Silapo 30000 IU/0.75 ml - Solution for injection

Silapo е показан за лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН):

• при възрастни и педиатрични пациенти на възраст от 1 до 18 години, на хемодиализа и при възрастни пациенти на перитонеална диализа (вж. точка 4.4).

• при възрастни с бъбречна недостатъчност, които още не са подложени на диализа за лечение на тежка анемия с бъбречен произход, придружена от клинични симптоми при пациентите (вж. точка 4.4).

  Silapo е показан при възрастни, подложени на химиотерапия за солидни тумори, злокачествен лимфом или мултиплен миелом и с риск от трансфузия, преценени въз основа на общия статус на пациента (напр. сърдечносъдов статус, анемия, датираща преди началото на химиотерапията), за лечение на анемия и намаляване на необходимостта от трансфузия.

  Silapo е показан при възрастни, включени в програма за предварително депониране, за увеличаване на добива на автоложна кръв. Лечението трябва да се прилага само при пациенти с умерено тежка анемия (диапазон на концентрацията на хемоглобина [Hb] между 10 до 13 g/dl [6,2 до 8,1 mmol/l] без железен дефицит), при условие че липсват процедури за съхранение на кръв или не е достатъчна, и когато насрочената голяма елективна операция изисква трансфузия на голям обем кръв (4 или повече единици кръв за жени или 5 или повече единици за мъже).

  Silapo е показан при възрастни без железен дефицит, преди голяма елективна ортопедична операция, при които има голям риск от хемотрансфузионни усложнения, за намаляване на експозицията на алогенна кръв при трансфузии. Употребата трябва да бъде ограничена предимно до пациенти с умерено тежка анемия (напр. диапазон на концентрацията на хемоглобина между 10 до 13 g/dl или 6,2 до 8,1 mmol/l), които не са включени в програма за предварително депониране на автоложна кръв и при които се очаква умерена кръвозагуба (900 до 1 800 ml).

  Silapo е показан за лечение на симптоматична анемия (концентрация на хемоглобина ≤10 g/dl) при възрастни с първични миелодиспластични синдроми (МДС) с нисък или интермедиерен-1 риск, които имат нисък серумен еритропоетин (<200 mU/ml).

Лечението със Silapо трябва да се започне под наблюдението на лекари с опит в лечението на пациенти с по-горните показания.

Дозировка

Всички други причини за анемия (дефицит на желязо, фолат или витамин B12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв, хемолиза и костно-мозъчна фиброза от всякакъв произход) трябва да бъдат оценени и лекувани преди започване на лечение с Silapo и при вземане на решение за повишаване на дозата. За да се гарантира оптимален отговор към Silapo, трябва да се осигурят адекватни запаси от желязо и трябва да се приложат добавки, съдържащи желязо, ако това е необходимо (вж. точка 4.4).

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и съпътстващите заболявания; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Препоръчителният необходим диапазон на концентрацията на хемоглобин е от 10 g/dl до

12 g/dl (6,2 до 7,5 mmol/l). Silapo трябва да се прилага с цел повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва повишаване на хемоглобина повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да бъдат извършени подходящи корекции на дозата според указанията.

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни стойности на хемоглобина при даден пациент над или под желания диапазон на концентрацията. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като диапазонът на концентрацията на хемоглобина е 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Трябва да се избягва поддържане на нива на хемоглобина над 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако хемоглобинът се повиши с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или ако поддържаното ниво на хемоглобина превишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), намалете дозата Retracrit с 25%. Ако хемоглобинът превишава 13 g/dl (8,1 mmol/l), прекратете лечението до спадане под 12 g/dl (7,5 mmol/l) и след това възобновете лечението с Silapo при доза 25% по-ниска от предишната доза.

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, за да е сигурно, че се използва най-ниската одобрена ефективна доза на Silapo за осигуряване на адекватен контрол на анемията и на симптомите на анемията, като същевременно се поддържа концентрация на хемоглобина по-ниска или равна на 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Необходимо е внимание при повишаване на дозата на средства, стимулиращи еритропоезата (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност. При пациенти, при които хемоглобинът се повлиява слабо от ESA, трябва да се помисли за алтернативни обяснения на слабия отговор (вж. точки 4.4 и 5.1).

Лечението с Silapo е разделено на два етапа – коригираща и поддържаща фаза.

Възрастни пациенти на хемодиализа

При пациентите на хемодиализа, при които има наличен интравенозен достъп, е за предпочитане прилагането по интравенозен път.

Коригираща фаза

Началната доза е 50 IU/kg, 3 пъти седмично.

Ако е необходимо, повишете или намалете дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично) до постигане на желания диапазон на концентрация на хемоглобина от 10 g/dl до 12 g/dl (6,2 до 7,5 mmol/l) (това трябва да бъде извършено на стъпки от поне четири седмици).

Поддържаща фаза

Общата препоръчителна седмична доза е между 75 IU/kg и 300 IU/kg.

Трябва да се направи подходящо адаптиране на дозата, с цел да се поддържат стойности на хемоглобина в рамките на желания диапазон на концентрацията от 10 g/dl до 12 g/dl (от 6,2 до 7,5 mmol/l).

При пациенти с много ниско първоначално ниво на хемоглобин (< 6 g/dl или < 3,75 mmol/l), може да са необходими по-високи поддържащи дози, отколкото при пациенти, при които първоначално анемията не е била толкова тежка (> 8 g/dl или > 5 mmol/l).

Възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които все още не са подложени на диализа

Когато няма наличен интравенозен достъп, Silapo може да се приложи подкожно.

Коригираща фаза

Начална доза 50 IU/kg 3 пъти седмично, последвана, ако е необходимо, от повишаване на дозата на стъпки от 25 IU/kg (3 пъти седмично) до постигане на желаната цел (това трябва да бъда направено на стъпки от поне четири седмици).

Поддържаща фаза

По време на поддържащата фаза Silapo може да се прилага 3 пъти седмично, а в случай на подкожно приложение, веднъж седмично или веднъж на всеки 2 седмици.

Трябва да се направи подходящо коригиране на дозата и дозовите интервали, за да се поддържат нивата на хемоглобина на желаното ниво: хемоглобин от 10 g/dl до 12 g/dl (от 6,2 до 7,5 mmol/l). При удължаване на дозовите интервали може да е необходимо увеличение на дозата.

Максималната доза не трябва да превишава 150 IU/kg 3 пъти седмично, 240 IU/kg (до максимално 20 000 IU) веднъж седмично или 480 IU/kg (до максимално 40 000 IU) веднъж на

всеки 2 седмици.

Възрастни пациенти на перитониална диализа

Когато няма наличен интравенозен достъп, Silapo може да се приложи подкожно.

Коригираща фаза

Началната доза е 50 IU/kg 2 пъти седмично.

Поддържаща фаза

Препоръчителната поддържаща доза е между 25 IU/kg и 50 IU/kg 2 пъти седмично, в две еднакви инжекции.

Трябва да се направи подходящо коригиране на дозата, за да се поддържат нивата на хемоглобина на желаното ниво от 10 g/dl до 12 g/dl (от 6,2 до 7,5 mmol/l).

Лечение на възрастни пациенти с анемия, индуцирана от химиотерапия

Симптомите и последствията на анемията могат да варират в зависимост от възрастта, пола и общия болестен товар; необходима е лекарска оценка на клиничния ход и състоянието на всеки отделен пациент.

Silapo трябва да се прилага на пациенти с анемия (напр. концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]).

Началната доза е 150 IU/kg подкожно 3 пъти седмично.

Алтернативно Silapo може да се приложи при начална доза 450 IU/kg подкожно веднъж седмично.

Трябва да се направи подходящо коригиране на дозата, за да се поддържат концентрациите на хемоглобина в рамките на желания диапазон на концентрацията на хемоглобин от 10 g/dl до 12 g/dl (от 6,2 до 7,5 mmol/l).

Поради интраиндивидуална вариабилност е възможно понякога да се наблюдават отделни концентрации на хемоглобина за даден пациент над и под желания диапазон на концентрация. Вариабилността на хемоглобина трябва да се овладява чрез контролиране на дозата, като желаният диапазон на концентрациите на хемоглобина трябва да е от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l). Трябва да се избягва поддържане на концентрация на хемоглобина над

12 g/dl (7,5 mmol/l). Указания за съответно адаптиране на дозата, когато концентрациите на хемоглобина надхвърлят 12 g/dl (7,5 mmol/l), са дадени по-долу.

‒ Ако концентрацията на хемоглобина се увеличи с най-малко 1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят ретикулоцитите е повишен ≥ 40 000 клетки/µl над основната стойност след 4 седмици от започване на лечението, дозата трябва да се задържи на 150 IU/kg, 3 пъти седмично или 450 IU/kg, веднъж седмично.

‒ Ако концентрацията на хемоглобина се увеличи с <1 g/dl (<0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне с <40 000 клетки/µl над изходната стойност, дозата трябва да се увеличи до 300 IU/kg, 3 пъти седмично. Ако след 4 допълнителни седмици на лечение при доза 300 IU/kg, 3 пъти седмично, концентрацията на хемоглобина се увеличи с ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) или броят на ретикулоцитите е нараснал до ≥40 000 клетки/µl, дозата трябва да се задържи на 300 IU/kg, 3 пъти седмично.

‒ Ако концентрацията на хемоглобина нарасне с <1 g/dl (<0,62 mmol/l) и броят на ретикулоцитите нарасне до <40 000 клетки/µl над изходната стойност, отговорът към лекарството е незадоволителен и лечението трябва да се прекрати.

Адаптиране на дозата за поддържане на концентрациите на хемоглобина от 10 g/dl до 12 g/dl (от 6,2 до 7,5 mmol/l)

Ако концентрацията на хемоглобина се увеличава с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) на месец или, ако нивото на концентрация на хемоглобина превиши 12 g/dl (7,5 mmol/l), намалете дозата на Silapo с около 25 до 50%.

Ако нивото на концентрацията на хемоглобина превишава 13 g/dl (8,1 mmol/l), прекратете лечението до спадане под 12 g/dl (7,5 mmol/l) и след това възобновете лечението с Silapo при доза 25% по-ниска от предишната доза.

4 седм.

4 седм.

Препоръчваната схема на прилагане е представенa на следната диаграма*:

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l

Пациентите трябва да се проследяват внимателно, за да се гарантира, че се използва най-ниската одобрена доза на ESA за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемия.

Лечението с Silapo трябва да продължи до един месец след края на химиотерапията.

Лечение на хирургични пациенти, включени в програма за автоложно кръвопреливане Пациенти с лека степен на анемия (хематокрит от 33 до 39%), нуждаещи се от предварително депониране на ≥ 4 единици кръв, трябва да бъдат лекувани със Silapo 600 IU/kg интравенозно, 2 пъти седмично, в продължение на 3 седмици преди операцията. Silapo трябва да се прилага след завършване на процедурата за депониране на кръв.

Лечение на възрастни пациенти, планувани за голяма елективна ортопедична операция Препоръчителната доза е Silapo 600 IU/kg, приложени подкожно веднъж седмично за три седмици (дни 21-ви, 14-ти и 7-ми) преди операцията и в деня на операцията.

В случаите, когато има медицинска причина за скъсяване на периода преди операцията на по-малко от три седмици, трябва да се прилага Silapo 300 IU/kg подкожно ежедневно в 10 последователни дни преди операцията, в деня на операцията и 4 дни непосредствено след нея.

Ако хемоглобинът достигне ниво от 15 g/dl (9,38 mmol/l) или повече по време на предоперативния период, приложението на Silapo трябва да се прекрати и да не се прилагат следващи дози.

Лечение на възрастни пациенти с нисък или интермедиерен-1 риск МДС

Silapo трябва да се прилага на пациенти със симптоматична анемия (напр. концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Препоръчителната начална доза на Silapo е 450 IU/kg (максималната обща доза е 40 000 IU), приложени подкожно веднъж всяка седмица, с не по-малък интервал от 5 дни между дозите.

Трябва да се направят подходящи корекции на дозата за поддържане на концентрациите на хемоглобина в таргетния диапазон от 10 g/dl до 12 g/dl (6,2 до 7,5 mmol/l). Препоръчва се първоначалният отговор на клетките от червения кръвен ред да бъде оценен 8 до 12 седмици след започване на лечението. Повишенията и намаленията на дозата трябва да се извършват с една дозова стъпка в даден момент (вж. диаграмата по-долу). Концентрация на хемоглобина, по-висока от 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се избягва.

Повишаване на дозата

Дозата не трябва да се повишава над максимума от 1 050 IU/kg (обща доза 80 000 IU) седмично. Ако пациентът престане да отговаря на терапията, или концентрацията на хемоглобина падне с

≥ 1 g/dl при намаляване на дозата, дозата трябва да се повиши с една дозова стъпка. Между повишенията на дозата трябва да изминат най-малко 4 седмици.

Задържане и намаляване на дозата

Silapo трябва да бъде спрян, когато концентрацията на хемоглобина превиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). След като нивото на хемоглобина стане < 11 g/dl, приложението може да се

възобнови при същата дозова стъпка или с една стъпка по-ниска, по преценка на лекаря. Трябва да се обмисли намаляване на дозата с една дозова стъпка, ако се наблюдава бързо повишаване на хемоглобина (> 2 g/dl в рамките на 4 седмици).

1050 IU/kg

787,5 IU/kg

450 IU/kg

Стъпки за повишаване на дозата

Стъпки за намаляване на дозата

337,5 IU/kg

Симптомите и последствията от анемията може да варират според възрастта, пола и съпътстващите заболявания; необходима е оценка на клиничния курс и клиничното състояние при всеки пациент.

Педиатрична популация

Лечение на симптоматична анемия при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа

Симптомите и последствията от анемия може да варират според възрастта, пола и съпътстващите заболявания; необходима е оценка от лекаря на клиничния курс и състоянието на отделния пациент.

При педиатрични пациенти препоръчителният диапазон на концентрацията на хемоглобин е между 9,5 g/dl до 11 g/dl (5,9 до 6,8 mmol/l). Silapo трябва да се прилага, за да се повиши хемоглобинът до не повече от 11 g/dl (6,8 mmol/l). Трябва да се избягва повишение на хемоглобина повече от 2 g/dl (1,25 mmol/L) за период от четири седмици. Ако това се случи, трябва да бъдат извършени подходящи корекции на дозата.

Пациентите трябва да се проследяват внимателно, за да се гарантира, че се използва най-ниската одобрена доза Silapo за осигуряване на адекватен контрол на анемията и симптомите на анемията.

Лечението с Silapo е разделено на два етапа – коригираща и поддържаща фаза.

При педиатрични пациенти на хемодиализа, при които има наличен интравенозен достъп, е за предпочитане прилагането по интравенозен път.

Коригираща фаза

Началната доза е 50 IU/kg интравенозно 3 пъти седмично.

Ако е необходимо, повишете или намалете дозата с 25 IU/kg (3 пъти седмично) до постигане на необходимия диапазон на концентрация на хемоглобина между 9,5 g/dl и 11 g/dl (от 5,9 до

6,8 mmol/l) (това трябва да бъде извършено на стъпки от поне четири седмици).

Поддържаща фаза

Трябва да се направи подходящо коригиране на дозата, за да се поддържат нивата на хемоглобина в рамките на желания диапазон на концентрацията на хемоглобин от 9,5 g/dl до 11 g/dl (5,9 до 6,8 mmol/l).

По принцип при децата под 30 kg са необходими по-високи поддържащи дози, отколкото при децата над 30 kg и при възрастните пациенти. Следните поддържащи дози са наблюдавани в клинични изпитвания след 6 месеца лечение.

При педиатрични пациенти с първоначално много нисък хемоглобин (<6,8 g/dl или

< 4,25 mmol/l) може да са необходими по-високи поддържащи дози, отколкото при пациентите с първоначално по-висок хемоглобин (>6,8 g/dl или >4,25 mmol/l).

Анемия при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност преди започване на диализа или перитонеална диализа

Безопасността и ефикасността на Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, с анемия преди започване на диализа или на перитонеална диализа, не са установени. Наличните понастоящем данни за подкожно приложение на епоетин алфа в тези популации са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Лечение на педиатрични пациенти с индуцирана от химиотерапия анемия

Безопасността и ефикасността на Silapo при педиатрични пациенти, получаващи химиотерапия, не са установени (вж. точка 5.1).

Лечение на педиатрични хирургични пациенти в програма за предварително депониране на автоложна кръв

Безопасността и ефикасността на Silapo в педиатричната популация не са установени. Липсват данни.

Лечение на педиатрични пациенти, планирани за голяма елективна ортопедична операция

Безопасността и ефикасността на Silapo в педиатричната популация не са установени.

Начин на приложение

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт.

Преди употреба оставете спринцовката Silapo да достигне стайна температура. Това обикновено отнема между 15 и 30 минути.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

При пациентите с хронична бъбречна недостатъчност, при които има наличен интравенозен достъп (пациенти на хемодиализа), е за предпочитане прилагането на Silapo по интравенозен път.

Когато няма наличен интравенозен достъп (пациенти, на които все още не се извършва диализа, и пациенти на перитонеална диализа), Silapo може да се прилага като подкожна инжекция.

Лечение на възрастни пациенти с индуцирана от химиотерапия анемия

Silapo трябва да се прилага като подкожна инжекция.

Лечение на възрастни хирургични пациенти в програма за предварително депониране на автоложна кръв

Silapo трябва да се прилага по интравенозен път.

Лечение на възрастни пациенти, планирани за голяма елективна ортопедична операция

Silapo трябва да се прилага като подкожна инжекция.

Лечение на възрастни пациенти с МДС с нисък или интермедиерен-1 риск

Silapo трябва да се прилага като подкожна инжекция.

Лечение на симптоматична анемия при педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа

При педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, при които има наличен интравенозен достъп (пациенти на хемодиализа), е за предпочитане прилагането на Silapo по интравенозен път.

Интравенозно приложение

Прилагайте в продължение на поне една до пет минути в зависимост от общата доза. При пациенти на хемодиализа може да бъде приложена болус инжекция по време на сесията на диализа през подходящ венозен порт на системата за диализа. Като алтернативен вариант инжекцията може да се приложи в края на диализата посредством фистулната игла, последвано от 10 ml изотоничен физиологичен разтвор за промиване на тръбичката и да се осигури пълното въвеждане на лекарствения продукт в кръвообращението (вж. Дозировка, Възрастни пациенти на хемодиализа).

По-бавно прилагане е за предпочитане при пациенти, при които се наблюдават нежелани реакции с грипоподобни симптоми (вж. точка 4.8).

Silapo не трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия или заедно с други разтвори на лекарствени продукти (вж. точка 6.6 за допълнителна информация).

Подкожно приложение

Максимален обем от 1 ml за едно място на инжектиране обикновено не трябва да се превишава. В случай на по-големи обеми трябва да се изберат повече от едно място на инжектиране.

Инжекциите се поставят в крайниците или в предната коремна стена.

В случаите, при които лекарят установи, че пациентът или болногледачът може безопасно и ефективно да прилага Silapo самостоятелно подкожно, трябва да бъдат предоставени инструкции за правилното дозиране и приложение.

Както при другите продукти за инжектиране, проверете да няма частици в разтвора или промяна на неговия цвят.

„Инструкции за самостоятелно инжектиране на Silapo“ могат да бъдат намерени в края на листовката (вж. точка 3).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Пациенти, с развита аплазия на червените кръвни клетки (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) в следствие на лечение с някакъв еритропоетин, не трябва да приемат Silapo или какъвто и да е друг еритропоетин (вж. точка 4.4).

Неконтролирана хипертония.

Всички противопоказания, свърани с програми за предварително депониране на автоложна кръв, трябва да бъдат съблюдавани при пациентите, които получават добавен Silapo.

Употребата на Silapo при пациенти, планирани за голяма елективна ортопедична операция и неучастващи в програма за предварително депониране на автоложна кръв, е противопоказана

при пациентите с тежка коронарна, периферна, артериална, каротидна или мозъчно-съдова болест, включително пациенти със скорошен миокарден инфаркт или мозъчно-съдов инцидент.

Хирургични пациенти, които по каквато и да е причина не могат да получат адекватна антитромботична профилактика.

Обща информация

При всички пациенти, получаващи Silapo, кръвното налягане трябва да се следи отблизо и да се контролира според необходимостта. Silapo трябва да се използва с повишено внимание при наличието на нелекувана, неадекватно лекувана или лошо контролирана хипертония. Може да се наложи да се добави лечение или да се увеличат лекарствата за високо кръвно. Ако кръвното налягане не може да се контролира, лечението с Silapo трябва да се преустанови.

Хипертонична криза с енцефалопатия и гърчове, изискваща незабавно внимание от страна на лекаря и интензивни медицински грижи, се наблюдава също по време на лечение с епоетин алфа при пациенти с предходно нормално или ниско кръвно налягане. Трябва да се обръща особено внимание при внезапно, пронизващо, подобно на мигрена, главоболие, като вероятен предупредителен сигнал (вж. точка 4.8).

Silapo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия, анамнеза за гърчове или заболявания, свързани с предразположение към гърчове, като инфекции на ЦНС и мозъчни метастази.

Silapo трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хронична чернодробна недостатъчност. Безопасността на Silapo не е установена при пациенти с чернодробна дисфункция.

Наблюдава се повишаване на честотата на тромботични съдови инциденти (ТСИ) при пациенти, получаващи ESA (вж. точка 4.8). Тези инциденти включват венозна и артериална тромбоза и емболия (включително някои с летален изход), като тромбоза на дълбоките вени, белодробна емболия, ретинална тромбоза и миокарден инфаркт. В допълнение на това се съобщава за мозъчно-съдови инциденти (включително церебрален инфаркт, церебрално кървене и преходни исхемични атаки).

Съобщеният риск от тези ТСИ трябва да бъде внимателно преценен спрямо ползите, които могат да бъдат получени от лечението с Silapo, особено при пациенти със съществуващи преди това рискови фактори за ТСИ, включително затлъстяване и предходна анамнеза за ТСИ (напр. дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и мозъчно-съдов инцидент).

При всички пациенти нивата на хемоглобина трябва да се проследяват внимателно поради потенциалния повишен риск от тромбоемболични събития и летален изход, когато пациентите се лекуват при нива на хемоглобина над диапазона на концентрацията за показанието за употреба.

При лечение с Silapo е възможно да се наблюдава умерено дозозависимо повишаване (в нормални граници) на броя на тромбоцитите. Това отзвучава в хода на продължителното лечение. В допълнение на това се съобщава за тромбоцитемия над границата на нормата. Препоръчва се броят на тромбоцитите да се следи редовно през първите 8 седмици от лечението.

Всички останали случаи на анемия (дефицит на желязо, фолат или витамин B12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв, хемолиза и костно-мозъчна фиброза от всякакъв произход) трябва да бъдат оценени и лекувани преди началото на лечението с Silapo, както и при вземане на решение за повишаване на дозата. В повечето случаи количеството на серумния феритин (желязо-съдържащия ензим), се понижава едновременно с

повишаването на хематокрита. С цел да се осигури оптимален отговор на действието на Silapo е необходимо да се осигури адекватен запас от желязо и трябва да се прилагат добавки, съдържащи желязо, ако това е необходимо (вж. точка 4.2):

• При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност се препоръчва перорално приемане на добавки, съдържащи желязо (елементарно желязо от 200 до 300 mg дневно за възрастни и от 100 до 200 mg дневно перорално за педиатрични пациенти), ако серумното ниво на феритин е под 100 ng/ml.

• При онкологични пациенти се препоръчват добавки, съдържащи желязо (елементарно желязо от 200 до 300 mg на ден перорално), ако насищането с трансферитин е под 20%.

• При пациентите в програма за предварително депониране на автоложна кръв трябва да се прилагат добавки, съдържащи желязо (елементарно желязо 200 mg/ден перорално), няколко седмици преди започване на депонирането на автоложна кръв, за да се постигнат високи запази на желязо преди започване на лечението с Silapo, както и в хода на лечението с Silapo.

• При пациентите, планирани за голяма елективна ортопедична операция, добавките, съдържащи желязо (елементарно желязо 200 mg/ден перорално), трябва да се прилагат по време на лечението с Silapo. Ако е възможно, добавянето на желязо трябва да се започне преди стартирането на лечението с Silapo, за да се постигнат адекватни запаси от желязо.

  Много рядко се наблюдава развитие или обостряне на порфирия при пациенти, лекувани с епоетин алфа. Silapo трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с порфирия.

  Във връзка с лечението с Silapo се съобщава за тежки кожни нежелани реакции (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN), които може да са животозастрашаващи или летални. По-тежки случаи са наблюдавани при дългодействащите епоетини.

  По време на предписването пациентите трябва да бъдат информирани относно признаците и симптомите, както и да бъдат внимателно проследявани за кожни реакции. При проява на признаци и симптоми, предполагащи такива реакции, Silapo трябва да се спре незабавно и да се обмисли алтернативно лечение.

  Ако пациентът е развил тежка кожна реакция, като SJS или TEN, дължаща се на употребата на Silapo, лечението с Silapo не трябва никога да се започва отново при този пациент.

  За да се подобри възможността за проследяване на ESA, търговското име и партидният номер на приложеното средство трябва да бъде ясно записано в досието на пациента.

  Пациентите трябва да преминават от едно ESA на друго при подходящо наблюдение. Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите (ПАЕ)

  Съобщава се за придобита (чиста) аплазия на еритроцитите (ПАЕ), медиирана от антитела,

  месеци до години след лечение с епоетини. Съобщава се и за такива случаи при пациенти с хепатит C, лекувани с интерферон и рибавирин, когато са използвани едновременно с ESA. Silapo не е разрешен за употреба за лечение на анемия, свързана с хепатит C.

  При пациенти, развили внезапна недостатъчна ефикасност, определена като намаляване на хемоглобина (1 до 2 g/dl месечно) с увеличена нужда от кръвопреливане, трябва да се проследи броят на ретикулоцитите и да се изследват типичните причини за липса на отговор (напр. дефицит на желязо, фолат или витамин B12, алуминиева интоксикация, инфекция или възпаление, загуба на кръв, хемолиза и костно-мозъчна фиброза от всякакъв произход).

  Парадаксално намаляване на хемоглобина и развитие на тежка анемия, свързана с ниски нива на ретикулоцитите, изискват прекъсване на лечението с Silapo и извършване на изследване за антиеритропоетинови антитела. Трябва да се обмисли и изследване на костния мозък с цел диагностициране на ПАЕ.

  Не трябва да се започва лечение с друго ESA поради риск от кръстосана реакция.

  Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

  При пациентите с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани с Silapo, трябва редовно да се измерват нивата на хемоглобина до постигането на стабилно ниво, както и периодично след това.

  При пациентите с хронична бъбречна недостатъчност степента на повишаване на хемоглобина трябва да е приблизително 1 g/dl (0,62 mmol/l) на месец и не трябва да превишава 2 g/dl

  (1,25 mmol/l) на месец, с цел намаляване до минимум на риска от хипертония.

  При пациентите с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на хемоглобин не трябва да превишава горната граница на диапазона на концентрация на хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. В клинични проучвания се наблюдава повишен риск от смърт и сериозни сърдечносъдови събития, когато ESA се прилагат за постигане на ниво на концентрация на хемоглобина, по-високо от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

  Контролираните клинични проучвания не показват значими ползи, които могат да бъдат приписани на прилагането на епоетини, когато концентрацията на хемоглобин се е повишила над нивото, което е необходимо за контролиране на симптомите на анемия и за избягване на трансфузия.

  Трябва да се обръща особено внимание при повишаване на дозите Silapo при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, тъй като високите кумулативни дози на епоетин може да са свързани с повишен риск от смъртност, сериозни сърдечносъдови и мозъчно-съдови събития.

  При пациентите със слаб отговор на хемоглобина към епоетини трябва да се обмислят алтернативни обяснения за слабия отговор (вж. точки 4.2 и 5.1).

  Пациентите с хронична бъбречна недостатъчност, лекувани с Silapo чрез подкожно приложение, трябва да се проследяват редовно за недостатъчна ефикасност, дефинирана като липсващ или понижен отговор към лечението с Silapo пациенти, които преди това са имали отговор към такова лечение. Това се характеризира с трайно намаление на хемоглобина, независимо от увеличението на дозата на Silapo (вж. точка 4.8).

  При някои пациенти с по-дълги интервали на прилагане (по-дълги от веднъж седмично) на Silapo може да не се поддържат адекватни нива на хемоглобин (вж. точка 5.1) и може да е необходимо намаление на дозата на Silapo. Нивата на хемоглобина трябва да се проследяват редовно.

  Наблюдавани са шънтови тромбози при пациенти на хемодиализа, особено при тези с тенденция към хипотония, или чиито артерио-венозни фистули показват усложнения (напр. стенози, аневризми и т.н.). При тези пациенти се препоръчва ранен преглед на шънта и профилактика на тромбозата чрез приложение на ацетилсалицилова киселина.

  Наблюдавана е хиперкалиемия в изолирани случаи, въпреки че причината не е установена. При пациентите с хронична бъбречна недостатъчност трябва да се проследяват серумните електролити. Ако бъде установено повишено или повишаващо се ниво на серумния калий, тогава, в допълнение на подходящо лечение на хиперкалиемията, трябва да се обмисли прекратяване на приложението на Silapo до коригиране на серумните нива на калия.

  Често е необходимо повишение на дозата на хепарин по време на хемодиализа в курса на лечение с Silapo в резултат на повишения хематокрит. Възможно е запушване на диализната система, ако хепаринизирането не е оптимално.

  Въз основа на информацията, налична към момента, лечението на анемията с Silapo при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, на които все още не се извършва диализа, не ускорява прогресирането на бъбречната недостатъчност.

  Лечение на пациенти с индуцирана от химиотерапия анемия

  При пациентите с раково заболяване, лекувани с Silapo, трябва редовно да се измерват нивата на хемоглобина до постигането на стабилно ниво, както и периодично след това.

  Епоетините са растежни фактори, които стимулират главно производството на червени кръвни клетки (RBC). Рецепторите на еритропоетините може да се експресират на повърхността на различни туморни клетки. Както при всички растежни фактори и тук стои въпросът за стимулирането на растежа на туморите от епоетините.

  Ролята на ESA за прогресията на туморите или понижената преживяемост без прогресия не може да бъде изключена. В контролирани клинични проучвания употребата на епоетин алфа и други ESA се свързва с намален локорегионален контрол на тумора или понижена обща преживяемост:

• намален локорегионален контрол при пациенти с авансирал рак на главата и шията, подложени на лъчетерапия, при прилагане за постигане на ниво на концентрация на хемоглобина, по-високо от 14 g/dl (8,7 mmol/l),

• по-кратка обща преживяемост и повече смъртни случаи, приписвани на прогресия на заболяването за 4 месеца, при пациенти с метастатичен рак на млечната жлеза, получаващи химиотерапия, когато се прилага за постигане на диапазон на концентрацията на хемоглобин от 12 до 14 g/dl (от 7,5 до 8,7 mmol/l),

• повишен риск от смърт, когато се прилага за постигане на ниво на концентрация на хемоглобина 12 g/dl (7,5 mmol/l) при пациенти с активно малигнено заболяване, които не получават нито химиотерапия, нито лъчетерапия. ESA не са показани за употреба при тази популация пациенти.

• наблюдавано повишение от 9% на риска за PD или смърт в групата на епоетин алфа плюс стандартни грижи (СГ) от първичния анализ и 15% повишен риск, който не може да бъде статистически изключен при пациентите с метастатичен рак на млечната жлеза, получаващи химиотерапия, когато е приложен за постигане на диапазон на концентрацията на хемоглобин от 10 до 12 g/dl (6,2 до 7,5 mmol/l).

С оглед на горепосоченото, в някои клинични ситуации трансфузията на кръв трябва да е предпочитаното лечение за контрол на анемията при пациенти с рак. Решението за прилагане на лечение с рекомбинантен еритропоетин трябва да е базирано на оценката полза-риск при отделния пациент, като тя трябва да взема предвид конкретния клиничен контекст. Факторите, които трябва да се вземат предвид при тази оценка трябва да включват типа на тумора и неговия стадий; степента на анемията; очакваната продължителност на живота; средата, в която пациентът се лекува; и предпочитанието на пациента (вж. точка 5.1).

При пациентите с раково заболяване, получаващи химиотерапия, забавянето от 2 до 3 седмици между прилагането на ESA и появата на индуцирани от еритропоетин червени кръвни клетки трябва да се вземе предвид, когато се прави оценка дали лечението с еритропоетин зета е подходящо (пациент, изложен на риск от трансфузия).

Хирургични пациенти в програми за предварително депониране на автоложна кръв Всички специални предупреждения и специални предпазни мерки, свързани с програми за

предварително депониране на автоложна кръв, особено рутинно обемно заместване, трябва да се спазват.

Пациенти, планирани за големи елективни ортопедични оперативни интервенции

Добрите практики за работа с кръв трябва винаги да се прилагат при периоперативни условия.

Пациентите, планирани за голяма елективна ортопедична операция, трябва да получат адекватна антитромботична профилактика, тъй като могат да се появят тромботични и съдови

събития при хирургични пациенти, особено при тези с подлежащо сърдечносъдово заболяване. В допълнение, трябва да се вземат специални предпазни мерки при пациенти с предразположение за развитие на тромбоза на дълбоките вени (DVT). Освен това, при пациенти с изходен хемоглобин >13 g/dl (>8,1 mmol/l), не може да се изключи възможността лечението с Silapo да е свързано с повишен риск от постоперативни тромботични/съдови събития. По тази причина Silapo не трябва да се използва при пациенти с изходен хемоглобин >13 g/dl

(>8,1 mmol/l).

Toзи лекарствен продукт съдържа фенилаланин, който може да е вреден за пациенти с фенилкетонурия.

Този лекарствен продукт съдържа до 0,5 mg фенилаланин във всяка дозова единица. Фенилаланинът може да бъде вреден за пациенти с фенилкетонурия, рядко генетично заболяване, при което се натрупва фенилаланин, тъй като организмът не може да го отделя правилно.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на дозова единица, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Липсват доказателства, че лечението с еритропоетин изменя метаболизма на други лекарствени продукти.

Лекарствените продукти, които намаляват еритропоезата, може да намалят отговора към Silapo.

Тъй като циклоспорин се свързва с червените кръвни клетки, има вероятност за лекарствено взаимодействие. Ако Silapo се прилага едновременно с циклоспорин, нивото на циклоспорин в кръвта трябва да се изследва, а дозата на циклоспорин трябва да се коригира с повишаване на хематокрита.

Няма данни, показващи взаимодействие между епоетин зета и G-CSF или GM-CSF по отношение на хематологичната диференциация или пролиферация на проби от туморна биопсия in vitro.

При възрастни пациенти от женски пол с метастатичен рак на млечната жлеза, едновременното подкожно приложение на 40 000 IU/ml епоетин алфа с трастузумаб 6 mg/kg не оказва ефект върху фармакокинетиката на трастузумаб.

Бременност

До момента няма или има ограничени данни от употребата на епоетин при бременни жени. Изследвания с животни показват репродуктивна токсичност. (вж. точка 5.3). Следователно, Silapo трябва да бъде използван по време на бременност, само ако потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск за плода. Употребата на Silapo не се препоръчва при бременни хирургични пациентки, участващи в програми за предварително депониране на автоложна кръв.

Кърмене

Не е известно дали екзогененният епоетин зета се екскретира в кърмата. Silapo трябва да се използва с повишено внимание при кърмачки. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/не се приложи терапията с Silapo, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Употребата на Silapo не се препоръчва при кърмещи хирургични пациентки, участващи в програма за предварително депониране на автоложна кръв.

Фертилитет

Няма проучвания за оценка на потенциалния ефект на Silapo върху мъжкия или женския фертилитет.

Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.

Обобщен профил на безопасност

Най-честата нежелана лекарствена реакция по време на лечението с епоетин алфа е зависимо от дозата повишение на кръвното налягане или влошаване на съществуваща хипертония. Трябва да се извършва проследяване на кръвното налягане, особено при започване на лечението (вж. точка 4.4).

Най-често възникващите нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в клинични изпитвания на епоетин алфа, са диария, гадене, повръщане, пирексия и главоболие. Може да се получи грипоподобно заболяване, особено при започване на лечението.

Съобщава се за конгестия на дихателните пътища, която включва събития на конгестия на горните дихателни пътища, назална конгестия и назофарингит, при проучвания с удължен интервал на прилагане, при възрастни пациенти с бъбречна недостатъчност, които все още не са подложени на диализа.

Наблюдавана е повишена честота на тромботичните съдови инциденти (ТСИ) при пациентите, получаващи ESA (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции

От общо 3417 участници в 25 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания или контролирани със стандартно лечение, общият профил на безопасност на епоетин алфа е оценен при 2094 участници с анемия. Включени са 228 участници с ХБН, лекувани с епоетин алфа, в 4 проучвания за хронична бъбречна недостатъчност (2 проучвания в предиализа

[N = 131 участници с ХБН с експозиция] и 2 в диализа [N = 97 експонирани участници с ХБН]; 1404 експонирани участници с рак в 16 проучвания за анемия, причинена от химиотерапия; 147 експонирани участници в 2 проучвания за автоложно кръводаряване; 213 експонирани участници в 1 проучване в периоперативния период и 102 експонирани участници в 2 МДС проучвания. В таблицата по-долу са показани нежеланите лекарствени реакции, съобщавани от

≥1% от участниците, лекувани с епоетин алфа в тези изпитвания.

Оценка по честота: Много чести (>1/10); Чести (≥1/100 до <1/10); Нечести (≥1/1 000 до <1/100); Редки (≥1/10 000 до <1/1 000); Много редки (<1/10 000); С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

1 Често при диализа

2 Включва артериални и венозни, фатални и нефатални събития, като дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, ретинална тромбоза, артериална тромбоза (включително миокарден инфаркт), мозъчносъдови инциденти (включително мозъчен инфаркт и мозъчен кръвоизлив), преходни исхемични атаки и тромбоза на шънта (включително диализно оборудване) и тромбоза в артериовенозни шънтови аневризми.

3 Засегнати в по-долната подточка и/или в точка 4.4

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност, включително случаи на обрив (включително уртикария), анафилактични реакции и ангионевротичен оток (вж. точка 4.4).

Във връзка с лечението с епоетин се съобщава за тежки кожни нежелани реакции (SCAR), включително синдром на Stevens-Johnson (SJS) и токсична епидермална некролиза (TEN), които може да са животозастрашаващи или летални (вж. точка 4.4).

Хипертонична криза с енцефалопатия и гърчове, изискваща незабавно внимание от страна на лекаря и интензивни медицински грижи, също се наблюдава по време на лечение с епоетин алфа при пациенти с предходно нормално или ниско кръвно налягане. Трябва да се обръща

особено внимание на внезапно, пронизващо, мигреноподобно главоболие, като вероятен предупредителен сигнал (вж. точка 4.4).

Съобщава се много рядко за чиста аплазия на еритроцитите, медиирана от антитела, при

< 1/10 000 случая/пациентогодина, месеци до години след лечението с епоетини (вж. точка 4.4). Съобщава се за повече случаи при подкожния (s.c.) път на въвеждане в сравнение с i.v. път.

Лечение на възрастни пациенти с нисък или интермедиерен-1 риск МДС

В рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване 4 (4,7%) участници получават ТСИ (внезапна смърт, исхемичен инсулт, емболия и флебит). Всички ТСИ се наблюдават в групата на епоетин алфа и през първите 24 седмици от проучването. В три от случаите се касае за потвърдени ТСИ, а в оставащия случай (внезапна смърт) тромбоемболичното събитие не е потвърдено. Двама участници са със значими рискови фактори (предсърдно мъждене, сърдечна недостатъчност и тромбофлебит).

Педиатрична популация с хронична бъбречна недостатъчност на хемодиализа

Експозицията на педиатрични пациенти на хемодиализа с хронична бъбречна недостатъчност в клинични проучвания и при постмаркетинговия опит е ограничена. При тази популация не са съобщавани специфични нежелани реакции, които да не са посочени преди това в таблицата по-горе, или такива, които да не съответстват на основното заболяване.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Терапевтичните възможности на еритропоетина са изключително големи. Предозиране с еритропоетин може да предизвика ефекти, които подсилват фармакологичния ефект на хормона. Флеботомия може да бъде извършена, ако се наблюдават изключително високи нива на хемоглобин. При необходимост, трябва да бъдат осигурени допълнителни подържащи грижи.