Dupixent 200 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH05

Механизъм на действие

Дупилумаб е рекомбинантно човешко IgG4 моноклонално антитяло, което инхибира интерлевкин-4 и интерлевкин-13 сигнализацията. Дупилумаб инхибира IL-4 сигнализацията чрез тип I рецептора

(IL-4Rα/γc), и IL-4 и IL-13 сигнализацията чрез тип II рецептора (IL-4Rα/IL-13Rα).

IL-4 и IL-13 са основните медиатори на възпалителните заболявания тип 2 при хора, като атопичен дерматит, астма, ЕоЕ и ХСУ. Блокирането на IL-4 / IL-13 пътя чрез дупилумаб при пациентите намалява много от медиаторите на тип 2 възпалението.

Фармакодинамични ефекти

В клиничните изпитвания при атопичен дерматит, лечението с дупилумаб е свързано с намаляване от изходното ниво на концентрациите на биомаркерите на тип-2 имунитета, като тимусен и регулиращ-активацията хемокин (TARC/CCL17), общ серумен IgE и алерген-специфичен IgE в серума. При лечение с дупилумаб при възрастни и юноши с атопичен дерматит се наблюдава намаляване на лактат дехидрогеназата (LDH), биомаркер, свързан с активността и тежестта на заболяването атопичен дерматит (AD).

При възрастни и юноши с астма, лечението с дупилумаб в сравнение с плацебо значително намалява FeNO и циркулиращите концентрации на еотаксин-3, общ IgE, алерген специфични IgE, TARC и периостин, биомаркери тип 2, оценени в клинични проучвания. Тези намаления при възпалителните биомаркери тип 2 са сравними за схемите с 200 mg на всеки две седмици и 300 mg на всеки две седмици. При педиатрични (на възраст от 6 до 11 години) с астма, лечението с дупилумаб в сравнение с плацебо значително намалява FeNO и циркулиращите концентрации на общия IgE, алерген специфичния IgE и TARC, биомаркерите тип 2, оценени в клинични проучвания. Тези маркери са били близо до максимална супресия след 2 седмици лечение, с изключение на IgE, който намалява по-бавно. Тези ефекти се запазват по време на лечението.

Клинична ефикасност и безопасност при атопичен дерматит

Юноши с атопичен дерматит (на възраст от 12 до 17 години)

Ефикасността и безопасността на монотерапията с дупилумаб при пациенти в юношеска възраст е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано проучване (AD-1526) при 251 юноши на възраст от 12 до 17 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит (AD), определен чрез глобална оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) със скор ≥3 при общата оценка на AD лезиите по скалата за тежест от 0 до 4, скор ≥16 по индекса за разпространеност и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) при скала от 0 до 72 и минимално ангажиране ≥10% от площта на телесна повърхност (body surface area, BSA).

Подходящите пациенти, включени в това проучване са имали предшестващ недостатъчен отговор към локално лечение.

Пациентите са получавали дупилумаб подкожни инжекции (s.c.) както следва 1) начална доза 400 mg дупилумаб (две инжекции по 200 mg всяка) на ден 1, последвана от 200 mg веднъж на всеки две седмици (Q2W) при пациенти с изходно тегло <60 kg или начална доза 600 mg дупилумаб (две инжекции по 300 mg всяка) на ден 1, последвана от 300 mg Q2W при пациенти с изходно тегло ≥

60 kg; или 2) начална доза 600 mg дупилумаб (две инжекции по 300 mg всяка) на ден 1, последвана от 300 mg на всеки 4 седмици (Q4W) независимо от изходното телесно тегло; или 3) съответстващо плацебо. При необходимост от контролиране на непоносими симптоми, на пациентите е разрешено да получават спасително лечение по преценка на изследователя. Пациентите, които са получили спасително лечение, се считат за нереспондери.

В това проучване, средната възраст е 14,5 години, медианата на телесното тегло е 59,4 kg, 41,0 % са жени, 62,5% са бели, 15,1% са от азиатски произход, а 12,0% са чернокожи. На изходно ниво 46,2% от пациентите са имали изходен скор по IGA 3 (умерено тежък AD), 53,8% от пациентите са имали изходен скор по IGA 4 (тежък AD), средното ангажиране на BSA е 56,5%, а 42,4 % от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори. Освен това, средният изходен скор по индекса за разпространеност и тежест на екземата (EASI) е 35,5, средният седмичен изходен скор по цифровата скала за оценка на пика на пруритус (Numerical Rating Scale, NRS) е 7,6, средният изходен скор по скалата Patient Oriented Eczema Measure (POEM) е 21,0, а средният изходен скор по дерматологичния индекс за качество на живот при деца (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) е 13,6. Като цяло, 92,0% от пациентите са имали най-малко едно съпътстващо алергично заболяване; 65,6% са имали алергичен ринит, 53,6% са имали астма, а 60,8% са имали хранителни алергии.

Първичната крайна точка е процентът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“) с подобрение от най-малко 2 пункта и процентът на пациентите с EASI-75 (подобрение от най-малко 75% по EASI), от изходното ниво до седмица 16.

Клиничен отговор

Резултатите за ефикасност на седмица 16 от проучването за атопичен дерматит при юноши са представени в таблица 9.

a пълният набор за анализ (FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

б респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”) с намаление от ≥2 пункта по скалата IGA от 0-4.

в пациенти, които са получили спасително лечение, или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (58,8% и 20,7% съответно в групата на плацебо и дупилумаб).

г p–стойност <0,0001 (статистически значима спрямо плацебо с корекция за множественост)

д номинална p-стойност < 0,0001

По-голям процент от пациентите, рандомизирани на плацебо, са имали нужда от спасително лечение (локални кортикостероиди, системни кортикостероиди или системни нестероидни имуносупресори), в сравнение с групата на дупилумаб (съответно 58,8% и 20,7%).

Значимо по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб са постигнали бързо подобрение по скалата NRS за сърбеж в сравнение с плацебо (определено като подобрение с

≥4 пункта още на седмица 4; номинална p <0,001), а процентът на пациентите, отговорили по скалата NRS за пруритус е продължил да се повишава по време на лечението.

В групата на дупилумаб значимо се подобряват симптомите, съобщени от пациентите и влиянието на AD върху съня и свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез скоровете по скалите POEM, и CDLQI на седмица 16 в сравнение с плацебо.

Дългосрочната ефикасност на дупилумаб при юноши с умерено тежък до тежък AD, които са участвали в предишни клинични изпитвания на дупилумаб е оценена в отворено продължение на проучване (AD-1434). Данните за ефикасност от това проучване показват, че клиничната полза, наблюдавана на седмица 16 се запазва до седмица 52.

Педиатрични пациенти (на възраст от 6 до 11 години)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб при педиатрични пациенти със съпътстващо приложение на TCS е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (AD-1652) при 367 участници на възраст от 6 до 11 години с тежък AD, определен чрез IGA скор 4 (скала от 0 до 4), EASI скор ≥ 21 (скала от 0 до 72) и минимално ангажиране ≥15% от BSA. Подходящите пациенти, включени в това проучване са имали предшестващ недостатъчен отговор към локално лечение. Включването е стратифицирано според изходното тегло (< 30 kg;

≥ 30 kg).

Пациентите в групата на дупилумаб Q2W + TCS с изходно тегло < 30 kg са получили начална доза 200 mg на ден 1, последвана от 100 mg Q2W от седмица 2 до седмица 14, а пациентите с изходно тегло ≥ 30 kg са получили начална доза 400 mg на ден 1, последвана от 200 mg Q2W от седмица 2 до седмица 14. Пациентите в групата на дупилумаб Q4W + TCS са получили начална доза 600 mg на ден 1, последвана от 300 mg Q4W от седмица 4 до седмица 12, независимо от теглото.

В това проучване, средната възраст е 8,5 години, медианата на телесното тегло е 29,8 kg, 50,1% от пациентите са жени, 69,2% са бели, 16,9% са чернокожи, а 7,6% са от азиатски произход. На изходно ниво, средното ангажиране на BSA е 57,6%, а 16,9% са получавали предшестващо лечение със системни нестероидни имуносупресори. Средният изходен EASI скор е 37,9, а средната седмична стойност на дневния най-лош скор на сърбежа е 7,8 по скалата 0-10, средният изходен SCORAD скор е 73,6, изходният POEM скор е 20,9, а средният изходен CDLQI е 15,1. Като цяло, 91,7% от участниците са имали най-малко едно съпътстващо алергично заболяване; 64,4% са имали хранителни алергии, 62,7% са имали други алергии, 60,2% са имали алергичен ринит, а 46,7% са имали астма.

Първичната крайна точка е процентът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“) с подобрение от най-малко 2 пункта и процентът на пациентите с EASI-75 (подобрение от най-малко 75% по EASI), от изходното ниво до седмица 16.

Клиничен отговор

В таблица 10 са представени резултатите според групите на изходното тегло за одобрените схеми на прилагане.

а пълният набор за анализ (FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

б респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”).

в пациенти, които са получили спасително лечение, или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (нереспондери).

г на Ден 1, пациентите са получили 600 mg дупилумаб (вж. точка 5.2).

д на Ден 1, пациентите са получили 400 mg (изходно тегло ≥ 30 kg) дупилумаб.

е p-стойност < 0,0001 (статистически значима спрямо плацебо с корекция за множественост)

ж номинални p-стойности < 0,0001

з номинална p-стойност = 0,0002

По-голям процент от пациентите, рандомизирани на дупилумаб + TCS, са постигнали подобрение в пика на пруритус по скалата NRS в сравнение с плацебо + TCS (определено като подобрение с

≥4 пункта на седмица 4).

В групата на дупилумаб значимо се подобряват симптомите, съобщени от пациентите, влиянието на AD върху съня и свързаното със здравето качество на живот, измерено чрез скоровете по скалите POEM, и CDLQI на седмица 16, в сравнение с плацебо.

Дългосрочната ефикасност и безопасност на дупилумаб + TCS при педиатрични пациенти с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, които са участвали в предишни клинични изпитвания на дупилумаб + TCS е оценена в отворено продължение на проучване (AD-1434). Данните за ефикасност от това проучване показват, че клиничната полза, наблюдавана на седмица 16 се запазва до

седмица 52. Някои пациенти, които са получавали дупилумаб 300 mg Q4W + TCS, показват допълнителна клинична полза при повишаване на дозата до дупилумаб 200 mg Q2W + TCS. Профилът на безопасност на дупилумаб при пациенти, проследявани до седмица 52, е подобен на профила на безопасност, наблюдаван на седмица 16 в проучванията AD-1526 и AD-1652.

Педиатрични пациенти (възраст от 6 месеца до 5 години)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб + TCS при педиатрични пациенти е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (AD-1539) при 162 пациенти на възраст от 6 месеца до 5 години, с умерено тежък до тежък AD (ITT популация), определен чрез IGA скор ≥ 3 (скала от 0 до 4), EASI скор ≥ 16 (скала от 0 до 72) и минимално ангажиране на BSA ≥ 10. От 162 пациенти, 125 пациенти са имали тежък AD, дефиниран чрез IGA скор 4. Подходящите пациенти, включени в това проучване, са имали предишен недостатъчен отговор към локално лечение. Включването е стратифицирано по изходно тегло (≥ 5 до < 15 kg и ≥ 15 до < 30 kg).

Пациентите в групата на дупилумаб Q4W + TCS с изходно тегло от ≥ 5 до < 15 kg са получили начална доза от 200 mg на Ден 1, последвана от 200 mg Q4W от седмица 4 до седмица 12, а пациентите с изходно тегло от ≥ 15 до < 30 kg са получили първоначална доза 300 mg на Ден 1, последвана от 300 mg Q4W от седмица 4 до седмица 12. На пациентите е разрешено да получат спасително лечение по преценка на изследователя. Пациентите, които са получили спасително лечение, се считат за нереспондери.

В AD-1539 средната възраст е 3,8 години, медианата на теглото е 16,5 kg, 38,9% от пациентите са жени, 68,5% са бели, 18,5% са черни и 6,2% са от азиатски произход. На изходно ниво средното ангажиране на BSA е 58,4%, а 15,5% са получавали преди това системни нестероидни имуносупресори. Също така, на изходното ниво средният скор по EASI е 34,1, а средната седмична оценка на най-лошия възможен сърбеж за деня е 7,6 по скала от 0-10. Като цяло, 81,4% от пациентите са имали поне едно съпътстващо алергично заболяване; 68,3% са имали хранителни алергии, 52,8% са имали други алергии, 44,1% са имали алергичен ринит и 25,5% са имали астма.

Тези изходни характеристики на заболяването са сравними между популациите с умерено тежък до тежък и тежък AD.

Съставната първична крайна точка е делът на пациентите с IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“, подобрение поне с 2 точки) и делът на пациентите с EASI-75 (подобрение поне 75 % по EASI), от изходното ниво до седмица 16. Първичната крайна точка е делът на пациентите с IGA 0 (чисти) или 1 (почти чисти) на седмица 16.

Клиничен отговор

Резултатите за ефикасност на седмица 16 за AD-1539 са представени в таблица 11.

а пълният набор за анализ (FAS) включва всички рандомизирани пациенти.

б респондерът се определя като пациент с IGA 0 или 1 (“чист” или “почти чист”).

в пациенти, които са получили спасително лечение (62% и 19% на плацебо и дупилумаб съответно) или са с липсващи данни, се считат за неповлияли се (нереспондери).

г на Ден 1, пациентите са получили 200 mg дупилумаб (5 до <15kg) или 300 mg (15 до <30 kg) дупилумаб.

д р-стойност < 0,0001,еноминална p-стойност < 0,05, жноминална p-стойност < 0,0001, зноминална p-стойност

< 0,005, ^иноминална p-стойност < 0,001

* данни, съобщени от лицето, грижещо се за пациента

Значително по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб + TCS, постигат бързо подобрение по NRS за най-лошото разчесване/сърбеж в сравнение с плацебо + TCS (определено като

≥ 4 пункта подобрение още на седмица 3, номинално p<0,005) и съотношението на пациентите, повлияли се по NRS за най-лошото разчесване/сърбеж, продължават да се увеличават през периода на лечение.

В това проучване дупилумаб значително подобрява свързаното със здравето качество на живот, измерено по CDLQI (при 85 пациенти на възраст от 4 до 5 години) и IDQOL (при 77 пациенти на възраст от 6 месеца до 3 години). В ITT популацията са наблюдавани по-големи средни LS промени в скоровете по CDLQI и IDQOL от изходното ниво до седмица 16 в групата на дупилумаб + TCS (-10,0 и -10,9) в сравнение с групата на плацебо + TCS (-2,5 и -2,0), съответно (p<0,0001). Подобни подобрения както в CDLQI, така и в IDQOL са наблюдавани в популацията с тежък AD.

Дългосрочната ефикасност и безопасност на дупилумаб + TCS при педиатрични пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит, които са участвали в предишни клинични проучвания на дупилумаб + TCS, са оценени в отворено разширено проучване (AD-1434). Данните за ефикасност от това проучване предполагат, че клиничната полза, постигната на седмица 16, се запазва до седмица 52. Профилът на безопасност на дупилумаб при пациенти, проследени до седмица 52, е подобен на профила на безопасност, наблюдаван на седмица 16 в проучването AD-1539.

Атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката (възрастни и юноши)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб е оценена в 16-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово, плацебо-контролирано проучване (AD-1924) при 133 възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години с умерен до тежък атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката, определен чрез IGA скор (ръце и крака) ≥3 (скала от 0 до 4) и скор по цифрова скала за оценка на пиковия пруритус на ръцете и краката (NRS) за максимален интензитет на пруритус ≥4 (скала от 0 до 10). Подходящите пациенти са имали предишен неадекватен отговор или непоносимост към лечение на дерматита, засягащ ръцете и краката с локални лекарства за AD.

При AD-1924 38% от пациентите са мъже, 80% са бели, 72% от пациентите са имали изходен IGA скор (ръце и крака) 3 (умерен атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката), а 28% от пациентите са имали на изходно ниво IGA скор (ръце и крака) 4 (тежък атопичен дерматит, засягащ ръцете и краката). Изходният седмично осреднен скор за пиков пруритус на ръцете и краката по NRS е 7,1.

Първичната крайна точка е била делът на пациентите с IGA скор за ръце и крака 0 (ясно) или 1 (почти ясно) на 16-та седмица. Ключовата вторична крайна точка е била намаляване на сърбежа, измерено чрез пиков пруритус по NRS на ръцете и краката (≥ подобрение с 4 точки). Други съобщени резултати от пациенти включват оценка на болката в кожата на ръцете и краката по NRS (0-10), качеството на съня по NRS (0-10), качеството на живот във въпросника за екзема на ръцете (0-117) (QoLHEQ) и производителността на труда и увреждане (WPAI) (0-100%).

Делът на пациентите с IGA (ръка и крак) 0 до 1 на седмица 16 е 40,3% за дупилумаб и 16,7% за плацебо (разлика в лечението 23,6; 95% CI: 8,84; 38,42). Делът на пациентите с подобрение (намаляване) на осреднения за седмицата пиков пруритус на ръцете и краката по NRS ≥4 на седмица 16 е 52,2% за дупилумаб и 13,6% за плацебо (разлика в лечението 38,6; 95% CI: 24,06; 53,15).

По-големи подобрения за болки в кожата на ръцете и краката по NRS, качество на съня по NRS, QoLHEQ скор и WPAI цялостно увреждане на работата и нарушение на рутинната активност от изходното ниво до седмица 16 са наблюдавани в групата на дупилумаб в сравнение с групата на плацебо (LS средна промяна на дупилумаб спрямо плацебо: -4,66 срещу -1,93 [p <0,0001], 0,88 срещу

-0,00 [p <0,05], -40,28 срещу -16,18 [p <0,0001], -38,57% срещу -22,83% [номинално p<0,001]

и -36,39 % срещу -21,26% [номинално p < 0,001] съответно).

Възрастни с атопичен дерматит

За клиничните данни при възрастни с атопичен дерматит, моля вижте кратката характеристика на продукта дупилумаб 300 mg.

Клинична ефикасност и безопасност при астма

Програмата за разработване при астма включва три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, паралелногрупови, многоцентрови проучвания (DRI12544, QUEST и VENTURE) с продължителност на лечението от 24 до 52 седмици, които включват общо 2 888 пациенти (на възраст на и над 12 години). Пациентите са включени без да се изисква минимално изходно ниво на еозинофилите в кръвта или друг възпалителен биомаркер тип 2 (напр. FeNO или IgE). Ръководствата за лечение на астма определят тип 2 възпалението като еозинофилия ≥ 150 клетки/µl и/или FeNO

≥ 20 ppb. В DRI12544 и QUEST, предварително определените подгрупови анализи включват еозинофили в кръвта ≥ 150 и ≥ 300 клетки/µl, FeNO ≥ 25 и ≥ 50 ppb.

DRI12544 е 24-седмично проучване за определяне на дозата, което включва 776 пациенти (на възраст 18 години и по-големи). Дупилумаб спрямо плацебо е оценен при възрастни пациенти с умерена до тежка астма на средна до висока доза инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета-агонист.

Първичната крайна точка е промяната от изходно ниво до седмица 12 във форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) (L). Определена е и годишната честота на събития на тежка екзацербация на астма по време на 24-седмичния плацебо-контролиран период на лечение. Резултатите са оценени в общата популация (неограничена от минимум изходни еозинофили или други възпалителни биомаркери тип 2) и в подгрупите въз основа на изходния брой на еозинофилите в кръвта.

QUEST е 52-седмично, потвърждаващо проучване, което включва 1 902 пациенти (на възраст на и над 12 години). Дупилумаб спрямо плацебо е оценен при 107 юноши и 1 795 възрастни пациенти с персистираща астма на средна до висока доза инхалаторен кортикостероид (ИКС) и втори лекарствен продукт контролер. Пациентите, нуждаещи се от трети контролер са имали право да участват в това изпитване. Първичните крайни точки са годишната честота на събития на тежка екзацербация по време на 52-седмичния плацебо-контролиран период и промяната от изходното ниво в пре-

бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 в общата популация (неограничена от минимум изходни еозинофили или други възпалителни биомаркери тип 2) и подгрупите въз основа на изходния брой на еозинофилите в кръвта и FeNO.

VENTURE е 24-седмично проучване с намаляване на пероралните кортикостероиди при

210 пациенти с астма, без ограничения в изходните нива на възпалителните биомаркери тип 2, които имат нужда от перорални кортикостероиди ежедневно, в допълнение към редовната употреба на висока доза инхалаторни кортикостероиди плюс допълнителен контролер. Дозата на пероралните кортикостероиди (ПКС) са били оптимизирани по време на скрининговия период. Пациентите са продължили да получават своето настоящо лекарство за астма по време на проучването, но дозата на пероралните кортикостероиди е намалявана на всеки 4 седмици по време на фазата на намаляване на ПКС (седмица 4-20), докато се поддържа контролът на астмата. Първичната крайна точка е процентното намаление на дозата на пероралния кортикостероид, оценено в общата популация, въз основа на сравняване на дозата на пероралния кортикостероид на седмици 20 до 24, която поддържа контрола на астмата, с предварително оптимизираната (на изходно ниво) доза перорален кортикостероид.

Демографските и изходните характеристики на тези 3 проучвания са дадени в таблица 12 по-долу.

ИКС = инхалаторен кортикостероид; ФЕО1 = Форсиран експираторен обем за 1 секунда; ACQ-5 = Въпросник за контрол на астмата; AQLQ = Въпросник за качеството на живот при астма; AD = атопичен дерматит; NP = назална полипоза; AR = алергичен ринит; FeNO = фракция на азотен оксид в издишвания въздух; EOS = еозинофили в кръвта

^aпопулацията в изпитванията на дупилумаб при астма включва пациенти на средна и висока доза ИКС. Средната доза ИКС се определя като равна на 500 µl флутиказон или негов еквивалент на ден.

Екзацербации

В общата популация при DRI12544 и QUEST, пациентите, които са получавали дупилумаб 200 mg или 300 mg на всеки две седмици, са имали значително намаление на честотата на тежки екзацербации на астма в сравнение с плацебо. Наблюдавано е по-голямо намаление на екзацербациите при пациенти с по-високи изходни нива на възпалителни биомаркери тип 2, като например еозинофили в кръвта или FeNO (таблица 13 и таблица 14).

ap-стойност = 0,0003, бp-стойност = 0,0001, вp-стойност = 0,0116, гp-стойност = 0,0024, дp-стойност < 0,0001 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост); еноминална p-стойност < 0,0001

аноминална p-стойност <0,0001

В обобщения анализ на DRI12544 и QUEST, хоспитализациите и/или посещенията в спешно отделение поради тежки екзацербации са намалели съответно с 25,5% и 46,9% с дупилумаб 200 mg или 300 mg на всеки две седмици.

Белодробна функция

Наблюдавано е клинично значимо повишение на пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 за проучванията DRI12544 и QUEST. По-голямо подобрение на ФЕО1 е наблюдавано при пациенти с по-високи изходни нива на възпалителни биомаркери тип 2, като еозинофили в кръвта или FeNO (таблица 15 и таблица 16).

Значително подобрение на ФЕО1 е наблюдавано най-рано на седмица 2 след първата доза дупилумаб за двете дози – 200 mg и 300 mg, което се запазва до седмица 24 (DRI12544) и седмица 52 в QUEST (вж. фигура 3).

Фигура 1: Средна промяна от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 (L) във времето (изходни еозинофили ≥ 150 и ≥ 300 клетки/µl и FeNO ≥25 ppb) в QUEST

DUPIXENT 300 mg Q2W(N=310) DUPIXENT 200 mg Q2W(N=299)

Плацебо 300 mg Q2W (N=172) Плацебо 200 mg Q2W (N=162)

0.6

LSСредна промяна +/- SE(L)

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Седмица(и)

0.49 L

0.45 L

0.22 L

0.18 L

Таблица 15: Средна промяна от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 в DRI12544 и QUEST (изходни нива на еозинофили в кръвта ≥ 150 и ≥ 300 клетки/µl)

ap-стойност <0,0001, бp-стойност = 0,0004, вp-стойност = 0,0008, гp-стойност = 0,0063, д0001 p-стойност < 0,0001 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост); еноминална p-стойност < 0,0001

Таблица 16: Средна промяна от изходното ниво в пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 и седмица 52 в QUEST според изходните FeNO подгрупи

aноминална p-стойност < 0,0001

Качество на живот/резултати, съобщени от пациента при астма

Степента на повлияване по отношение на предварително определената вторична крайна точка ACQ-5 и AQLQ(S) е анализирана на седмица 24 (DRI12544 и VENTURE) и седмица 52 (QUEST, таблица 17). Степента на повлияване е определена като подобрение в скора с 0,5 или повече (диапазон на скалата 0-6 за ACQ-5 и 1-7 за AQLQ(S)). Подобрение в ACQ-5 и AQLQ(S) е наблюдавано най-рано на седмица 2, което се запазва до седмица 24 в проучването DRI12544 и седмица 52 в проучването QUEST. Подобни резултати са наблюдавани и във VENTURE.

Проучване с намаляване на пероралните кортикостероиди (VENTURE)

VENTURE оценява ефекта на дупилумаб върху намаляването на употребата на поддържащи перорални кортикостероиди. Изходните характеристики са представени в таблица 12. Всички пациенти са били на перорални кортикостероиди в продължение на най-малко 6 месеца преди започване на проучването. Изходната средна употреба на перорален кортикостероид е 11,75 mg в групата на плацебо и 10,75 mg в групата, приемаща дупилумаб.

В това 24-седмично изпитване екзацербациите на астма (определени като временно повишаване на дозата перорален кортикостероид за най-малко 3 дни) са намалели с 59% при пациентите, приемащи дупилумаб, в сравнение с тези, получаващи плацебо (годишна честота 0,65 и 1,60 съответно за дупилумаб и плацебо; коефициент на честота 0,41 [95% CI 0,26; 0,63]), а подобрението в пре-бронходилататорния ФЕО1 от изходното ниво до седмица 24 е по-голямо при пациентите, приемащи дупилумаб, в сравнение с тези, получаващи плацебо (LS средна разлика за дупилумаб спрямо плацебо 0,22 L [95% CI: 0,09 до 0,34 L]). Ефектите върху белодробната функция, приемът на перорални кортикостероиди и намаляването на екзацербациите са сходни, независимо от изходните нива на възпалителни биомаркери тип 2 (напр. еозинофили в кръвта, FeNO). ACQ-5 и AQLQ(S) също са били оценени във VENTURE и показват подобрение, подобно на това в QUEST.

Резултатите от VENTURE по изходни биомаркери са представени в таблица 18.

aизчисления на модела чрез логистична регресия, бноминална p-стойност <0,0001

^вноминална p-стойност = 0,0001, ^гноминална p-стойност = 0,0002

Дългосрочно разширено проучване (TRAVERSE)

Дългосрочната ефикасност на дупилумаб при 2 193 възрастни и 89 юноши с умерена до тежка астма, включително 185 възрастни със зависима от перорални кортикостероиди астма, които са участвали в предишни клинични изпитвания на дупилумаб (DRI12544, QUEST и VENTURE), е оценена в открито продължение на проучване (TRAVERSE) (вж. точка 4.8). Ефикасността е измерена като вторична крайна точка, подобна е на резултатите, наблюдавани в основните проучвания и се запазва до

96 седмици. При възрастни със зависима от перорални кортикостероиди астма се наблюдава трайно намаляване на екзацербациите и подобряване на белодробната функция до 96 седмици, въпреки намаляването или прекратяването на дозата на пероралните кортикостероиди.

Педиатрично проучване (на възраст от 6 до 11 години; VOYAGE)

Ефикасността и безопасността на дупилумаб при педиатрични пациенти са оценени в 52-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (VOYAGE) при 408 пациенти на възраст от 6 до 11 години, с умерена до тежка астма на средна или висока доза ИКС и още едно лекарство за контролиране на възпалението или висока доза ИКС самостоятелно.

Пациентите са били рандомизирани на дупилумаб (N=273) или съответстващо плацебо (N=135) през седмица на база телесно тегло ≤ 30 kg или > 30 kg, съответно. Ефикасността е оценена при популации с възпаление тип 2, дефинирано като нива на еозинофили в кръвта ≥ 150 клетки/µl или FeNO ≥20 ppb.

Първичната крайна точка е била годишната честота на тежките случаи на екзацербация по време на 52-седмичния плацебо-контролиран период и ключовата вторична крайна точка е била промяната от изходното ниво в процента на пре-бронходилататорния ФЕО1, прогнозиран на 12-та седмица.

Допълнителните вторични крайни точки включват средна промяна от изходното ниво и процента на респондентите на база резултатите ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA.

Демографски и изходни характеристики за VOYAGE са дадени в таблица 19 по-долу.

ИКС = инхалаторен кортикостероид; ФЕО1 = форсиран експираторен обем за 1 секунда; ACQ-7-IA = Въпросник за контрол на астмата-7 извършен от интервюиращ; PAQLQ(S)-IA = Въпросник за качество на живот при педиатрична астма със стандартизирани дейности – извършен от интервюиращ; AD = атопичен дерматит; АR = алергичен ринит; EOS = еозинофили в кръвта; FeNO = фракция от издишания азотен оксид

Дупилумаб значително намалява годишната честота на тежки случаи на екзацербация на астма по време на 52-седмичния период на лечение в сравнение с плацебо в популацията с възпаление тип 2 и в популацията, определена от изходни кръвни еозинофили ≥ 300 клетки/µl или от изходно ниво на FeNO ≥ 20 ppb. Клинично значими подобрения в процента на прогнозирания пре-бронходилататорен ФЕО1 са наблюдавани на 12-та седмица. Наблюдават се и подобрения в ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA на 24-та седмица, които се запазват до 52-ра седмица. Наблюдава се по-висок процент на респондерите на ACQ -7-IA и PAQLQ(S)-IA в сравнение с плацебо на седмица 24. Резултатите за ефикасност за

VOYAGE са представени в таблица 20.

В популацията с възпаление тип 2, LS средната промяна спрямо изходното ниво на пре-бронходилататорния ФЕО1 на 12-та седмица е 0,22 L в групата на дупилумаб и 0,12 L в групата на плацебо, с LS средна разлика спрямо плацебо от 0,10 L (95 % CI: 0,04, 0,16). Ефектът от лечението се запазва през 52-седмичния период на лечение, с LS средна разлика спрямо плацебо на седмица 52 от 0,17 L (95% CI: 0,09, 0,24).

В популацията, дефинирана чрез изходни кръвни еозинофили ≥ 300 клетки/µl, LS средната промяна спрямо изходното ниво на пре-бронходилататорния ФЕО1 на седмица 12 е 0,22 L в групата на дупилумаб и 0,12 L в групата на плацебо, с LS средна разлика спрямо плацебо от 0,10 L (95% CI: 0,03, 0,17). Ефектът от лечението се запазва през 52-седмичния период на лечение, с LS средна разлика спрямо плацебо на седмица 52 от 0,17 L (95% CI: 0,09, 0,26).

И в двете популации с първична ефикасност е имало бързо подобрение на FEF25-75% и ФЕО1/ФВК (началото на разликата е наблюдавано още през 2-ра седмица) и е поддържано през 52-седмичния период на лечение, вижте таблица 20.

Таблица 20: Честота на тежки екзацербации, средна промяна спрямо изходното ниво на ФЕО1, процент на респондерите на ACQ-7-IA и PAQLQ(S)-IA в VOYAGE

a степента на отговор се определя като подобрение в резултата от 0,5 или повече (обхват на скалата 0-6 за ACQ-7-IA и 1-7 за PAQLQ(S)) бp-стойност < 0,0001; вp-стойност < 0,001, гp-стойност < 0,01 (всички статистически значими спрямо плацебо с корекция за множественост); дноминална p-стойност < 0,0001, еноминална p-стойност < 0,01, жноминална p-стойност < 0,05

Значителни подобрения в процента на прогнозирания ФЕО1 са наблюдавани още на 2-ра седмица и се задържат до седмица 52 в проучването VOYAGE.

Подобренията в процента на прогнозирания ФЕО1 с течение на времето в VOYAGE са показани на Фигура 2.

В проучването VOYAGE, в популацията с тип 2 възпаление, средният общ брой системни кортикостероидни курсове, дължащи се на астма на годишна база, е намален с 59,3% спрямо плацебо (0,350 [95% CI: 0,256, 0,477] срещу 0,860 [95% CI: 00 1,200]). В популацията, дефинирана чрез изходни еозинофили в кръвта ≥ 300 клетки/µl, средният общ брой на системните кортикостероидни курсове, дължащи се на астма на годишна база, е намален с 66,0% спрямо плацебо (0,274 [95% CI: 0,188, 0,399] срещу 0,806% CI : 0,563, 1,154]).

Дупилумаб подобрява цялостното здравословно състояние на седмица 52, измерено чрез Европейската 5-измерна младежка визуална аналогова скала за качество на живот (EQ-VAS) както при популациите с тип 2 възпаление, така и при популациите с изходения брой на еозинофилите в кръвта от ≥ 300 клетки/µl на 52-ра седмица; LS средната разлика спрямо плацебо е 4,73 (95% CI: 1,18, 8,28) и 3,38 (95% CI: -0,66, 7,43), съответно.

Дупилумаб намалява въздействието на астмата на педиатричните пациенти върху качеството на живот на болногледачите на 52-ра седмица, измерено чрез въпросника за качество на живот при педиатрична астма (PACQLQ) както при популация с тип 2 възпаление, така и при тази с изходен брой еозинофили в кръвта от ≥ 300 клетки/µl на 52-ра седмица; LS средната разлика спрямо плацебо е 0,47 (95% CI: 0,22, 0,72) и 0,50 (95% CI: 0,21, 0,79), съответно.

Дългосрочно разширено проучване (EXCURSION)

Ефикасността на дупилумаб, измерена като вторична крайна точка, е оценена при 365 пациенти с астма в детско-юношеска възраст (на възраст от 6 до 11 години) в дългосрочното разширено проучване (EXCURSION). Установено е трайно намаляване на екзацербациите, изискващи хоспитализация и/или посещения в спешното отделение, и намаляване на експозицията на системни перорални кортикостероиди. Устойчиви подобрения на белодробната функция са наблюдавани при множество параметри, включително прогнозирано в проценти ФЕО¹, прогнозирано в проценти ФВК, съотношение ФЕО1/ФВК и прогнозирано в проценти FEF 25-75%. Освен това 75% от пациентите са постигнали и/или поддържали нормална белодробна функция с пре-бронходилататорно прогнозирано в проценти ФЕО1 > 80% до края на EXCURSION. Ефикасността се поддържа за кумулативна продължителност на лечението до 104 седмици (VOYAGE и EXCURSION).

Клинична ефикасност и безопасност при еозинофилен езофагит

Педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с ЕоЕ

Ефикасността и безопасността на дупилумаб е оценена при педиатрични пациенти на възраст от 1 до

11 години с EoE в проучване от две части, с продължителност до 52 седмици (EoE KIDS част A и част Б). Всички пациенти, включени в проучването е трябвало; да имат неуспешна конвенционална лекарствена терапия (инхибитори на протонната помпа), 77,5% са били лекувани с друга конвенционална лекарствена терапия (поглъщане на локални кортикостероиди) преди включването, а 53,5% от пациентите са били с недостатъчно контролирано заболяване, с непоносимост или противопоказание за лечение с поглъщане на локален кортикостероид. Подходящите за включване пациенти са имали ≥15 интраепителни еозинофили на поле с висока мощност (eos/hpf) въпреки курса на лечение с инхибитор на протонната помпа (PPI) преди или по време на периода на скрининг и анамнеза за признаци и симптоми на ЕоЕ. Част А е 16-седмично рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване с паралелни групи. Част Б е период на продължение на активното лечение, оценяващ схемите на дупилумаб за допълнителни 36 седмици.

Част А оценява дупилумаб спрямо съответстващо плацебо при схеми на прилагане въз основа на телесно тегло (≥5 до <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 до <30 kg (200 mg Q2W) и ≥30 до <60 kg (300 mg Q2W)). Препоръчителната схема на прилагане на дупилумаб е избрана за педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с тегло ≥40 kg (300 mg QW) въз основа на симулации с популационен фармакокинетичен модел, за да има съответствие на експозициите на възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години с EoE, получаващи 300 mg QW, за които е наблюдавана хистологична и симптоматична ефикасност (вж. точка 5.1 и точка 5.2).

Общо 71 пациенти са включени в част А. Средната възраст е 7 години (диапазон от 1 до 11 години), средното тегло е 24,8 kg, 74,6% от пациентите са от мъжки пол, 87,3% са бели, 9,9% са чернокожи и 1,4% са азиатци. Общо 55 пациенти от част А продължават в част Б.

Първичната крайна точка за ефикасност в част А е частта на пациентите, постигнали хистологична ремисия, определена като пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили ≤ 6 eos/hpf на седмица 16. Вторичните крайни точки включват частта от пациентите, постигнали пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили <15 eos/hpf и промяна спрямо изходно ниво в следното: пиков брой езофагеални интраепителни еозинофили (eos/hpf), абсолютна промяна в средния скор за тежест по хистологичната точкова система (Histology Scoring System, EoEHSS), абсолютна промяна в средния скор за стадий по EoEHSS, абсолютна промяна в EoE-ендоскопския референтен скор (EoE-Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Въздействието върху признаците на EoE е измерено чрез съобщени от наблюдателя резултати; Въпросник Педиатричен EoE признак/симптом - болногледач (Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver, PESQ-C) оценява частта на дните с един или повече EoE признаци и Педиатричен симптоматичен скор за еозинофилен езофагит (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) оценява честотата и тежестта на EoE признаците.

Резултатите за ефикасност за част A са представени в таблица 21 и по-долу.

а DUPIXENT е оценен при многостепенни схеми на прилагане базирани на телесното тегло: ≥5 до <15 kg (100 mg Q2W), ≥15 до <30 kg (200 mg Q2W) и ≥30 до <60 kg (300 mg Q2W).

б За хистологична ремисия разликата в процентите се оценява с помощта на метода на Mantel-Haenszel, коригиран за изходната група с тегло (≥5 до <15 kg, ≥15 до <30 kg и ≥30 до <60 kg).

в Разликата в абсолютната промяна или процентната промяната се оценява с помощта на ANCOVA модел с изходно измерване като ковариата и лечението и групата с изходно тегло (≥5 до <15 kg, ≥15 до <30 kg и ≥30 до

<60 kg) като фиксирани фактори.

г EoEHSS скорове варират от 0 до 3; по-високите скорове показват по-голяма тежест и степен на хистологични аномалии

д Общите скорове на cEoE-EREFS варират от 0 до 18; по-високите скорове показват по-лоши ендоскопски възпалителни и ремоделиращи находки.

В част А по-голяма част от пациентите, рандомизирани на дупилумаб, са постигнали хистологична ремисия (пиков брой на езофагеалните интраепителни еозинофили ≤6 eos/hpf) в сравнение с плацебо. Делът на участниците с хистологична ремисия, наблюдавани след 16 седмици лечение в част А, се поддържа в продължение на 52 седмици в част Б.

Числено подобрение в съотношението на дните с 1 или повече EoE признаци (PESQ-C) се наблюдава след 16 седмици лечение с дупилумаб в Част А и се поддържа в продължение на 52 седмици в част Б.

Номинално значимо подобрение в честотата и тежестта на признаците на EoE (PEESS-болногледач) се наблюдава след 16 седмици лечение в Част A. В част Б не е правена оценка по PEESS-болногледач.

Възрастни и юноши с еозинофилен езофагит

За клинични данни при възрастни и юноши с еозинофилен езофагит, моля, вижте Кратката характеристика на продукта дупилумаб 300 mg.

Клинична ефикасност при хронична спонтанна уртикария (ХСУ)

Програмата за разработване при хронична спонтанна уртикария (ХСУ) включва три рандомизирани, двойнослепи, паралелногрупови, многоцентрови, плацебо-контролирани, 24-седмични проучвания за лечение (CUPID проучване A, CUPID проучване B и CUPID проучване С). Във всички клинични проучвания при ХСУ, дупилумаб е използван в комбинация с H-1 антихистамини. Ефикасността на дупилумаб при пациенти с ХСУ е подкрепена от CUPID проучване A и C, в които са включени възрастни и педиатрични (на възраст от 6 до 17 години) пациенти, които имат симптоми въпреки

употребата на H1 антихистамини и не са лекувани с анти-IgE терапии. Безопасността на дупилумаб при пациенти с ХСУ е подкрепена от CUPID проучване A, B и C. В проучванията CUPID, пациентите в групата на дупилумаб са получили подкожни инжекции с дупилумаб 600 mg на ден 1, последвани от 300 mg през седмица (Q2W). Юноши с тегло < 60 kg са получили дупилумаб 400 mg на ден 1, последвано от 200 mg през седмица (Q2W).

CUPID проучване А и проучване С

CUPID проучване A и C оценяват ефикасността на дупилумаб при участници с ХСУ, които са симптоматични въпреки употребата на H1 антихистамини и не са лекувани с анти-IgE терапия. В тези проучвания са включени 289 пациенти на 6-годишна възраст и по-големи, които са рандомизирани да получават дупилумаб на всеки две седмици (N=144) или плацебо (N=145), добавено към основната антихистаминова терапия.

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо изходното ниво в скора за активност на уртикарията за период от 7 дни (urticaria activity score, UAS7) на седмица 24. Тежестта на болестта е измерена чрез седмичния скор за активност на уртикарията (UAS7, диапазон 0-42), който е съставен от седмичния скор за тежест на сърбежа (itch severity score, ISS7, диапазон 0-21) и седмичния скор за брой уртики (hive count score, HSS7, диапазон 0-21).

Основната вторична крайна точка е промяната от изходно ниво в скора за тежест на сърбежа за период от 7 дни (ISS7) на седмица 24. Скорът по ISS7 е определен като сума от дневните скорове за тежест на сърбежа (ISS), регистрирани по едно и също време на деня за период от 7 дни, вариращи от 0 до 21. Допълнителните вторични крайни точки включват промяната спрямо изходното ниво в скора за тежест на уртикарията за период от 7 дни (HSS7) на седмица 24 и дела на пациентите, постигнали UAS7 ≤6 и UAS7=0 на седмица 24.

Демографските данни и изходните характеристики в CUPID проучване А и С са предоставени в таблица 22 по-долу.

Резултатите за първичните и вторичните крайни точки в CUPID проучване A и проучване C са

представени в Таблица 23.

a Представените стойности са LS средна промяна спрямо изходното ниво (SE) за непрекъснати променливи, и брой и процент на респондерите за двоични променливи.

б Разлика в LS средната разлика за непрекъснати променливи и съотношение на шансове за двоични променливи.

Лечението с дупилумаб води до подобрение с течение на времето на UAS7 през 24-седмичния период на лечение (Фигура 3).

Подобно подобрение на HSS7 и ISS7 е наблюдавано в продължение на 24 седмици. Педиатрична популация

Атопичен дерматит

Безопасността и ефикасността на дупилумаб са установени при педиатрични пациенти на възраст

6 месеца и по-големи с атопичен дерматит. Употребата на дупилумаб в тази възрастова група се подкрепя от проучването AD-1526, което включва 251 юноши на възраст 12 до 17 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, проучването AD-1652, което включва 367 педиатрични пациенти на възраст 6 до 11 години с тежък атопичен дерматит и проучването AD-1539, което включва 162 деца на възраст 6 месеца до 5 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит (125 от тях с тежък атопичен дерматит). Дългосрочната употреба се подкрепя от проучване AD-1434, което включва 823 педиатрични пациенти на възраст 6 месеца до 17 години, което включва 275 юноши, 368 деца на възраст 6 до 11 години и 180 деца на възраст 6 месеца до 5 години . Безопасността и ефикасността като цяло са сходни при деца на възраст от 6 месеца до 5 години, 6 до 11 години, юноши (12 до 17 години) и възрастни пациенти с атопичен дерматит (вж. точка 4.8). Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти на възраст < 6 месеца с атопичен дерматит не са установени.

Астма

Общо 107 юноши на възраст 12 до 17 години с умерена до тежка астма са включени в проучването QUEST и са получавали 200 mg (N=21) или 300 mg (N=18) дупилумаб (или съответстващо плацебо 200 mg [N=34] или 300 mg [N=34]) на всеки две седмици. Ефикасността по отношение на тежките екзацербации на астмата и белодробната функция е наблюдавана при юноши и възрастни.

Наблюдавано е значително подобрение на ФЕО1 (LS средна промяна от изходното ниво на седмица 12) за дозите от 200 mg и 300 mg на всеки две седмици (съответно 0,36 l и 0,27 l). При дозата 200 mg на всеки две седмици, пациентите са имали намаляване на честотата на тежки екзацербации, което е в съответствие с наблюдаваното при възрастни. Профилът на безопасност при юноши като цяло е сходен с този при възрастни.

Общо 89 юноши на възраст от 12 до 17 години с умерена до тежка астма са включени в отвореното дългосрочно проучване (TRAVERSE). В това проучване, ефикасността е измерена като вторична крайна точка, подобна е на резултатите, наблюдавани в основните проучвания и се запазва до

96 седмици.

Общо 408 деца на възраст от 6 до 11 години с умерена до тежка астма са включени в проучването VOYAGE, което оценява дози от 100 mg Q2W и 200 mg Q2W. Ефикасността на дупилумаб 300 mg Q4W при деца на възраст от 6 до 11 години се екстраполира от ефикасността на 100 mg и 200 mg Q2W във VOYAGE и 200 mg и 300 mg Q2W при възрастни и юноши (QUEST). Пациентите, завършили периода на лечение на проучването VOYAGE, могат да участват в отвореното разширено проучване (EXCURSION). Осемнадесет пациенти (≥ 15 kg до < 30 kg) от 365 пациенти са били

изложени на 300 mg Q4W в това проучване и профилът на безопасност е подобен на този, наблюдаван при VOYAGE. Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти на възраст < 6 години с астма не са установени.

Еозинофилен езофагит

Безопасността и ефикасността на дупилумаб за лечение на EoE са установени при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години. Употребата на дупилумаб при тази популация се подкрепя от адекватни и добре контролирани проучвания и допълнителни фармакокинетични данни. Общо

72 педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години са получавали дупилумаб 300 mg QW или плацебо в продължение на 24 седмици (TREET части A и Б). От тях има 37 пациенти, лекувани с дупилумаб в части А и Б; 34 продължи лечение с 300 mg QW за допълнителни 28 седмици (TREET Част В). Общо 71 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години са получавали дупилумаб 100 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q2W или плацебо в продължение на 16 седмици (EoE KIDS

част A). От тях 37 пациенти, лекувани с дупилумаб в част А, продължават лечението с тези схеми на прилагане на дупилумаб за допълнителни 36 седмици (EoE KIDS част Б). Употребата на дупилумаб 300 mg QW при пациенти на възраст от 1 до 11 години с EoE с телесно тегло ≥ 40 kg се подкрепя и от популационен фармакокинетичен анализ (вж. точка 5.1). Безопасността и ефикасността на дупилумаб при възрастни и педиатрични пациенти са сходни (вж. точка 4.8 и точка 5.1).

Хронична спонтанна уртикария

Безопасността и ефикасността на дупилумаб за лечение на ХСУ са установени при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 17 години.

Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти < 2-годишна възраст с ХСУ не са установени (вж. точка 4.2).

Общо 12 юноши на възраст от 12 до 17 години с ХСУ, включени в CUPID проучване A, B и С и получили дупилумаб 200 mg Q2W (30 kg до < 60 kg), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) или плацебо.

Ефективността на дупилумаб за лечение на ХСУ при юноши се основава на екстраполация на ефикасността при възрастни с това заболяване. Препоръчителната доза юноши се базира на телесното тегло.

Общо 20 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 11 години с ХСУ са включени в проучванията CUPID (A и C) и PKM16982. 18 деца са получавали дупилумаб [200 mg Q4W (5 kg до <15 kg), 300 mg Q4W (15 kg до <30 kg) или 200 mg Q2W (30 kg до <60 kg)], а 2 са получавали плацебо. Ефективността на дупилумаб за лечение на ХСУ при педиатрични пациенти от 2 до 11 години се основава на екстраполация на ефикасността при възрастни с това заболяване. Препоръчителната доза при педиатрични пациенти се базира на телесното тегло.

Ефикасността на дупилумаб за лечение на ХСУ при деца на възраст от 2 до 11 години е допълнително потвърдена от проучване PKM16982, в което са включени 15 пациенти, които получават 200 mg Q4W (N=1), 300 mg Q4W (N=6) или 200 mg Q2W (N=8).

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Dupixent в една или повече подгрупи на педиатричната популация при астма (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с дупилумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на носна полипоза, пруриго нодуларис, хронична обструктивна белодробна болест и булозен пемфигоид (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на дупилумаб е сходна при пациенти с атопичен дерматит, астма, ЕоЕ и ХСУ. Абсорбция

След единична подкожна (s.c.) доза 75-600 mg дупилумаб при възрастни, медианата на времето до максималната концентрация в серума (tmax) е 3-7 дни. Абсолютната бионаличност на дупилумаб след

s.c. доза е подобна между пациентите с AD, астма и ХСУ варираща между 61 и 64 %, както е определено чрез фармакокинетичен (ФК) популационен анализ.

Концентрациите в стационарно състояние са постигнати на 16-та седмица след приложение на

600 mg начална доза и доза 300 mg на всеки две седмици. При клиничните изпитвания, средните ± SD най-ниски концентрации в стационарно състояние варират от 69,2±36,9 µl/ml до 80,2±35,3 µg/ml за 300 mg доза и от 29,2±18,7 до 36,5±22,2 µl/ml за 200 mg доза, прилагана на всеки две седмици при възрастни.

Разпределение

Обемът на разпределение на дупилумаб от приблизително 4,6 l се определя чрез ФК популационен анализ, което показва, че дупилумаб се разпределя основно в съдовата система.

Биотрансформация

Не са провеждани конкретни проучвания за метаболизма, тъй като дупилумаб е протеин. Очаква се дупилумаб да се разгради до малки пептиди и отделни аминокиселини.

Елиминиране

Елиминирането на дупилумаб се осъществява чрез паралелни линейни и нелинейни пътища. При по-високи концентрации елиминирането на дупилумаб се осъществява предимно чрез ненасищаем протеолитичен път, докато при по-ниски концентрации преобладава нелинейния насищаем IL-4R α мишена-медииран път на елиминиране.

След последната доза в стационарно състояние от 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W, или 200 mg Q4W дупилумаб, медианата на времето до намаляване на концентрацията под долната граница на откриване, изчислена чрез популационен ФК анализ варира в рамките на 9-13 седмици при възрастни и юноши и е приблизително 1,5 пъти и 2,5 пъти по-дълга съответно при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 11 години и педиатрични пациенти на възраст под 6 години.

Линейност/нелинейност

Поради нелинейния клирънс експозицията на дупилумаб, измерена чрез площта под кривата концентрация-време, се увеличава с доза по-голяма от пропорционалния начин след единични s.c. дози от 75 до 600 mg.

Специални популации

Пол

Не е установено, полът да е свързан с клинично значимо въздействие върху системната експозиция на дупилумаб, определена от популационния ФК анализ.

Старческа възраст

От 1 539 пациенти с атопичен дерматит, включително пациенти с атопичен дерматит на ръце и крака, изложени на дупилумаб в проучване фаза 2 за определяне на дозата, или в плацебо-контролирани проучвания фаза 3, общо 71 са на 65 или повече години. Въпреки че не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността между по-възрастни и по-млади възрастни пациенти с атопичен дерматит, броят на пациентите на възраст 65 години и повече не е достатъчен, за да се определи дали те отговарят на лечението по различен начин от по-младите пациенти.

Не е установено възрастта да е свързана с клинично значимо въздействие върху системната експозиция на дупилумаб, определена чрез популационен ФК анализ. Въпреки това, в този анализ са включени само 61 пациенти над 65-годишна възраст.

От 1 977 пациенти с астма, изложени на дупилумаб, общо 240 пациенти са на възраст 65 години или повече, а 39 пациенти са на възраст 75 години или повече. Ефикасността и безопасността в тази възрастова група са сходни с общата популация на проучването.

От 198 пациенти с ХСУ, с експозиция на дупилумаб, общо 30 са на възраст 65 години и повече, включително 7 пациенти на възраст 75 години и повече. Ефикасността и безопасността в тази възрастова група са сходни с тези при общата проучвана популация.

Раса

Не е установено расовата принадлежност да е свързана с клинично значимо въздействие върху системната експозиция на дупилумаб чрез популационен ФК анализ.

Чернодробно увреждане

Дупилумаб, като моноклонално антитяло, не се очаква да претърпи значително чернодробно елиминиране. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта от чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на дупилумаб.

Бъбречно увреждане

Дупилумаб, като моноклонално антитяло, не се очаква да претърпи значително бъбречно елиминиране. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на дупилумаб. Популационният ФК анализ не установява клинично значимо влияние върху системната експозиция на дупилумаб на леко или умерено бъбречно увреждане. Има много ограничени данни за пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Телесно тегло

Най-ниските концентрации на дупилумаб са били по-ниски при лица с по-високо телесно тегло без значимо въздействие върху ефикасността.

Педиатрична популация Атопичен дерматит

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта не повлиява клирънса на

дупилумаб при възрастни и при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години. При педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 5 години клирънсът се увеличава с възрастта, но се приспособява към препоръчания режим на дозиране.

Фармакокинетиката на дупилумаб при педиатрични пациенти (на възраст < 6 месеци) или телесно тегло < 5 kg с атопичен дерматит не е проучвана.

При юноши на възраст от 12 до 17 години с атопичен дерматит, получаващи 200 mg (<60 kg) или 300 mg (≥60 kg), приложени през седмица (Q2W), средната ±SD най-ниска концентрация на дупилумаб в стационарно състояние е 54,5±27,0 µg/ml.

При деца на възраст от 6 до 11 години с атопичен дерматит, които получават прилагане на всеки четири седмици (Q4W) на 300 mg (≥ 15 kg) в AD-1652, средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е 76,3 ± 37,2 µg/ml. На 16-та седмица в AD-1434 при деца на възраст от 6 до 11 години, които са започнали с прилагане на всеки четири седмици (Q4W) на 300 mg (≥ 15 kg), и чиято доза е увеличена до прилагане през седмица (Q2W) на 200 mg (≥ 15 до < 60 kg) или 300 mg (≥ 60 kg), средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е 108 ± 53,8 µg/ml. При деца на възраст от 6 до 11 години, които получават 300 mg Q4W, началните дози 300 mg на ден 1 и

ден 15 водят до подобна експозиция в стационарно състояние като начална доза 600 mg на ден 1, въз основа на PK симулации.

При деца на възраст от 6 месеца до 5 години с атопичен дерматит, получаващи доза на всеки четири седмици (Q4W) по 300 mg (≥ 15 до < 30 kg) или 200 mg (≥ 5 до < 15 kg) средно ± SD стационарно състояние най-ниската концентрация е съответно 110±42,8 µg/ml и 109±50,8 µg/ml.

Астма

Фармакокинетиката на дупилумаб при педиатрични пациенти (< 6 години) с астма не е проучвана.

Общо 107 юноши на възраст 12 до 17 години с астма са включени в проучването QUEST. Средните ±

SD най-ниски концентрации в стационарно състояние на дупилумаб са 107±51,6 µg/ml и

46,7±26,9 µg/ml, съответно за 300 mg или 200 mg, прилагани на всеки две седмици. Не е наблюдавана свързана с възрастта фармакокинетична разлика при юноши след корекция за телесно тегло.

В проучването VOYAGE фармакокинетиката на дупилумаб е изследвана при 270 пациенти с умерена до тежка астма след подкожно приложение на 100 mg Q2W (за 91 деца с тегло < 30 kg) или 200 mg Q2W (за 179 деца с тегло ≥ 30 kg). Обемът на разпределение за дупилумаб от приблизително 3,7 l е оценен чрез популационен ФК анализ. Концентрациите в стационарно състояние са постигнати до

12-та седмица. Средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние е 58,4±28,0 µg/ml и 85,1±44,9 µg/ml, съответно. Симулацията на подкожна доза от 300 mg Q4W при деца на възраст от 6 до 11 години с телесно тегло от ≥ 15 kg до < 30 kg и ≥ 30 kg до < 60 kg води до прогнозирани най-ниски концентрации в стационарно състояние, подобни на наблюдаваните най-ниски концентрации от 200 mg Q2W (≥ 30 kg) и 100 mg Q2W (< 30 kg), съответно. В допълнение, симулацията на подкожна доза от 300 mg Q4W при деца на възраст от 6 до 11 години с телесно тегло от ≥ 15 kg до < 60 kg води до прогнозирани най-ниски концентрации в стационарно състояние, подобни на тези, за които е доказано, че са ефикасни при възрастни и юноши. След последната доза в стационарно състояние, средното време за намаляване на концентрациите на дупилумаб под долната граница на откриване, оценено чрез популационен ФК анализ, е 14 до 18 седмици за 100 mg Q2W, 200 mg Q2W или 300 mg Q4W.

Еозинофилен езофагит

В клинично проучване (EoE KIDS част A), фармакокинетиката на дупилумаб е изследвана при 36 деца на възраст от 1 до 11 години с EoE, получаващи дупилумаб [≥5 до <15 kg (100 mg Q2W),

≥15 до <30 kg (200 mg Q2W) и ≥30 до <60 kg (300 mg Q2W)], средните ± SD най-ниски концентрации в стационарно състояние на дупилумаб е 163±60,8 µg/ml.

Проведени са симулации за педиатрични пациенти на възраст от 1 до 11 години с популационен фармакокинетичен модел за прогнозиране на най-ниските концентрации на дупилумаб в стационарно състояние, както следва: ≥15 до <30 kg, получаващи 200 mg Q2W (170±78 µg/ml); ≥30 до <40 kg, получаващи 300 mg Q2W (158±63 µg/ml); или ≥40 kg, получаващи 300 mg QW (276±99 µg/ml). Най-ниските концентрации в стационарно състояние също са симулирани за възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 12 до 17 години и пациенти от ≥30 до <40 kg, получаващи 300 mg Q2W (159±61 µg/ml).

Хронична спонтанна уртикария

Употребата на дупилумаб 200 mg Q4W, 300 mg Q4W или 200 mg Q2W при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 11 години с ХСУ с телесно тегло <60 kg се подкрепя от популационен фармакокинетичен анализ.

Фармакокинетиката при педиатрични пациенти (<2-годишна възраст) с ХСУ не е установена.

Общо 12 юноши на възраст от 12 до 17 години с ХСУ са включени в CUPID проучване A, B и С. Наблюдаваните най-ниски концентрации в стационарно състояние на 5 юноши с ХСУ, които са получили дупилумаб 300 mg Q2W или 200 mg Q2W в продължение на 24 седмици, са в диапазона на индивидуалните най-ниски концентрации в стационарно състояние при възрастни пациенти с ХСУ, които са получили дупилумаб 300 mg Q2W в продължение на 24 седмици.

Общо 20 деца на възраст от 2 до 11 години с ХСУ са включени в проучванията PKM16982 и CUPID (A и C). На седмица 24 наблюдаваната средна най-ниска концентрация в стационарно състояние ± SD при 18-те педиатрични пациенти на възраст от 2 до 11 години с ХСУ, които получават дупилумаб 200 mg Q4W, 300 mg Q4W или 200 mg Q2W, е 91,1 ± 39,4 µg/ml.

L-аргининов монохидрохлорид

L-хистидин

L-хистидинов монохидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 (E 433)

Натриев ацетат трихидрат Ледена оцетна киселина (E 260) Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години.

Ако е необходимо, предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка може да се извади от хладилника и да се съхранява в опаковката до 14 дни при стайна температура до 25°C, като се пази от светлина. Опаковката трябва да се изхвърли, ако се остави извън хладилника за повече от 14 дни или ако срокът на годност е изтекъл.

а се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

Dupixent 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1,14 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка от силиконизирано безцветно стъкло тип 1 с предпазител на иглата, с фиксирана игла от неръждаема стомана с тънка стена, G 27 12,7 mm (½ инча).

Вид на опаковката:

• 1 предварително напълнена спринцовка

• 2 предварително напълнени спринцовки

• Групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки Dupixent 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

  1,14 ml разтвор в спринцовка от силиконизирано безцветно стъкло тип 1, която е в предварително напълнена писалка с фиксирана игла от неръждаема стомана с тънка стена, G 27 12,7 mm (½ инча).

  Предварително напълнената писалка се предлага или с кръгла капачка и овално прозорче за наблюдение, оградено със стрелка, или с квадратна капачка с ръбове и овално прозорче без стрелка.

  Вид на опаковката:

• 1 предварително напълнена писалка

• 2 предварително напълнени писалки

• 6 предварително напълнени писалки

• Групова опаковка, съдържаща 6 (2 опаковки по 3) предварително напълнени писалки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Подробни инструкции за приложението на Dupixent в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка са дадени в края на листовката.

Разтворът трябва да бъде бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт. Ако разтворът е мътен, обезцветен или съдържа видими прахови частици, разтворът не трябва да се използва.

След като извадите от хладилника предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка, съдържаща 200 mg, тя трябва да се остави да достигне стайна температура, като се изчакат 30 минути преди инжектирането на Dupixent.

Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка не трябва да се излага на топлина или пряка слънчева светлина и не трябва да се разклаща.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. След употреба поставете предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка в непробиваем контейнер и го изхвърлете в съответствие с местните изисквания. Не рециклирайте контейнера.