)

Капецитабин в комбинирана терапия

Таблица 5 описва НЛР свързани с употребата на капецитабин в комбинация с различни химиотерапевтични схеми при различни индикации, въз основа на данните за безопасност от повече от 3 000 пациенти. НЛР са групирани според честотата (много чести или чести), според най-високата честота, с която са наблюдавани в което и да е от големите клинични проучвания и са добавени само ако са били наблюдавани в допълнение към тези наблюдавани при монотерапия с капецитабин или са били наблюдавани с по-висока честота в сравнение с монотерапия с капецитабин (вж. Таблица 4). Нечестите НЛР докладвани за капецитабин в комбинирана терапия съответстват на НЛР докладвани за монотерапия с капецитабин или за монотерапия с лекарствен продукт от комбинацията (по литературни данни и/или съответната Кратка характеристика на продукта).

Някои от НЛР са реакции, които са често наблюдавани с лекарствен продукт от комбинацията (напр. периферна сензорна невропатия с доцетаксел или оксалиплатин, хипертония наблюдавана с бевацизумаб); все пак не може да бъде изключено обостряне при терапия с капецитабин.

Таблица 5 Обобщение на НЛР свързани с терапията докладвани при пациенти лекувани с капецитабин в комбинация, в допълнение към тези наблюдавани при монотерапия с капецитабин или наблюдавани с по-голяма честота в сравнение с монотерапия с капецитабин

+ За всеки термин, честотата се основава на НЛР от всички степени. За термините отбелязани с “+”, честотата е била определена за НЛР степени 3-4. НЛР са добавени съобразно най-високата честота наблюдавана по време на някое от големите комбинирани клинични проучвания

Описание на определени нежелани реакции

Синдром “ръка-крак” (вж. точка 4.4)

За дозата капецитабин 1 250 mg/m² два пъти дневно от 1-ви до 14-ти ден на всеки 3 седмици, СРК е наблюдаван от всички степени с честота от 53% до 60% по време на клиничните проучвания с капецитабин като монотерапия (обхващащи проучвания като адювантна терапия при рак на дебелото черво, лечение на метастазирал колоректален карцином и лечение на рак на млечната жлеза). Честотата от 63% е наблюдавана в рамото на капецитабин/доцетаксел при лечение на метастазирал рак на млечната жлеза. За капецитабин в доза 1 000 mg/m² два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици, СРК е наблюдаван от всички степени с честота от 22% до 30% при комбинирана терапия с капецитабин.

Мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия, при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак на млечната жлеза) е показал, че СРК (всички степени) възниква при 2 066 (43%) пациенти след медианно време от 239 дни [95% СІ 201, 288] след началото на терапията с капецитабин. При всички комбинирани проучвания следните ковариати са били статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на СРК: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), намаляване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg), увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици, увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години), женски пол и добър статус по ECOG на изходно ниво (0 спрямо ≥1).

Диария (вж. точка 4.4)

Капецитабин може да индуцира диария, която е наблюдавана при до 50% от пациентите.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин са показали, че в всички комбинирани проучвания следните ковариати са били статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на диария: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), увеличаване на продължителността на лечението по време на проучването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години) и женски пол. Следните ковариати са били статистически значимо свързани с намален риск от развитие на диария: увеличаване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg) и увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици.

Кардиотоксичност (вж. точка 4.4)

Освен НЛР описани в таблици 4 и 5, следните НЛР с честота под 0,1% са били свързани с капецитабин като монотерапия и се основават на сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични проучвания, включващи 949 пациенти (2 проучвания фаза III и 5 клинични проучвания фаза II при метастазирал колоректален карцином и метастазирал рак на млечната жлеза): кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, внезапна смърт и камерни екстрасистоли.

Енцефалопатия

Освен НЛР описани в таблици 4 и 5, основаващи се на гореспоменатия сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични проучвания, енцефалопатия също е била свързана с употребата на капецитабин като монотерапия с честота под 0,1%.

Експозиция на разтрошени или счупени таблетки капецитабин

Следните нежелани лекарствени реакции се съобщават при експозиция на разтрошени или счупени таблетки капецитабин: дразнене на очите, подуване на очите, кожен обрив, главоболие, парестезия, диария, гадене, дразнене на стомаха и повръщане.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2)

Анализът на данните за безопасност при пациенти ≥60-годишна възраст на лечение с капецитабин като монотерапия и анализът при пациенти лекувани с комбинирана терапия капецитабин плюс доцетаксел, е показал повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции в сравнение с пациенти <60-годишна възраст. При пациенти ≥60 години на лечение с капецитабин плюс доцетаксел са наблюдавани също и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани реакции в сравнение с пациенти <60 години.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин са показали, че във всички комбинирани проучвания увеличаването на възрастта (с увеличения от 10 години) е било статистически значимо свързано с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пол

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4 700 пациенти на лечение с капецитабин са показали, че във всички комбинирани проучвания женският пол е бил статистически значимо свързан с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2)

Анализът на данните за безопасност при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво на лечение с капецитабин като монотерапия (при колоректален карцином) е показал повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (36% при пациентите без бъбречно увреждане n=268, срещу съответно 41% при пациентите с леко увреждане n=257 и 54% при болните с умерено увреждане n=59) (вж. точка 5.2). Пациентите с умерено увредена бъбречна функция показват повишена честота на случаи на намаляване на дозата (44%) срещу 33% и 32% при пациенти без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане и повишена честота на случаи на ранно оттегляне от лечението (21% оттегляне през първите два цикъла) срещу 5% и 8% при пациентите без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Проявите на остро предозиране включват гадене, повръщане, диария, мукозит, стомашно-чревно дразнене и кървене, и миелосупресия. Лекарственото лечение на предозирането трябва да включва обичайните терапевтични и поддържащи медикаментозни интервенции, насочени към коригиране на наличните клинични прояви и предотвратяване на техните възможни усложнения.