Epclusa 200 mg + 50 mg - Coated granules
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Epclusa 200 mg / 50 mg
Лечението с Epclusa трябва да се започва и проследява от лекар с опит в лечението на пациенти с инфекция с HCV.
Дозировка
Препоръчителната доза Epclusa при педиатрични пациенти на и над 3 години е базирана на теглото (както е посочено в таблица 3) и може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2).
Предлага се таблетна форма на Epclusa за лечение на пациенти с хронична инфекция с HCV. Вижте кратката характеристика на продукта Epclusa 400 mg/100 mg или 200 mg/50 mg филмирани таблетки.
Таблица 1: Препоръчително лечение и продължителност при възрастни, независимо от генотиповете на HCV
| Популация на възрастни пациентиa | Лечение и продължителност |
| Пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза | Epclusa за 12 седмициПри пациенти с компенсирана цироза, инфектирани с генотип 3, може да се обмисли добавяне на рибавирин (вж. точка 5.1) |
| Пациенти с декомпенсирана цироза | Epclusa + рибавирин за 12 седмици |
a. Включва пациенти с коинфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV) и пациенти с рецидив на HCV след чернодробна трансплантация (вж. точка 4.4).
Когато се използва в комбинация с рибавирин, вижте също кратката характеристика на лекарствения продукт, съдържащ рибавирин.
Препоръчва се следната дозировка при възрастни, при която рибавирин се разделя на две дози дневно и се приема с храна:
Таблица 2: Указания за дозировката на рибавирин при прилагане заедно с Epclusa при възрастни с декомпенсирана цироза
| Възрастен пациент | Доза рибавирин |
| Child-Pugh-Turcotte (CPT) клас Bцироза преди трансплантация | 1 000 mg дневно при пациенти < 75 kg и 1 200 mg при пациенти≥ 75 kg |
| CPT клас C цироза предитрансплантацияCPT клас B или C след трансплантация | Начална доза 600 mg, която може да бъде титрирана домаксимум 1 000/1 200 mg (1 000 mg при пациенти с тегло < 75 kg и 1 200 mg при пациенти с тегло ≥ 75 kg), ако има добра поносимост. Ако началната доза не се понася добре, дозата трябва да се понижи според клиничните показания, на база на нивата на хемоглобин |
Ако рибавирин се използва при възрастни пациенти, инфектирани с генотип 3, с компенсирана цироза (преди или след трансплантацията), препоръчителната доза рибавирин е 1 000/1 200 mg (1 000 mg за възрастни пациенти с тегло < 75 kg и 1 200 mg за възрастни пациенти с тегло
≥ 75 kg).
За промени на дозата рибавирин вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ рибавирин.
Таблица 3: Препоръчително лечение и продължителност при педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 18 години, независимо от генотипа на HCV, с Epclusa перорални гранули*
| Телесно тегло(kg) | Прием на Epclusaгранули | Дневна дозасофосбувир/велпатасвир | Препоръчителна схемана лечение |
| ≥ 30 | две 200 mg/50 mg сашетас гранули веднъж дневно | 400 mg/100 mg на ден | Epclusa за 12 седмици |
| От 17 до < 30 | едно 200 mg/50 mg сашес гранули веднъж дневно | 200 mg/50 mg на ден | |
| < 17 | едно 150 mg/37,5 mgсаше с гранули веднъж дневно | 150 mg/37,5 mg на ден |
* Предлага се таблетна форма на Epclusa за лечение на пациенти с хронична инфекция с HCV. Вижте кратката характеристика на продукта Epclusa 400 mg/100 mg или 200 mg/50 mg таблетка.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако повърнат в рамките на 3 часа след приема на дозата, трябва да приемат една допълнителна таблетка Epclusa. Ако повърнат след повече от 3 часа след приема на дозата, не трябва да приемат допълнителна доза Epclusa (вж. точка 5.1).
Ако се пропусне доза Epclusa и не са изминали повече от 18 часа от обичайното време за прием, пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат допълнителната доза възможно най- скоро и след това да приемат следващата доза в обичайното време. Ако са изминали повече от 18 часа, пациентите трябва да бъдат инструктирани да изчакат и да приемат следващата доза Epclusa в обичайното време. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да не приемат двойна доза Epclusa.
Възрастни пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща NS5A
Може да се обмисли Epclusa + рибавирин за 24 седмици (вж. точка 4.4).
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата Epclusa при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Данните за безопасност са ограничени при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) и терминалeн стадий на бъбречна болест (ТСББ), налагаща хемодиализа. Epclusa може да се използва при тези пациенти без коригиране на дозата, когато не са налични други подходящи възможности за лечение (вж. точки 4.4, 5.1 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата Epclusa при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (клас A, B или C по СРТ) (вж. точка 5.2). Безопасността и ефикасността на Epclusa са оценени при пациенти с цироза клас В по CPT, но не са оценявани при пациенти с цироза клас С по CPT (вж. точки 4.4 и 5.1).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Epclusa при деца на възраст под 3 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Epclusa може да се приема със или без храна.
За подпомагане на гълтането на Epclusa перорални гранули можете да използвате храна или вода, както е посочено по-долу. Epclusa перорални гранули може да се гълта и без храна или вода.
Приемане на Epclusa гранули с храна за подпомагане на гълтането
За приложение с храна с цел подпомагане на гълтането на гранулите пациентите трябва да бъдат инструктирани да поръсят гранулите върху една или повече лъжици с некиселинна мека храна със или по-ниска от стайна температура. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат Epclusa перорални гранули в рамките на 15 минути след внимателно смесване с храна и да гълтат цялото съдържание без дъвчене, за да се избегне горчивият вкус. Примерите за некиселинни храни включват шоколадов сироп и сладолед.
Приемане на Epclusa гранули с вода за подпомагане на гълтането
За приложение с вода пациентите трябва да бъдат инструктирани, че гранулите могат да се поставят директно в устата и да се гълтат с вода. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да гълтат цялото съдържание на сашето(тата) без дъвчене.
Приемане на Epclusa перорални гранули без храна или вода
За приложение без храна или вода пациентите трябва да бъдат инструктирани, че гранулите могат да се поставят директно в устата и да се глътнат. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да гълтат цялото съдържание на сашето(тата) без дъвчене (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Лекарствени продукти, които са силни индуктори на P-гликопротеина (P-gp) и/или силни индуктори на цитохром Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и жълт кантарион) (вж. точка 4.5).
Epclusa не трябва да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които съдържат софосбувир.
Тежка брадикардия и сърдечен блок
Наблюдавани са животозастрашаващи случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато се използват схеми на лечение, включващи софосбувир, в комбинация с амиодарон.
Брадикардия обикновено възниква в рамките на часове до дни, но са наблюдавани случаи с по- дълго време до появата ѝ, предимно до 2 седмици след започване на лечение за HCV.
Амиодарон трябва да се използва при пациенти, приемащи Epclusa, само когато имат непоносимост към други алтернативни антиаритмични лекарства или те са противопоказни.
Ако съпътстващото приложение на амиодарон се счита за необходимо, се препоръчва пациентите да бъдат подложени на проследяване на сърдечната функция в болнична среда за първите 48 часа на едновременно приложение, след което сърдечната честота трябва ежедневно да се наблюдава амбулаторно или самостоятелно в продължение поне на първите 2 седмици от лечението.
Поради дългия полуживот на амиодарон при пациентите, които са преустановили приема на амиодарон в рамките на предходните няколко месеца и на които предстои прием на Epclusa, също трябва да се проследява сърдечната функция, както е посочено по-горе.
Всички пациенти с едновременен или скорошен прием на амиодарон трябва да бъдат предупредени за симптомите на брадикардия и сърдечен блок и да им бъде препоръчано незабавно да потърсят медицинска помощ, ако ги получат.
Коинфекция с HCV/HBV (вирус на хепатит В)
По време на или след лечение с директно действащи антивирусни лекарствени продукти са съобщени случаи на реактивация на вирус на хепатит B (HBV), някои от тях с летален изход. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на терапията. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и следва да бъдат наблюдавани и контролирани според актуалните клинични ръководства.
Пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща NS5A
Липсват клинични данни в подкрепа на ефикасността на софосбувир/велпатасвир за лечение на пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща друг инхибитор на NS5A. Въз основа обаче на варианти, свързани с резистентност (RAV) към NS5A, наблюдавани обикновено при пациенти с неуспешна предходна терапия със схеми на лечение, включващи друг инхибитор на NS5A, in vitro фармакологията на велпатасвир и резултатите от лечение със софосбувир/велпатасвир при нелекувани преди с NS5A пациенти с наличие на NS5A RAV на изходното ниво, включени в проучванията ASTRAL, лечение с Epclusa + RBV в продължение на 24 седмици може да се обмисли при пациенти с неуспешна предходна терапия със схема на лечение, включваща NS5A, за които се счита, че са под висок риск от клинична прогресия на заболяването и за които няма алтернативни възможности за лечение.
Бъбречно увреждане
Данните за безопасност са ограничени при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) и при ТСББ, налагаща хемодиализа. Epclusa може да се използва при тези пациенти без коригиране на дозата, когато не са налични други подходящи възможности за лечение (вж. точки 5.1 и 5.2). Когато Epclusa се използва в комбинация с рибавирин, вижте също кратката характеристика на продукта за рибавирин при пациенти с креатининов клирънс < 50 ml/min (вж. точка 5.2).
Употреба с умерени индуктори на P-gp и/или CYP
Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp и/или CYP (напр. ефавиренц, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могат да намалят плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Epclusa. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Epclusa не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Употреба с някои антиретровирусни схеми за лечение на HIV
Доказано е, че Epclusa увеличава експозицията към тенофовир, особено когато се използва съвместно със схема на лечение на HIV, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на тенофовир дизопроксил фумарат при наличие на Epclusa и фармакокинетичен енхансер не е установена. Възможните рискове и ползи, свързани с едновременното приложение на Epclusa в комбинирана таблетка с фиксирани дози, съдържаща елвитегравир/кобицистат/ емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир дизопроксил фумарат, прилагани в комбинация с усилен HIV протеазен инхибитор (напр. атазанавир или дарунавир), трябва да се преценят, особено при пациенти с увеличен риск от бъбречна дисфункция.
Пациенти, съпътстващо получаващи Epclusa с елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат или с тенофовир дизопроксил фумарат и усилен HIV протеазен инхибитор, трябва да се наблюдават за свързани с тенофовир нежелани реакции. Вижте кратката характеристика на тенофовир дизопроксил фумарат, емтрицитабин/тенофовир
дизопроксил фумарат или елвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат за препоръки относно наблюдението на бъбречната функция.
Употреба при пациенти с диабет
След започване на лечение за HCV инфекция с директно действащо антивирусно средство при пациенти с диабет може да настъпи подобрение в контрола на глюкозата, което потенциално да доведе до симптоматична хипогликемия. Нивата на глюкозата при пациенти с диабет, започващи терапия с директно действащо антивирусно средство, трябва да се наблюдават внимателно, особено през първите 3 месеца, а противодиабетното им лечение – да се промени, когато е необходимо. Лекарят, който отговаря за противодиабетното лечение на пациента, трябва да бъде информиран при започване на терапия с директно действащо антивирусно средство.
CPT клас C цироза
Безопасността и ефикасността на Epclusa не са оценени при пациенти с CPT клас C цироза (вж. точка 5.1).
Пациенти с чернодробна трансплантация
Безопасността и ефикасността на Epclusa при лечение на инфекция с HCV при пациенти след чернодробна трансплантация все още не са оценени. Лечението с Epclusa в съответствие с препоръчителната дозировка (вж. точка 4.2) трябва да се базира на оценка на потенциалните ползи и рискове за всеки отделен пациент.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на саше, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Тъй като Epclusa съдържа софосбувир и велпатасвир, всякакви взаимодействия, установени с тези активни вещества поотделно, могат да се развият с Epclusa.
Възможност Epclusa да повлияе действието на други лекарствени продукти
Велпатасвир е инхибитор на лекарствения транспортер P-gp, протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), транспортиращ полипептид на органични аниони (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 и OATP1B3. Едновременното приложение на Epclusa с лекарствени продукти, които са субстрати на тези транспортери, може да увеличи експозицията на такива лекарствени продукти. Вижте таблица 4 за примери на взаимодействия с чувствителни субстрати на P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).
Възможност други лекарствени продукти да повлияят действието на Epclusa
Софосбувир и велпатасвир са субстрати на лекарствените транспортери P-gp и BCRP. Велпатасвир е също субстрат и на лекарствения транспортер OATP1B. In vitro e наблюдаван бавен метаболизъм на велпатасвир чрез CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарствени продукти, които са силни индуктори на P-gp и/или на CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и жълт кантарион), могат да
намалят плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на софосбувир/велпатасвир. Приложението на такива лекарствени продукти с Epclusa е противопоказно (вж. точка 4.3). Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp и/или CYP (напр.ефавиренц, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могат да намалят плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир, което може да доведе до понижен терапевтичен ефект на Epclusa. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти с Epclusa не се препоръчва (вж. точка 4.4). Едновременното приложение с лекарствени продукти, които инхибират P-gp или BCRP, може да увеличи плазмените концентрации на софосбувир или велпатасвир. Лекарствени продукти, които инхибират OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 могат да увеличат плазмените концентрации на велпатасвир. Не се очакват клинично значими взаимодействия на лекарствени продукти с Epclusa, медиирани от инхибитори на P-gp, BCRP, OATP или CYP450. Epclusa може да се прилага едновременно с инхибитори на P-gp, BCRP, OATP и CYP.
Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин K
Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението с Epclusa, препоръчва се внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR).
Влияние на лечението с ДДАС върху лекарствени продукти, които се метаболизират в черния дроб
Фармакокинетиката на лекарствените продукти, които се метаболизират в черния дроб (напр. имуносупресивни лекарствени продукти, като инхибитори на калциневрин), може да бъде повлияна от промени в чернодробната функция по време на лечение с ДДАС, свързани с изчистване на HCV вируса.
Взаимодействия между Epclusa и други лекарствени продукти
Таблица 4 предоставя списък на установени или потенциални клинично значими лекарствени взаимодействия (където 90% доверителен интервал [ДИ] на съотношението на средната геометрична стойност на най-малките квадрати [GLSM] е в рамките на „↔“, по-голям „↑“ или по-малък „↓“ от предварително определените граници на взаимодействие). Описаните лекарствени взаимодействия се базират на проучвания, проведени със софосбувир/велпатасвир или велпатасвир и софосбувир като отделни средства, или са предвидими лекарствени взаимодействия, които могат да се проявят при употреба на софосбувир/велпатасвир.
Таблицата не е изчерпателна.
Таблица 4: Взаимодействия между Epclusa и други лекарствени продукти
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90%доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| СРЕДСТВА, ПОНИЖАВАЩИ КИСЕЛИННОСТТА | |||||
| Разтворимостта на велпатасвирсе намалява при повишаване на рН. Очаква се лекарствените продукти, които повишават стомашното рН, да намаляват концентрацията на велпатасвир. | |||||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Антиацидни средства | |||||
| напр. алуминиев хидроксид или магнезиев хидроксид; калциев карбонат(повишение на стомашното pH) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано.↔ Софосбувир↓ Велпатасвир | Препоръчва се да има интервал от 4 часа между приема на Epclusa и на антиацидното средство. | |||
| H2-рецепторни антагонисти | |||||
| Фамотидин(40 mg единична доза)/ софосбувир/велпатасвир (400/100 mg единична доза)вЕдновременно приложение на фамотидин и EpclusaгЦиметидинд Низатидинд Ранитидинд(повишение на стомашното pH) | Софосбувир | ↔ | ↔ | Възможно е H2-рецепторнитеантагонисти да се прилагат по едно и също или различно време с Epclusa при доза, която не надвишава дозите, сравними с фамотидин 40 mg два пъти дневно. | |
| Велпатасвир | ↓0,80(0,70,0,91) | ↓0,81(0,71,0,91) | |||
| Фамотидин(40 mg единична доза)/ софосбувир/велпатасвир (400/100 mg единична доза)вПрием на фамотидин 12 часа преди Epclusaг(повишение на стомашното pH) | Софосбувир | ↓ 0,77(0,68,0,87) | ↓ 0,80(0,73,0,88) | ||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | |||
| Инхибитори на протонната помпа | |||||
| Омепразол20 mg веднъж дневно)/ софосбувир/велпатасвир (400/100 mg единична доза на гладно)вЕдновременно приложение на омепразол и EpclusaгЛанзопразолд Рабепразолд Пантопразолд Езомепразолд(повишение на стомашното pH) | Софосбувир | ↓ 0,66(0,55,0,78) | ↓ 0,71(0,60,0,83) | Едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа не се препоръчва. Ако се счита за необходимо да се прилагат едновременно, Epclusa трябва да се прилага с храна 4 часа преди инхибиторa на протонната помпа при максимални дози, сравними с омепразол 20 mg. | |
| Велпатасвир | ↓0,63(0,50,0,78) | ↓0,64(0,52,0,79) | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Омепразол(20 mg веднъж дневно)/ софосбувир/велпатасвир (400/100 mg единична доза след хранене)вПрием на омепразол 4 часа след Epclusaг(повишение на стомашното pH) | Софосбувир | ↓0,79(0,68,0,92) | ↔ | ||
| Велпатасвир | ↓ 0,67(0,58,0,78) | ↓ 0,74(0,63,0,86) | |||
| АНТИАРИТМИЧНИ СРЕДСТВА | |||||
| Амиодарон | Не е известен ефектът върхуконцентрациите на амиодарон, велпатасвир и софосбувир. | Едновременното приложениена амиодарон със схема на лечение, съдържаща софосбувир, може да доведе до сериозна симптоматична брадикардия.Да се използва само ако не е налична друга алтернатива. Препоръчва се внимателно проследяване при приложение на този лекарствен продукт с Epclusa (вж. точки 4.4 и 4.8). | |||
| Дигоксин | Проучено е взаимодействие само свелпатасвир.Очаквано:↔ Софосбувир | Едновременното приложениена Epclusa с дигоксин може да увеличи концентрацията на дигоксин. Препоръчва се повишено внимание и проследяване на терапевтичните концентрации на дигоксин при едновременно приложение с Epclusa. | |||
| Дигоксин (0,25 mg единичнадоза)е/велпатасвир (100 mg единична доза)(инхибиране на P-gp) | Ефектът върху експозицията навелпатасвир не е проученОчаквано:↔ Велпатасвир | ||||
| Наблюдавано:Дигоксин | ↑ 1,9(1,7,2,1) | ↑ 1,3(1,1,1,6) | |||
| АНТИКОАГУЛАНТИ | |||||
| Дабигатран етексилат(инхибиране на P-gp) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↑ Дабигатран↔ Софосбувир↔ Велпатасвир | Препоръчва се клиничнонаблюдение и търсене на признаци на кървене и анемия, когато дабигатран етексилат се прилага съвместно с Epclusa. Изследването на коагулацията помага за откриване на пациенти с повишен риск от кървене, дължащ се на увеличена експозиция надабигатран. | |||
| Антагонисти на витамин K | Взаимодействието не е проучено. | При всички антагонисти на витамин K се препоръчва внимателно проследяване на INR. Това се налага поради промените в чернодробнатафункция по време на лечението с Epclusa. | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | ||||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | |||
| АНТИКОНВУЛСАНТИ | ||||||
| Фенитоин Фенобарбитал(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучвано.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир | Epclusa е противопоказан с фенобарбитал и фенитоин (вж. точка 4.3). | ||||
| Карбамазепин | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Велпатасвир | Epclusa е противопоказан с карбамазепин (вж. точка 4.3). | ||||
| (индуциране на P-gp и CYP) | Наблюдавано:Софосбувир | ↓0,52(0,43,0,62) | ↓ 0,52(0,46,0,59) | |||
| Окскарбазепин(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир | Очаква се едновременнотоприложение на Epclusa с окскарбазепин да понижи концентрацията на софосбувир и велпатасвир, което води до намаляване на терапевтичния ефект на Epclusa. Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4). | ||||
| ПРОТИВОГЪБИЧНИ | ||||||
| Кетоконазол | Проучено е взаимодействие само свелпатасвирОчаквано:↔ Софосбувир | Не се налага корекция надозата Epclusa или кетоконазол. | ||||
| Кетоконазол (200 mg два пъти дневно)/велпатасвир (100 mg единична доза)г | Не се налага корекция на дозата Epclusa или кетоконазол.Очаквано:↔ Кетоконазол | |||||
| (инхибиране на P-gp и CYP)Интраконазолд Вориконазолд Позаконазолд Изавуконазолд | Наблюдавано:Велпатасвир | ↑ 1,3(1,0,1,6) | ↑ 1,7(1,4,2,2) | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | ||||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | |||
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА | ||||||
| Рифампицин (600 mg веднъж дневно)/софосбувир (400 mgединична доза)г | Ефектът върху експозицията на рифампицин не е проучен. | Epclusa е противопоказан с рифампицин (вж. точка 4.3). | ||||
| Очаквано:↔ Рифампицин | ||||||
| (индуциране на P-gp и CYP) | Наблюдавано:Софосбувир | ↓ 0,23(0,19,0,29) | ↓ 0,28(0,24,0,32) | |||
| Рифампицин (600 mg веднъждневно)/велпатасвир (100 mg единична доза) | Ефектът върху експозицията нарифампицин не е проучен. | |||||
| Очаквано:↔ Рифампицин | ||||||
| (индуциране на P-gp и CYP) | Наблюдавано:Велпатасвир | ↓ 0,29(0,23,0,37) | ↓ 0,18(0,15,0,22) | |||
| Рифабутин | Взаимодействието не е проучвано.Очаквано:↓ Велпатасвир | Epclusa е противопоказан срифабутин (вж. точка 4.3). | ||||
| (индуциране на P-gp и CYP) | Наблюдавано:Софосбувир | ↓0,64(0,53,0,77) | ↓0,76(0,63,0,91) | |||
| Рифапентин(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучвано.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир | Очаква се едновременнотоприложение на Epclusa с рифапентин да понижи концентрацията на софосбувир и велпатасвир, което води до намаляване на терапевтичния ефект на Epclusa. Не се препоръчва едновременно приложение (вж. точка 4.4). | ||||
| HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: ИНХИБИТОРИ НА ОБРАТНАТА ТРАНСКРИПТАЗА | ||||||
| Тенофовир дизопроксилфумарат | Доказано е, че Epclusa увеличава експозицията на тенофовир (инхибиранена P-gp). Увеличението на експозиция на тенофовир (AUC и Cmax) е около 40-80% по време на едновременно лечение с Epclusa и тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин като част от различни лечебни схеми срещу HIV.Пациенти, съпътстващо получаващи тенофовир дизопроксил фумарат и Epclusa, трябва да се наблюдават за свързани с тенофовир нежелани реакции. Вижте кратката характеристика на продукта, съдържащ тенофовир дизопроксил фумарат, за препоръки относно наблюдението на бъбречната функция. (вж. точка 4.4). | |||||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| Ефавиренц/емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат(600/200/300 mg веднъж дневно)/софосбувир/велпатас вир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Ефавиренц | ↔ | ↔ | ↔ | Очаква се едновременнотоприложение на Epclusa ефавиренц/емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат да понижи концентрацията на велпатасвир. Не се препоръчва едновременно приложение на Epclusa със схеми на лечение,съдържащи ефавиренц (вж. точка 4.4). |
| Софосбувир | ↑ 1,4(1,1,1,7) | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↓ 0,53(0,43,0,64) | ↓ 0,47(0,39,0,57) | ↓ 0,43(0,36,0,52) | ||
| Емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат(200/25/300 mg веднъж дневно)/софосбувир/велпатас вир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Рилпивирин | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция надозата Epclusa или емтрицитабин/рилпивирин/ тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: HIV ПРОТЕАЗНИ ИНХИБИТОРИ | |||||
| Атазанавир, усилен сритонавир (300/100 mg веднъж дневно) + емтрицитабин/ тенофовир дизопроксилфумарат (200/300 mg веднъж дневно)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Атазанавир | ↔ | ↔ | ↑1,4(1,2,1,6) | Не се налага корекция надозата Epclusa или атазанавир (усилен с ритонавир) или емтрицитабин/ рилпивирин/тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Ритонавир | ↔ | ↑ 1,3(1,5,1,4) | |||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↑1,6(1,4,1,7) | ↑2,4(2,2,2,6) | ↑4,0(3,6,4,5) | ||
| Дарунавир, усилен с ритонавир (800/100 mg веднъж дневно) + емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (200/300 mg веднъж дневно)/ софосбувир/велпатасвир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Дарунавир | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на дозата Epclusa, дарунавир (усилен с ритонавир) или емтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Ритонавир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↓0,62(0,54,0,71) | ↓0,72(0,66,0,80) | |||
| Велпатасвир | ↓0,76(0,65,0,89) | ↔ | ↔ | ||
| Лопинавир, усилен с ритонавир (4 х 200 mg/50 mg веднъж дневно) + емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (200/300 mg веднъж дневно)/софосбувир/велпатас вир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Лопинавир | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на дозата Epclusa, лопинавир (усилен с ритонавир) или емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Ритонавир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Софосбувир | ↓0,59(0,490,71) | ↓0,7(0,6,0,8) | |||
| Велпатасвир | ↓0,70(0,59,0,83) | ↔ | ↑1,6(1,4,1,9) | ||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| HIV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА: ИНТЕГРАЗНИ ИНХИБИТОРИ | |||||
| Ралтегравир (400 mg два пъти дневно)ж + емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (200/300 mg веднъж дневно)/софосбувир/ велпатасвир (400/100 mgведнъж дневно)в,г | Ралтегравир | ↔ | ↔ | ↓ 0,79(0,42,1,5) | Не се налага корекция на дозата Epclusa, ралтегравир или емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Елвитегравир/кобицистат/ емтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат (150/150/200 /10 mg веднъж дневно)/софосбувир/велпатас вир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Елвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на дозата Epclusa или елвитегравир/кобицистат/ емтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат. |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑2,0(1,7,2,5) | ||
| Тенофовиралафенамид | ↔ | ↔ | |||
| Софосбувир | ↔ | ↑1,4(1,2,1,5) | |||
| Велпатасвир | ↑ 1,3(1,2,1,5) | ↑ 1,5(1,4,1,7) | ↑ 1,6(1,4,1,8) | ||
| Елвитегравир/кобицистат/е мтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (150/150/200/10 mg веднъж дневно)/софосбувир/велпатас вир (400/100 mg веднъж дневно)в,г | Елвитегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на дозата Epclusa или елвитегравир/кобицистат/ емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат. |
| Кобицистат | ↔ | ↔ | ↑1,7(1,5,1,9) | ||
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↑ 1,4(1,2,1,5) | ||
| Долутегравир (50 mg веднъж дневно)/софосбувир/велпатас вир (400/100 mg веднъж дневно) | Долутегравир | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на дозата Epclusa или долутегравир. |
| Софосбувир | ↔ | ↔ | |||
| Велпатасвир | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| РАСТИТЕЛНИ ДОБАВКИ | |||||
| Жълт кантарион(индуциране на P-gp и CYP) | Взаимодействието не е проучено.Очаквано:↓ Софосбувир↓ Велпатасвир | Epclusa е противопоказан с жълт кантарион (вж. точка 4.3). | |||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | ||||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | |||
| HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ | ||||||
| Аторвастатин (40 mg | Наблюдавано: | ↑ | ↑ | Не се налага корекция на | ||
| единична доза) + | Аторвастатин | 1,7 | 1,5 | дозата Epclusa или | ||
| софосбувир/велпатасвир | (1,5, | (1,5, 1, | аторвастатин. | |||
| (400/100 mg веднъж дневно)г | 1,9) | 6) | ||||
| Розувастатин | Проучено е взаимодействие само с велпатасвирОчаквано:↔ Софосбувир | Едновременното приложение на Epclusa с розувастатин може значително да повиши концентрацията на розувастатин, което се свързва с повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза.Розувастатин при доза, непревишаваща 10 mg, може да се прилага с Epclusa. | ||||
| Розувастатин (10 mgединична доза)/велпатасвир (100 mg веднъж дневно)г | Наблюдавано:Розувастатин | ↑ 2,6(2,3,2,9) | ↑ 2,7(2,5,2,9) | |||
| (инхибиране на OATP1B и BCRP) | Ефектът върху експозицията навелпатасвир не е проученОчаквано:↔ Велпатасвир | |||||
| Правастатин | Проучено е взаимодействие само свелпатасвирОчаквано:↔ Софосбувир | Не се налага корекция надозата Epclusa или правастатин. | ||||
| Правастатин (40 mg единичнадоза)/велпатасвир (100 mgведнъж дневно)г | Наблюдавано:Правастатин | ↑ 1,3(1,1,1,5) | ↑ 1,4(1,2,1,5) | |||
| (инхибиране на OATP1B) | Ефектът върху експозицията на велпатасвир не е проучен Очаквано:↔ Велпатасвир | |||||
| Други статини | Очаквано:↑ Статини | Не могат да бъдат изключени взаимодействия с други инхибитори на HMG-CoA редуктазата. При едновременно приложение с Epclusa трябва да се предприеме внимателно проследяване за поява на нежелани реакции към статини и да се обмисли прилагане на намалена доза статини, ако енеобходимо. | ||||
| ОПИОИДНИ АНАЛГЕТИЦИ | ||||||
| Метадон | R-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на | |
| (Поддържаща терапия с | дозата Epclusa или метадон. | |||||
| метадон [30 до 130 mgдневно])/софосбувир (400 mg | S-метадон | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| веднъж дневно)г | ||||||
| Софосбувир | ↔ | ↑ | ||||
| 1,3 | ||||||
| (1,0, | ||||||
| 1,7) | ||||||
| Метадон | Проучено е взаимодействие само със | |||||
| софосбувир | ||||||
| Очаквано: | ||||||
| ↔ Велпатасвир | ||||||
| Лекарствени продукти по терапевтични области/възможен механизъм на взаимодействие | Ефекти върху нивата на лекарствените продукти. Средно съотношение (90% доверителен интервал)а,б | Препоръки относно едновременно приложение с Epclusa | |||
| Активно | Cmax | AUC | Cmin | ||
| ИМУНОСУПРЕСОРИ | |||||
| Циклоспорин | Циклоспорин | ↔ | ↔ | Не се налага корекция на | |
| (600 mg единична | дозата Epclusa или | ||||
| циклоспорин при започване на | |||||
| доза)/софосбувир (400 mg | Софосбувир | ↑ | ↑ | ||
| единична доза)е | 2,5 | 4,5 | едновременно приложение. | ||
| (1,9, | (3,3, | След това може да е | |||
| 3,5) | 6,3) | необходимо внимателно | |||
| Циклоспорин | Циклоспорин | ↔ | ↓ | проследяване и потенциална | |
| (600 mg единична доза)е/ | 0,88 | корекция на дозата на | |||
| велпатасвир (100 mg | (0,78, | циклоспорин. | |||
| единична доза) г | 1,0) | ||||
| Велпатасвир | ↑ | ↑ | |||
| 1,6 | 2,0 | ||||
| (1,2, | (1,5, | ||||
| 2,0) | 2,7) | ||||
| Такролимус | Такролимус | ↓ | ↑ | Не се налага корекция на | |
| (5 mg единична | 0,73 | 1,1 | дозата Epclusa или такролимус | ||
| доза)е/софосбувир (400 mg | (0,59, | (0,84, | при започване на едновременно | ||
| единична доза)г | 0,90) | 1,4) | приложение. След това може | ||
| да е необходимо внимателно | |||||
| Софосбувир | ↓ | ↑ | |||
| 0,97 | 1,1 | проследяване и потенциална | |||
| (0,65, | (0,81, | корекция на дозата | |||
| 1,4) | 1,6) | циклоспорин. | |||
| Такролимус | Ефектът върху експозицията на | ||||
| велпатасвир не е проучен. | |||||
| Очаквано: | |||||
| ↔ Велпатасвир | |||||
| ПЕРОРАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ | |||||
| Норгестимат/етинилестрадиол (норгестимат 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/етинилестрадиол0,025 mg)/софосбувир (400 mg веднъж дневно)г | Норелгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | Не се налага корекция надозата на пероралните контрацептиви. |
| Норгестрел | ↔ | ↑ 1,2(0,98,1,5) | ↑ 1,2(1,0,1,5) | ||
| Етинилестрадиол | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Норгестимат/етинилестрадиол (норгестимат 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/етинилестрадиол0,025 mg)/велпатасвир (100 mg веднъж дневно)г | Норелгестромин | ↔ | ↔ | ↔ | |
| Норгестрел | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| Етинилестради ол | ↑ 1,4(1,2,1,7) | ↔ | ↓ 0,83(0,65,1,1) | ||
a. Средно съотношение (90% ДИ) на фармакокинетичните параметри на лекарствата, прилагани едновременно с едното от двете изпитвани лекарства или с комбинацията им. Липса на ефект = 1,00.
б. Всички проучвания за взаимодействия са проведени при здрави доброволци. в. Прилаган като Epclusa.
г. Липса на фармакокинетични взаимодействия в интервала 70 – 143%.
д. Това са лекарствени продукти от един клас, при които могат да се предвидят сходни взаимодействия. е. Граници на биоеквивалентност/еквивалентност 80 – 125%.
ж. Липса на фармакокинетични взаимодействия в интервала 50 – 200%.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на софосбувир, велпатасвир или Epclusa при бременни жени.
Софосбувир
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Не е било възможно да се оценят напълно границите на постигнатата експозиция на софосбувир при плъхове в сравнение с тази при хора при препоръчителната клинична доза (вж. точка 5.3).
Велпатасвир
Проучванията при животни показват възможна връзка с репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка Epclusa не се препоръчва по време на бременност. Кърмене
Не е известно дали софосбувир, метаболитите на софосбувир или велпатасвир се екскретират в кърмата.
Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на велпатасвир и метаболити на софосбувир в млякото.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Поради това Epclusa не трябва да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на Epclusa върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на софосбувир или велпатасвир върху фертилитета.
При едновременна употреба на рибавирин с Epclusa, вижте кратката характеристика на продукта на рибавирин за подробни препоръки относно бременност, контрацепция и кърмене.
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на Epclusa е установен в сборни клинични проучвания фаза 3 при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и при постмаркетингови условия.
Не са идентифицирани нежелани лекарствени реакции при Epclusa в клинични проучвания. При постмаркетингови условия са наблюдавани случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато продукти, съдържащи SOF, са използвани в комбинация с амиодарон, а реактивация на HBV е наблюдавана при пациенти с коинфекция с HCV/HBV след лечение с ДДАС (вж. точка 4.4).
Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид
Оценката на нежеланите реакции за Epclusa се основава на данните за безопасност от клинични проучвания и постмаркетинговия опит. Всички нежелани реакции са представени в таблица 5. Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота. Честотите се определят както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или много редки (< 1/10 000).
Таблица 5: Нежелани лекарствени реакции, идентифицирани при Epclusa
| Честота | Нежелана лекарствена реакция |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | повръщанеа |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан: | |
| Чести | обривб |
| Нечести | ангиоедемб |
a. Нежеланата реакция е наблюдавана при педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 6 години
б. Нежелана реакция, идентифицирана при постмаркетинговото наблюдение за продуктите, съдържащи софосбувир/велпатасвир.
Описание на избрани нежелани реакции
Сърдечни аритмии
Наблюдавани са случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато се използват схеми на лечение, включващи софосбувир в комбинация с амиодарон и/или други лекарствени продукти, които понижават сърдечната честота (вж. точки 4.4 и 4.5).
Нарушения на кожата
С неизвестна честота: синдром на Stevens-Johnson Педиатрична популация
Наблюдаваните нежелани реакции съответстват на реакциите в клиничните проучвания на Epclusa при възрастни. Повръщане е наблюдавано като много честа нежелана лекарствена реакция при Epclusa при педиатрични пациенти на възраст от 3 до < 6 години. Оценката на безопасността на Epclusa при педиатрични пациенти на възраст на и над 3 години е базирана на данни от открито клинично проучване фаза 2 (проучване 1143), в което са включени 216 пациенти, които са лекувани със софосбувир/велпатасвир за 12 седмици.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високите документирани дози софосбувир и велпатасвир са съответно единична доза
1 200 mg и единична доза 500 mg. В тези проучвания, проведени при здрави възрастни доброволци, не са наблюдавани неблагоприятни ефекти при тези дозови нива. Не е установен ефектът при по-високи дози/експозиции.
Няма специфичен антидот при предозиране с Epclusa. В случай на предозиране пациентът трябва да се следи за признаци на интоксикация. Лечението при предозиране с Epclusa се състои от общи поддържащи мерки, включително мониториране на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничния статус на пациента. С хемодиализа може ефективно да бъде
премахнат от циркулацията основният метаболит на софосбувир, GS-331007, със степен на екстракция 53%. Малко вероятно е хемодиализата да доведе до значимо отстраняване на велпатасвир, тъй като велпатасвир се свързва във висока степен с плазмените протеини.
Фармакологични свойства - Epclusa 200 mg / 50 mg
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба; директно действащо антивирусно средство, ATC код: J05AP55
Механизъм на действие
Софосбувир представлява пангенотипен инхибитор на HCV NS5B РНК зависимата РНК полимераза, която е от съществено значение за вирусната репликация. Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което се подлага на вътреклетъчен метаболизъм, за да се превърне във фармакологично активния метаболит, уридинов аналог под формата на трифосфат (GS- 461203), който може да бъде включен в HCV РНК от NS5B полимеразата и действа като терминатор на веригата. GS-461203 (активният метаболит на софосбувир) не е нито инхибитор на човешките ДНК и РНК полимерази, нито инхибитор на митохондриалната РНК полимераза.
Велпатасвир е HCV инхибитор, насочен към HCV NS5A протеина, който е от съществено значение както за репликацията на РНК, така и за асемблиране на вирионите на HCV. In vitro проучвания за селектиране на резистентност и кръстосана резистентност показват, че механизмът на действие на велпатасвир е насочен към NS5A.
Антивирусна активност
Стойностите на 50% ефективната концентрация (EC50) за софосбувир и велпатасвир срещу пълноверижни или химерни репликони, кодиращи NS5B и NS5A секвенции от лабораторни щамове, са представени в таблица 6. EC50 стойностите за софосбувир и велпатасвир срещу клинични изолати са представени в таблица 7.
Таблица 6: Активност на софосбувир и велпатасвир срещу пълноверижни или химерни лабораторни репликони
| Репликон генотип | Софосбувир EC50, nMa | Велпатасвир EC50, nMa |
| 1a | 40 | 0,014 |
| 1b | 110 | 0,016 |
| 2a | 50 | 0,005-0,016в |
| 2б | 15б | 0,002-0,006в |
| 3a | 50 | 0,004 |
| 4a | 40 | 0,009 |
| 4d | NA | 0,004 |
| 5a | 15б | 0,021-0,054г |
| 6a | 14б | 0,006-0,009 |
| 6e | NA | 0,130г |
NA = Неприложимо
a. Средна стойност от множество експерименти със същия лабораторен репликон.
б. За изследването са използвани стабилни химерни 1b репликони, носещи NS5B гени от генотип 2b, 5a или 6a. в. Данни от различни щамове пълноверижни NS5A репликони или химерни NS5A репликони, носещи
пълноверижни NS5A гени, които съдържат L31 или M31 полиморфизми. г. Данни от химерен NS5A репликон, носещ NS5A аминокиселини 9-184.
Таблица 7: Активност на софосбувир и велпатасвир срещу преходни репликони, съдържащи NS5A или NS5B от клинични изолати
| Репликон генотип | Репликони, съдържащи NS5B отклинични изолати | Репликони, съдържащи NS5A отклинични изолати | ||
| Брой наклиничните изолати | Медиана насофосбувир EC50, nM (диапазон) | Брой наклиничните изолати | Медиана навелпатасвир EC50, nM (диапазон) | |
| 1a | 67 | 62 (29-128) | 23 | 0,019 (0,011-0,078) |
| 1b | 29 | 102 (45-170) | 34 | 0,012 (0,005-0,500) |
| 2a | 15 | 29 (14-81) | 8 | 0,011 (0,006-0,364) |
| 2b | NA | NA | 16 | 0,002 (0,0003-0,007) |
| 3a | 106 | 81 (24-181) | 38 | 0,005 (0,002-1,871) |
| 4a | NA | NA | 5 | 0,002 (0,001-0,004) |
| 4d | NA | NA | 10 | 0,007 (0,004-0,011) |
| 4r | NA | NA | 7 | 0,003 (0,002-0,006) |
| 5a | NA | NA | 42 | 0,005 (0,001-0,019) |
| 6a | NA | NA | 26 | 0,007 (0,0005-0,113) |
| 6e | NA | NA | 15 | 0,024 (0,005-0,433) |
NA = Неприложимо
Наличието на 40% човешки серум не оказва ефект върху анти-HCV активността на софосбувир, но понижава 13 пъти анти-HCV активността на велпатасвир срещу HCV репликони на генотип 1a.
Оценката на софосбувир в комбинация с велпатасвир не показа антагонистичен ефект по отношение на понижаване на нивата на HCV РНК в репликонни клетки.
Резистентност
В клетъчна култура
В клетъчна култура са селектирани HCV репликони с намалена чувствителност към софосбувир на множество генотипове, включително 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Намалената чувствителност към софосбувир е асоциирана с първичната субституция S282T в NS5B във репликоните на всички изследвани генотипове. Място-специфичната мутагенеза на субституцията S282T в репликони на генотип 1 до 6 обуславя 2 до 18 пъти намалена чувствителност към софосбувир и намален репликационен вирусен капацитет с 89% до 99% в сравнение със съответния див тип. При биохимични анализи способността на активния метаболит на софосбувир (GS-461203) да инхибира рекомбинантната NS5B полимераза от генотипове 1b, 2a, 3a и 4a, експресираща субституцията S282T, е понижена в сравнение със способността му да инхибира рекомбинантна NS5B полимераза от див тип, което е засвидетелствано от 8,5- до 24-кратното увеличаване на 50% инхибираща концентрация (IC50).
In vitro в клетъчна култура са селектирани HCV репликони с намалена чувствителност към велпатасвир за множество генотипове, включително 1а, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a. Вариантите са селектирани в асоциирани с NS5A резистентност позиции 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93.
Вариантите, свързани с резистентност (RAV), селектирани в 2 или повече генотипа са F28S, L31I/V и Y93H. Място-специфичната мутагенеза на NS5A RAV показва, че субституциите, обуславящи понижаване на чувствителността към велпатасвир с > 100 пъти са M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотип 1a, A92K в генотип 1b, C92T и Y93H/N в генотип 2b, Y93H в генотип 3 и L31V и P32A/L/Q/R в генотип 6. Никои от изследвани индивидуални субституции в генотипове 2a, 4a или 5a не обуславят понижаване на чувствителността към велпатасвир с
> 100 пъти. Комбинациите от тези варианти често показват по-голямо понижаване на чувствителността към велпатасвир, отколкото отделните RAV самостоятелно.
В клинични проучвания
Проучвания при пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза
В сборен анализ на данни от пациенти без цироза или с компенсирана цироза, получавали Epclusa за 12 седмици в три проучвания фаза 3, 12 пациенти (2 с генотип 1 и 10 с генотип 3) отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради вирусологичен неуспех.
Допълнително още един пациент с инфекция с HCV генотип 3 на изходно ниво е бил повторно инфектиран, този път с HCV генотип 1а, при вирусологичния неуспех и е изключен от вирусологичния анализ. Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 2, 4, 5 или 6 не е бил с вирусологичен неуспех.
От двамата пациенти с генотип 1, които са били с вирусологичен неуспех, единият пациент е имал вирус с поява на NS5A RAV Y93N, а другият пациент е имал вирус с поява на NS5A RAV L31I/V и Y93H при вирусологичния неуспех. На изходно ниво и двамата пациенти са имали вирус с NS5A RAV. И при двамата пациенти не са наблюдавани варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) при вирусологичния неуспех.
От десетимата пациенти с генотип 3, които са били с вирусологичен неуспех, при всичките
10 пациенти е установен Y93H при проверката за вирусологичен неуспех (6 пациенти са имали поява на Y93H след лечението, а 4-ма пациенти са имали Y93H на изходното ниво и след лечението). И при десетимата пациенти не са наблюдавани варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) при вирусологичния неуспех.
Проучвания при пациенти с декомпенсирана цироза
В едно проучване фаза 3 при пациенти с компенсирана цироза, получавали Epclusa + RBV за 12 седмици, 3-ма пациенти (1 с генотип 1 и 2 с генотип 3) отговарят на изискванията за анализ на резистентността поради вирусологичен неуспех. Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 2 или 4 в групата на лечение с Epclusa + RBV за 12 седмици не е бил с вирусологичен неуспех.
Единственият пациент с вирусологичен неуспех с HCV генотип 1 не е имал нито NS5A, нито NS5B RAV при вирусологичния неуспех.
От двамата пациенти с генотип 3 един е имал поява на NS5A RAV Y93H при вирусологичния неуспех. Друг пациент е имал вирус с Y93H на изходното ниво и при вирусологичния неуспех, и също така е развил варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) N142T и E237G, в ниски нива (< 5%), при вирусологичния неуспех. Фармакокинетичните данни при този пациент съответстват на неспазване на инструкциите във връзка с лечението.
В това проучване 2-ма пациенти, лекувани с Epclusa за 12 или 24 седмици, без рибавирин, са имали поява на NS5B S282T в ниски нива (< 5%), заедно с L159F.
Ефект на свързаните с резистентност към HCV варианти на изходното ниво върху резултата от лечението
Проучвания при пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза
Анализите са проведени с цел да се проучи връзката между вече съществуващи на изходното ниво NS5A RAV и резултата от лечението при пациенти без цироза или с компенсирана цироза в три клинични проучвания фаза 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3). От 1 035 пациенти, лекувани със софосбувир/велпатасвир в три клинични проучвания фаза 3, 1 023 пациенти са били включени в анализа на NS5A RAV; 7 пациенти са били изключени, тъй като нито са постигнали траен вирусологичен отговор (ТВО12), нито са били с вирусологичен неуспех, и още 5-има пациенти са били изключени поради неуспешно NS5A генно секвениране. В сборния анализ на данни от проучванията фаза 3 380/1023 (37%) от пациентите са били с вирус с NS5A RAV на изходното ниво. Пациентите с инфекция с HCV генотип 2, 4 и 6 са били с по-високо разпространение от NS5A RAV (съответно 70%, 63% и 52%) в сравнение с пациентите с инфекция с HCV генотип 1 (23%), генотип 3 (16%) и генотип 5 (18%).
Базовите RAV не са оказали значително влияние върху стойностите на ТВО12 при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4, 5 и 6 HCV, както показват обобщените данни в таблица 8.
Пациентите с инфекция с генотип 3 с NS5A RAV Y93H при изходното ниво са били с по-ниски стойности за ТВО12, отколкото пациентите без Y93H, след лечение с Epclusa за 12 седмици, както показват обобщените данни в таблица 9. В проучването ASTRAL-3 Y93H RAV на изходното ниво са установени при 9% от пациентите, лекувани с Epclusa.
Таблица 8: ТВО12 при пациенти със или без базови NS5A RAV по HCV генотип (проучвания ASTRAL 1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)
| Epclusa 12 седмици | ||||
| Генотип 1 | Генотип 3 | Генотип 2, 4, 5 или 6 | Общо | |
| С базови NS5A RAV | 97% (73/75) | 88% (38/43) | 100% (262/262) | 98% (373/380) |
| Без базови NS5A RAV | 100% (251/251) | 97% (225/231) | 100% (161/161) | 99% (637/643) |
Таблица 9: ТВО12 при пациенти със или без базов Y93H, 1% граница (Анализ на популация за резистентност) ASTRAL-3
| Epclusa за 12 седмици | |||
| Всички участници(n = 274) | С цироза(n = 80) | Без цироза(n = 197) | |
| Общо | 95,3% (263/274) | 91,3% (73/80) | 97,9% (190/194) |
| 95% CI | 92,9% до 98,0% | 82,8% до 96,4% | 92,8% до 98,6% |
| ТВО с Y93H | 84,0% (21/25) | 50,0% (2/4) | 90,5% (19/21) |
| 95% CI | 63,9% до 95,5% | 6,8% до 93,2% | 69,6% до 98,8% |
| ТВО без Y93H | 96,4% (242/249) | 93,4% (71/76) | 98,8% (171/173) |
| 95% CI | 94,3% до 98,9% | 85,3% до 97,8% | 95,9% до 99,9% |
Варианти, свързани с резистентност към NS5B RAV нуклеозидни инхибитори (NI) S282T, не са открити в NS5B секвенцията на изходното ниво на никой от пациентите в проучванията фаза 3. ТВО12 е постигнат при всички 77 пациенти, които са имали варианти, свързани с резистентност към NS5B RAV нуклеозидни инхибитори (NI), включително N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.
Проучвания при пациенти с декомпенсирана цироза (CPT клас B)
Анализите са проведени с цел да се проучи връзката между вече съществуващи на изходното ниво NS5A RAV и резултата от лечението при пациенти с декомпенсирана цироза в едно проучване фаза 3 (ASTRAL-4). От 87 пациенти, лекувани с Epclusa + RBV, 85 пациенти са били включени в анализа на NS5A RAV, 2-ма пациенти са били изключени, тъй като нито са постигнали ТВО12, нито са били с вирусологичен неуспех. От пациентите, лекувани с Epclusa + RBV за 12 седмици, 29% (25/85) са били с вирус с NS5A RAV на изходното ниво: съответно 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) и 50% (1/2) при пациентите с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3
и 4.
Стойностите за ТВО12 при пациентите със или без NS5A RAV при изходното ниво в групата на лечение с Epclusa + RBV за 12 седмици за това проучване са представени в таблица 10.
Таблица 10: ТВО12 при пациенти със или без базови NS5A RAV по HCV генотип (проучване ASTRAL-4)
| Epclusa + RBV за 12 седмици | ||||
| Генотип 1 | Генотип 3 | Генотипове 2 или 4 | Общо | |
| С базови NS5A RAV | 100% (19/19) | 50% (1/2) | 100% (4/4) | 96% (24/25) |
| Без базови NS5A RAV | 98% (46/47) | 91% (10/11) | 100% (2/2) | 98% (58/60) |
Единственият пациент с генотип 3, който е имал NS5A RAV на изходното ниво и не е постигнал ТВО12, е имал субституция Y93H в NS5A на изходното ниво. Фармакокинетичните данни при този пациент съответстват на неспазване на инструкциите във връзка с лечението.
Трима пациенти в групата на лечение с Epclusa + RBV за 12 седмици са имали варианти, свързани с резистентност към NS5B нуклеозидни инхибитори (NI) (N142T и L159F) на изходното ниво, като и тримата пациенти са постигнали ТВО12.
Педиатрична популация
Наличието на NS5A и NS5B RAV не оказва влияние върху резултата от лечението; всички пациенти с изходни NS5A (n = 29) или NS5B NI (n = 6) RAV постигат ТВО след 12 седмици лечение с Epclusa.
Кръстосана резистентност
In vitro данните показват, че повечето NS5A RAV, обуславящи резистентност към ледипасвир и даклатасвир, са останали чувствителни към велпатасвир. Велпатасвир е напълно активен срещу NS5B субституцията S282T, свързана с резистентност към софосбувир, докато всички NS5A субституции, свързани с резистентност към велпатасвир, са напълно чувствителни към софосбувир. И софосбувир, и велпатасвир са напълно активни срещу субституции, свързани с резистентност към други класове директно действащи антивирусни средства с различни механизми на действие, като NS5B ненуклеозидни инхибитори и NS3 протеазни инхибитори.
Ефикасността на Epclusa не е оценявана при пациенти с неуспешно предходно лечение с други схеми, включващи инхибитор на NS5A.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Epclusa е оценена в три проучвания фаза 3 при пациенти с HCV инфекция с генотип 1 до 6, със или без компенсирана цироза, едно проучване фаза 3 при пациенти с HCV инфекция с генотип 1 до 6 с декомпенсирана цироза, едно проучване фаза 3 при коинфектирани с HCV/HIV-1 пациенти с HCV инфекция с генотип 1 до 6 и едно проучване фаза 2 при пациенти с HCV инфекция и ТСББ, налагаща диализа, данните от които са обобщени в таблица 11.
Таблица 11: Проучвания с Epclusa при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5
или 6
| Проучване | Популация | Рамена на проучването (Брой лекувани пациенти) |
| ASTRAL-1 | Генотип 1, 2, 4, 5 и 6НП и ЛП без цироза или с компенсирана цироза | Epclusa за 12 седмици (624)Плацебо за 12 седмици (116) |
| ASTRAL-2 | Генотип 2НП и ЛП без цироза или с компенсирана цироза | Epclusa за 12 седмици (134)SOF+RBV за 12 седмици (132) |
| ASTRAL-3 | Генотип 3НП и ЛП без цироза или с компенсирана цироза | Epclusa за 12 седмици (277)SOF+RBV за 24 седмици (275) |
| ASTRAL-4 | Генотипове 1, 2, 3, 4, 5 и 6НП и ЛП с декомпенсирана цироза клас В по СРТ | Epclusa за 12 седмици (90)Epclusa + RBV за 12 седмици (87) Epclusa за 24 седмици (90) |
| ASTRAL-5 | Генотипове 1, 2, 3, 4, 5 и 6 НП и ЛП без цироза или скомпенсирана цироза, с HCV/HIV-1 коинфекция | Epclusa за 12 седмици (106) |
| GS-US-342-4062 | НП и ЛП със или без цироза, сТСББ, налагаща диализа | Epclusa за 12 седмици (59) |
НП = нелекувани преди пациенти; ЛП = лекувани преди пациенти (включително и такива, които са били неуспешно лекувани със схема с пегинтерферон алфа + рибавирин, със или без HCV протеазен инхибитор)
Дозата рибавирин е била определена въз основа на телесното тегло (1000 mg дневно, приложена в два отделни приема, при пациенти < 75 kg и 1200 mg при пациенти ≥ 75 kg) и приложена в два отделни приема, когато е използвана в комбинация със софосбувир в проучванията ASTRAL-2 и ASTRAL-3 или в комбинация с Epclusa в проучването ASTRAL-4. Корекциите на дозата рибавирин са правени в съответствие с кратката характеристика на рибавирин. Серумните стойности на HCV РНК са измерени по време на клиничните проучвания чрез теста COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (версия 2.0) с долна граница на количествено определяне (lower limit of quantification, LLOQ) 15 IU/ml. Траен вирусологичен отговор (ТВО12), дефиниран като HCV РНК под LLQQ 12 седмици след края на лечението, е бил първичната крайна точка за определяне на степента на излекуване от HCV.
Клинични проучвания при пациенти без цироза и пациенти с компенсирана цироза Възрастни с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4, 5 и 6 – ASTRAL-1 (проучване 1138)
ASTRAL-1 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване за оценка на 12 седмично лечение с Epclusa в сравнение с 12-седмично лечение с плацебо при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4, 5 или 6. Пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 4 или 6 са рандомизирани при съотношение 5:1 да приемат Epclusa за 12 седмици или плацебо за 12 седмици. Пациенти с инфекция с HCV генотип 5 са включени в групата на Epclusa.
Рандомизацията е стратифицирана по HCV генотип (1, 2, 4, 6 и неопределени) и по наличие или липса на цироза.
Демографските и базовите характеристики са били балансирани между групата на Epclusa и групата на плацебо. За лекуваните 740 пациенти медианата на възрастта е била 56 години (диапазон: 18 до 82); 60% от пациентите са били мъже; 79% са били от бяла раса, 9% са били чернокожи; 21% на изходното ниво са били с индекс на телесна маса най-малко 30 kg/m2; съотношението на пациентите с инфекция с НСV генотип 1, 2, 4, 5 или 6 е било съответно 53%,
17%, 19%, 5% и 7%; 69% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 74% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най-малко 800 000 IU/ml; 19% са имали компенсирана цироза; и 32% са били лекувани преди.
Таблица 12 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-1 по HCV генотипове. Нито един от пациентите в групата на плацебо не е постигнал ТВО12.
Таблица 12: ТВО12 в проучване ASTRAL-1 по HCV генотип
| Epclusa за 12 седмици(n = 624) | ||||||||
| Общо (всички GT)(n = 624) | GT-1 | GT-2(n = 104) | GT-4(n = 116) | GT-5 (n = 35) | GT-6 (n = 41) | |||
| GT-1a(n = 210) | GT-1b (n = 118) | Общо(n = 328) | ||||||
| ТВО12 | 99%(618/624) | 98%(206/210) | 99%(117/118) | 98%(323/328) | 100%(104/104) | 100%(116/116) | 97%(34/35) | 100%(41/41) |
| Изход при пациенти без ТВО12 | ||||||||
| Вирусо- логичен неуспех по време налечението | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Рецидивa | < 1%(2/623) | < 1%(1/209) | 1%(1/118) | 1%(2/327) | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| Другиб | 1%(4/624) | 1%(3/210) | 0/118 | 1%(3/328) | 0/104 | 0/116 | 3%(1/35) | 0/41 |
GT = генотип
a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.
Възрастни пациенти с инфекция с HCV генотип 2 – ASTRAL-2 (проучване 1139)
ASTRAL-2 е рандомизирано, открито проучване за оценка на 12-седмично лечение с Epclusa в сравнение с 12-седмично лечение със SOF+RBV при пациенти с инфекция с HCV генотип 2. Пациентите са рандомизирани при съотношение 1:1 да приемат Epclusa за 12 седмици или SOF+RBV за 12 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по наличие или липса на цироза и предходно лечение (нелекувани преди пациенти спрямо лекувани преди пациенти).
Демографските и базовите характеристики са били балансирани между двете групи на лечение. За лекуваните 266 пациенти медианата на възрастта е била 58 години (диапазон: 23 до 81); 59% от пациентите са били мъже; 88% са били от бяла раса, 7% са били чернокожи; 33% при изходното ниво са били с индекс на телесна маса от най-малко 30 kg/m2; 62% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 80% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най-малко 800 000 IU/ml; 14% са имали компенсирана цироза; и 15% са били лекувани преди.
Таблица 13 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-2.
Таблица 13: ТВО12 в проучване ASTRAL-2 (HCV генотип 2)
| Epclusa за12 седмици(n = 134) | SOF+RBVза 12 седмици(n = 132) | |
| ТВО12 | 99% (133/134) | 94% (124/132) |
| Изход при пациенти без ТВО12 | ||
| Вирусологичен неуспех по времена лечението | 0/134 | 0/132 |
| Рецидивa | 0/133 | 5% (6/132) |
| Другиб | 1% (1/134) | 2% (2/132) |
a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.
Лечението с Epclusa за 12 седмици е демонстрирало статистическо превъзходство (p = 0,018) спрямо лечението с SOF+RBV за 12 седмици (терапевтична разлика +5,2%; 95% доверителен интервал: +0,2% до +10,3%).
Възрастни пациенти с инфекция с HCV генотип 3 – ASTRAL-3 (проучване 1140)
ASTRAL-3 е рандомизирано, открито проучване за оценка на 12-седмично лечение с Epclusa в сравнение с 24-седмично лечение със SOF+RBV при пациенти с инфекция с HCV генотип 3. Пациентите са рандомизирани при съотношение 1:1 да приемат Epclusa за 12 седмици или SOF+RBV за 24 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по наличие или липса на цироза и предходно лечение (нелекувани преди пациенти спрямо лекувани преди пациенти).
Демографските и базовите характеристики са били балансирани между двете групи на лечение. За лекуваните 552 пациенти медианата на възрастта е била 52 години (диапазон: 19 до 76); 62% от пациентите са били мъже; 89% са били от бяла раса, 9% са били азиатци; 1% са били чернокожи; 20% на изходното ниво са били с индекс на телесна маса най-малко 30 kg/m2; 61% са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 70% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най- малко 800 000 IU/ml; 30% са имали компенсирана цироза; и 26% са били лекувани преди.
Таблица 14 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-3.
Таблица 14: ТВО12 в проучване ASTRAL-3 (HCV генотип 3)
| Epclusa заза 12 седмици(n = 277) | SOF+RBVза 24 седмици(n = 275) | |
| ТВО12 | 95% (264/277) | 80% (221/275) |
| Изход при пациенти без ТВО12 | ||
| Вирусологичен неуспех по време на лечението | 0/277 | < 1% (1/275) |
| Рецидивa | 4% (11/276) | 14% (38/272) |
| Другиб | 1% (2/277) | 5% (15/275) |
a. Знаменателят за рецидив е броят на пациенти с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.
Лечението с Epclusa за 12 седмици е демонстрирало статистическо превъзходство (p < 0,001) спрямо лечението с SOF+RBV за 24 седмици (терапевтична разлика +14,8%; 95% доверителен интервал: +9,6% до +20,0%).
Стойностите за ТВО12 за избрани подгрупи са представени в Таблица 15.
Таблица 15: ТВО12 за избрани подгрупи в проучване ASTRAL-3 (HCV генотип 3)
| Epclusa за12 седмици | SOF+RBV24 седмициa | |||
| ТВО12 | Нелекувани предитова(n = 206) | Лекувани предитова(n = 71) | Нелекувани предитова(n = 201) | Лекувани предитова(n = 69) |
| Без цироза | 98% (160/163) | 91% (31/34) | 90% (141/156) | 71% (22/31) |
| С цироза | 93% (40/43) | 89% (33/37) | 73% (33/45) | 58% (22/38) |
a. Петима пациенти с липсващ статус за цироза от групата на SOF+RBV за 24 седмици са били изключени от този анализ на подгрупи.
Клинични проучвания при пациенти с декомпенсирана цироза – ASTRAL-4 (проучване 1137) ASTRAL-4 е рандомизирано, открито проучване при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и с цироза клас В по CPT. Пациентите са рандомизирани при съотношение 1:1:1 да приемат Epclusa за 12 седмици, Epclusa + RBV за 12 седмици или Epclusa за 24 седмици.
Рандомизацията е стратифицирана по HCV генотип (1, 2, 3, 4, 5, 6 и неопределени).
Демографските и базовите характеристики са били балансирани между групите на лечение. За лекуваните 267 пациенти медианата на възрастта е била 59 години (диапазон: 40 до 73); 70% от пациентите са били мъже; 90% са били от бяла раса; 6% са били чернокожи; 42% на изходното ниво са били с индекс на телесна маса най-малко 30 kg/m2. Съотношението на пациентите с инфекция с НСV генотип 1, 2, 3, 4 или 6 е било съответно 78%, 4%, 15%, 3% и < 1% (1 пациент). Не са били включени пациенти с инфекция с HCV генотип 5. 76% от пациентите са имали не-CC IL28B алели (CT или TT); 56% на изходното ниво са имали HCV РНК нива най- малко 800 000 IU/ml, 55% са били лекувани преди; 90% и 95% от пациентите да били съответно с цироза клас В по CPT и скор по модел за терминален стадий на чернодробна болест (Model for End Stage Liver Disease, MELD) ≤ 15 на изходното ниво.
Таблица 16 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-4 по HCV генотип.
Таблица 16: ТВО12 в проучване ASTRAL-4 по HCV генотип
| Epclusa за12 седмици(n = 90) | Epclusa + RBV за 12 седмици(n = 87) | Epclusa за24 седмици(n = 90) | |
| Общо ТВО12 | 83% (75/90) | 94% (82/87) | 86% (77/90) |
| Генотип 1 | 88% (60/68) | 96% (65/68) | 92% (65/71) |
| Генотип 1a | 88% (44/50) | 94% (51/54) | 93% (51/55) |
| Генотип 1b | 89% (16/18) | 100% (14/14) | 88% (14/16) |
| Генотип 3 | 50% (7/14) | 85% (11/13) | 50% (6/12) |
| Генотипове 2,4 и 6 | 100% (8/8)a | 100% (6/6)б | 86% (6/7)в |
a. n = 4 за генотип 2 и n = 4 за генотип 4
б. n = 4 за генотип 2 и n = 2 за генотип 4
в. n = 4 за генотип 2, n = 2 за генотип 4 и n = 1 за генотип 6.
Таблица 17 представя вирусологичния резултат при пациенти с инфекция с НСV генотип 1 или 3 в проучването ASTRAL-4.
Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 2, 4 или 6 не е бил с вирусологичен неуспех.
Таблица 17: Вирусологичен резултат при пациенти с инфекция с НСV генотип 1 и 3 в проучването ASTRAL-4
| Epclusa за 12 седмици | Epclusa + RBV за 12 седмици | Epclusa за 24 седмици | |
| Вирусологичен неуспех (рецидив и неуспех по време на лечението) | |||
| Генотип 1a | 7% (5/68) | 1% (1/68) | 4% (3/71) |
| Генотип 1a | 6% (3/50) | 2% (1/54) | 4% (2/55) |
| Генотип 1b | 11% (2/18) | 0% (0/14) | 6% (1/16) |
| Генотип 3 | 43% (6/14) | 15% (2б/13) | 42% (5в/12) |
| Другиг | 5% (4/82) | 2% (2/81) | 5% (4/83) |
a. Никой от пациентите с инфекция с HCV генотип 1 не е бил с вирусологичен неуспех.
б. Един пациент е бил с вирусологичен неуспех по време на лечението. Фармакокинетичните данни при този пациент съответстват на неспазване на инструкциите във връзка с лечението.
в. Един пациент е бил с вирусологичен неуспех по време на лечението.
г. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.
Промени в скора по системата СРТ при пациентите, постигнали ТВО12 в ASTRAL-4 (всички 3 схеми) са показани в таблица 18
Таблица 18: Промени в скора по CPT от изходно ниво до седмица 12 и 24 след лечението при пациентите, постигнали TBO12, ASTRAL-4
| Албумин | Билирубин | INR | Асцит | Енцефалопатия | |
| Седмица 12 след лечението (N=236), % (n/N) | |||||
| Намален скор(подобрение) | 34,5%(79/229) | 17,9%(41/229) | 2,2% (5/229) | 7,9%(18/229) | 5,2% (12/229) |
| Без промяна | 60,3%(138/229) | 76,4%(175/229) | 96,5%(221/229) | 89,1%(204/229) | 91,3% (209/229) |
| Повишен скор(влошаване) | 5,2% (12/229) | 5,7% (13/229) | 1,3% (3/229) | 3,1%(7/229) | 3,5% (8/229) |
| Без скор | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Седмица 24 след лечението (N=236), % (n/N) | |||||
| Намален скор(подобрение) | 39,4%(84/213) | 16,4%(35/213) | 2,3% (5/213) | 15,0%(32/213) | 9,4% (20/213) |
| Без промяна | 54,0%(115/213) | 80,8%(172/213) | 94,8%(202/213) | 81,2%(173/213) | 88,3% (188/213) |
| Повишен скор(влошаване) | 6,6% (14/213) | 2,8% (6/213) | 2,8% (6/213) | 3,8%(8/213) | 2,3% (5/213) |
| Без скор | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 |
Забележка: Честотата на асцит на изходно ниво е била: 20% без асцит, 77% лек/умерен, 3% тежък Честотата на енцефалопатия за изходно ниво е била: 38% без енцефалопатия, 62% степен 1-2.
Клинични проучвания при пациенти с HCV/HIV-1 коинфекция – ASTRAL-5 (проучване 1202) ASTRAL-5 оценяват 12-седмично лечение с Epclusa при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 или 4, които са били коинфектирани с HIV-1 (HCV генотип 5 и 6 са били допустими, но такива пациенти не са включени). Пациентите са били на стабилна HIV-1 антиретровирусна терапия, включваща емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат или абакавир/ламивудин, прилагани с усилен с ритонавир протеазен инхибитор (атазанавир, дарунавир или лопинавир), рилпивирин, ралтегравир или емтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат/елвитегравир/кобицистат.
При лекуваните 106 пациенти медианата на възрастта е била 57 години (диапазон: 25 до 72); 86% от пациентите са били мъже; 51% са били от бяла раса; 45% са били чернокожи; 22% на изходно ниво са били с индекс на телесна маса ≥ 30 kg/m2; 19 пациенти (18%) са имали компенсирана цироза и 29% са били лекувани преди. Средната стойност на общия брой CD4+ клетки е била 598 клетки/μl (диапазон: 183−1513 клетки/μl).
Таблица 19 представя стойностите за ТВО12 за проучването ASTRAL-5 по HCV генотип.
Таблица 19: ТВО12 в проучване ASTRAL-5 по HCV генотип
| Epclusa за 12 седмици(n = 106) | |||||||
| Общо (всички GT) (n = 106) | GT-1 | GT-2 (n = 11) | GT-3 (n = 12) | GT-4 (n = 5) | |||
| GT-1a(n = 66) | GT-1b (n = 12) | Общо(n = 78) | |||||
| ТВО12 | 95%(101/106) | 95%(63/66) | 92%(11/12) | 95%(74/78) | 100%(11/11) | 92%(11/12) | 100%(5/5) |
| Изход при пациенти без ТВО | |||||||
| Вирусоло гичен неуспех по времена лечението | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| Рецидивa | 2%(2/103) | 3%(2/65) | 0/11 | 3%(2/76) | 0/11 | 0/11 | 0/5 |
| Другиб | 3%(3/106) | 2%(1/66) | 8%(1/12) | 3%(2/78) | 0/11 | 8%(1/12) | 0/5 |
GT = генотип
a. Знаменателят за рецидив е броят на пациентите с HCV РНК < LLOQ при последната им оценка по време на лечението.
б. „Други“ включва пациенти, които не са постигнали ТВО12 и не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.
ТВО12 е постигнат при 19/19 пациенти с цироза. При нито един пациент не е имало ребаунд ефект на HIV-1 по време на проучването и броят на CD4+ клетките е бил стабилен по време на лечението.
Клинични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане – проучване 4062
Проучване 4062 е открито клинично проучване, което оценява 12-седмично лечение с Epclusa при 59 пациенти с HCV инфекция с ТСББ, налагаща диализа. Дяловете на пациентите с генотип 1, 2, 3, 4, 6 или неопределена HCV инфекция са съответно 42%, 12%, 27%, 7%, 3% и 9%. На изходно ниво 29% от пациентите са имали цироза, 22% са били лекувани, 32% са имали бъбречна трансплантация, 92% са били на хемодиализа, а 8% са били на перитонеална диализа; средната продължителност на диализата е била 7,3 години (диапазон: 0 до 40 години). Общата честота на ТВО е 95% (56/59); от тримата пациенти, които не са постигнали ТВО12, един е завършил лечението с Epclusa и е имал рецидив, а двама не са отговорили на критериите за вирусологичен неуспех.
Педиатрична популация
Ефикасността на 12-седмично лечение със софосбувир/велпатасвир при инфектирани с HCV педиатрични пациенти на възраст на и над 3 години е оценена в открито клинично проучване фаза 2 при 214 пациенти с инфекция с HCV.
Пациенти на възраст от 12 до < 18 години:
Софосбувир/велпатасвир е оценен при 102 пациенти на възраст от 12 до < 18 години с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4 или 6. Общо 80 пациенти (78%) са били нелекувани и 22 пациенти (22%) са били лекувани преди това. Медианата на възрастта е била 15 години (диапазон: от 12 до 17); 51% от пациентите са били жени; 73% са били от бялата раса, 9% са били чернокожи, а 11% са били азиатци; 14% са били испано/латиноамериканци; среден индекс на телесна маса 22,7 kg/m2 (диапазон: от 12,9 до 48,9 kg/m2); средното тегло е било 61 kg (диапазон от 22 до 147 kg); 58% са имали изходни нива на HCV РНК по-високи или равни на 800 000 IU/ml; дяловете на участниците с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3, 4 или 6 са били
съответно 74%, 6%, 12%, 2% и 6%; няма пациенти с известна цироза. По-голямата част от пациентите (89%) са инфектирани чрез вертикално предаване.
Честотата на ТВО е 95% общо (97/102), 93% (71/76) при пациенти с инфекция с HCV генотип 1 и 100% при пациенти с инфекция с HCV генотип 2 (6/6), генотип 3 (12/12), генотип 4 (2/2) и генотип 6 (6/6). Един пациент, който е прекратил лечението по-рано, е получил рецидив; другите четири пациенти, които не са постигнали ТВО12, не са отговорили на критерия за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяването).
Пациенти на възраст от 6 до < 12 години:
Софосбувир/велпатасвир е оценен при 71 пациенти на възраст от 6 до < 12 години с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 и 4. Общо 67 пациенти (94%) са били нелекувани и 4 пациенти (6%) са били лекувани преди това. Медианата на възрастта е 8 години (диапазон: 6 до 11); 54% от пациентите са били жени; 90% са били от бялата раса, 6% са били чернокожи, а 1% са били азиатци; 10% са били испано/латиноамериканци; среден индекс на телесна маса 17,4 kg/m2 (диапазон от: 12,8 до 30,9 kg/m2); средното тегло е било 30 kg (диапазон 18 до 78 kg); 48% са имали изходни нива на HCV РНК, по-големи или равни на 800 000 IU/ml; дяловете на пациентите с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 или 4 са били съответно 76%, 3%, 15% и 6%; няма пациенти с известна цироза. По-голямата част от пациентите (94%) са инфектирани чрез вертикално предаване.
Честотата на ТВО е 93% общо (66/71), 93% (50/54) при пациенти с инфекция с HCV генотип 1, 91% (10/11) при пациенти с инфекция с HCV генотип 3 и 100% при пациентите с инфекция с HCV генотип 2 (2/2) и генотип 4 (4/4). Един участник е имал вирусологичен неуспех по време на лечение; другите четири пациенти, които не са постигнали ТВО12, не са отговорили на критерия за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяването).
Пациенти на възраст от 3 до < 6 години:
Софосбувир/велпатасвир е оценен при 41 нелекувани преди това пациенти с инфекция с HCV на възраст от 3 до < 6 години с генотип 1, 2, 3 и 4. Медианата на възрастта е 4 години
(диапазон: от 3 до 5); 59% от пациентите са жени; 78% са бели и 7% са чернокожи; 10% са испано- или латиноамериканци; средният индекс на телесна маса е 17,0 kg/m2 (диапазон: от 13,9 до 22,0 kg/m2); средното тегло е 19 kg (диапазон: 13 до 35 kg); 49% са с изходни нива на HCV РНК ≥ 800 000 IU на ml; дяловете на пациентите с инфекция с HCV генотип 1, 2, 3 или 4 са съответно 78%, 15%, 5% и 2%; няма пациенти с известна цироза. Повечето от пациентите (98%) са инфектирани чрез вертикално предаване на инфекцията.
Честотата на ТВО е общо 83% (80% (34/41), 88% (28/32) при пациентите с инфекция с HCV генотип 1, 50% (3/6) при пациентите с инфекция с HCV генотип 2 и 100% при пациентите с инфекция с HCV генотип 3 (2/2) и генотип 4 (1/1). При никой от пациентите не се наблюдава вирусологичен неуспех или рецидив по време на лечението. Седемте пациенти, които не са постигнали ТВО12, не са отговорили на критерия за вирусологичен неуспех (напр. загубени за проследяването).
Старческа възраст
Клиничните проучвания на Epclusa са включвали 156 пациенти на възраст на и над 65 години (12% от общия брой на пациентите в клиничните фаза 3 проучвания). Степента на отговор, наблюдавана при пациенти ≥ 65 години, е сходна с тази при пациенти < 65 години във всички терапевтични групи.
Абсорбция
Фармакокинетичните свойства на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир са оценени при здрави възрастни доброволци и при пациенти с хроничен хепатит C. След перорално приложение софосбувир се абсорбира бързо и медиана на пиковата плазмена концентрация се наблюдава 1 час след приема на дозата. Медиана на пиковата плазмена концентрация на GS-331007 се наблюдава 3 часа след приема на дозата. Медиана на пиковите плазмени концентрации на велпатасвир се наблюдава 3 часа след приема на дозата.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти, средната AUC0-24 в стационарно състояние за софосбувир (n = 982), GS-331007 (n = 1 428) и велпатасвир (n = 1 425) е съответно 1260, 13 970 и 2970 ng•h/ml. Cmax в стационарно състояние за софосбувир, GS-331007 и велпатасвир е съответно 566, 868 и 259 ng/ml. AUC0-24 и Cmax за софосбувир и GS-331007 са сходни при здрави възрастни и пациенти с инфекция с HCV. В сравнение със здрави индивиди (n = 331) AUC0-24 и Сmax за велпатасвир са съответно 37% и 41% по-ниски при инфектирани с HCV пациенти.
Влияние на храната
В сравнение с приема на гладно, приложението на единична доза Epclusa с умерено съдържание на мазнини (~600 kcal, 30% мазнини) или богата на мазнини (~800 kcal, 50% мазнини) храна води до съответно 34% и 21% повишаване на AUC0-inf на велпатасвир и до съответно 31% и 5% повишаване на Cmax на велпатасвир. Прилагането с храна с умерено съдържание на мазнини или с богата на мазнини храна повишава AUC0-inf на софосбувир съответно с 60% и 78%, но не повлиява в значителна степен Cmax на софосбувир. Прилагането с храна с умерено или високо съдържание на мазнини не променя стойностите на AUC0-inf на
GS-331007, но води до понижаване със съответно 25% и 37% в стойностите на Cmax. Степента на отговор в проучванията фаза 3 е сходна между инфектираните с HCV пациенти, които са получавали Epclusa с храна и без храна. Epclusa може да се прилага независимо от приема на храна.
Разпределение
Софосбувир се свързва приблизително 61–65% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 1 μg/ml до 20 μg/ml. Свързването с протеините на GS-331007 е минимално в човешката плазма. След единична доза 400 mg [14C]- софосбувир при здрави доброволци съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е приблизително 0,7.
Велпатасвир се свързва > 99,5% с човешките плазмени протеини и свързването не зависи от концентрацията на лекарството в диапазона от 0,09 μg/ml до 1,8 μg/ml. След единична доза 100 mg [14C]-велпатасвир при здрави доброволци, съотношението на [14C]-радиоактивността в кръвта спрямо това в плазмата е в интервала между 0,52 и 0,67.
Биотрансформация
Софосбувир се метаболизира основно в черния дроб до получаване на фармакологично активния метаболит, нуклеозиден аналог под формата на трифосфат, GS-461203. Пътят на метаболитно активиране включва последваща хидролиза на карбоксилната естерна група, която се катализира от човешки катепсин A (CatA) или карбоксилестераза 1 (CES1), и фосфорамидатнo разцепване чрез хистидин триада нуклеотид-свързващ протеин 1 (HINT1), последвано от фосфорилиране посредством пиримидин-нуклеотидния път на биосинтеза.
Дефосфорилирането води до образуване на нуклеозиден метаболит GS-331007, който не може да бъде ефективно рефосфорилиран и не притежава анти-HCV активност in vitro. Софосбувир и GS-331007 не са субстрати или инхибитори на UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 изоензими. След единична перорална доза 400 mg
[14C]-софосбувир, GS-331007 съставлява приблизително > 90% от общата системна експозиция.
Велпатасвир е субстрат на CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с бавен метаболизъм. След единична доза 100 mg [14C]-велпатасвир, основната част (> 98%) от радиоактивността в плазмата е основното вещество. Идентифицираните в човешката плазма метаболити са монохидроксилиран и дезметилиран велпатасвир. Във фецеса велпатасвир се открива главно в непроменен вид.
Елиминиране
След единична перорална доза 400 mg [14C]-софосбувир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е над 92%, като приблизително 80%, 14% и 2,5% се излъчват съответно с урината, фецеса и издишания въздух. По-голямата част от дозата софосбувир, екскретирана в урината е GS-331007 (78%), докато само 3,5% са излъчени под формата на софосбувир. Тези данни показват, че бъбречният клирънс е основният път на елиминиране на GS-331007.
Медианата на терминалния полуживот на софосбувир и GS-331007 след приложение на Epclusa е съответно 0,5 и 25 часа.
След единична перорална доза 100 mg [14C]-велпатасвир средното общо възстановяване на [14C]-радиоактивността е 95%, като приблизително 94% и 0,4% се излъчват съответно с фецеса и урината. Във фецеса велпатасвир остава главно в непроменен вид и съставлява средно 77% от приложената доза, следван от монохидроксилно производно на велпатасвир (5,9%) и дезметилиран велпатасвир (3,0%). Тези данни показват, че жлъчната екскреция на основното вещество е главен път на елиминиране на велпатасвир. Медианата на терминалния полуживот на велпатасвир след приложение на Epclusa е приблизително 15 часа.
Линейност/нелинейност
AUC за велпатасвир се увеличава почти пропорционално на дозата в дозовия интервал от 25 mg до 150 mg. AUC на софосбувир и GS-331007 са почти пропорционални на дозата в дозовия интервал от 200 mg до 1200 mg.
In vitro потенциал на софосбувир/велпатасвир за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“
Софосбувир и велпатасвир са субстрати на лекарствените транспортери P-gp и BCRP, докато GS-331007 не е. Велпатасвир е също субстрат и на OATP1B. In vitro е наблюдаван бавен метаболизъм на велпатасвир чрез CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир е инхибитор на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и участието му в лекарствени взаимодействия с тези транспортери се ограничава главно до процеса на абсорбция. В клинично значими плазмени концентрации велпатасвир не е инхибитор на чернодробните транспортери експортна помпа за жлъчни соли (BSEP), натриево- таурохолатен котранспортер (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортер на органични катиони (OCT) 1, бъбречните транспортери OCT2, OAT1, OAT3, протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (MRP2) или протеин 1 за екструзия на множество лекарства и токсини (MATE), или CYP или ензимите на уридин глюкуронилтрансферазата (UGT) 1A1.
Софосбувир и GS-331007 не са инхибитори на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не е инхибитор на OAT1, OCT2 и MATE1.
Фармакокинетика при специални популации
Раса и пол
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични разлики за софосбувир, GS-331007 или велпатасвир, които да са свързани с пола или расата.
Старческа възраст
Популационен фармакокинетичен анализ при инфектирани с HCV пациенти показва, че в рамките на анализирания възрастов диапазон (18 до 82 години) възрастта не оказва клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир, GS-331007 или велпатасвир.
Бъбречно увреждане
Обобщение на ефекта на различните степени на бъбречно увреждане (БУ) върху експозициите на компонентите на Epclusa в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция, описани в текста по-долу, е представено в Таблица 20.
Таблица 20: Ефект на различните степени на бъбречно увреждане върху експозициите (AUC) на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир в сравнение с участници с нормална бъбречна функция
| Участници, отрицателни за HCV | Участници,инфектирани с HCV | ||||||
| Леко БУ(eGFR ≥ 50 и<80 ml/min/1,73m2) | УмереноБУ(eGFR ≥30 и<50 ml/min/ 1,73m2) | Тежко БУ(eGFR<30 ml/min/ 1,73m2) | ТСББ, налагащадиализа | Тежко БУ(eGFR<30 ml/min/ 1,73m2) | ТСББ,налагаща диализа | ||
| Прием 1 час преди диализа | Прием 1 час след диализа | ||||||
| Софосбувир | 1,6-кратно↑ | 2,1-кратно↑ | 2,7-кратно↑ | 1,3-кратно↑ | 1,6-кратно↑ | ~2-кратно↑ | 1,8-кратно↑ |
| GS-331007 | 1,6-кратно↑ | 1,9-кратно↑ | 5,5-кратно↑ | ≥10-кратно↑ | ≥20-кратно↑ | ~7-кратно↑ | 18-кратно↑ |
| Велпатасвир | - | - | 1,5-кратно↑ | - | - | - | 1,4-кратно↑ |
Фармакокинетиката на софосбувир е проучена при HCV-отрицателни възрастни пациенти, с лека (eGFR ≥ 50 и < 80 ml/min/1,73 m2), умерена (eGFR ≥ 30 и < 50 ml/min/1,73 m2) и тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) и при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (ТСББ), налагаща хемодиализа, след прилагане на единична доза 400 mg софосбувир в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 ефективно се отстранява чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 53%. След единична доза 400 mg софосбувир 4-часова хемодиализа отстранява 18% от приложената доза.
При пациенти, инфектирани с HCV, с тежка степен на бъбречно увреждане, лекувани със софосбувир 200 mg с рибавирин (n = 10) или софосбувир 400 mg с рибавирин (n = 10) за 24 седмици, или ледипасвир/софосбувир 90/400 mg (n = 18) за 12 седмици, фармакокинетиката на софосбувир и GS-331007 съответства на наблюдаваната при HCV-отрицателни възрастни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане.
Фармакокинетиката на велпатасвир е проучена при прилагане на единична доза 100 mg
велпатасвир при HCV-отрицателни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR
< 30 ml/min по Cockcroft-Gault).
Фармакокинетиката на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир е проучена при пациенти, инфектирани с HCV, с ТСББ, налагаща диализа, лекувани с Epclusa (n = 59) за 12 седмици, и е сравнена с тази при пациенти без бъбречно увреждане в проучванията фаза 2/3 на софосбувир/велпатасвир.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на софосбувир е проучена след 7-дневно приложение на 400 mg софосбувир при инфектирани с HCV възрастни пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане (клас B и C по CPТ). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция AUC0-24 за софосбувир е 126% и 143% по-висока при умерена и тежка степен на чернодробно увреждане, докато AUC0-24 за GS-331007 е съответно 18% и 9% по-висока.
Фармакокинетичният анализ на популациите при инфектирани с HCV възрастни пациенти показва, че цирозата (включително декомпенсирана цироза) няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир и GS-331007.
Фармакокинетиката на велпатасвир е проучена с единична доза 100 mg велпатасвир при HCV- отрицателни възрастни пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане (клас B и C по CPТ). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция общата плазмена експозиция на велпатасвир (AUCinf) е подобна на тази при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане. Фармакокинетичният анализ на популациите при инфектирани с HCV пациенти показва, че цирозата (включително декомпенсирана цироза) няма клинично значим ефект върху експозицията на велпатасвир (вж. точка 4.2).
Телесно тегло
Според фармакокинетичния анализ на популациите телесното тегло няма клинично значим ефект върху експозицията на софосбувир или велпатасвир при възрастни.
Педиатрична популация
Експозициите на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир при педиатрични пациенти на възраст
3 и повече години, получаващи перорално веднъж дневно дози софосбувир/велпатасвир
400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg или 150 mg/37,5 mg, са сходни с тези при възрастни, получаващи веднъж дневно дози софосбувир/велпатасвир 400 mg/100 mg.
Фармакокинетиката на софосбувир, GS-331007 и велпатасвир при педиатрични пациенти на възраст под 3 години не е установена (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Epclusa 200 mg / 50 mg
Ядро на гранулите
Коповидон (E1208) Лактоза монохидрат
Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468)
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551) Магнезиев стеарат (E470b)
Филмово покритие
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Макрогол (E1521)
Основен бутилметакрилатен съполимер (E1205) Талк (E553b)
Стеаринова киселина (E570)
Силициев диоксид, колоиден безводен (E551)
L-винена киселина (E334)
Сашета от полиестерно/алуминиево/полиетиленово фолио в картонени опаковки. Всяка опаковка съдържа 28 сашета.